CN1177298A - 胰腺炎治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以下述通式(Ⅰ)表示的化合物或其盐、或它们的溶剂化物为有效成分的胰腺炎治疗剂。式中,R1、R2相同或不同,表示氢、可被取代的烷基、芳烷基、芳基链烯基或芳基,或R1、R2与邻接的N一起,即以NR1R2的形式表示4—8元环的环状氨基。所述环状氨基除上述氮外,作为成环原子,还可含有氮、氧或硫,并可被取代。

Description

胰腺炎治疗剂
技术领域
本发明涉及胰腺炎治疗剂。
背景技术
胰腺炎主要分为以胰腺的外分泌腺产生的消化酶的细胞内活化引起的自体消化为症状的急性胰腺炎和通过纤维化而发展成不可逆的功能障碍的慢性胰腺炎。对于胰腺炎的成因，目前尚不十分清楚。作为急性胰腺炎的治疗，目前首先采用除去病因、胰腺保护、阻止胰腺自体消化和消除疼痛等保守疗法。关于其药物疗法，为阻止胰腺自体消化，目前使用甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、甲磺酸萘莫司他、乌利那司他丁(urinastatin)和抑肽酶等蛋白酶抑制剂。而慢性胰腺炎的治疗，在其伴有腹痛的复发期，按与急性胰腺炎的治疗类似的方法进行，在其缓解期，则进行禁酒和限制脂肪摄取。胰腺炎的药物治疗中使用的蛋白酶抑制剂仅能改善胰腺炎的部分症状，且有许多副作用，因此，在治疗效果上尚不能令人满意。
另一方面，在目前开发的胰腺炎治疗剂中，已有缩胆囊肽拮抗剂的氯谷胺、蛋白酶抑制剂的FK480等几个化合物。此外，已有报告，与本发明化合物类似的抗溃疡药马来酸伊索格拉丁(irsogladine maleate，马来酸2，4-二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪)对蛙皮素(Cerulein，以下简称Cn)诱发的急性胰腺炎模型有效(参见第36次日本消化器病学会大会讲演摘要集p.266)。
本发明者已经发现，本发明的2-氨基-4-取代的氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪衍生物具有抑制肝炎的作用，可用作肝炎治疗剂，并已申请专利(国际公开公报：WO96/04914号)。
发明的公开
鉴于迄今在开发以治疗胰腺炎为目的的药品方面进展缓慢的现状，本发明者力图开发具有优异的胰腺炎抑制作用的物质。因此，本发明的目的在于提供效果比现有的胰腺炎治疗剂优异、副作用少的胰腺炎治疗剂。
本发明者发现，下述通式(I)表示的化合物可抑制哺乳动物的胰腺炎的发病，且毒性极低，由此完成了本发明。
本发明是以下述通式(I)表示的化合物或其盐、或它们的溶剂化物为有效成分的胰腺炎治疗剂。
式中，R1、R2相同或不同，表示氢、可被取代的烷基、芳烷基、芳基链烯基或芳基，或R1、R2与邻接的N一起，即以NR1R2的形式表示4-8元环的环状氨基。所述环状氨基除上述氮外，作为成环原子，还可含有氮、氧或硫，并可被取代。
本发明的特征在于，发现具有肝炎抑制作用的2-氨基-4-取代的氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪具有与其作用完全没有关联性的抑制胰腺炎的作用。
本发明化合物如下面作为试验例所述的，与马来酸伊索格拉丁(马来酸2，4-二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪)比较，对具有与急性胰腺炎的临床病理非常相似的组织象的胰腺炎模型显示远为优异的效果。即，对于通过给大鼠使用引起胰腺炎的蛙皮素(Cn)，同时将其拘束水浸，使其产生应激反应(stress，以下简称St)而诱发的急性胰腺炎模型(以下简称Cn+St胰腺炎)，马来酸伊索格拉丁仅显示较弱的效果，而本发明化合物对Cn+St胰腺炎具有极强的抑制作用。
下面详细说明本发明。
R1、R2表示的“烷基”是指直链或支链的1-10个碳原子的基团，其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、异壬基、正癸基、异癸基。其中优选1-4个碳原子的烷基。所述烷基可被一个或者相同或不同的二～三个选自羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、环状氨基、羧基、氨基甲酰基、芳氧基、酰氧基的取代基取代。所述取代基中的烷基是指直链或支链的1-4个碳原子的基团，其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。烷氧基是指直链或支链的具有1-4个碳原子的基团，其例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。酰氧基中的酰基的例子包括1-6个碳原子的烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基)、7-10个碳原子的芳酰基(例如，苯甲酰基)、杂环酰基(例如，烟酰基)等。尤其优选苯甲酰基。作为烷基的取代基的环状氨基的例子包括后面作为NR1R2列举的基团，其中优选哌啶子基、哌嗪-1-基和吗啉代。所述环状氨基可被7-14个碳原子的下述芳烷基取代。芳基的例子包括下述的基团。
