KR19980702845A - 췌장염 치료제 - Google Patents

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KR19980702845A
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우에다후사오
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이치노세히로시
니뽄신야쿠가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매 화합물을 포함하는 췌장염 치료제에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬, 아릴알케닐 또는 아릴을 나타내거나, R1및 R2는 인접하는 N 원자와 함께, 즉 NR1R2형태로 4 내지 8원의 환상 아미노기를 나타내는데, 이러한 환상 아미노기는 상기 질소 이외에 고리 구성 원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있으며, 치환될 수도 있다.

Description

췌장염 치료제
췌장염은 주로 췌장의 외분비선이 생성하는 소화 효소의 세포내 활성화에 기인한 자기 소화가 원인인 급성 췌장염과 섬유증에 의해 췌장의 비가역적인 기능 부전으로 이행되는 만성 췌장염으로 분류된다. 췌장염의 병인은 아직 충분히 밝혀져 있지 않다. 급성 췌장염의 치료 방법으로는 우선, 원인 제거, 췌장 보호, 췌장 자기 소화 저지 및 통증 제거 등의 보존 요법을 들 수 있다. 약물 요법으로서는 췌장 자기 소화 저지를 위해 메실산 가벡사이트(gabexate mesylate), 메실산 카모스테트(camostat mesylate), 메실산 나파모스테트(nafamostat mesylate), 우리나스타틴(urinastatin), 아프로티닌(aprotinin) 등의 단백질 분해 효소 억제제를 이용하는 방법을 들 수 있다. 만성 췌장염의 치료는 복통과 관련된 증상이 재발하는 경우, 급성 췌장염의 치료에 준한 치료가 행해지고, 관해기(寬解期)에는 금주와 지방식 제한이 행해지고 있다. 췌장염의 약물 요법에 이용되고 있는 단백질 분해 효소 억제제는 췌장염의 일부 증상을 개선하는 것에 지나지 않으며, 또한 여러 가지 부작용이 있어, 임상적으로 충분히 만족스럽지 못하다.
한편, 현재 개발이 진행되고 있는 췌장염 치료제로는 콜레시스토키닌(cholecystokinin) 길항제인 록시글루미드(loxiglumide) 및 단백질 분해 효소 억제제인 FK480 등의 화합물이 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사한 항궤양제 말레산 이르소글라딘(irsogladine maleate)[2,4-디아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-1,3,5-트리아진 말레산염]이 세룰레인(이하, Cn이라 약칭)에 의해 유발되는 급성 췌장염의 동물 모델에서 그 유효성이 판명된 것으로 이미 보고되어 있다(참조:제 36 회 일본 소화기병학회 대회 강연 요지집 p.266).
본 발명의 발명자들은 2-아미노-4-치환된 아미노-6-(2,5-디클로로페닐)- 1,3,5-트리아진 유도체는 간염 억제 작용을 나타내기 때문에 간염 치료제로서 유용한 화합물인 것으로 확인하여 이미 특허 출원하였다(국제 공개 공보: W096/04914 호).
본 발명은 췌장염 치료제에 관한 것이다.
본 발명자들은 지금까지의 췌장염 치료를 목적으로 하는 의약품 개발의 지연 현상을 감안하여, 우수한 췌장염 억제 작용을 갖는 물질의 개발을 시도하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 기존의 췌장염 치료제보다 더 효과적이며, 부작용이 적은 췌장염 치료제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물이 포유동물에서 췌장염 그 자체의 발병을 억제하고, 또한, 독성도 극히 낮다는 것을 확인하였다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이의 용매 화합물을 유효 성분으로 하는 췌장염 치료제에 관한 것이다:
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬, 아릴알케닐 또는 아릴을 나타내거나, R1과 R2가 인접하는 N 원자와 함께, 즉 NR1R2의 형태로 4∼8원의 환상 아미노기를 나타내는데, 이러한 환상 아미노기는 상기 질소원자 이외에 고리 구성원으로서 질소, 산소 또는 황을 함유하고 있으며, 치환될 수도 있다.
본 발명의 특징은 간염 억제 작용을 갖는 것으로 공지된 상기 2-아미노-4-치환 아미노-6-(2,5-디클로로페닐)-1,3,5-트리아진이 그 작용과는 전혀 관련성을 갖지 않는 췌장염 억제 작용을 보유하고 있음을 발견한 점에 있다.
