DK165921B - 1h-imidazooe4,5-caaquinolin-5-oxyforbindelser - Google Patents

Description

i

DK 165921 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1H-imidazo[4,5-c]quinolinforbindelser. De omhandlede forbindelser er anvendelige som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af hidtil ukendte lH-imidazo[4,5-c]quino-5 liner, der er anvendelige som bronchodilatorer og eventuelt som antivirale midler, som angivet i dansk patentansøgning nr. 5426/84, nu DK fremlæggelsesskrift nr. 164280, og den deraf afdelte.

10 Den tidligste rapport om et imidazo[4,5-c]-quinolinring-system var af Backeberg et al., J. Chem. Soc., 972 - 977 (1938). Hans rapport om 4-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quino-lin og 2,4-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (kaldt 2-methylquin(3:4:5*:4')iminazol og 2:2'-dimethylquin- 15 (3:4:5*:4')iminazol) er kendt for at være behæftet med fejl, jvf. et senere arbejde af Koenigs og Freund, Chemische Berichte 80, 143 (1947).

En yderligere rapport af Backeberg, J. Chem. Soc., 1083-20 1089 (1938) om 2,4-dimethyl-3-phenyl-3H-imidazo[4,5-c]- quinolin (kaldt 1'-phenyl-2:2'-dimethylquin(3:4:5':4')-iminazol) er også kendt for at være behæftet med fejl på baggrund af ovennævnte arbejde af Koenigs og Freund.

25 Den første rapport om en lH-imidazo[4,5-c]quinolin, som man kan stole på, er af Bachman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), som syntetiserede l-(6-methoxy-8-quino-linyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin som et muligt antimalariamiddel.

30

Surrey et al., J. Am. Chem. Soc. 73, 2413 (1951) syntetiserede visse 3-nitro- og 3-amino-4-dialkylaminoalkyl-aminoquinoliner som mulige antimalariamidler og antibak-terielle midler.

Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp. 87-92, (1968), syntetiserede forbindelsen [2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo- 35 2

DK 165921 B

[4,5-c]quinolin som et muligt antikonvulsant og cardio-vasculært middel.

Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), rapporterede 5 adskillige 2-oxoimidazo[4,5-c]quinoliner.

Abbasi et al., Monatsh. Chem. 111 (4), pp.963-969 (1980), rapporterede visse 2H-3-hydroxyimidazo[4,5-c]quinoliner.

10 Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), rapporterede visse 2-oxoimidazo[4,5-c]quinoliner.

U.S. patentskrift nr. 3 700 674 (Diehi et al. ) beskriver visse 4-alkylamino-3-nitroquinoliner som herbicide for-15 bindeiser.

Den foreliggende opfindelse angår mellemprodukter, som er nyttige ved fremstilling af lH-imidazo[4,5-c]quinoliner, der er værdifulde bronchodilatatorer.

20

Opfindelsen angår mere specielt mellemprodukter til brug ved fremstilling af hidtil ukendte bronchodilaterende forbindelser med formlen I

25 y— R2 i (R)n R1 30 hvori er hydrogen, alkyl med 1 til 10 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, benzyl, (phenyl)-ethyl og phenyl, hvor benzyl-, (phenyl)ethyl- eller phe-35 nyl-gruppen eventuelt er substitueret i benzenringen med en eller to grupper, der uafhængigt er valgt blandt alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkylalkanoat, hvori alkyldelen 3

DK 165921 B

indeholder 1 til 4 carbonatomer, og alkanoatdelen indeholder 2 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer og halogen, med det forbehold, at når benzenringen er substitueret med to af de nævnte grupper, så indehol-5 der grupperne sammen ikke mere end 6 carbonatomer; R2 er valgt blandt hydrogen, trifluormethyl, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, aminoalkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkanamidoalkyl, hvori hver alkylgruppe har 1 til 4 carbonatomer, benzylthio, mercapto, alkylthio med 1 til 4 10 carbonatomer og alkyl med 1 til 8 carbonatomer; er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, hydroxy, alkylamino med 1 til 4 carbonatomer, dialkylamino, hvori hver alkylgruppe indeholder 1 til 4 carbonatomer, phenylthio, alkylthio 15 med 1 til 4 carbonatomer og morpholino, med det forbehold, at når R2 er mercapto, alkylthio eller benzylthio, er hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer; og hver gruppe R er uafhængigt valgt blandt alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, alkyl med 1 til 4 carbonatomer og halo-20 gen, og n er et helt tal fra 0 til 2, med det forbehold, at når n er 2, indeholder R-substituenterne sammen ikke mere end 6 carbonatomer; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Nogle af forbindelserne med formel I er også nyttige antivirale midler.

25

Opfindelsen angår hidtil ukendte forbindelser med formlen °

\^pr-NV

30 I y—P'8 R6 35 hvori Rg er valgt blandt alkyl med 1 til 10 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, dihydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, acyloxyalkyl, hvori acyloxygruppen 4

DK 165921 B

er alkanoyloxy med 2 til 4 carbonatomer eller benzoyloxy, og alkylgruppen har 1 til 6 carbonatomer, benzyl, (phenyl)ethyl eller phenyl, hvor benzyl-, (phenyl)ethyl-eller phenyl-substituenten eventuelt er substitueret i 5 benzenringen med 1 eller 2 grupper uafhængigt valgt blandt alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkylalkanoat, hvori alkylgruppen har 1 til 4 carbonatomer, og alkanoat-gruppen har 2 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer og halogen, med det forbehold, at hvis benzen-10 ringen er substitueret med to af nævnte grupper, så har disse grupper sammen ikke mere end 6 carbonatomer; Rg er valgt blandt hydrogen, trifluormethyl, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, aminoalkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkyl med 1 til 8 carbonatomer og alkanamidoalkyl, hvori 15 alkylgruppen er en sådan med 4 carbonatomer; og hver gruppe R^ er valgt blandt halogen, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer og alkyl med 1 til 4 carbonatomer, og n er et helt tal fra 0 til 2, med det forbehold, at hvis n er 2, så har R^-substituenterne sammen ikke mere end 6 car-20 bonatomer.

Forbindelserne med formlen XXII er nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelser med formlen I.

25 Nogle af forbindelserne med formlen I er aryl- eller alkylaminer, og sådanne forbindelser kan anvendes i form af syreadditionssalte, såsom hydrochlorider, dihydrogen-sulfater, trihydrogenphosphater, hydrogennitrater, me-thansulfonater og salte af andre farmaceutisk acceptable' 30 syrer. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af for bindelser med formlen I fremstilles almindeligvis ved omsætning af den pågældende forbindelse med en ækvimolær mængde af en forholdsvis stærk syre, fortrinsvis en uorganisk syre såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphor-35 syre, eller en organisk syre såsom methansulfonsyre, i et polært opløsningsmiddel. Isolering af saltet lettes ved tilsætning af et opløsningsmiddel, hvori saltet er uop- 5

DK 165921 B

løseligt, hvor et eksempel på et sådant opløsningsmiddel er diethylether.

Generelt kan alkylgrupper indeholdt i forbindelserne 5 ifølge opfindelsen være lige eller forgrenede eller cyc-liske.

(formel I) og Rg (formel XXII) substituenter, som er alkyl, indeholder fortrinsvis 1 til 8 carbonatomer og 10 indeholder især 4 til 6 carbonatomer.

R2 (formel I) og Rg (formel XXII) substituenter, som er alkyl, indeholder fortrinsvis 1 til 4 carbonatomer.

15 Hydroxyalkylsubstituenter, som kan være indeholdt i forbindelserne ifølge opfindelsen, indeholder fortrinsvis 1 til 4 carbonatomer.

De resterende substituenter, som kan forefindes i forbin-20 delserne ifølge opfindelsen, og som kan indeholde en alkylgruppe, såsom substituenterne alkoxy, aminoalkyl, alkylthio, alkylamino, dialkylamino og alkyl (bortset fra R^, R'^, R2' r*2 °9/eller R's som alkyl.) indeholder fortrinsvis 1 eller 2 carbonatomer i hver alkylgruppe.

25

De foretrukne cycliske alkylgrupper indeholder 6 eller 7 carbonatomer.

Halogensubstituenterne, som kan forefindes i forbindel-30 serne ifølge opfindelsen, er valgt blandt fluor, chlor og brom. Foretrukne halogensubstituenter er fluor og chlor.

Det foretrækkes, at n i formel I og XXII er 0 eller 1.

Det er særligt foretrukkent, at n i formel I og XXII er 35 0.

6

DK 165921 B

Hvis R., i formel I eller R, i formel XXII er substitueret 1 6 benzyl, (phenyl)ethyl eller phenyl, er benzenringen fortrinsvis monosubstitueret. Det er særligt foretrukkent, at benzyl-, (phenyl)ethyl- eller phenyl-substituenten er 5 usubstitueret. Som anvendt i den foreliggende beskrivelse med krav betegner udtrykket "(phenyl)ethyl" 1-(phenyl)-ethyl eller 2-(phenyl)ethyl.

Det foretrækkes, at R^ i formel I er alkyl, benzyl, 10 (phenyl)ethyl, cyclohexylmethyl eller hydroxyalkyl. Når R^ i formel I er cyclisk alkyl, er der foretrukkent tale om cyclohexylmethyl.

Når R^ i formel I er hydroxyalkyl, kan forbindelserne 15 ifølge opfindelsen indeholde 1 til 3 hydroxysubstituen-ter. Foretrukne hydroxyalkylgrupper indeholder 1 eller 2 hydroxysubstituenter.

Foretrukne bronchodilaterende forbindelser med formlen I 20 er: 1.8- dimethyl-2-hydroxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1.8- dimethyl-2-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-methyl-4-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 25 l-isobutyl-8-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-ethyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1-phenyl-IH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-(4-fluorphenyl)-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin og 30 l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ol.

Forbindelser ifølge opfindelsen med formlen I, hvori R^ R^, R og n er som defineret i det foregående, og R^ er hydrogen eller alkyl, fremstilles som beskrevet i de før-35 ste tre trin af reaktionsskema A i det følgende. Forbindelser ifølge opfindelsen med formlen I, hvori R^, R^, R og n er som defineret i det foregående, og R^ er alkoxy,

DK 165921B

7 alkylamino, dialkylamino, phenylthio, alkylthio, morpho-lino eller hydroxy, fremstilles ved yderligere omsætning af mellemprodukter med formlen VIII eller IX som vist i de sidste trin i reaktionsskemaet i det følgende.

5 10 15 20 25 30 35 8

DK 165921 B

REAKTIONSSKEMA A

H

N '^^''vNOo I i (R)n

✓ III

P4 *4 ' fif102 N^02 Ν<!ίίΝγΝΗ2 Γγα (Ar ΪΗ (rvx^ . ri <R>;fyj »i IV v (4) Ψ i1 VI11 o p ,r4 KAv«

" Λλ>-· ^ AA A æAA S

^ I ? i- I ΐ V N

<R)n%y ri ri (R)iT\^ Ri

(7) \ (8) VII

\ A

A/ R* N ιΤ\ i [I >r2 x >1 Ϊ (R)n\^ R1 9

DK 165921 B

Mange quinoliner med formlen IV er kendte forbindelser (se f.eks. U.S. patentskrift nr. 3 700 674 og deri anførte litteraturhenvisninger). De forbindelser, som ikke er kendte, kan fremstilles efter kendte metoder, f.eks. ud 5 fra 4-hydroxy-3-quinoliner som vist i trin (1) i reaktionsskemaet. Trin (1) kan udføres ved omsætning af 4-hy-droxy-3-nitroquinolinen med formlen III med phosphor-oxychlorid. Reaktionen udføres foretrukkent i N,N-dime-thylformamid og følges af opvarmning. Et stort molært 10 overskud af phosphoroxychlorid undgås foretrukkent. Anvendelse af et ca. 1 til 2 molært forhold af phosphoroxychlorid i forhold til 4-hydroxy-3-nitroquinolin har vist sig særligt egnet. Nogle forbindelser med formlen V er kendt som de, hvori R1 er eventuelt substitueret (phe-15 nyl)ethyl, 6-methoxy-8-quinolinyl, dialkylaminoalkyl og phenyl. Forbindelser med formlen V, hvori R^ er cyclo-hexylmethyl eller hydroxyalkyl, er imidlertid hidtil ukendte.