R1、R2表示的“芳烷基”是指7-14个碳原子的基团，其例子包括苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、二苯基甲基。其中优选苄基。
R1、R2表示的“芳基链烯基”是指8-10个碳原子的基团，其例子包括肉桂基、3-苯基烯丙基。
R1、R2表示的“芳基”是指6-13个碳原子的苯基、1-萘基、  2-萘基、联苯等。其中优选苯基。
R1、R2最好是被一个取代基取代的1-4个碳原子的烷基，其中优选被羟基取代的烷基，尤其优选羟乙基。
NR1R2表示的“环状氨基”的例子包括饱和或不饱和的环状氨基。例如，氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、八氢吖辛因-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代。所述环状氨基可被1-4个选自羟基、氧代基、羧基、烷基、羟烷基、芳氧基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基芳烷基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基和2-嘧啶基的取代基取代。所述取代基中的烷基是指直链或支链的1-4个碳原子的基团，其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。所述取代基中的芳基和芳烷基的例子包括上述基团。
NR1R2最好是无取代的或被一个或者相同的或者不同的二个取代基取代的5-6元环的环状氨基，其中优选吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代。尤其优选吡咯烷-1-基或吗啉代。所述环状氨基的取代基最好是羟基或羟烷基。所述羟烷基最好是羟甲基。
上述R1、R2表示的烷基或NR1R2表示的环状氨基的取代基中包含芳基的基团，其芳基部分可被1-3个相同的或不同的1-4个碳原子的上述烷基或烷氧基取代。
本发明化合物〔I〕可以以游离的形式或以其药理学上可接受的盐的形式使用，例如，可以以无机酸的盐(例如，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐)  或有机酸的盐(例如，乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐)之类的酸加合盐的形式使用。此外，也可以其溶剂化物的形式使用。
本发明化合物的溶剂化物的例子包括水合物、乙醇化物和其他药理学上可接受的溶剂化物。
本发明化合物〔I〕可通过例如下述方法进行制备(国际公开公报：WO96/04914号)。
Figure A9619235000071
式中，R1、R2的定义同上。X表示氯、溴等卤素。
即，将卤代三嗪衍生物〔II〕与胺〔III〕在碱的存在下，于惰性溶剂中在0-200℃，最好在25-100℃反应，可制备〔I〕。作为反应溶剂，可使用乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子极性溶剂、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚类、甲基溶纤剂、乙二醇二甲醚等甘醇二甲醚类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃类，苯、甲苯、二甲苯等烃类，或它们的混合溶剂。作为碱，可使用碱金属碳酸盐(例如，碳酸钾、碳酸钠)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钾、碳酸氢钠)和碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钾、氢氧化钠)之类的无机碱或三乙胺、吡啶之类的有机碱。也可用过量的胺(HNR1R2)来代替这些碱。
反应时间视原料、使用的碱、溶剂的种类而异，通常以数分钟至24小时为宜。
相对于〔II〕1摩尔，胺〔III〕的使用量通常为等摩尔以上，最好为1-1.2摩尔。相对于〔II〕1摩尔，碱的使用量通常为等摩尔以上，较好为1-2摩尔。
R1和/或R2是在任意的位置上被氨基或羟基取代的烷基、或NR1R2表示的环状氨基在任意的位置上被氨基烷基、羟烷基或羟基取代的本发明化合物〔Ia〕可通过下述方法进行制备。
Figure A9619235000072
式中，X的定义同上。R11、R21表示被氨基甲酰基、氰基、酯基或氧代基取代的烷基，或NR11R21表示被氨基甲酰基、氰基、酯基或氧代基取代的环状氨基。
在与上述相同的条件下使在任意的位置上具有氨基甲酰基、氰基、酯基或氧代基等的对应的胺〔IIIa〕与卤代三嗪衍生物〔II〕反应，可得到化合物〔IV〕，将其还原，可制备化合物〔Ia〕。