시험예로서 후술되는 바와 같이 본 발명의 화합물은 급성 췌장염의 임상적 용태와 매우 흡사한 조직학적 용태를 나타내는 췌장염 동물 모델에서 말레산 이르소글라딘[2,4-디아미노-6-(2,5-디클로로페닐-1,3,5-트리아진 말레산염]과 비교하여 훨씬 우수한 효과를 나타낸다. 즉, 췌장염을 유발하는 화학 물질인 세룰레인(Cn)의 투여 뿐만 아니라 쥐에게 침수(水浸) 구속 스트레스 부하(이하, St라 약칭)에 의해 발생하는 췌장염(이하, Cn+St 췌장염이라라 약칭) 쥐 모델에서 말레산 이르소글라딘은 중간 정도의 효과밖에 보이지 않지만, 본 발명의 화합물은 Cn+St 췌장염에 대하여 아주 강한 억제 작용을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
R1및 R2로서 표시되는 알킬로는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-10알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐, 이소노닐, n-데실 및 이소데실을 들 수 있다. C1-4알킬이 바람직하다. 이러한 알킬은 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 환상 아미노, 카르복시, 카르바모일, 아릴옥시 및 아실옥시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 알킬부로는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸을 들 수 있다. 알콕시로는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-4알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시를 들 수 있다. 상기 아실옥시의 아실로는 C1-6알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 헥사노일), C7-10아로일(예, 벤조일) 및 복소환(複素環)식 카르보닐(예, 니코티노일) 등을 들 수 있다. 특히, 벤조일이 바람직하다. 알킬의 치환기로 언급된 환상 아미노로는 NR1R2로서 후술하는 것을 들 수 있으나, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노가 바람직하다. 상기 환상 아미노기는 후술하는 C7-14아르알킬로 치환될 수 있다. 아릴로는 후술하는 것을 들 수 있다.
R1및 R2로 표시되는 아르알킬로는 C7-14아르알킬, 예를 들어 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 또는 디페닐메틸을 들 수 있다. 벤질이 바람직하다.
R1및 R2로 표시되는 아릴알케닐로는 C8-10아릴알케닐, 예를 들어 신나밀 또는 3-페닐알릴을 들 수 있다.
R1및 R2로 표시되는 아릴로는 C6-13아릴, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 비페닐을 들 수 있다. 페닐이 바람직하다.
R1및 R2로는 일치환된 알킬이 바람직하고, 히드록시-치환된 C1-4알킬이 더 바람직하며, 히드록시에틸이 가장 바람직하다.
NR1R2로서 표시되는 환상 아미노로는 포화 또는 불포화 환상 아미노기, 예를 들어 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3-피롤린-1-일, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 옥타히드로아조신-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 들 수 있다. 이러한 환상 아미노기는 각각 히드록시, 옥소, 카르복시, 알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 아미노알킬, 알킬설포닐아미노알킬, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐아르알킬, 알킬설포닐, 아릴, 아르알킬 및 2-피리미디닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 보유할 수 있다. 이러한 치환기의 알킬부로는 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸을 들 수 있다. 이러한 치환기의 아릴 및 아르알킬로는 상기한 것을 들 수 있다.
NR1R2은 비치환 또는 동일하거나 상이한 하나 또는 두개의 치환기에 의해 치환된 5- 또는 6-원의 환상 아미노기가 바람직하고, 피롤리딘-1-일, 피페리디노 또는 모르폴리노가 바람직하다. 피롤리딘-1-일 또는 모르폴리노가 특히 바람직하다. 상기 환상 아미노용으로 바람직한 치환기로는 히드록시 또는 히드록시알킬이다. 이러한 히드록시알킬로는 히드록시메틸이 바람직하다.
상기한 R1및 R2로서 표시되는 알킬 또는 NR1R2로 표시되는 환상 아미노가 아릴 또는 아릴-함유기에 의해 치환되는 경우, 상기 아릴 부는 상기 C1-4알킬 또는 알콕시기로 구성되는 군으로부터 선택되는, 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환분을 보유할 수 있다.
본 발명의 화합물 I은 유리(遊離) 형태 또는 약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 예를 들어 무기산 부가염(예, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 플루오르화수소산염, 브롬화수소산염) 또는 유기산 부가염(예, 초산염, 주석산염, 유산염, 구연산염, 푸마르산염, 말레산염, 호박산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 나프탈렌설폰산염, 캄포르설폰산염) 형태로도 이용할 수 있다. 또한, 상기 화합물 I은 용매 화합물 형태로 이용할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 용매 화합물로는 예를 들어 수화물, 에탄올화물 및 기타 약리학적으로 허용되는 용매 화합물을 들 수 있다.