20 I trin (2) omsættes en eventuelt substitueret 3-nitro-4-chlorquinolin med formlen IV, hvori R^ er hydrogen eller alkyl, ved opvarmning med en amin med formlen egnet opløsningsmiddel, såsom vand eller tetrahydrofuran, til opnåelse af en quinolin med formlen V, hvori R^ er 25 hydrogen eller alkyl.

Trin (1) og (2) kan kombineres, så at 3-nitro-4-chlorqui-nolinen ikke behøver isoleres før omsætning med aminen.

En sådan reaktion er eksemplificeret i eksempel 168 og 30 eksempel 249 (trin A) i det følgende.

Forbindelser med formlen V reduceres katalytisk i trin (3) under anvendelse af en platinkatalysator, såsom pla-tin-på-kul, til opnåelse af forbindelser VI, hvori R^ er 35 hydrogen eller alkyl. Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i et Parr-apparat i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom toluen eller en lavere alkanol. Forbindelser med DK 166921 B j 10 ; formlen VI, hvori er cyclohexylmethyl eller hydroxy-alkyl, er hidtil ukendte.

I trin (4) omsættes mellemprodukterne med formlen VI med 5 et dialkoxyalkylalkanoat, såsom diethoxymethylacetat, eller en carboxylsyre, som kan indføre den ønskede R£-gruppe, eller en trialkylorthoester med formlen R2C(0alkyl)^, hvori alkylgruppen indeholder 1 til 4 carbonatomer, eller kombinationen af en sådan trialkylorthoester og en 10 sådan carboxylsyre til tilvejebringelse af en hidtil ukendt forbindelse med formlen VII, som er en undergruppe j af forbindelserne med formlen I, hvori R^ er hydrogen eller alkyl. Reaktionen ifølge trin (4) udføres ved opvarmning, f.eks. ved ca. 130 °C, i nærværelse af en syre, ιοί 5 retrukkent en alkansyre med 1 carbonatom mere end R2. Eg nede syrer omfatter også halogenalkansyrer, aminoalkan-syrer, hydroxyalkansyrer og lignende. Carbondisulfid kan også anvendes i nærværelse af en stærk base til tilvejebringelse af forbindelser, hvori R2 er -SH. Forbindelser-20 ne med formlen VII er aktive som bronchodilatatorer. Desuden er forbindelser med formlen VII, hvori R^ er hydrogen, særligt nyttige som mellemprodukter til tilvejebringelse af andre forbindelser med formlen I som beskrevet i det følgende.

25 Når R^ er H, giver trin (5) et hidtil ukendt mellemprodukt med formlen VIII ved oxidation af forbindelsen VII med et typisk oxidationsmiddel, der anvendes til dannelse af N-oxider. Egnede oxidationsmidler omfatter persyre og 30 hydrogenperoxid. Oxidationsreaktionen udføres foretruk-kent i iseddikesyre. Opvarmning anvendes almindeligvis for at accelerere reaktionshastigheden.

Trin (4) og (5) kan kombineres, så at forbindelsen med 35 formlen VII ikke behøver isoleres før omsætning med oxidationsmidlet. En sådan reaktion er eksemplificeret i eksempel 249 (trin C) i det følgende.

11

DK 165921 B

I trin (6) overføres N-oxidet med formlen VIII i 4-chlor-mellemproduktet med formlen IX ved opvarmning i nærværelse af et egnet chloreringsmiddel, såsom phosphoroxy-chlorid eller thionylchlorid. Phosphoroxychlorid er det 5 foretrukne chloreringsmiddel, og det foretrækkes, at det anvendes i kombination med Ν,Ν-dimethylformamid som opløsningsmiddel .

I trin (7) erstattes 4-chlorgruppen i forbindelsen med 10 formlen IX med alkoxy, alkylamino, dialkylamino, phenyl-thio, alkylthio eller morpholino ved omsætning af forbindelsen med formlen IX med et alkoxid, en alkylamin, en dialkylamin, phenolthiol, en alkanthiol eller morpholin til opnåelse af en forbindelse ifølge opfindelsen med 15 formlen X. Reaktionen udføres ved opvarmning af reaktanterne, almindeligvis ved tilbagesvaling, i et inert opløsningsmiddel. Til fremstilling af forbindelser med formlen X, hvori er -OH, opvarmes et mellemprodukt med formlen VIII med eddikesyreanhydrid som vist i trin (8).

20

Forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen, hvori R2 er alkanamidoalkyl, fremstilles ved acylering af forbindelser, hvori R2 er aminoalkyl. Forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen, hvori R2 er alkylthio eller benzyl-25 thio, fremstilles ved alkylering eller benzylering af den tilsvarende mercaptoforbindelse.

For forbindelser, hvori R^ med formlen I er hydroxyalkyl, er den i reaktionsskema A i det foregående syntese fore-30 trukkent modificeret. Specielt er det almindeligvis nødvendigt først at blokere eller beskytte hydroxylgruppen med en acyloxygruppe, såsom alkanoyloxy eller benzoyloxy, for trin (5) og/eller (6) og/eller (7), og derpå at fjerne den blokerende gruppe. Sådanne blokeringsreaktioner er 35 eksemplificeret i eksemplerne 119-122, 124-127 og 134 i det følgende.

12

DK 165921 B

Den bronchodilatatoriske aktivitet for forbindelserne med formlen I blev vist ved måling af virkninger på isolerede luftrørsspiraler. Det er en velkendt og konventionel prøvemetode. Den bronchodilatatoriske aktivitet in vitro 5 blev bestemt som følger: hunmarsvin blev slået ihjel og hvert luftrør fjernet og skåret i en spiralstrimmel. Denne strimmel blev anbragt i et muskelbad ved konstant tem- j peratur (37 °C) med et volumen på ca. 15 ml. Badmediet j var Krebs-Henseleit-opløsning. Bevægelse af luftrørs-10 strimmelen blev målt ved hjælp af en isometrisk transducer forbundet til en elektrisk optegner. Badet blev luftet med en blanding af 95% carbondioxid og 5% oxygen. Kontraktioner blev indført i strimlerne ved tilsætning af en passende mængde histamin, acetylcholin eller barium-15 chlorid. Den mængde af en given forbindelse med formlen I (målt i pg/ml), der krævedes til at give mere end 75%'s inhibering af den af histamin, acetylcholin eller barium-chlorid inducerede kontraktion, betragtes som effektiv koncentration. Til sammenligning kræver en velkendt stan-20 dardbronchodilatator, aminophyllin, koncentrationer på 50 ug/ml mod histamin, 100 μο/πιΐ mod acetylcholin og 10 ug/ml mod bariumchlorid for at give mere end 75%'s inhibering af den lægemiddelinducerede kontraktion. Den bronchodilatoriske aktivitet for en række forbindelser 25 med formlen I er angivet i DK fremlæggelsesskrift nr.

164280.

Forbindelserne med formlen I kan administreres til pattedyr til opnåelse af bronchodilatation. Forbindelserne kan 30 administreres oralt, parenteralt eller ved inhalering.

Den sædvanlige effektive dosis vil være 0,1-50 mg/kg legemsvægt. De administreres foretrukkent oralt.

Forbindelserne med formlen I eller farmaceutisk acceptab-35 le syreadditionssalte deraf kan kombineres med konventionelle farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler og bærere til dannelse af sådanne dosisformer som tabletter, kaps- 13

DK 165921 B

ler, suspensioner, opløsninger, suppositorier og lignende til tilvejebringelse af nyttige bronchodilatatoriske præparater.

5 Den anvendte farmaceutiske bærer kan f.eks. være enten på fast form eller en væske. Eksempler på faste bærere er lactose, terra alba, saccharose, talkum, gelatine, agar, pectin, acacia, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Væskeformige bærere omfatter sirup, jordnøddeolie, 10 olivenolie, vand og lignende. Tilsvarende kan bæreren eller fortyndingsmidlet indeholde et tidsforsinkelsesmateriale, der er velkendt i teknikken, såsom glycerylmono-stearat eller glyceryldistearat, idet disse stoffer anvendes alene eller f.eks. i kombination med en voks.

15

Nogle af forbindelserne med formlen I har også antiviral aktivitet, bl.a.: 1.8- dimethyl-8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 20 l-methyl-4-(4-morpholino)-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin, 1.8- dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1.8- dimethyl-2-hydroxymethyl-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin, 1- methyl-4-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 2- (3-aminopropyl)-1,8-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 25 N-(n-butyl)-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, 1-(2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl-lH-imidazo[4,5— c]quinolin-4-amin, 1- ethyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 2- benzylthio-l~methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 30 l-isobutyl-2-mercapto-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1-(2,3-dihydroxypropyl-4-methoxy-lH-imidazo[4,5- c]quinolin og 4-chlor-l-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 35 De foretrukne antivirale forbindelser med formlen I er:

DK 165921 B

14 i i 1,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-benzyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin og 1,2,8-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.

5 Den antivirale aktivitet- af sådanne forbindelser med formlen I og forbindelserne med formlen II vises fore-trukkent under anvendelse af den metode, der er beskrevet generelt af Kern et al., Antimicrob. Agents Chemother.

14, 817-823 (1978).

10

Denne metode gør brug af hunmarsvin med en vægt på 200-300 g, foretrukkent 200-250 g. Den foretrukne stamme er

Hartley. Marsvinene bedøves med pentobarbital eller meth- . 5 i

oxyfluran og inficeres derpå med ca. 10 plaquedannende I

15 enheder af type II Herpes simplex virus intravaginalt under anvendelse af en vatpind. Type I herpes simplex virus kan også anvendes i denne screeningsmetode. Lægemidler fremstilles i saltvand eller i vand under anvendelse af et overfladeaktivt middel, såsom "Tween 80" (et polyoxy-20 ethylensorbitanmonooleat, der er tilgængeligt i handelen fra Emulsion Engineering, Inc., Elk Grove Village,

Illinois). Alternativt kan forbindelserne med formlen I og II formuleres i "PEG 400" (en polyethylen med en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 400, kommercielt tilgænge-25 lig fra Union Carbide Corporation) eller i en polyethy-lenglycolcreme. Lægemidlerne indgives intravaginalt, f.eks. to gange daglig i et forudbestemt antal dage, f.eks. 5 dage. Indgift begyndes et forudbestemt tidsrum efter infektion, såsom 1 time efter infektion. Virusre-30 plikering kan vises ved bestemmelse af den mængde virus, der genvindes med udtagne vaginalprøver med vatpinde, f.eks. på dag nr. 1, 2, 3, 5 eller 7 efter infektion. Virus elueret fra vatpinden i 1 ml celledyrkningsmedium ("Medium 199", Gibco Laboratories, Grand Island, New 35 York) og virustiter bestemmes under anvendelse af cellemonolag. Ydre læsioner tælles daglig i 10 dage under anvendelse af følgende skala: 0, ingen læsion; 1, rødme el- 15

DK 165921 B

ler opsvulmen; 2, nogle få små vesicler; 3, adskillige store vesicler; 4, store sår og necroser; 5, paralyse.

Den procentvise inhibering af læsionsudvikling bestemmes ved sammenligning af ubehandlede, men inficerede kontrol-5 dyr og lægemiddelbehandlede dyr. Sammenligning med kendte lægemidler, såsom phosphoneddikesyre og acyclovir, kan også foretages.

I den antivirale metode omhandlet i den foreliggende op-10 findelse anvendes aktive forbindelser med formlen I til kontrol af type I eller type II Herpes simplex virus ved påføring til en population deraf af en mængde af en forbindelse tilstrækkelig til at opretholde denne kontrol.