该还原反应可通过其自身公知的方法进行。例如，可用氢化铝锂、硼氢化钠等金属氢配合物还原化合物〔IV〕。例如，用氢化铝锂还原化合物〔IV〕时，使用0.25-1.0摩尔的氢化铝锂，将化合物〔IV〕溶解在2-100倍量的乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等醚类溶剂中，在-50℃至30℃反应0.5-10小时，可制备本发明化合物〔Ia〕。使用硼氢化钠时，可用甲醇、乙醇、异丙醇等质子溶剂代替上述醚类溶剂，按与上述同样的方法进行。
起始原料〔II〕可按公知的方法(日本专利公开公报1976年第70781号)制备。化合物〔III〕和〔IIIa〕可从市场购买或可按常规方法由市售的原料合成。
在本发明化合物中，有些具有不对称碳原子，因而存在光学活性物质，各光学活性物质和它们的混合物也包含在本发明中。
所述光学活性物质可由其混合物，按自身公知的方法，例如使用手性色谱柱，或利用其碱性，与酸(酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、10-樟脑磺酸等)形成盐，进行光学拆解来得到。此外，也可以预先制备的光学活性化合物〔III〕或〔IIIIa〕为原料进行合成来得到。
本发明化合物〔I〕可按公知的方法形成上述盐。例如，本发明化合物〔I〕的盐酸盐可通过将本发明化合物〔I〕溶解在氯化氢的醇溶液中而得到。
在本发明化合物〔I〕中，具有羧基的化合物可按公知的方法形成盐。盐的例子包括钠盐、钾盐等碱金属盐和钙盐等碱土金属盐等。例如，最好在醇类溶剂中，往具有羧基的本发明化合物〔I〕中加入1当量的氢氧化钠或氢氧化钾等，可得到本发明化合物〔I〕的碱金属盐。本发明化合物〔I〕的碱土金属盐可通过将按前述方法制得的碱金属盐溶解在水、甲醇、乙醇或它们的混合溶剂中，加入1当量的氯化钙等而得到。
本发明化合物〔I〕或其盐的溶剂化物(例如，水合物、乙醇化物)也包含在本发明中。溶剂化物有时可根据化合物，用对应的溶剂或含对应的溶剂的适当的混合溶剂将被溶剂化物重结晶而得到。例如，水合物有时可通过用含水的醇将本发明化合物〔I〕重结晶而得到。
本发明化合物〔I〕有时呈多晶型。该多晶型也包含在本发明中。
如此制得的本发明化合物〔I〕可通过自身公知的手段如浓缩、pH调节、再分配、溶剂提取、结晶、分馏、色谱法，以游离碱的形式或酸加合盐的形式分离、纯化。
本发明化合物作为胰腺炎治疗剂的用量宜在考虑年龄、体重等患者的状态、投药途径、疾病的性质和程度等的基础上加以调整。通常，以本发明有效成分量计，口服用药时，成人每人每日在0.1mg-50mg的范围内，最好在1-20mg的范围内。视情况，也可小于或大于上述用量。此外，可每目分2-3次用药。
本发明化合物可直接或以0.1％～99.5％，最好为0.5％～90％的比例与药学上可接受的无毒性且惰性的载体组成药学组合物，用于包括人在内的哺乳动物。
载体可以是固体、半固体或液体稀释剂、填充剂及其它处方用助剂的一种或多种。药学组合物最好以单位剂型形式用药。本发明的药学组合物可以口服用药、胃肠外用药、局部用药(经皮用药等)或经直肠用药。当然，宜采用适合这些用药方式的剂型。例如，尤其优选口服用药。
口服给药可通过使用固体或液体的单位剂型如粉剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、液剂、糖浆、滴剂、舌下片剂或其它剂型来进行。
散剂可通过将本发明化合物制成适当的细度而制得。散剂可通过将本发明化合物制成适当大小的粒径后，再与同样粉末化了的药用载体如淀粉、甘露醇之类的可食性碳水化合物等混合而制得。视需要，也可添加调味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等。
胶囊可通过将上述成粉末状的散剂、粉剂或在片剂一项中叙述的颗粒化了的物质充填在例如明胶胶囊之类的胶囊外壳中而制得。也可将润滑剂、流化剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇之类的物质添加在上述粉末状物质中后，再进行充填。若添加崩解剂、增溶剂如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低度取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠，则可改善胶囊剂被吸收时的药物利用度。
另外，将本发明化合物的微粉末悬浮、分散在植物油、聚乙二醇、甘油或表面活性剂中，并用明胶膜包裹，可制成软胶囊剂。片剂可通过加入赋形剂，制成粉末混合物，再将其颗粒化或片渣化(slugging)，然后加入崩解剂或润滑剂并压片而制成。粉末混合物可通过将适当粉末化了的物质与上述稀释剂、基料混合而制成，视需要，还可添加粘合剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇)、阻溶剂(例如，石蜡)、重吸收促进剂(例如，季盐)、吸附剂(例如，皂土、高岭土、磷酸二钙)。将粉末混合物先用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或高分子物质溶液湿润，搅拌、混合，再将其干燥、粉碎，可制成颗粒。除按上述方法将粉末制成颗粒外，也可先将粉末压片，再将所得的非完整形状的片渣破碎，从而制成颗粒。在如此制得的颗粒中加入润滑剂如硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、矿物油等，可防止颗粒互相粘附。接着将该润滑化了的混合物压片。可在由此制得的素片上包薄膜或糖衣。