본 발명에 관한 화합물 I은 예를 들어 하기 반응식 I에 도시한 방법으로 제조할 수 있다(참조:국제 공개 공보: WO96/04914호).
상기 식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 동일하며; X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐을 나타낸다.
즉, 상기 화합물 I은 할로트리아진 유도체 II와 아민 III을 불활성인 용매내의 염기 존재하에서 0∼200℃, 바람직하게는 25∼100℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 반응 용매로는 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 비양성자성 극성 용매; 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 및 디옥산과 같은 에테르류; 메틸셀로솔브와 에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 글라임류(glymes); 염화메틸렌과 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소류; 및 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다. 사용할 수 있는 염기로는 탄산알칼리 금속염(예, 탄산칼륨, 탄산나트륨), 탄산수소 알칼리 금속염(예, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨), 수산화알칼리 금속염(예, 수산화칼륨, 수산화 나트륨)과 같은 무기염기 및 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기염기를 들 수 있다. 이들 염기를 대신하여 과량의 아민(HNR1R2)을 사용할 수도 있다.
반응 시간은 출발 화합물, 염기 및 용매의 종류에 좌우되나, 통상 수분 내지 24시간이 적당하다.
상기 아민 III 대 상기 화합물 II의 몰비는 통상 1:1 이상이며, 1:1 내지 1.2 가 바람직하다. 염기의 사용량은 통상 화합물 II에 대하여 등몰 이상, 바람직하게는 1∼2몰 당량이다.
R1및/또는 R2가 임의의 위치에서 아미노 또는 히드록시로 치환된 알킬 또는 임의의 위치에서 아미노알킬, 히드록시알킬 또는 히드록시로 치환된 NR1R2로 표시되는 환상 아미노인 본 발명의 화합물 Ia는 하기 반응식 II에 도시한 방법으로도 제조할 수 있다:
상기 식에서, X는 상기 정의한 바와 동일하며; R11및 R21은 개별적으로 카르바모일, 시아노, 에스테르 잔기 또는 옥소로 치환된 알킬을 나타내거나, NR11R21은 카르바모일, 시아노, 에스테르 잔기 또는 옥소로 치환된 환상 아미노를 나타낸다.
따라서, 상기 화합물 Ia 는 카르바모일, 시아노, 에스테르 잔기 또는 옥소에 의해 치환된 상응하는 아민 IIIa와 할로트리아진 유도체 II를 상기한 바와 동일한 조건하에서 반응시켜 상기 화합물 IV를 수득하고, 이것을 환원시키므로써 제조한다.
상기 환원 반응은 자체 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어 상기 화합물 IV는 수소화알루미늄 리튬, 수소화붕소 나트륨과 같은 금속 수소 착화합물을 이용하여 수행할 수 있다. 예를 들어 수소화알루미늄 리튬을 이용하는 화합물 IV의 환원은 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄 또는 디옥산과 같은 에테르계 용매 2 내지 100 부피에 수소화알루미늄 리튬 0.25∼1.0 몰을 용해시켜 제조한 용액을 이용하여 -50∼30℃에서 0.5∼10시간 수행하므로써 본 발명의 화합물 Ia를 제조할 수 있다. 수소화붕소 나트륨을 사용하는 경우, 상기 반응은 상기한 에테르계 용매를 대신해, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 양성자성 용매를 사용하고, 특별한 언급이 없으면 상기한 바와 동일하게 수행할 수 있다.
출발 화합물 II는 공지된 제조 방법(참조: 일본 특허 공개 공보 소화 51-70781 호)으로 제조할 수 있다. 상기 화합물 III과 IIIa는 시판되는 것을 이용하거나, 시판되는 화합물을 이용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물중 몇몇은 비대칭 탄소를 가지며, 그 때문에 광학적으로 활성일 수 있지만, 이러한 광학 이성질체 및 이의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
상기 광학적으로 활성인 화합물은 광학 이성질체 분리용 컬럼을 이용하는 방법, 또는 광학적으로 활성인 산(주석산, 디벤조일주석산, 만델산, l0-캄포르설폰산등)의 이용을 포함하는, 그들의 염기성을 이용하는 광학적 분해법으로 분리할 수 있다. 또한, 미리 제조한 광학적으로 활성인 화합물 III 또는 IIIa를 출발 화합물로 이용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물 I은 자체 공지된 방법으로 염을 형성시킬 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물 I의 염산염은 본 발명의 화합물 I을 염산 알콜 용액에 용해함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물 I 중 카르복시-함유 화합물은 공지된 방법에 의해 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어 상기 염은 상응하는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염 및 상응하는 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염일 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물 I의 알칼리 금속염은 알콜계 용매중의 카르복시-함유 화합물 I에, 바람직하게는 1당량의 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 첨가함으로써 수득할 수 있다. 본 발명에 관한 화합물 I의 알칼리 토금속염은 상기 방법에 의해 제조한 알칼리 금속염을 물, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합 용매에 용해시키고, 1당량의 염화칼슘 등을 첨가함으로써 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 I 또는 그 염의 용매 화합물(예, 수화물, 에탄올화물)도 본 발명에 포함된다. 용매 화합물은 화합물의 종류에 따라 상응하는 용매 또는 상응하는 용매를 함유하는 적합한 혼합 용매내의 상기 화합물 또는 염을 재결정화함으로써 수득할 수 있다. 예를 들어 수화물은 수성 알콜로부터 본 발명의 화합물 I을 재결정화함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물 I은 다결정형일 수 있다. 이러한 다결정형도 본 발명에 포함된다.