15 Forbindelserne med formlen I anvendes foretrukkent in vivo til behandling af infektioner forårsaget af vira, specielt i pattedyr. Ved "aktivt" virus menes et virus uden for hvileperiode. Metoden er almindeligvis effektiv, når en forbindelse med formlen I eller et præparat deraf 20 administreres topisk (f.eks. intravaginalt eller på hu den), f.eks. mod en genital Herpesinfektion. Med nogle forbindelser med formlen I kan en genital Herpesinfektion også behandles ved oral administrering. Den foretrukne administreringsvej for forbindelser med formlen I er 25 imidlertid topisk.

De antivirale forbindelser med formel I formuleres til administrering ad forskellige veje i kendte, farmaceutisk acceptable hjælpemidler, såsom vand eller polyethylen-30 glycol, almindeligvis, idet forbindelsen med formlen I er til stede i en mængde på mindre end ca. 10 vægt-% og foretrukkent ca. 0,1-5 vægt-%. Sådanne forbindelser med formlen I administreres foretrukkent i vand med enten et overfladeaktivt middel, såsom "Tween 80" som nævnt i det 35 foregående eller cellulose. En 5%'s koncentration af det overfladeaktive middel har vist sig alment nyttig i topiske, orale og intraperitoneale præparater. Det for 16

DK 165921 B

tiden foretrukne antivirale præparat til topisk administrering er en creme indeholdende 1 vægt-% af den foretrukne antivirale forbindelse l-isobutyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amin på findelt form (nemlig med en gennem-5 snitlig partikelstørrelse på ca. 1-2 micron i diameter); 0,2 vægt-% methylparaben; 0,02% propylenparaben; 5 vægt-% j "Avicel CL-611" (en kolloid form for mikrokrystallinsk cellulose, som er blevet sambehandlet med natrium-carboxymethylcellulose; tilgængelig fra FMC Corporation, 10 Philadelphia, Pennsylvania); og 93,78 vægt-% vand. Præparatet fremstilles ved tørblanding af den antivirale forbindelse med "Avicel CL-611" efterfulgt af kombinering af blandingen med en opløsning indeholdende methylparaben og propylparaben i vand.

15

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

20 EKSEMPEL 1

Fremstilling af en forbindelse med formlen V

25 Til en opløsning af 50,0 g (0,24 mol) 4-chlor-3-nitroqui-nolin i 300 ml tetrahydrofuran blev der i små portioner sat 52,7 g (0,72 mol) isobutylamin. Blandingen blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i 1 time og blev derpå inddampet i vakuum. Der blev sat vand til resten, 30 og det faste stof blev fraskilt ved filtrering. Det faste stof blev suspenderet i 1 liter vand og opløst ved gradvis tilsætning af koncentreret saltsyre (til pH 3-4) efterfulgt af filtrering af opløsningen. Filtratet blev gjort basisk (til pH 9-10) ved tilsætning af koncentreret 35 ammoniumhydroxid til opnåelse af lysegult 4-(isobutyl-amino)-3-nitroquinolin, smp. 119-121 °C. Den strukturelle bekræftelse blev understøttet af infrarød spektralana- 17

DK 165921 B

lyse.

EKSEMPEL 2

5 Alternativ fremstilling af en forbindelse med formlen V

Til en omrørt opløsning af 40%'s vandig methylamin blev der i små portioner sat 30,0 g (0,144 mol) 4-chlor-3-nitroquinolin. Reaktionsblandingen blev derpå opvarmet 10 ved tilbagesvalingstemperaturen i ca. 0,75 timer. Efter afkøling blev blandingen udhældt i 300 ml vand. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering og blev derpå suspenderet i 300 ml vand. Syrning med 6 N saltsyre til pH

3-4 gav opløsning af størstedelen af det faste stof. Fil-15 trering blev fulgt af basificering af filtratet med koncentreret ammoniumhydroxid til pH 8-10 til opnåelse af et gult bundfald. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af gul 4-methylamino-3-nitroquinolin, smp. 168-20 170 °C.

Analyse for C10H9N3°2: beregnet: %C 59,1; %H 4,5; %N 20,7; 25 fundet : %C 59,0; %H 4,2; %N 20,8.

Under anvendelse af metoderne ifølge eksempel 1 og 2 og startende med de angivne substituerede quinoliner og primære aminer fremstilledes følgende forbindelser med for-30 mel V (tabel I).

35

TABEL I

18

Quinolinudgangs- Primær amin Mellemprodukt med

Eks. materiale med (udgangsmate- formlen V

5 nr. formlen IV_ riale_ (smp. i °C)_

DK 165921 B

3 4,6-dichlor-3- methylamin 6-chlor-4-methyl- nitroquinolin amino-3-nitroquino- lin (ikke bestemt) 10 4 4-chlor-3-nitro- ethanolamin 4-(2-hydroxyethyl- quinolin amino)-3-nitroquino- lin (204-207) 15 5 4-chlor-3-nitro- 2,3-dihydroxy- 4-(2,3-dihydroxy- quinolin propylamin propylamino)-3-ni- troquinolin (209-211) 6 4-chlor-3-nitro- ethylamin 4-ethylamino-3-nitro- 20 quinolin quinolin (145-148) 7 4-chlor-6-methyl- methylamin 6-methyl-4-methyl- 3-nitroquinolin amino-3-nitroquinolin (168-171) 25 8 4-chlor-6-methyl- isobutylamin 4-isobutylamino-6- 3-nitroquinolin methyl-3-nitroquino- lin (108-110) 30 9 4-chlor-6-fluor- methylamin 6-fluor-4-methyl- 3-nitroquinolin amino-3-nitroquinolin (198-202) 10 4,7-dichlor-3- isobutylamin 7-chlor-4-isobutyl- 35 nitroquinolin amino-3-nitroquinolin (ikke bestemt)

Quinolinudgangs- Primær amin Mellemprodukt med

Eks. materiale med (udgangsmate- formlen V

5 nr. formlen IV_ riale_ (smp. i °C)_ TABEL I (fortsat)

DK 165921 B

19 11 4-chlor-3-nitro- anilin 3-nitro-4-phenyl- quinolin amino-quinolin (129-132) 10 12 4-chlor-3-nitro- 4-methoxyanilin 4- (4-methoxyphenyl- quinolin amino)-3-nitroquino- lin (136-138) 15 13 4-chlor-3-nitro- 4-fluoranilin 4-(4-fluorphenyl- quinolin amino)-3-nitroquino- lin (147-151) 14 4-chlor-3-nitro- ammoniak 4-amino-3-nitroqui- 20 quinolin nolin (263-265) 15 4-chlor-3-nitro- n-butylamin 4-(n-butylamino)-3- quinolin nitroquinolin (81-83) 25 16 4-chlor-3-nitro- 3-hydroxypro- 4-(3-hydroxypropyl- quinolin pylamin amino)-3-nitroqui- nolin (159-162) 30 17 4-chlor-6-fluor- 2,3-dihydroxy- 4-(2,3-dihydroxypro- 2-methyl-3-nitro- propylamin amino)-6-fluor-2-me- quinolin thyl-3-nitroquinolin (187-189) 35 18 4-chlor-6-fluor- ammoniak 4-amino-6-fluor-2- 2-methyl-3-nitro- methyl-3-nitroquino- quinolin lin (143-158)

Quinolinudgangs- Primær amin Mellemprodukt med

Eks. materiale med (udgangsmate- formlen V

5 nr. formlen IV_ riale_ (smp. i °C)_ TABEL I (fortsat)

DK 165921 B

20 19 4-chlor-6-fluor-2- methylamin 6-fluor-2-methyl-4- methyl-3-nitro- methylamino-3-nitro- quinolin quinolin (182-184) 10 20 4-chlor-6-fluor- benzylamin 4-benzylamino-6- methyl-3-nitro- fluor-2-methyl-3- quinolin nitroquinolin (171-174) 15 21 4-chlor-3-nitro- 2-(N,N-di- 4-[2-(N,N-dimethyl- quinolin methylamino)- amino)ethylamino]-3- ethylamin nitroquinolin (124-145) 20 22 4-chlor-3-nitro- ethyl-4-amino- ethyl-4(3'-nitro-4'- quinolin phenylacetat quinolinyl)-aminophe- nylacetat (104-106) 25 23 4-chlor-3-nitro- 4-chlorbenzyl- 4-(4-chlorbenzyl- quinolin amin amino)-3-nitroquino- lin (ikke bestemt) 24 4-chlor-3-nitro- 2-methoxy- 4-(2-methoxyethylami- 30 quinolin ethylamin no)-3-nitroquinolin (115-118) 25 4-chlor-6-methyl- n-butylamin 4-(n-butylamino)-6- 3-nitroquinolin methyl-3-nitroquino- 35 lin (ikke bestemt) 21

DK 165921 B

EKSEMPEL 26

5 Fremstilling af en forbindelse med formlen VI

Til en opløsning af 57,3 g (0,23 mol) 4-(isobutylamino)- 3-nitroquinolin (fra eksempel 1) i 600 ml ethanol blev der sat ca. 2 g platin-på-kul, og den resulterende blan-10 ding blev hydrogeneret på et Parr-apparat i 3 timer. Filtrering efterfulgt af inddampning i vakuum gav en rest, som gradvis størknede til et gult fast stof, 3-amino-4-(isobutylamino)quinolin.

15 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 og startende med de indikerede mellemprodukter med formlen V fremstilledes de mellemprodukter med formlen VI, der er vist i tabel II. I de tilfælde, hvor hydrochloridet er opført, blev det opnået ved først at boble hydrogenchlo-20 rid gennem en ethanolopløsning af den frie amin og derpå fraskille det faste produkt ved filtrering.

TABEL II

25 Mellemprodukt Mellemprodukt med

Eks. med formlen V formlen VI

nr. (eksempel nr. (smp. i °C)_ 27 2 3-amino-4-(methylamino)quino- 30 lin-hydrochlorid (294-296) 28 3 3-amino-6-chlor-4-(methylami- no)quinolin (ikke bestemt) 35 29 4 3-amino-4-(2-hydroxyethylami- no)quinolin-dihydrochlorid (282-283)

Mellemprodukt Mellemprodukt med

Eks. med formlen V formlen VI

5 nr. (eksempel nr. - (smp. i °C)_ TABEL II (fortsat) 22

DK 165921 B

30 5 3-amino-4-(2,3-dihydroxypro- pylamino)quinolin-hydro-chlorid (201-204) 10 31 6 3-amino-4-(ethylamino)quino- lin-hydrochlorid (226-229) 32 7 3-amino-6-methyl-4-(methyl- 15 amino)quinolin-hydrochlorid (>300) 33 8 3-amino-4-isobutylamino-6-me- thylquinolin (ikke bestemt) 20 34 9 3-amino-6-fluor-4-(methyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 35 10 3-amino-7-chlor-4-(isobutyl- 25 aminoquinolin (ikke bestemt) 36 11 3-amino-4-phenylaminoquinolin (ikke bestemt) 30 37 12 3-amino-4-(4-methoxyphenyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 38 13 3-amino-4-(4-fluorphenyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 35 39 14 3,4-diaminoquinolin (170-174) TABEL II (fortsat) 23

DK 165921 B

Mellemprodukt Mellemprodukt med

Eks. med formlen V formlen VI

5 nr. (eksempel nr. (smp. 1 °C)_ 40 15 3-amino-4-(n-butylamino)- quinolin (80-83) 10 41 16 3-amino-4-(3-hydroxypropyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 42 17 3-amino-4-(2,3-dihydroxypro- pylamino)-6-fluor-2-methyl- 15 quinolin (brunt fast stof) (ikke bestemt) 43 18 3,4-diamino-6-fluor-2-methyl- quinolin (ikke bestemt) 20 44 19 3-amino-6-fluor-2-methyl-4- methylaminoquinolin (123-131) 45 20 3-amino-4-benzylamino-6- 25 fluor-2-methylquinolin (ikke bestemt) 46 21 3-amino-4-[2-(N,N-dimethyl- amino)ethylamino]quinolin 30 (ikke bestemt) 47 22 ' ethyl-4-(3-amino-4-quinoli- nyl)aminophenylacetat (ikke bestemt) 35 48 23 3-amino-4-(4-chlorbenzyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 24

DK 165921 B

EKSEMPEL 49

Fremstilling af en forbindelse med formlen VII

5 Rå 3-amino-4-(methylamino)quinolin (0,207 mol) opnået ved metoden ifølge eksempel 26 blev blandet med 500 ml iseddikesyre og 76 ml triethylorthoacetat, og den resulterende blanding blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer. Inddampning gav en rest, som blev opløst i 800 ml 10 vand. Opløsningen blev gjort basisk med koncentreret ammoniumhydroxid. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand til opnåelse af 1,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Når en prøve af dette produkt blev omkrystalliseret med diethylether, havde den et 15 smeltepunkt på 194-196 °C.