此外，本发明化合物可不经过上述颗粒化或片渣化工序而直接与流动性的惰性载体混合后压片。也可使用由虫胶制成的透明或半透明保护膜、糖或高分子材料的膜以及由蜡制成的抛光膜之类。其他口服剂型如溶液、糖浆、酏剂等也可制成含一定量的本发明化合物的单位剂型。糖浆可通过将本发明化合物溶解在香味水溶液中而制得。酏剂可通过使用非毒性醇性载体而制得。悬浮剂可通过将化合物分散在非毒性载体中而进行配制。视需要，也可添加增溶剂、乳化剂(如乙氧基化异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨糖醇酯类)、防腐剂、调味剂(如薄荷油、糖精)等。
若需要，也可将用于口服的剂型单位微囊化。将该药剂用高分子基质或蜡等包衣或包埋，可延长其作用时间或使其缓释。
胃肠外用药可使用皮下注射、肌注或静脉注射用的液体剂型如溶液、悬浮剂形式而进行。这些药剂可通过将一定量的本发明化合物悬浮或溶解在适合注射目的的非毒性液体载体如水性或油性介质中，将该悬浮液或溶液灭菌而制得。为使注射液等渗化，也可添加非毒性的盐或盐溶液。还可添加稳定剂、防腐剂、乳化剂等。
直肠用药可使用将化合物溶解或悬浮在低熔点的水溶性或水不溶性固体如聚乙二醇、可可脂、半合成油脂(例如Witepsol，注册商标)、高级酯类(如棕榈酸肉豆蔻酯)和它们的混合物中而制得的栓剂等。此外，本发明化合物的毒性如下面所述，非常小。
本发明化合物的抑制胰腺炎的作用可通过下面所述的使用大鼠的试验加以确认。该试验方法在胰腺炎治疗剂的动物评价法中被最广泛地使用。据说，在该法中的胰腺炎作用与胰腺炎治疗剂在人体的临床效果具有很高的相关性(山口等，Association of stresses in the onset of pancreatitis，消化器科18(2)，186-196，1994)。
使用下述化合物作为试验化合物。
2-氨基-4-〔N，N-二(2-羟乙基)氨基〕-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪(化合物1)、
盐酸(S)-2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-1，3，5-三嗪(化合物2)、
2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羟甲基-4-羟基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪(化合物3)、
2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物4)。试验例1抑制胰腺炎的作用
使用12周龄的雌性SD系大鼠1组10只作为试验动物，将蛙皮素40μg/kg(Cn)注射至腹腔内后，放入应激(stress)笼中，在23℃的恒温槽中浸没至其剑突。1小时后，再往腹腔内注射Cn40μg/kg，继续施加应激负荷，施加5小时应激负荷后，让动物安乐死，剖腹，按Yamaguchi等的评价基准(Gastroenterology 98：1682-1688，1990)评价胰腺炎的严重程度，然后摘出胰脏，测定湿重。用化合物1、2、3、和4作为试验化合物，在初次注射Cn的18小时前和2小时前让大鼠口服。用马来酸伊索格拉丁作为对照化合物。用Wilcoson氏的秩和检验法(Wilcoxon rank sum test)鉴定胰腺炎严重程度。用Dunnett氏法测定湿重。结果见表1。
           表1  对Cn+St胰腺炎的作用
  胰腺炎严重程度    胰脏湿重(g/kg)
未处理的对照组          0             3.12±0.10
诱发胰腺炎的对照组试验药物服用组化合物1   10mg/kg30100     2.3±0.33          11.12±0.401.4±0.22*        9.33±0.660.6±0.22**       7.13±0.57**0.3±0.21**       5.65±0.40**
诱发胰腺炎的对照组试验药物服用组化合物2   1mg/kg31030     2.4±0.27          7.92±0.511.3±0.30*        6.86±0.410.8±0.29**       6.83±0.480.4±0.16**       7.31±0.640.1±0.03**       4.35±0.32**
诱发胰腺炎的对照组试验药物服用组化合物3   3mg/kg1030     2.5±0.05          8.12±0.461.4±0.10*        7.58±0.360.7±0.08**       6.67±0.370.6±0.08**       5.96±0.70**