이렇게 하여 제조되는 본 발명의 화합물 I은 농축, 액성 변환(pH 조정), 전용(轉溶), 용매 추출, 결정화, 분별 증류 및 크로마토그래피와 같은 자체 공지된 방법에 의해 유리 염기 형 또는 산부가염 형태로 분리 정제할 수 있다.
본 발명에 관한 화합물의 췌장염 치료제로서의 투여량은 연령, 체중과 같은 환자의 상태, 투여 경로, 질병의 성질과 정도 등을 고려하여 조정하는 것이 바람직하지만, 통상 성인에게 적용되는 본 발명의 화합물의 유효량은 경구 투여시, 0.l mg∼50 mg/환자/일, 바람직하게는, 1 mg∼20 mg/환자/일의 범위이다. 경우에 따라, 상기 투여량 이상 또는 이하의 투여량이 필요한 경우도 있다. 또한, 1일 2∼3회 분할 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그대로 또는 약학적으로 허용되는 무독성 담체 또는 비히클중에, 예를 들어 본 발명의 화합물 0.1%∼99.5%, 바람직하게는 0.5%∼90% 를 함유하는 약학 조성물로 사람을 포함한 포유 동물에게 투여할 수 있다.
사용할 수 있는 담체 또는 비히클로는 일종 이상의 고형, 반고형 또는 액상 희석제, 충전제 또는 제제용 보조제를 들 수 있다. 약학 조성물은 단위 투여 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여, 조직내 투여, 국소 투여(경피 투여) 또는 직장으로 투여할 수 있다. 이들 투여 방법에 알맞은 제형으로 투여되는 것은 물론이다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
경구 투여는 고형 또는 액상 단위투여 형태, 예를 들어 말제(末劑), 산제(散劑), 정제, 당의제, 캡슐제, 과립제, 현탁제, 액제, 시럽제, 드롭제, 설하정 그 이외의 제형으로 수행할 수 있다.
말제는 본 발명의 화합물을 적합한 입자 크기로 분쇄함으로써 제조된다. 산제는 본 발명의 화합물을 적합히 분쇄한 후, 이어서 유사하게 분쇄한 약학용 담체, 예를 들어 전분, 만니톨과 같은 식용 탄수화물 등과 혼합하여 제조한다. 필요에 따라, 풍미제, 보존제, 분산제, 착색제, 향료 등을 혼합할 수도 좋다.