Analyse for ci2HllN3: beregnet: %C 73,1; %H 5,6; %N 21,3; 20 fundet : %C 73,4; %H 5,7; %N 21,5.

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 49 startende med de anførte mellemprodukter, carboxylsyrer og tri-alkylorthoestere fremstilledes de forbindelser med form-25 len VII, der er vist i tabel III.

TABEL III

Mellemprodukt Orthoester; Forbindelse med

30 Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII

nr. (eksempel nr.) syre_ (smp. i 0C)_ 50 26 triethyl- 1-isobutyl-lH-imid- orthoformiat; azo[4,5-c]quinolin 35 myresyre (92-95)

DK 165921 B

TABEL III (fortsat) 25

Mellemprodukt Orthoester; Forbindelse med

Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII

5 nr. (eksempel nr.) syre_ (smp. i °C) 51 28 triethyl- 8-chlor-l,2-dimethyl- orthoacetat; lH-imidazo[4,5-c]qui-eddikesyre nolin (ikke bestemt) 10 52 29 triethyl- l-(2-hydroxyethyl)- orthoformiat; IH-imidazo[4,5-c]-myresyre quinolin (170-172) 15 53 30 triethyl- l-(2,3-dihydroxypro- orthoacetat; pyl)-2-methyl-1H-eddikesyre imidazo[4,5-c]quinolin (232-234) ! 20 54 31 triethyl- l-ethyl-2-methyl-lH- orthoacetat; imidazo[4,5-c]quinolin eddikesyre (126-129) 55 32 triethyl- 1,8-dimethyl-lH-imid- 25 orthoformiat; azo[4,5-c]quinolin-hy- myresyre drat (180-184) 56 32 triethyl- 1,2,8-trimethyl-lH- orthoacetat; imidazo[4,5-c]quino-30 eddikesyre lin (220-221) 57 31 triethyl- 1-ethyl-lH-imidazo- orthoformiat; [4,5-c]quinolin (80-myresyre 82) 35 TABEL III (fortsat) 26

DK 165921 B

Mellemprodukt Orthoester; Forbindelse med

Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII

5 nr. (eksempel nr.) syre_ (smp. i °C) 58 33 triethyl- l-isobutyl-8-methyl- orthoformiat; lH-imidazo[4,5-c]-myresyre quinolin (160-163) 10 59 34 triethyl- 8-fluor-1-methyl-1H- orthoformiat; imidazo[4,5c]quinolin-myresyre hydrat (201-205) 15 60 35 triethyl- 7-chlor-l-isobutyl-lH- orthoformiat; imidazo[4,5-c]quinolin eddikesyre (ikke bestemt) 61 36 triethyl- 1-phenyl-lH-imidazo- 20 orthoformiat; [4,5-c]quinolin myresyre (137-139) 62 37 triethyl- l-(4-methoxyphenyl)-lH- orthoformiat; imidazo[4,5-c]quinolin 25 myresyre (150-152) 63 38 triethyl- l-(4-fluorphenyl)-2-me- orthoacetat; thyl-IH-imidazo[4,5-c]- eddikesyre quinolin (191-193) 30 64 37 triethyl- l-(4-methoxyphenyl)-2- orthoacetat; methyl-lH-imidazo[4,5-eddikesyre c]-quinolin (174-176) 35 65 38 triethyl- l-(4-fluorphenyl)-lH- orthoformiat; imidazo[4,5-c]quinolin myresyre (159-161) TRBEL IXI (fortsat) 27

DK 165921 B

Mellemprodukt Orthoester; Forbindelse med

Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII

5 nr. (eksempel nr.) syre_ (smp. i °C) 66 39 triethyl- lH-imidazo[4,5-c]qui- orthoformiat; nolinhydrat (>250) myresyre 10 67 40 triethyl- l-(n-butyl)-lH-imida- orthoformiat; zo[4,5-c]quinolin myresyre (ikke bestemt) 15 68 41 triethyl- l-(3-hydroxypropyl)- orthoformiat; lH-imidazo[4,5-c]qui-myresyre nolin (ikke bestemt) 69 27 triethyl- 1-methyl-lH-imidazo- 20 orthoformiat; [4,5-c]quinolin myresyre (143-145) 70 30 triethyl- l-(2,3-dihydroxypro- orthoformiat; pyl)-lH-imidazo[4,5-c] 25 myresyre quinolin (228-230) 71 26 triethyl- l-isobutyl-2-methyl- orthoacetat; IH-imidazo[4,5-c]- eddikesyre quinolinhydrat (85-88) 30 72 34 triethyl- 1,2-dimethyl-8-fluor- orthoacetat; lH-imidazo[4,5-c]qui-eddikesyre nolin (234-239) 35 73 47 triethyl- ethyl-4-(lH-imidazo- orthoformiat; [4, 5-c]quinolinyl)phe- myresyre nylacetat (105-109) 28

DK 165921 B

EKSEMPEL 74

Fremstilling af en forbindelse med formlen VIII

5 Til en opløsning af 9,3 g (0,0413 mol) 1-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 50) i 150 ml eddikesyre blev der sat 1,5 ækvivalenter (0,062 mol) 30%'s hydrogenperoxid. Blandingen blev opvarmet ved 65-70 °C i 1 dag og blev derpå inddampet. Resten blev neutraliseret 10 med mættet natriumbicarbonatopløsning, og den resulterende blanding blev ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakterne blev tørret og derpå inddampet til opnåelse af en rest, som størknede gradvis til et gult fast stof, l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid. Dette pro-15 dukt blev omkrystalliseret to gange fra ethylacetat til opnåelse af et grønt fast stof, smp. 211-213 °C.

Analyse for ci4Hi5N30: 20 beregnet: %C 69,7; %H 6,3; %N 17,4; fundet : %C 69,7; %H 6,3, %N 17,1.

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 74 og startende med de angivne mellemprodukter VII fremstilledes 25 forbindelserne med formlen VIII som vist i tabel IV.

/ 30 35

TABEL IV

Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VII formlen VIII

5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 29

DK 165921 B

75 51 8-chlor-l,2-dimethyl-lH-imidazo- • [4,5-c]quinolin-5-oxid (ikke be stemt ) 10 76 128 l-benzyl-lH-imidazo[4,5-c]quino- (del C) lin-5-oxid (241-251) 77 129 1-cyclohexylmethyl-lH-imidazo- 15 (del C) [4,5-c]quinolin-5-oxid (224-226, dek. ) 78 54 l-ethyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid (220-222) 20 79 55 1,8-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]qui- nolin-5-oxid (265-268) 80 56 1,2,8-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]- 25 quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 81 57 l-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin- 5-oxid (ikke bestemt) 30 82 58 l-isobutyl-8-methyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt ) 35 TABEL IV (fortsat) 30

DK 165921 B

Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VII formlen VIII 5 nr. (eksempel nr.) -(smp. -i °C) 83 59 8-fluor-l-methyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 10 84 60 7-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 85 61 l-phenyl-lH-imidazo[4,5-c]quino- lin-5-oxid (222-225) 15 86 62 l-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-5-oxid (245-247) 87 63 l-(4-fluorphenyl)-2-methyl-lH- 20 imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid [245-248) 88 64 1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid 25 (211-213) 89 65 l-(4-fluorphenyl)-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid (257-259) 30 90 66 lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 91 170 2-methyl-l-[2-(phenyl)ethyl]-lH- imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid 35 (204-206) TABEL IV (fortsat) 31

DK 165921 B

Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VII formlen VIII

5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 92 49 1,2-dimethyl-lH-imidazo[4/5-c]- quinolin-5-oxid (234-237) 10 93 69 l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quino- lin-5-oxid (241-244) 94 73 ethyl-4-(l-lH-imidazo[4,5-c]qui- nolin-5-oxid)phenylacetat 15 (ikke bestemt) 95 71 l-isobutyl-2-methyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-5-oxid (214-216) 20 96 72 1,2-dimethyl-8-fluor-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt ) EKSEMPEL 97 25

Fremstilling af en forbindelse med formlen IX

En blanding af 9,95 g (0,0412 mol) 1-isobutyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin-5-oxid (eksempel 74) og 100 ml phosphor-30 oxychlorid blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i 2,5 timer og blev derpå afkølet og udhaeldt i is under omrøring. Basificering (til pH 9-10) med 50% vandig natriumhydroxidopløsning blev efterfulgt af ekstraktion med dichlormethan. Ekstrakterne blev tørret over natrium-35 chlorid og natriumbicarbonat og derpå inddampet til opnåelse af en fast rest. En prøve af resten blev omkrystalliseret fra diethylether til opnåelse af 4-chlor-l- 32

DK 165921 B

isobutyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 134-136 °C.

Analyse for C^H^CIN^: 5 beregnet: %C 64,7; %H 5,4; %N 16,2; fundet : %C 64,3; %H 5,3; %N 16,3.

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 97 og startende med de anførte forbindelser med formlen VIII frem-10 stilledes de i tabel V angivne forbindelser med formel IX.

TABEL V

15 Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VIII formlen IX

nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 98 92 4-chlor-l,2-dimethyl-1H- 20 imidazo[4,5-c]quinolin (198-200) 99 75 4,8-dichlor-l,2-dimethyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (ikke 25 bestemt) 100 76 l-benzyl-4-chlor-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin (160-167) 30 101 77 4-chlor-l-cyclohexylmethyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (176-179) 102 78 4-chlor-l-ethyl-2-methyl-lH- 35 imidazo[4,5-c]quinolin (170-172)

Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VIII formlen IX

5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) TABEL V (fortsat) 33

DK 165921 B

103 79 4-chlor-l,8-dimethyl-lH-imid- azo[4,5-c]quinolin (233-237) 10 104 80 4-chlor-l,2,8-trimethyl-lH-imid- azo[4,5-c]quinolin (243-247) 105 81 4-chlor-l-ethyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin (ikke bestemt) 15 106 82 4-chlor-l-isobutyl-8-methyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (202-205) 107 83 4-chlor-8-fluor-l-methyl-lH-imid- 20 azo[4,5-c]quinolin (ikke bestemt) 108 84 4,7-dichlor-l-isobutyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin (ikke bestemt) 25 109 85 4-chlor-l-phenyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin (ikke bestemt) 110 86 4-chlor-l-(4-methoxyphenyl)-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (210-212) 30 111 87 4-chlor-l-(4-fluorphenyl)-2- methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (295-297) 35 112 88 4-chlor-l-(4-methoxyphenyl)-2- methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (211-213) TABEL V (fortsat)

Forbindelse Forbindelse med

Eks. med formlen VIII formlen IX

5 nr. (eksempel nr.) (smp. i 0C)_ 34

DK 165921 B

113 89 4-chlor-l-(4-fluorphenyl)-lH-imid- azo[4,5-c]quinolin (248-250) 10 114 131, 4-chlor-l-[2-(phenyl)ethyl]-lH- del D imidazo[4,5-c]quinolin (176-188) 115 93 4-chlor-l-methyl-lH-imidazo-[4,5- cjquinolin (179-181) 15 116 165, l-benzyl-4-chlor-2-methyl-lH-imid- del B azo[4,5-c]quinolin (216-218) 117 95 4-chlor-l-isobutyl-2-methyl-lH- 20 imidazo[4,5-c]quinolin (152-155) 118 96 4-chlor-l,2-dimethyl-8-fluor-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (ikke bestemt ) 25 EKSEMPEL 119

Til en omrørt, kold (5 °C) blanding af 29,1 g (0,136 mol) l-(2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksem-30 pel 52) og 500 ml pyridin blev der i små portioner sat 23,9 g (0,17 mol) benzoylchlorid. Blandingen fik lov at opvarme langsomt til ca. 20 "C og blev derpå omrørt i 18 timer ved 20 °C. Opløsningen blev inddampet og vand sat til resten. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering, 35 vasket med vand og omkrystalliseret fra en 50:50 ethyl-acetat/hexan-blanding. Omkrystallisation fra ethylacetat og igen fra ethanol gav hvide krystaller af l-(2-benzoyl- 35

DK 165921 B

oxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 149-151 °C.