诱发胰腺炎的对照组试验药物服用组化合物4   10mg/kg30100     1.9±0.18          8.22±0.350.9±0.28*        7.33±0.230.5±0.22*        6.18±0.53*0.5±0.17**       7.49±0.47
诱发胰腺炎的对照组对照化合物服用组10mg/kg30100     2.3±0.33          11.12±0.402.2±0.33          10.09±0.511.5±0.27          8.52±0.60**0.4±0.22**       7.14±0.58**
各值表示10例的平均值±S.E.。*：P＜0.05**：P＜0.01
本发明化合物在1-100mg/kg的范围内可剂量依赖性地减轻胰腺炎的严重程度，若用30mg/kg以上的剂量，则可抑制胰脏湿重的增加。另一方面，对照化合物的马来酸伊索格拉丁虽对胰脏湿重的增加显示与本发明化合物基本同等的效果，但需用100mg/kg的剂量才对胰腺炎严重程度显示有意义的减轻效果，且其效果远弱于本发明化合物。
上述结果表明，本发明化合物对于胰腺炎的肿胀，显示与对照化合物同等的抑制作用，且对于胰腺炎的重症化，显示比对照化合物优异约3-100倍的抑制胰腺炎的作用。但其抑制胰腺炎的机理尚不清楚。试验例2对体重增加的作用
给6周龄的雄性SD系大鼠(1组5只)连日口服化合物1，研究其对体重增加也无任何用。即使以1000mg/kg的剂量连续2周服用化合物1，对体重增加也无任何影响。试验例3急性毒性
给禁食的6周龄的雄性小鼠(BALB/c)口服试验化合物1g/kg或500mg/kg，观察以后一周的死亡率。将试验化合物悬浮在0.5％的甲基纤维素水溶液中，以500、1000mg/20ml/kg的剂量用药。结果，化合物1、3、4以1g/kg的剂量和化合物2以500mg/kg的剂量用药时，均未出现死亡例。本发明化合物的毒性非常低。
本发明的最佳实施方式
下面结合制造例和实施例(处方例)对本发明作更详细的说明，但本发明并不限于这些实例。制造例12-氨基-4-〔N，N-二(2-羟乙基)氨基〕-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪(化合物1)
在室温搅拌下，往二乙醇胺9.2g、N，N-二甲基甲酰胺200ml和无水碳酸钾15g的混合溶液中加入2-氨基-4-氯-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪20g，在室温搅拌7小时。搅拌下，往反应液中加入水2L，搅拌1小时，滤取析出的结晶，水洗、干燥，得到白色结晶24g。用甲醇重结晶，滤取析出的结晶，干燥，得到白色结晶的目的化合物21g。
熔点：199-200℃
元素分析值(C13H15Cl2N5O2)
计算值(％)C：45.36H：4.39N：20.35
实测值(％)C：45.58H：4.33N：20.46制造例2(S)-2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-1，3，5-三嗪盐酸盐(化合物2)
除用(S)-2-羟甲基吡咯烷代替二乙醇胺外，其余按与实施例1同样的方法反应，将所得化合物5.1g溶解在甲醇50ml中，冷却下加入20％HCl/甲醇6ml，将溶液浓缩至约1/10，滤取析出的结晶，得到白色结晶的目的化合物2.6g。
熔点：143-145℃
元素分析值(C14H15Cl2N5O·HCl·H2O)
·计算值(％)C：42.60H：4.60N：17.74
实测值(％)C：42.34H：4.61N：17.79制造例32-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羟甲基-4-羟基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪(化合物3)
除用(2S，4R)-4-羟基-2-羟甲基吡咯烷代替二乙醇胺外，其余按与实施例1同样的方法反应，得到白色粉末的目的化合物。
元素分析值(C14H15C12N5O2·1/2EtOH·1/2H2O)
计算值(％)C：46.40H：4.93N：18.04
实测值(％)C：46.36H：4.80N：18.241H-NMR(CDCl3)δ：1.7～2.0(1H，m)，2.1～2.25(1H，m)，2.67(1H，bs)，3.4～3.85(3H，m)，3.95～4.25(1H，m)，4.35～4.55(2H，m)，5.53(2H，d，J＝11Hz)，7.25～7.4(2H，m)，7.65(1H，d，J＝19Hz).制造例42-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物4)
除用吗啉代替二乙醇胺外，其余按与实施例1同样的方法反应，得到目的化合物。
熔点：189-191℃
元素分析值(C13H13C12N5O)
计算值(％)C：47.87H：4.02N：21.47
实测值(％)C：47.85H：3.92N：21.52制造例52-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羟甲基-4-羟基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪(化合物3)