캡슐제는 상기한 분말형 말제 또는 산제, 또는 정제에 대해 기술한 바와 같이 과립화한 것을 예를 들어 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 외피 속으로 충전하여 제조한다. 콜로이드형 실리카, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 고형 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제나 유동화제를 분말 상태로 혼합한 후, 충전 조작을 수행할 수도 있다. 캡슐 복용후 약물의 유용성은 카르복시메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 크로스카르멜로오즈나트륨, 카르복시메틸전분나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨 등과 같은 붕해제 또는 가용화제를 첨가하므로써 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 미분말을 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 계면 활성제중에 현탁 또는 분산시키고, 이것을 젤라틴 시이트로 둘러싸서 연질 캡슐을 제조할 수 있다. 정제는 부형제를 함유하는 분말 혼합물을 제조하거나, 과립화하거나 슬러그화하고, 붕해제 또는 윤활제를 첨가하고, 타정(打錠)하여 제조한다. 분말 혼합물은 적절히 분말화된 물질과 상기한 희석제 또는 베이스, 필요에 따라 결합제(예, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜), 용해 지연화제(예, 파라핀), 재흡수 촉진제(예, 4급염) 및 흡착제(예, 벤토나이트, 고령토, 인산디칼슘 등)를 혼합하여 제조할 수 있다. 분말 혼합물은 우선 시럽, 전분풀, 아라비아고무, 셀룰로오즈 용액 또는 고분자 물질 용액과 같은 결합제로 적시어, 교반·혼합하고, 이것을 건조, 분쇄하여 과립화 할 수 있다. 이와 같이 분말을 과립화하는 대신에, 우선 타정기(打錠機)로 분말을 압착한 후, 수득되는 불완전한 형태의 슬러그를 파쇄하여 과립화 할 수도 있다. 이렇게 해서 제조되는 과립에 스테아르산, 스테아르산염, 탈크, 미네랄오일과 같은 윤활제를 첨가함으로써 과립간의 부착을 방지할 수 있다. 이어서 윤활제 첨가된 혼합물을 계속 타정한다. 이렇게 제조한 비피복된 정제에 필름 코팅이나 당의(糖衣)를 실시할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 과립화 또는 슬러그화 공정을 거치지 않고, 자유-유동성의 불활성 담체와 혼합한 후에 직접 타정할 수도 있다. 밀폐성 쉘락 피막으로 이루어지는 투명 또는 반투명 보호성 피막 뿐만 아니라 당 또는 중합체 피막 및 왁스로 이루어진 마상(磨上) 피막을 도포할 수 있다. 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 기타 경구 투여용 조성물은 기설정된 양의활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제조할 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물을 적합한 향미(香味) 수성 매체에 용해시켜 제조하고, 또한 엘릭시르는 비독성 알콜 비히클을 이용하여 제조할 수 있다. 현탁제는 본 발명의 화합물을 비독성 담체중에 분산시켜 제조할 수 있다. 필요에 따라, 가용화제 또는 유화제(예, 에톡시화된 이소스테아릴알콜류, 폴리옥시에틸렌소르비톨에스테르류), 보존제, 교정제(矯正劑), 풍미 부여제(예, 페파민트유, 사카린) 등을 첨가할 수 있다.
필요에 따라, 경구 투여용 단위 투여량은 마이크로캡슐화된 형태로 제공할 수 있다. 이런 종류의 제제는 피복하거나, 고분자·왁스 등에 메워넣음으로써 작용 시간의 연장이나 지속 방출을 야기시킬 수도 있다.
조직내 투여는 피하·근육 또는 정맥내 주사용으로 한 액상 단위 투여 형태, 예를 들어 용액이나 현탁제의 형태를 이용함으로써 수행할 수 있다. 상기 용액 또는 현탁제는 본 발명의 화합물 일정량을 주사용으로 적합한 비독성 액상 담체, 예를 들어 수성 또는 유성 매체에 현탁하거나 용해하고, 계속해서 상기 현탁액 또는 용액을 멸균함으로써 제조된다. 주사액을 등장(等張)으로 하기 위해서 비독성의 염이나 염용액을 첨가할 수 있으며, 또 안정제, 보존제, 유화제 등을 병용할 수도 있다.
직장 투여는 본 발명의 화합물을 저융점의 물에 가용 또는 불용의 고체, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오유, 반합성 유지(예, 위테프졸(Witepsol/등록상표)), 고급 에스테르류(예, 팔미트산미리스티릴) 및 그들의 혼합물에 용해 또는 현탁시켜서 제조한 좌약 등을 이용함으로써 수행할 수 있다. 또한, 본 발명에 관한 화합물의 독성은 후술하는 바와 같이 매우 낮다.
본 발명에 관한 화합물의 췌장염 억제 작용은 후술하는 바와 같이, 쥐를 이용한 시험에 의해 확인할 수 있었다. 이 시험 방법은 동물을 이용한 췌장염 치료제 평가 방법중 가장 널리 이용되고 있는 것이다. 상기 방법으로 확인된 췌장염 억제 효과와 췌장염 치료제의 사람에서의 임상 효과와는 높은 상관성을 나타내고 있다[참조;야마구치 등: 췌장염 발증에 있어서의 스트레스의 관여 소화기과, 18(2) 186-196. (1994)].
하기 화합물을 피시험 화합물로 이용하였다.
· 2-아미노-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-6-(2,5-디클로로페닐)-1,3,5-트리아진(화합물 1);
· (S)-2-아미노-4-(2,5-디클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진 염산염(화합물 2);
· 2-아미노-4-(2,5-디클로로페닐)-6-[(2S,4R)-2-히드록시메틸-4-히드록시-1-피롤리디닐]-1,3,5-트리아진(화합물 3); 및
· 2-아미노-4-(2,5-디클로로페닐)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 4).