Analyse for cigHi5N3°2: 5 beregnet: %C 71,9; %H 4,8; %N 13,2; fundet : %C 71,8; %H 4,6; %N 13,2.

EKSEMPEL 120 10 En blanding af 67,5 g (0,213 mol) l-(2-benzoyloxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 119), 36,3 g (0,32 mol) 30%'s hydrogenperoxid og 450 ml iseddikesyre blev opvarmet ved 65 °C i 2 dage under omrøring. Opløsningen blev derpå inddampet i vakuum, og resten blev sat 15 til vand. Blandingen blev neutraliseret med vandig natriumhydroxidopløsning og natriumbicarbonat. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af et brunt fast stof l-(2-benzoyloxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-20 oxid.

EKSEMPEL 121

En blanding af 50 g (0,15 mol) l-(2-benzoyloxyethyl)-lH-25 imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 120) og 200 ml phosphoroxychlorid blev opvarmet i 2 timer på et dampbad. Blandingen blev derpå delvis inddampet i vakuum. Blandingen blev så udhældt over is og opløsningen neutraliseret med natriumhydroxid. Produktet blev fraskilt ved 30 filtrering, opløst i dichlormethan, og opløsningen blev vasket med vandig natriumbicarbonatopløsning og derpå tørret. Inddampning gav et fast stof, som blev omkrystal liseret fra en 50:50 methanol:dichlormethan-opløsning til opnåelse af hvidt l-(2-benzoyloxyethyl)-4-chlor-lH-imid-35 azo[4,5-c]quinolin, smp. 186-190 °C.

36

DK 165921 B

Analyse for C^gH^ClNgC^: beregnet: %C 64,9; %H 4,0; %N 12,0; fundet : %C 64,8; %H 3,8; %N 12,1.

5 EKSEMPEL 122

En blanding af 25,3 g (0,072 mol) l-(2-benzoyloxyethyl)- 4-chlor-lH~imidazo[4,5-]quinolin (fra eksempel 121) og 10 500 ml 10%'s ammoniak i methanol blev omrørt ved ca. 20 °C i 3 dage, filtreret og derpå inddampet til et lille volumen. Opslæmningen blev blandet med diethylether, og det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med ether og omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af 15 hvide krystaller af 4-chlor-l-(2-hydroxyethyl)-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin, smp. 185-187 °C.

Analyse for ci2HiOC1N30: 20 beregnet: %C 58,2; %H 4,1; %N 17,0; fundet : %C 58,0; %H 4,0; %N 17,3.

EKSEMPEL 123 25 Til en opløsning af 3,0 g (0,013 mol) 1-isobutyl-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 50) i 150 ml ethanol blev der sat gasformigt hydrogenchlorid. Efter omrøring i ca. 1 time blev det faste l-isobutyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-hydrochlorid-hydrat fraskilt ved filtrering og 30 omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af off-white krystaller, smp. 227-229 °C.

Analyse for C^H^j-Ng *HC1 ‘HgO: 35 beregnet: %C 60,1; %H 6,5; %N 15,0; fundet : %C 60,2; %H 6,2; %N 15,4.

EKSEMPEL 124

Del A

37

DK 165921 B

5 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 119 blev benzoylchlorid omsat med l-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 70) til opnåelse af 1-( 2,3-dibenzoyloxypropyl)-lH-imidazo[4, 5c]quinolin.

X0 Del B

Det rå produkt fra del A blev omsat med hydrogenperoxid efter metoden ifølge eksempel 120 til opnåelse af 1-(2,3-dibenzoyloxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid som 15 et bleggult fast stof, hvilket råmateriale smeltede ved 73-82 °C.

Del C

20 Produktet fra del B blev omsat med phosphoroxychlorid efter metoden ifølge eksempel 121 til opnåelse af 4-chlor-l-(2,3-dibenzoyloxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quino-lin, smp. 162-165 °C efter omkrystallisation fra ethanol.

25 Analyse for C27H20C1N3°4: beregnet: %C 66,7; %H 4,1; %N 8,6; fundet : %C 66,3; %H 3,9; %N 8,4.

30 Del D

Hydrolyse af produktet fra del C efter metoden ifølge eksempel 122 gav 4-chlor-l-(2,3-dihydroxypropyl)-lH- imidazo[4,5-c]quinolin.

35 EKSEMPEL 125

Del A

38

DK 165921 B

5 l-(2,3-Dihydroxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 70) blev omsat med overskud af eddikesyre-anhydrid til opnåelse af l-(2,3-diacetoxypropyl)-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin.

10 Del B

Produktet fra del A blev omsat med hydrogenperoxid efter metoden ifølge eksempel 120 til opnåelse af l-(2,3-di-acetoxypropyl )-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid som et 15 brun-gult fast stof, hvor smeltepunktet for det rå materiale var 84-96 °C.

Del C

20 Produktet fra trin B blev omsat med phosphoroxychlorid efter metoden ifølge eksempel 121 til opnåelse af 4-chlor-l-(2,3-diacetoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.

Del D 25

Produktet fra del C blev hydrolyseret efter metoden ifølge eksempel 122 til opnåelse af 4-chlor-l-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Omkrystallisation fra ethanol gav et produkt med smp. 223-225 °C.

30

Analyse for 0^^^2^1^02 * beregnet: %C 56,2; %H 4,4; %N 15,1; fundet : %C 55,8; %H 4,3; %N 15,1.

35 39

DK 165921 B

EKSEMPEL 126

Til en omrørt opløsning af 4,0 g (0,0117 mol) l-(2,3-di-acetoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra ek-5 sempel 125, del B) i 50 ml methanol blev der sat ca. 12 dråber 25%’s natriumraethoxidopløsning. Efter 1 times forløb blev produktet samlet ved filtrering, vasket med methanol og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 1 - (2,3-dihydroxypropyl) -lH-imidazo [4,5-c] quinolin-5-oxid, 10 smp. 240-242 °C.

Analyse for beregnet: %C 60,2; %H 5,1; %N 16,2; 15 fundet : %C 60,0; %H 5,0; %N 15,8.

EKSEMPEL 127

Overskud af eddikesyreanhydrid (100 ml) blev kogt under 20 tilbagesvaling i 0,5 time med 1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 53) til opnåelse af l-( 2,3-diacetoxypropyl )-2-methyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin. Dette produkt blev omsat med hydrogen-peroxid under anvendelse af metoden ifølge eksempel 120 25 til opnåelse af l-(2,3-diacetoxypropyl)-2-methyl-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin-5-oxid som et gult fast stof. Dette rå produkt blev omsat med phosphoroxychlorid efter metoden ifølge eksempel 121 til opnåelse af produktet 4-chlor-(2,3-diacetoxypropyl )-2-methyl-lH~imidazo[4,5-c]quinolin.

30 Dette produkt blev opløst i methanol mættet med ammoniak, og opløsningen blev omrørt i 3 dage. Det opnåede produkt var 4-chlor-l-( 2,3-dihydroxypropyl )-2-methyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin.

35 40

DK 165921 B

EKSEMPEL 128

Del A

5 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev benzylamin og 4-chlor-3-nitroquinolin omsat til opnåelse af 4-benzylamino-3-nitroquinolin. Den strukturelle bekræftelse for det rå produkt (smp. 178-196 °C) blev understøttet af infrarød spektralanalyse.

10

Del B

^Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 blev 42,2 g (0,15 mol) 4-benzylamino-3-nitroquinolin reduceret til 15 opnåelse af 3-amino-4-(benzylamino)quinolin som et brunt fast stof.

Del C

20 Til produktet fra del B blev der sat 48,7 g (0,5 mol) diethoxymethylacetat, og blandingen blev opvarmet på et dampbad i 1 time og blev derpå holdt under tilbagesvaling i 0,5 time. Opløsningen blev sat til et omrørt overskud af koncentreret ammoniumhydroxid. Det faste stof blev 25 fraskilt ved filtrering og vasket i sekvenser med vand, 10:1 diethylether:ethanol og 1:1 hexan:diethylether. Omkrystallisering fra isopropanol gav bleggule nåle af 1-benzyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 179-181 °C.

30 Analyse for ci7Hi3N3: beregnet: %C 78,7; %H 5,1; %N 16,2; fundet : %C 78,6; %H 4,8; IN 16,3.

35 EKSEMPEL 129

Del A

41

DK 165921 B

5 En blanding af 26,1 g (0,125 mol) 4-chlor-3-nitroquino-lin, 16,4 g (0,1275 mol) 95%'s cyclohexylmethylamin og 16,5 g (0,125 mol) 95%'s diisopropylethylamin i 300 ml tetrahydrofuran blev opvarmet på et dampbad i 0,5 time. Opløsningen blev inddampet, og resten blev opslæmmet i 10 methanol, filtreret og vasket med methanol. Omkrystallisering fra methanol gav gule plader af 4-cyclohexyl-methylamino-3-nitroquinolin, smp. 140-142 °C.

Analyse for ci5HigN3°2: 15 beregnet: %C 67,3; %H 6,7; %N 14,7; fundet : %C 67,3; .%H 6,6; %N 14,7.

Del B

20

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 blev 17 g (0,60 mol) 4-cyclohexylmethylamino-3-nitroquinolin reduceret til 3-amino-4-cyclohexylmethylaminoquinolin.

25 Del C

Det rå produkt fra del B blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2,5 timer i 250 ml 98%'s myresyre til opnåelse af 1-cyclohexylmethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin som et bleg-30 gult fast stof.

EKSEMPEL 130

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev 4-35 chlor-3-nitroquinolin omsat med 4-chlorbenzylamin til opnåelse af et gult fast stof 4-(4-chlorbenzylamino)-3-nitroquinolin, der på rå form smeltede ved 168-173 °C.

EKSEMPEL 131

Del A

42

DK 165921 B

5 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev 4-chlor-3-nitroquinolin omsat med 2-(phenyl)ethylamin til opnåelse af et gult fast stof 3-nitro-4-[2-(phenyl)ethyl-amino]quinolin, der på rå form smeltede ved 174-180 °C.

10 Del B

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 blev 3-nitro-4-[2-(phenyl)ethylamino]quinolin fra del A reduceret til 3-amino-4- [2- (phenyl )ethylamino] quinolin.

15

Del C

Under anvendelse af metoden fra eksempel 49 blev 3-amino- 4-[2-(phenyl)ethylamino]quinolin omsat med triethylortho-20 formiat og myresyre til opnåelse af l-[2-(phenyl)ethyl]- lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 105-108 °C.

Del D

25 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 74 blev l-[2-(phenyl)ethylamino]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin omdannet til det gule faste stof 1-[2-(phenyl)ethyl]-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin-5-oxid, der havde et smeltepunkt for det rå produkt på 73-95 °C.