(步骤1)除用反-4-羟基-L-脯氨酸的甲酯代替二乙醇胺外，其余按与实施例1同样的方法反应，得到白色粉末的2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-甲氧基羰基-4-羟基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪(化合物3)。
(步骤2)边在冰冷却下搅拌氢化铝锂20.9g和四氢呋喃1000ml，边在0-5℃缓慢滴加由步骤1制得的化合物100g在四氢呋喃300ml中的溶液，在该温度反应3小时。将过剩的氢化铝锂分解，滤去不溶解物，浓缩滤液。将残留物溶解在乙酸乙酯中，水洗、干燥、浓缩，得到白色固体物。用乙酸乙酯将其重结晶，滤取、干燥，得到白色结晶的目的化合物74.7g。
熔点：171-173℃
元素分析值(C14H15Cl2N5O2)
计算值(％)C：47.21H：4.24N：19.66
实测值(％)C：47.19H：4.32N：19.55
〔α〕20 D＝-67.80°(MeOH，c＝1.053)制剂例1
将2g化合物1与乳糖70g、玉米淀粉30g均匀混合，再加入16％的羟丙基纤维素溶液25ml，搅拌造粒。将其干燥后，整粒，再加入硬脂酸镁2g和滑石粉2g，混合，用旋转式压片机制备片剂。处方
在110mg的片剂中
化合物1                           2mg
乳糖                              70mg
玉米淀粉                          30mg
羟丙基纤维素                      4mg
硬脂酸镁                          2mg
滑石粉                            2mg制剂例2
将4mg化合物1与乳糖996mg均匀混合，制备散剂。工业上应用的可能性
如上所述，本发明化合物具有很强的抑制胰腺炎的作用，毒性低，使用安全，因此，可用于治疗和预防包括人在内的哺乳动物的胰腺炎。

Claims (8)

1.以下述通式(I)表示的化合物或其盐、或它们的溶剂化物为有效成分的胰腺炎治疗剂，
Figure A9619235000021
式中，R1、R2相同或不同，表示氢、可被取代的烷基、芳烷基、芳基链烯基或芳基，或R1、R2与邻接的N一起，即以NR1R2的形式表示4-8元环的环状氨基，所述环状氨基除上述氮外，作为成环原子，还可含有氮、氧或硫，并可被取代。
2.如权利要求1所述的胰腺炎治疗剂，其特征在于，R1、R2相同或不同，表示①氢、②可被选自羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、4-8元环的环状氨基、羧基、氨基甲酰基、芳氧基、酰氧基的取代基取代的烷基、③芳烷基、④芳基链烯基或⑤芳基。
3.如权利要求1所述的胰腺炎治疗剂，其特征在于，NR1R2表示可被选自羟基、氧代基、羧基、烷基、羟烷基、芳氧基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基芳烷基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基和2-嘧啶基的取代基取代的4-8元环的环状氨基。
4.如权利要求1所述的胰腺炎治疗剂，其特征在于，R1、R2相同或不同，各表示羟烷基，或NR1R2表示可被取代的吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代。
5.如权利要求1所述的胰腺炎治疗剂，其特征在于，NR1R2表示可被羟基、羟烷基、氧代基、烷基、氨基或氨基烷基取代的吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代。
6.如权利要求1所述的胰腺炎治疗剂，其特征在于，以选自2-氨基-4-〔N，N-二(2-羟乙基)氨基〕-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪、盐酸(S)-2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-1，3，5-三嗪、2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羟甲基-4-羟基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪和2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪的化合物为有效成分。
7.胰腺炎的治疗方法，其特征在于，给人或动物服用有效量的权利要求1-6所述的化合物。
8.权利要求1-6所述的化合物在制备用于治疗胰腺炎的药学组合物中的应用。
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