시험예 1
췌장염 억제 작용
본 시험에서는 12 주령(週齡)의 수컷 SD계 쥐 10마리로 이루어진 군을 이용하였다. 상기 동물에게 세룰레인(Cn) 40㎍/kg을 복강내 투여한 후, 스트레스 케이지에 넣고, 23℃의 항온 욕조내의 검상(劍狀) 돌기까지 침지하였다. 1시간 후에 다시 Cn 40㎍/kg을 복강내 투여한 후, 스트레스 부하를 계속하여, 5시간 스트레스 부하한 후, 동물을 안락사시키고, 개복하여 췌장염의 중독도(重篤度)를 야마구치 등의 평가 기준[참조:Gastroenterology 98: 1682-1688,(1990)]에 따라서 평가한 후, 췌장을 적출하여 습윤 중량을 측정하였다. 화합물 1, 2, 3 및 4를 피시험 화합물로 이용하였으며, Cn 첫 회 투여 18시간 전 및 2시간 전에 이들 화합물을 경구 투여하였다. 대조 화합물로서 말레산 이르소글라딘을 이용하였다. 췌장염 중독도는 윌콕슨 순위 합계 검정(Wilcoxon rank sum test)으로 검정하였다. 습윤 중량은 더넷(Dunnett)법으로 검정하였다. 결과는 표 1A 및 표 1B에 나타냈다.
세룰레인+스트레스 췌장염에 대한 작용
췌장염 중독도 췌장 습윤 중량(g/kg)
무처리 대조군 0 3.12±0.10
췌장염-유발 대조군 2.3±0.33 11.12±0.40
피시험약물 투여군
화합물 1 10mg/kg 1.4±0.22* 9.33±0.66
30mg/kg 0.6±0.22** 7.13±0.57**
100mg/kg 0.3±0.21** 5.65±0.40**
췌장염-유발 대조군 2.4±0.27 7.92±0.51
피시험약물 투여군
화합물 2 1mg/kg 1.3±0.30* 6.86±0.41
3mg/kg 0.8±0.29** 6.83±0.48
10mg/kg 0.4±0.16** 7.31±0.64
30mg/kg 0.1±0.03** 4.35±0.32**
췌장염-유발 대조군 2.5±0.05 8.12±0.46
피시험약물 투여군
화합물 3 3mg/kg 1.4±0.10* 7.58±0.36
10mg/kg 0.7±0.08** 6.67±0.37
30mg/kg 0.6±0.08** 5.96±0.70**
췌장염-유발 대조군 1.9±0.18 8.22±0.35
피시험약물 투여군
화합물 4 10mg/kg 0.9±0.28* 7.33±0.23
30mg/kg 0.5±0.22* 6.18±0.53*
100mg/kg 0.5±0.17** 7.49±0.47
췌장염 중독도 췌장 습윤 중량(g/kg)
췌장염-유발 대조군 2.3±0.33 11.12±0.40
피시험약물 투여군
10mg/kg 2.2±0.33 10.09±0.51
30mg/kg 1.5±0.27 8.52±0.60**
100mg/kg 0.4±0.22** 7.14±0.58**
수치는 10개예의 평균±표준오차를 나타낸다.* : P＜0.05** : P＜0.01
본 발명의 화합물은 1 내지 100mg/kg 범위에서 투여량 의존적으로 췌장염의 중독도를 감소시켰으며, 30mg/kg 이상의 투여량에서 췌장 습윤 중량의 증가를 억제하였다. 한편, 대조 화합물인 말레산 이르소글라딘은 췌장 습윤 중량에 대해서는 본 발명의 화합물과 거의 동등한 효과를 보였지만, 췌장염의 중독도에 대해서는 100mg/kg에서만 현저한 억제 효과를 나타냈다. 이는 본 발명의 화합물에 비교하여 훨씬 약한 효과였다.
상기 결과로 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 췌장의 종창(腫脹)에 대해서는 대조 화합물과 동등한 억제 작용을 나타냈고, 또한 췌장염의 중증화에 대해서는 대조 화합물에 비교하여 약 3∼100배 우수한 췌장염 억제 작용을 나타냈다. 부수적으로, 이러한 췌장염 억제 작용의 기작은 불명료하다.