30 EKSEMPEL 132

Til en opløsning af 4,0 g (0,0155 mol) l-isobutyl-2-mercapto-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 165, del 35 B) i 40 ml methanol blev der sat 3,7 g 25%'s natrium-methoxid i methanol efterfulgt af tilsætning af 2,4 g (0,0171 mol) methyliodid. Opløsningen blev opvarmet på et 43

DK 165921 B

dampbad i 0,5 time og blev derpå inddampet. Vand blev sat til resten, og blandingen blev ekstraheret med di-chlormethan. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret over natriumchlorid og inddampet. Resten blev opløst i 5 diethylether, og blandingen blev mættet med hydrogen-chlorid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ether og omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ether til opnåelse af l-isobutyl-2-methylthio-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin-hydrochlorid, smp. 214-216 °C.

10

Analyse for C^j-H^N^S'HCl: beregnet: %C 58,5; %H 5,9; %N 13,7; fundet: %C 57,9; %H 5,7; %N 13,7.

15 EKSEMPEL 133

En prøve af 2-(3-aminopropyl)-l,8-dimethyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin-dihydrochlorid (fra eksempel 148) blev 20 opløst i vand. Overskud af natriumhydroxid blev tilsat for at neutralisere saltsyre, og derpå blev der tilsat overskud af eddikesyreanhydrid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra vand til opnåelse af 2-(3-acetamidopropyl)-l,8-dimethyl-25 lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 213-215 °C.

Analyse for C17H2qN40: beregnet: %C 68,9; %H 6,8; %N 18,9; 30 fundet: %C 68,8; %H 6,8; %N 19,0.

EKSEMPEL 134

En blanding af 2,7 g (0,0080 mol) l-(2,3-diacetoxy-35 propyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 125, del B) og 50 ml eddikesyreanhydrid blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i 1 time. Opløsningen blev 44

DK 165921 B

inddampet, og resten blev blandet med 65 ml methanol. Blandingen blev gjort basisk (til pH 9-10) med 25%'s natriummethoxid i methanol. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med methanol og omkrystalliseret to 5 gange fra methanol. Produktet var l-(2,3-dihydroxy-propyl)-4-hydroxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp.

214-217 °C.

Analyse for C^gH^NgOg.0,SHgO: 10 beregnet: %C 58,2; %H 5,3; %N 15,7; fundet: %C 57,7; %H 4,9; %N 15,5.

EKSEMPEL 135 15

Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev 1,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 92) omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af .1,2-dimethyl-4-hydroxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 20 °C.

Analyse for ci2HllN30: beregnet: %C 67,7; %H 5,2; %N 19,7; 25 fundet: %C 67,1; %H 5,1; %N 19,5.

EKSEMPEL 136

Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev l-(4-30 methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra ek sempel 86) omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 4-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C efter omkrystallisering fra N,N-dimethyl-formamid.

35 45

DK 165921 B

Analyse for ci7Hi3N3°2: beregnet: %C 70,1; %H 4,5; %N 14,4; fundet: %C 70,0; %H 4,4; %N 14,5.

5 EKSEMPEL 137

Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev 1—(2— hydroxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid fremstil-10 let ved hydrolyse af forbindelsen ifølge eksempel 120 omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 4-hydroxy-l-(2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C efter omkrystallisering fra Ν,Ν-dimethylformamid.

15 Analyse for C12H11N3°2: beregnet: %C 62,9; %H 4,8; %N 18,7; fundet: %C 62,7; %H 4,7; %N 18,3.

20 EKSEMPEL 138

En blanding af 2,2 g (0,0115 mol) 3,4-diamin-6~fluor-2-methylquinolin (fra eksempel 43) og 50 ml 95%'s myresyre blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer og 25 blev derpå inddampet. 100 ml vand blev sat til resten, og blandingen blev gjort basisk med 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning til pH 9-10. Det dannede bundfald blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra ethanol gav et hvidt fast stof 8-fluor-4- 30 methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. >250 °C.

Analyse for Cj-^HgFN^ Ή2Ο: beregnet: %C 60,3; %H 4,6; %N 19,2; 35 fundet: %C 60,1; %H 4,7; %N 18,5.

EKSEMPEL 139 46

DK 165921 B

Under anvendelse af metoden fra eksempel 138 blev 3-amino-4- (2,3-dihydroxypropylami.no) -6-f luor-2-methylquino-5 lin (fra eksempel 42) omsat med myresyre til opnåelse af 1 - (2,3-dihydroxypropy1 )-8-fluor-4 -methyl -IH-imidazo[4,5- c]quinolin-hydrat, smp. 237-239 °C.

Analyse for ci4Hi4FN3°2’H20: 10 beregnet: %C 57,3; %H 5,5; %N 14,3; fundet: %C 57,6; %H 5,4; %N 14,4.

EKSEMPEL 140 15

Under anvendelse af metoden fra eksempel 138 blev 3-amino-4-benzylamino-6-fluor-2-methylquinolin (fra eksempel 45) omsat med myresyre til opnåelse af l-benzyl-8-fluor-4-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp.

20 178-181 °C.

Analyse for C^gH^FRj*0,25^0: beregnet: %C 73,1; %H 4,9; %N 14,2; 25 fundet: %C 73,0; %H 4,7; %N 14,3.

EKSEMPEL 141

Under anvendelse af metoden fra eksempel 138 blev 3-30 amino-6-fluor-2-methyl-4-methylaminoquinolin (fra eksem pel 44) omsat med myresyre til opnåelse af 1,4-dimethyl- 8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 184-186 °C.

Analyse for C^2Hiof**3: beregnet: %C 67,0; %H 4,7; %N 19,5; fundet: IC 66,6; %H 4,4; IN 19,7.

35 EKSEMPEL 142 47

DK 165921 B

Under anvendelse af metoden fra eksempel 138 blev 3-amino-4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylamino]quinolin (fra 5 eksempel 46) omsat med myresyre til opnåelse af l-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Produktet blev opløst i ethanol, og hydrogenchlorid blev boblet ned i opløsningen. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ethanol og omkrystalliseret fra 10 ethanol. Produktet var l-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-trihydrochlorid-hydrat, smp. >250 °C.

Analyse for C^H^N^SHCl *H20: 15 beregnet: %C 45,8; %H 5,5; %N 15,3; fundet: %C 46,0; %H 5,2; %N 15,5.

EKSEMPEL 143 20

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev 4-chlor-3-nitroquinolin omsat med 4-aminophenyleddikesyre i Ν,Ν-dimethylformamid i nærværelse af triethylamin til opnåelse af N-(3-nitro-4-quinolinyl)-4-aminophenyleddike-25 syre. Denne syre blev reduceret under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 til opnåelse af N-(3-amino-4-quinolinyl)-4-aminophenyleddikesyre. Denne diamin blev derpå omsat med myresyre under anvendelse af metoden ifølge eksempel 136 til opnåelse af l-(4-carboxymethyl-30 phenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Omkrystallisation fra methanol gav et fast stof med smp. 236-240 °C.

Analyse for cigHi3N3°2: 35 beregnet: %C 71,3; %H 4,3; %N 13,9; fundet: %C 70,8; %H 4,3; %N 13,7.

48

DK 165921 B

EKSEMPEL 144

En blanding af 4,5 g (0,020 mol) 3-amino-6-methyl-4-(me-thylamino)quinolin-hydrochlorid (fra eksempel 32), 3,8 g 5 (0,050 mol) glycolsyre og 75 ml 4 N saltsyre blev opvar met under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen blev afkølet, og 50%'s vandig natriumhydroxid blev derpå tilsat for at gøre opløsningen let basisk. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Det faste stof 10 blev genopløst i fortyndet saltsyre og genudfældet med ammoniumhydroxid til opnåelse af 1,8-dimethyl-2-hydroxy-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrochloridhydrat.

Analyse for C13H13N30-HC1-H20: 15 beregnet: %C 55,4; %H 5,7; %N 14,9; fundet: %C 55,2; %H 5,6; %N 15,5.

EKSEMPEL 145 20

En blanding af 4,5 g (0,0201 mol) 3-amino-6-methyl-4-(methylamino)quinolin-hydrochlorid (fra eksempel 32), 9,1 g (0,080 mol) trifluoreddikesyre og 100 ml 4 N saltsyre blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i 3 timer.

25 Opløsningen blev afkølet og gjort basisk med ammoniumhydroxid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra isopropanol gav 1,8-dimethyl-2-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 220-223 °C.

30

Analyse for ci3HiqF3N3: beregnet: %C 58,9; %H 3,8; %N 15,8; fundet: %C 58,6; %H 3,7; %N 16,2.

35 49

DK 165921 B

EKSEMPEL 146

Under anvendelse af metoden fra eksempel 145 blev 3,4-di-aminoquinolin (fra eksempel 39) omsat med trifluor-5 eddikesyre til opnåelse af 2-trifluormethyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin, smp. 252-254 °C.

Analyse for cnH5F3N3: 10 beregnet: %C 55,7; %H 2,5; %N 17,7; fundet: %C 55,3; %H 2,3; %N 18,2 EKSEMPEL 147 15 Til en opløsning af 6,6 g (0,041 mol) 3,4-diaminoquinolin (fra eksempel 39), 2,0 ml iseddikesyre, 35 ml ethanol og 35 ml vand blev der sat 9,3 g (0,045 mol) N-carbomethoxy- S-methylisothiourinstof, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Inddampning gav en rest, 20 som blev suspenderet i ethanol, fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra ethanol gav methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-2-carbamat-hydrat, smp.

>250 °C.

25 Analyse for ci2HioN4°275H2°: beregnet: %C 56,4; %H 4,5; %N 21,9; fundet: %C 56,1; %H 4,4; %N 22,4.

30 EKSEMPEL 148

En blanding af 5,8 g (0,026 mol) 3-amino-6-methyl-4-(methylamino)quinolin (hvoraf hydrochloridet blev opnået i eksempel 32), 4,1 g (0,040 mol) 4-aminosmørsyre og 100 35 ml 4 N saltsyre blev opvarmet ved tilbagesvalingstempe-raturen i ca. 65 timer. Opløsningen blev afkølet og fortyndet til et totalvolumen på 500 ml med isopropanol.

50

DK 165921 B

Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og derpå om-krystalliseret fra vandig isopropanol til opnåelse af gule krystaller af 2-(3-aminopropyl)-l,8-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-dihydrochlorid, smp. >300 °C.

5

Analyse for C^H^gN^^HCl: beregnet: %C 55,0; %H 6,2; %N 17,1; fundet: %C 54,3; %H 6,2; %N 17,1.

10 EKSEMPEL 149

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 148 blev 3,4-diaminoquinolin (fra eksempel 39) omsat med iseddikesyre 15 til opnåelse af 2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin som et hvidt fast stof, smp. for den rå forbindelse 119-123 °C.

EKSEMPEL 150 20 Under anvendelse af metoden fra eksempel 148 blev 3-amino-4-(methylamino)quinolin (hvoraf hydrochloridet blev opnået i eksempel 27) omsat med isosmørsyre til opnåelse af 2-isopropyl-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Det rå produkt blev opløst i ethylacetat, og et overskud af kon-25 centreret saltsyre blev tilsat. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og omkrystallisering fra ethanol til opnåelse af 2-isopropyl-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrochlorid, smp. 260-263 °C. Dette salt blev suspenderet i vand, og blandingen blev gjort basisk (pH 8-10) med 30 50%'s vandig natriumhydroxid. Det faste stof blev fra skilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra hexan til opnåelse af den frie base som hydratet, smp. 76-81 °C.

35

Analyse for *0,25H20: 51

DK 165921 B

beregnet: %C 73,2; %H 6,8; %N 18,3; fundet: %C 73,0; %H 7,0; %N 18,4.

5 EKSEMPEL 151

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 74 blev 1,4-dimethyl-8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 10 141) omsat med hydrogenperoxid til opnåelse af 1,4-di- methyl-8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid, smp. 245-248 °C.

Analyse for C12H10FN30: 15 beregnet: %C 62,3; %H 4,4; %N 18,2; fundet: %C 62,7; %H 4,3; %N 18,3.

EKSEMPEL 152 20

En blanding af 2,0 g (0,0068 mol) l-benzyl-4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 100) og 25 ml morpholin blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen blev inddampet, og 30 ml vand blev sat til 25 resten. Det faste stof, som ikke opløstes, blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol. Det opnåede produkt var l-benzyl-4-(4-morpholi-no)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. 160-162 °C.

30 Analyse for C2iH20N400'25H20: beregnet: %C 72,3; %H 5,9; %N 16,1; fundet: %C 72,1; %H 5,8; %N 16,0.

35 Under anvendelse af den almene metode, der er eksemplificeret i eksempel 152 og startende med morpholin og det i det følgende angivne mellemprodukt med formlen IX frem- 52

DK 165921 B

stilledes de i tabel VI angivne forbindelser ifølge opfindelsen med formlen X.

TABEL VI

5

Mellemprodukt Produkt med

Eks. med formlen IX formlen X

nr, (eksempel nr,) (smp. i 0C) 10 153 115 l-methyl-4-(4-morpholino)-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (207-209) 154 103 1,8-dimethyl-4-(4-morpholino)- 15 -lH-imidazo[4,5-c]quinolin (250-256) EKSEMPEL 155 20 En blanding af 40%'s vandig methylamin (25 ml) og 5,0 g (0,023 mol) 4-chlor-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115) blev anbragt i en trykreaktor af metal og opvarmet ved 112 °C i ca. 16 timer. Efter afkøling blev det faste stof fraskilt ved filtrering, vasket med 25 vand, tørret og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af N,l-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 216-218 °C.

Analyse for ci2Hl2N4: 30 beregnet: %C 67,9; %H 5,7; %N 26,4; fundet: %C 67,9; %H 5,6;. %N 26,4.

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 155 blev 35 følgende forbindelser i eksemplerne 156 og 157 fremstillet: EKSEMPEL 156 53

DK 165921 B

N,N-l-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin (smp. 162-164 °C).

5 EKSEMPEL 157 1- (2,3-dlhydroxypropyl)-N-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quino-lin-4-amin (smp. 201-203 °C).

10 EKSEMPEL 158

En blanding af 3,6 g (0,0116 mol) 4-chlor-l-(4-methoxy-phenyl)-lH-imidazo£4,5-c]quinolin (fra eksempel 110), 15 25,1 g (0,116 mol) 25%'s natriummethoxid i methanol og 50 ml methanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Inddampning gav en rest, som blev fortyndet med 75 ml vand. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 4-20 methoxy-l(4-methoxyphenyl)-lH~imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 180-182 °C.

Analyse for ^igHi5N3®2: 25 beregnet: %C 70,8; %H 5,0; %N 13,8; fundet: %C 70,6; %H 5,0; %N 13,9.

EKSEMPEL 159 30 Under anvendelse af metoden fra eksempel 158 blev 4-chlor-1-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115) omsat med natriummethoxid til opnåelse af 4-methoxy-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, der har et smeltepunkt efter omkrystallisering fra ethylacetat på 160-162 35 °C.

Analyse for Ci2HllN3®: 54

DK 165921 B

beregnet: %C 67,6; %H 5,2; %N 19,7; fundet: %C 67,3; %H 5,0; %N 19,8 5 EKSEMPEL 160

Under anvendelse af metoden fra eksempel 158 blev 4-chlor-1-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin 10 (fra eksempel 125, del D) omsat med natriummethoxid til opnåelse af l-(2,3-dihydroxypropyl)-4-methoxy-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin, smp. 214-216 °C efter omkrystallisering fra isopropanol.

15 Analyse for ci4Hi5N3°3: beregnet: %C 61,5; %H 5,5; %N 15,4; fundet: %C 61,3; %H 5,5; %N 15,4.

20 EKSEMPEL 161

Til en blanding af 24,75 g (0,1145 mol) 25%'s natriummethoxid i .methanol og 100 ml ethanol blev der sat 8,5 g (0,1374 mol) ethanthiol efterfulgt af tilsætning af 5,0 g 25 (0,0229 mol) 4-chlor-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115). Blandingen blev opvarmet under til bagesvaling i 1 time og blev derpå inddampet. Vand blev sat til resten, og det opnåede faste stof blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra 30 ethylacetat gav gule krystaller af 4-ethylthio-l-methyl- lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 112-115 °C.

Analyse for ci3Hi3N3S: 35 beregnet: %C 64,2; %H 5,4; %N 17,3; fundet: %C 64,4; %H 5,3; %N 17,6.

EKSEMPEL 162 55

DK 165921 B

Under anvendelse af den almene procedure ifølge eksempel 161 og thiophenol i stedet for ethanthiol blev 4-chlor-l-5 methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115) overført i l-methyl-4-phenylthio-lH-imidazo[4/5-c]quinolin, smp. 213-215 °C efter omkrystallisering fra ethylacetat.

Analyse for C^H^gNgS: 10 beregnet: %C 70,1; %H 4,5; %N 14,4; fundet: %C 69,8; %H 4,3; %N 14,7.

EKSEMPEL 163 15

Til en opløsning af 4,4 g (0,071 mol) l-isobutyl-2-mer-capto-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 165, del B i det følgende) i 45 ml methanol blev der sat 4,1 g (0,0188 mol) 25%'s natriummethoxid i methanol, efterfulgt 20 af 2,4 g (0,0188 mol) benzylchlorid. Opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 0,5 time og derpå inddampet.

Der blev sat vand til resten, og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakterne blev tørret over natriumchlorid og derpå inddampet. Resten blev opløst i 25 diethylether, og opløsningen blev mættet med hydrogen-chlorid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ether og omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og diethylether til opnåelse af 2-benzylthio-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]guinolin-hydrochlorid, smp. 205-207 °C.

30

Analyse for C21H21^3®*HC1: beregnet: %C 65,7; %H 5,8; %N 10,9; fundet: %C 65,4; %H 5,6; %N 10,9.

35 EKSEMPEL 164 56

DK 165921 B

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 163 blev 2-mercapto-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 5 166 i det følgende) omsat med benzylchlorid til opnåelse af 2-benzylthio-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Omkrystallisation fra isopropanol efterfulgt af ethanol gav et fast produkt med smp. 160-163 °C.

10 Analyse for C^H^NgS: beregnet: %C 70,8; %H 5,0; %N 13,8; fundet: %C 70,3; %H 4,7; %N 13,7.

15 EKSEMPEL 165

Del A

Til en opløsning af 15,0 g (0,0612 mol) 4-isobutylamino-20 3-nitroquinolin (fra eksempel 1) i ethanol blev der sat ca. 0,5 g 5%'s platin-på-kul, og blandingen blev hydrogeneret på et Parr-apparat ved ca. 20 °C. Blandingen blev filtreret til opnåelse af en opløsning af 3-amino-4-(iso-butylamino)quinolin.

25

Del B

Til en opløsning fra del A blev der sat først 10 ml carbondisulfid og derpå 4,6 g (0,07 mol) 85%'s kalium-30 hydroxid. Opløsningen blev opvarmet på et dampbad i 2 timer og inddampet til næsten tørhed. Resten blev opløst i vand, opløsningen blev syrnet til pH 5-6 med iseddikesyre og bundfaldet fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra ethanol gav gult 1-isobutyl-35 2-mercapto-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C.

Analyse for Hi5n3S: 57

DK 165921 B

beregnet: %C 65,3; %H 5,9; %N 16,3; fundet: %C 64,8; %H 5,7; %N 16,3.

5 EKSEMPEL 166

Under anvendelse af metoden fra eksempel 165 blev 4-methylamino-3-nitroquinolin (fra eksempel 2) overført i 10 2-mercapto-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.

EKSEMPEL 167

Del A 15

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 49 blev 3-amino-4-(benzylamino)quinolin (fra eksempel 128, del B) omsat med triethylorthoacetat og eddikesyre til opnåelse af l-benzyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, 20 smp. 145-147 °C.

Analyse for εΐ8Ηΐ5Ν3*2,25Η20: beregnet: %C 68,9; %H 6,3; %N 13,4; 25 fundet: %C 69,2; %H 6,0; %N 13,4.

Del B

Ved at anvende metoden ifølge eksempel 74 blev 1-benzyl-30 2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin overført til 1-benzyl- 2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5~oxid-hydrat, smp. 193-196 °C.

Analyse for C18H13N30*2,25H20: beregnet: %C 65,6; %H 6,0; %N 12,7; fundet: %C 65,4; %H 5,7; %N 12,5.

35 EKSEMPEL 168 58

DK 165921 B

Til en opløsning af 5,7 g (0,30 mol) 3-hydroxy-4-nitro-quinolin i 50 ml Ν,Ν-dime thyl formamid blev der sat 9,3 g 5 (0,60 mol) phosphoroxychlorid. Opløsningen blev opvarmet på et dampbad i 5 minutter og derpå under omrøring udhældt i 200 ml 40%'s vandig methylamin. Blandingen blev opvarmet på et dampbad i 15 minutter og derpå fortyndet med 200 ml vand. Det faste stof blev fraskilt ved filtre-10 ring og derpå opløst i fortyndet saltsyre. Opløsningen blev filtreret og filtratet gjort basisk med ammoniumhydroxid. Det faste bundfald blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og tørret til opnåelse af et gult fast stof 4-methylamino-3~nitroquinolin, smp. 167-171 °C.

15 EKSEMPEL 169

Til en opløsning af 4,8 g (0,0311 mol) phosphoroxychlorid i 20 ml Ν,Ν-dimethylforraamid blev der i små portioner sat 20 5,0 g (0,207 mol) l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5- oxid. Opløsningen blev omrørt i 15 minutter ved 20 °C og derpå opvarmet på et dampbad i 15 minutter. Opløsningen blev afkølet til 20 °C og derpå udhældt i omrørt is. Opløsningen blev gjort basisk til pH 8 med koncentreret 25 ammoniumhydroxid. Det gule faste bundfald blev fraskilt ved filtrering, vasket i sekvenser med vand og diethyl-ether og tørret til opnåelse af 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. 103-107 °C. Omkry stallisation to gange fra ethylacetat med tørring gav 4-30 chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 135-137 °C.

\

Analyse for C^H^CIN^: 35 beregnet: %C 64,7; %H 5,4; %N 16,2; fundet: %C 64,6; %H 5,5; %N 16,1.

EKSEMPEL 170 59

DK 165921 B

Under anvendelse af metoden fra eksempel 49 blev 3-amino- 4-[2-(phenyl)ethylamino]quinolin (fra eksempel 131, del 5 B) omsat med triethylorthoacetat og eddikesyre til opnåelse af 2-methyl-l-[2-(phenyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]-quinolin.

EKSEMPEL 171 10

Under anvendelse af metoden fra eksempel 158 blev 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 97) omsat med natriummethoxid til opnåelse af 1-isobutyl-4-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 111-114 °C

15 efter omkrystallisationer i sekvenser med vandig ethanol og diethylether.

Analyse for ci5Hi7N30: 20 beregnet: %C 70,6; %H 6,7; %N 16,5? fundet: %C 70,6; %H 6,7; %N 16,5.

EKSEMPEL 172 25 Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev 1-iso-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 74) omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 4-hydroxy-1-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C efter omkrystallisation fra Ν,Ν-dimethylformamid.

30

Analyse for ^14^15^0: beregnet: %C 69,7; %H 6,3; %N 17,4; fundet: %C 69,8; %H 6,4; %N 17,6.

35 60

DK 165921 B

EKSEMPEL 173 Del A

5 Under anvendelse af metoden fra eksempel 26 blev 4-(4-chlorbenzylamino)-3-nitroquinolin (fra eksempel 23) reduceret til 3-amino-4-(4-chlorbenzylamino)quinolin.

Del B

10

Produktet fra del A blev omsat med triethylorthoacetat og eddikesyre under anvendelse af metoden ifølge eksempel 49 til opnåelse af l-(4-chlorbenzyl)-2-methyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin, smp. 183-185 °C.

15 EKSEMPEL 174

Under anvendelse af den generelle metode, der er eksemplificeret i eksempel 152, blev 4-chlor-l-methyl-lH-20 imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115) omsat med n-butylamin til opnåelse af N-butyl-l-methyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 98-100 °C.