시험예 2
체중 증가에 대한 작용
본 시험에서는 6 주령의 SD계 수컷 쥐(1군 5마리)에게 화합물 1을 매일 경구 투여하여 체중 증가에 대한 효과를 검토하였다. 화합물 1은 1000mg/kg을 2주일 동안 연속 투여하는 경우에도 쥐의 체중 증가에 영향을 미치지 않았다.
시험예 3
급성 독성
본 시험에서는 절식한 6 주령의 수컷 생쥐(BALB/c)에 피시험 화합물 lg/kg 또는 500mg/kg을 경구 투여하고, 이후 1주일 동안 사망률을 관찰하였다. 피시험 화합물은 0.5% 메틸셀룰로오즈 수용액에 현탁하고, 500 또는 1,000mg/20ml/kg의 용량으로 투여하였다. 결과적으로, 화합물 1, 3 및 4는 lg/kg을 투여하였으며, 또한 화합물 2는 500mg/kg을 투여하였으며, 사망예는 없었다. 상기 결과로부터, 본 발명의 화합물의 독성은 매우 낮다는 것을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명의 제조예 및 실시예(처방예)를 언급하여, 본 발명을 더욱 상세히 설명하겠지만, 본 발명이 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
2-아미노-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-6-(2,5-디클로로페닐)-1,3,5-트리아진(화합물 1)
디에탄올아민 9.2g, N,N-디메틸포름아미드 200ml 및 무수탄산칼륨 15g의 혼합물을 실온하에서 교반하면서 2-아미노-4-클로로-6-(2,5-디클로로페닐)-1,3,5-트리아진 20g을 첨가하고, 7시간 실온에서 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서, 물 2ℓ로 희석한 후, 1시간동안 교반하였다. 생성된 결정은 여과하여 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여 백색 결정 24g을 수득하였다. 이들 결정을 메탄올로부터 재결정화하고, 여과하여 수집하고, 건조하여 백색 결정으로서 목적 화합물(21g)을 수득하였다.
융점: 199∼200℃.
원소 분석치 (C13H15Cl2N5O2)
계산치(%) C: 45.36 H: 4.39 N: 20.35
실측치(%) C: 45.58 H: 4.33 N: 20.46
제조예 2
(S)-2-아미노-4-(2,5-디클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진 염산염(화합물 2)
디에탄올아민 대신에 (S)-2-히드록시메틸피롤리딘을 이용하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 수득한 화합물 5.1g을 메탄올 50ml에 용해시키고, 이 용액을 냉각하면서, 20% HCl/메탄올 6ml을 첨가하였다. 이어서, 용매를 초기 부피의 약 1/l0까지 농축하고, 석출되는 결정을 여과하여 백색 결정으로서 목적 화합물(2.6g)을 수득하였다.
융점: 143∼145℃.
원소 분석치 (C14H15Cl2N5O·HCl·H2O)
계산치(%) C: 42.60 H: 4.60 N: 17.74
실측치(%) C: 42.34 H: 4.61 N: 17.79
제조예 3
2-아미노-4-(2,5-디클로로페닐)-6-[(2S,4R)-2-히드록시메틸-4-히드록시-1-피롤리디닐]-1,3,5-트리아진(화합물 3)
디에탄올아민 대신에 (2S,4R)-4-히드록시-2-히드록시메틸피롤리딘을 이용하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 백색 분말로서 목적 화합물을 수득하였다.
원소 분석치 (C14H15Cl2N5O2·1/2EtOH·1/2H2O)
계산치(%) C: 46.40 H: 4.93 N: 18.04
실측치(%) C: 46.36 H: 4.80 N: 18.24
H-NMR(CDCl3)δ: 1.7-2.0(1H, m), 2.1-2.25(1H, m), 2.67(1H, bs), 3.4-3.85(3H, m), 3.95-4.25(1H, m), 4.35-4.55(2H, m), 5.53(2H, d, J=11Hz), 7.25-7.4(2H, m), 7.65(1H, d, J=19Hz).
제조예 4
2-아미노-4-(2,5-디클로로페닐)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 4)
디에탄올아민 대신에 모르포린을 이용하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
융점: 189∼191℃.
원소 분석치 (C13H13Cl2N5O)
계산치(%) C: 47.87 H: 4.02 N: 21.47
실측치(%) C: 47.85 H: 3.92 N: 21.52
제조예 5
2-아미노-4-(2,5-디클로로페닐)-6-[(2S,4R)-2-히드록시메틸-4-히드록시-1-피롤리디닐]-1,3,5-트리아진(화합물 3)
(1 단계) 디에탄올아민 대신에 트랜스-4-히드록시-L-프롤린 메틸 에스테르를 이용하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 백색 분말로서 2-아미노-4-(2,5-디클로로페닐6-[(2S,4R)-2-메톡시카르보닐-4-히드록시-1-피롤리디닐]-1,3,5-트리아진을 수득하였다.
(2 단계) 수소화알루미늄 리튬 20.9g과 테트라히드로푸란 1000ml의 혼합물을 빙냉하에 교반하면서 상기 1 단계에서 수득한 화합물 100g을 테트라히드로푸란 300ml에 용해시켜 제조한 용액을 0∼5℃에서 천천히 적가하고, 동일 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 과량의 수소화알루미늄 리튬을 분해한 후, 반응 혼합물은 여과하고, 여과물은 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸에 용해하고, 상기 용액을 물로 세척하고, 건조하고, 농축하여 백색 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 아세트산 에틸로부터 재결정화하고, 여과하여 수집하고, 건조하여 백색 결정으로서 목적 화합물(74.7g)을 수득하였다.
융점: 171∼173℃.
원소 분석치 (C14H15Cl2N5O2)
계산치(%) C: 47.21 H: 4.24 N: 19.66
실측치(%) C: 47.19 H: 4.32 N: 19.55
[α]20 D=-67.80°(Me0H, c=1.053)
제제예 1
2g의 화합물 1을 평량하고, 젖당 70g, 옥수수전분 30g과 균일하게 혼합한 후, 16% 히드록시프로필셀룰로오즈 용액 25ml을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 과립화하였다. 건조후, 과립을 크기에 따라 분류하고, 스테아르산 마그네슘 2g 및 탈크 2g과 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.
처방
1정 110mg중
화합물 1 2mg
젖당 70mg
옥수수 전분 30mg
히드록시프로필셀룰로오즈 4mg
스테아르산 마그네슘 2mg
탈크 2mg
제제예 2
4mg의 화합물 1을 평량하고, 젖당 996mg과 균일하게 혼합하여 산제(散劑)를 제조하였다.
상기한 바와 같이 본 발명의 화합물은 강한 췌장염 억제 작용을 가지며, 독성이 낮은, 안전한 화합물이기 때문에, 사람을 포함한 포유동물에 대한 췌장염의 치료 및 예방에 유용하다.

Claims (8)

  1. 활성 성분으로 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매 화합물을 포함하는 췌장염 치료제:
    화학식 I
    상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, 치환될 수 있는 알킬, 아르알킬, 아릴알케닐 또는 아릴을 나타내거나, R1및 R2는 인접하는 N 원자와 함께, 즉 NR1R2형태로 4 내지 8원의 환상 아미노기를 나타내는데, 이러한 환상 아미노기는 상기 질소 이외에 고리 구성 원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있으며, 치환될 수도 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 ①수소, ②히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 4 내지 8원의 환상 아미노, 카르복시, 카르바모일, 아릴옥시 및 아실옥시로 구성되는 군에서 선택되는 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬, ③아르알킬, ④아릴알케닐 또는 ⑤아릴인 것을 특징으로 하는 췌장염 치료제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 NR1R2가 히드록시, 옥소, 카르복시, 알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 아미노알킬, 알킬설포닐아미노알킬, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐아르알킬, 알킬설포닐, 아릴, 아르알킬 및 2-피리미디닐로 구성되는 군에서 선택되는 치환기들을 보유할 수 있는 4 내지 8원의 환상 아미노인 것을 특징으로 하는 췌장염 치료제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 R1및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, 각각 히드록시알킬을 나타내거나, 또는 NR1R2가 치환될 수 있는 피롤리딘-1-일, 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타내는 것을 특징으로 하는 췌장염 치료제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 NR1R2가 히드록시, 히드록시알킬, 옥소, 알킬, 아미노 또는 아미노알킬로 치환될 수 있는 피롤리딘-1-일, 피페리디노 또는 모르폴리노인 것을 특징으로 하는 췌장염 치료제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 성분이 2-아미노-4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노]-6-(2,5-디클로로페닐)-1,3,5-트리아진, (S)-2-아미노-4-(2,5-디클로로페닐)-6-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-1,3,5-트리아진 염산염, 2-아미노-4-(2,5-디클로로페닐)-6-[(2S, 4R)-2-히드록시메틸-4-히드록시-1-피롤리디닐]-1,3,5-트리아진 및 2-아미노-4- (2,5-디클로로페닐)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 췌장염 치료제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 췌장염 치료 방법.
  8. 췌장염 치료를 위한 약학 조성물을 제조하기 위해 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항의 화합물의 사용 방법.
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