EKSEMPEL 175 25

Fremstilling af en forbindelse med formlen II

En blanding af 4,0 g (0,0154 mol) 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 97) og 25 ml kon-30 centreret ammoniumhydroxid blev anbragt i en metalbombe og opvarmet ved 150 °C i ca. 16 timer. Efter afkøling blev det faste stof fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af hvide krystaller af l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-35 4-amin, smp. 288-291 °C. Omkrystallisation fra N,N- dimethylformamid foretrækkes.

Analyse for ci4HigN4: 61

DK 165921 B

beregnet: %C 70,0; %H 6,7; %N 23,3; fundet: %C 69,3; %H 6,6; %N 23,2.

5 EKSEMPEL 176

Alternativ fremstilling af en forbindelse med formel II

10 En blanding af 2,0 g (0,00863 mol) 4-chlor-l,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 98) og 30 ml 15%'s ammoniak i methanol blev opvarmet i en stålbombe i 18 timer ved 155 °C. Bomben blev afkølet, og det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med ethanol og 15 omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af hvide nåle af 1,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 288-290 °C.

Analyse for ci2Hi2N4: 20 beregnet: %C 67,9; %H 5,7; %N 26,4; fundet: %C 67,6; %H 5,4; %N 26,3.

Under anvendelse af den almene metode eksemplificeret i 25 eksemplerne 175 og 176 fremstilledes forbindelser ifølge opfindelsen med formlen II som vist i tabel VII.

30 35

TABEL VII

62

DK 165921 B

Mellemprodukt Produkt med

Eks. med formlen XI formlen II

5 nr. (eksempel nr.) (smp. 1 °C) 177 103 1,8-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]- quinolin-4-amin (305-309) 10 178 125, l-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imidazo- del D [4,5-c]quinolin-4-amin (228-230) 179 104 l,2,8-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]- quinolin-4-amin (250) 15 180 106 l-isobutyl-8-methyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amin-hydrat (206-208) 181 115 l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin- 20 4-amin (270-272) 182 109 l-phenyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin- 4-amin (278-280) 25 183 110 l-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amin (286-288) 184 112 l-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-lH-imid- azo[4,5-c]quinolin-4-amin 30 (263-265) 185 111 l-(4-fluorphenyl)-2-methyl-lH-imid- azo[4,5-c]quinolin-4-amin (296-299) 35 186 113 l-(4-fluorphenyl)-lH-imidazo[4,5- -c]quinolin-4-amin (290-293) 63

DK 165921 B

TABEL VII (fortsat)

Mellemprodukt Produkt med

Eks. med formlen XI formlen II

5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 187 99 8-chlor-l,2-dimethyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-4-amin (283-286) 10 188 108 7-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amin-hydrat (211-214) 189 117 l-isobutyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amin (200-202) 15 190 118 1,2-dimethyl-8-fluor-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-4-amin-hydrat (262-264) 20 EKSEMPEL 191

En blanding af 1,3 g (0,0037 mol) l-(2-benzoyloxyethyl)-4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 121) i 60 ml methanol blev mættet med ca. 10 g gasformig ammoniak.

25 Blandingen blev opvarmet ved 150 °C i en stålbombe i 10 timer. Blandingen blev inddampet, og resten blev opsamlet i diethylether og filtreret. Det opnåede faste stof blev opslæmmet i methanolisk saltsyre til opnåelse af et offwhite fast stof l-(2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c)-30 quinolin-4-amin-hydrochlorid-hydrat, smp. >250 °C.

Analyse for C12H12N40HC1 1,25H20: beregnet: %C 50,2; %H 5,4; %N 19,5; 35 fundet: %C 50,2; %H 5,2; %N 19,1.

64

DK 165921 B

EKSEMPEL 192

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 176 blev 1-benzyl-4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 5 100) omsat med ammoniak til opnåelse af et hvidt fast stof 1-benzyl-lH-imidazo[4,5-quinolin-4-amin efter om-krystallisation fra Ν,Ν-dimethylformamid, smp. 257-259 °C.

10 Analyse for beregnet: %C 74,4; %H 5,1; %N 20,4; fundet: %C 74,3; %H 5,4; %N 20,5.

15 EKSEMPEL 193

Under anvendelse af metoden fra eksempel 176 blev 4-chlor-l-cyclohexylmethyl-lH-imidazo[4,5-c]guinolin (fra eksempel 101) amineret til opnåelse af fast 1-cyclo-20 hexylmethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-hydrat.

Analyse for ci7H20N4H20: beregnet: %C 68,4; %H 7,4; %N 18,8; 25 fundet: %C 68,2; %H 7,4; %N 18,5.

EKSEMPEL 194

Under anvendelse af metoden fra eksempel 176 blev 1-30 benzyl-4-chlor-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 116) amineret til opnåelse af l-benzyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 279-282 °C efter omkrystallisation fra Ν,Ν-dimethylformamid.

35

Analyse for 65

DK 165921 B

beregnet: %C 75,0; %H 5,6; %N 19,4; fundet: %C 74,5; %H 5,5; %N 19,5.

5 EKSEMPEL 195

En blanding af 4,0 g (0,016 mol) 4-chlor-l-(2-hydroxy-ethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 122) og 30 10 ml 10%'s ammoniak i methanol opvarmet i en stålbombe i 12 timer ved 150 °C. Det resulterende faste stof blev skilt fra den afkølede blanding ved filtrering og blev vasket i sekvenser med vand og methanol. Det lufttørrede faste stof blev omkrystalliseret fra Ν,Ν-dimethylformamid til 15 opnåelse af et hvidt fast stof l-(2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 260-262 °C.

Analyse for ci2Hi2N40: 20 beregnet: %C 63,1; %H 5,3; %N 24,5; fundet: %C 63,0; %H 5,2; %N 24,3.

EKSEMPEL 196

25 Alternativ fremstilling af en forbindelse med formlen II

En blanding af 6,0 g (0,023 mol) 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 97) og 30 ml 20%’s ammoniak i methanol blev opvarmet i en stålbombe i 18 ti-30 mer ved 150 °C. Bomben blev afkølet, og det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med methanol og omkrystalliseret fra Ν,Ν-dimethylformamid til opnåelse af l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 292-294 °C.

35

Analyse for C^H^gN^: 66

DK 165921 B

beregnet: %C 70,0; %H 6,7; %N 23,3; fundet: %C 69,9; %H 6,7; tN 23,6.

5 EKSEMPEL 197 Trin (1) 10 Til en opløsning af 22,5 g (0,0823 mol) 4-(n-hexyl)amino- 3-nitroquinolin i 300 ml toluen blev der sat ca. 1,0 g 5%'s platin-på-kul, og blandingen blev hydrogeneret på et Parr-apparat i 1,5 timer. Filtrering efterfulgt af ind-dampning i vakuum gav en rest af 3-amino-4- (n-hexyl) ami-15 noquinolin i form af et orangefarvet fast stof. Tyndt-lagschromatografisk analyse af produktet på silicagel under eluering med methanol viste en plet ved Rf = 0,73 og et spor ved = 0,35.

20 Trin (2)

Det rå reaktionsprodukt fra trin (1) blev blandet med 17,1 g (0,1152 mol) triethylorthoformiat, og blandingen blev opvarmet ved 130 °C i 2,5 timer. Inddampning gav en 25 rest, som blev analyseret ved tyndtlagschromatografi på en silicagelplade under eluering med methanol. Der blev iagttaget en plet ved R^ = 0,8. En lille prøve af resten blev omkrystalliseret én gang fra diethylether til opnåelse af fast l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 30 smp. 75-77 °C.

Analyse for cigHigN3: beregnet: %C 75,85; %H 7,55; %N 16,6; 35 fundet: %C 75,7; %H 7,7; %N 16,7.

67

DK 165921 B

Trin (3)

Det rå reaktionsprodukt fra trin (2) blev fortyndet med 125 ml iseddikesyre og 14,0 g (0,1235 mol) 30%'s hydro-5 genperoxid, og blandingen blev opvarmet ved en badtemperatur på 70 °C i 22 timer. Iseddikesyren blev fjernet ved tilsætning af heptan efterfulgt af en azeotrop destillation. Resten blev fortyndet og neutraliseret med mættet natriumbicarbonatopløsning. Det opnåede faste stof blev 10 fraskilt ved filtrering, vasket med vand, opslæmmet i diethylether, fraskilt ved filtrering og tørret. Omkrystallisation fra ethylacétat gav 11,8 g fast l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid, smp. 153-158 °C.

15 Trin (4)

Til en blanding af 6,1 ml (0,0657 mol) phosphoroxychlorid og 80 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev der gradvis under afkøling til 10-20 °C sat 11,8 g (0,0438 mol) l-(n-hexyl)-20 lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid. Opløsningen fik lov at henstå ved 20 °C i 15 minutter og blev derpå opvarmet på et dampbad i 30 minutter. Opløsningen blev afkølet og udhældt over is under omrøring. Til blandingen blev der sat koncentreret ammoniumhydroxid til indstilling af pH til 25 8-9. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket i sekvenser med vand og diethylether og tørret. Omkrystallisation af en lille smule af produktet fra 1:1 ethylacetat:hexan gav et hvidt fast stof 4-chlor-l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 106-108 °C.

30

Analyse for ci6Hi8C1N3: beregnet: %C 66,8; %H 6,3; %N 14,6; fundet: %C 66,8; %H 6,1; %N 14,4.

35 68

DK 165921 B

Trin (5)

En blanding af 8,9 g (0,0308 mol) 4-chlor-l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin og 75 ml 20%'s ammoniak i methanol 5 blev anbragt i en metalbombe og opvarmet ved 150 °C i ca.

8 timer. Efter afkøling blev det faste stof fraskilt ved filtrering, vasket med methanol og omkrystalliseret fra ethanol. Produktet var et hvidt fast stof, l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 189-191 °C.

10

Analyse for C16H20N4: beregnet: %C 71,6; %H 7,5; %N 20,9; fundet: %C 71,4; %H 7,4; %N 21,0.

15

Under anvendelse af metoden fra eksempel 1 og/eller 2 og startende med de anførte substituerede quinoliner og primære aiainer fremstilledes følgende forbindelser med formlen V (tabel VIII).

20 25 30 35

DK 165921 B

C n

Η P

Η H

o ·

C O -H

•Η I M C

3 C O +» 1 σ ή m -h co o h -μ c i μ o H I o 4J c C 00 c

> Η Η I I

C 3 00 - I

c I O1 I o ¢0

(1) 00 O 'r· C H

Η I M O H >i g — +> c ε +j M O Η -H (0 3

0 c c ε h .Q

η h i <o ft S

ό ro i >ι ή 3 -7 φ h ^ ^ -° CT Λ 1 >, O 4-> Η H CO "tf

N C 0) I ^ I

±J C -Η CO Δ I >i S φ g HOO+JVO«

3 ^ ,Q (0 Η 0)Ί5 O

Ό U M H C w ε ^ Λ 0 o η ' S( (1) H +-1 2 His +> a C ό c φ c a η .c s- o - an ih ε h

g OH O N wH 00 Η Η H

O). || lin 10 *-0 V2 --i a ** in ci hc h c J g

Hg wS. •—'O 1—1 H <w--iH S- H

<dw ih im i 3 1 3 ‘ 2.

gw w Μ>σ ^ σ ιοσ c Η c ε Η (0 η «DC |τ! Η Η Η (0 >ι η (0 ε η £ > Η (0 ^5 ΜΗ ΔΑ σι Α β) ^ +J 'i 5

IOW CHN C Q) >1 H

m -π ίο c η λ π g *ί ε ε φ e h +> ro

Eh (ornxi io >i g h om h c ε -

M C O i* Φ Η H

ft (0 i—! 4-> Δ Ό 3 g o £ o a i -g

Η Ό 0 0 ^ 00 O

M 3 ' I I ' W

^ — 'tf C H H -H

Φ 1 h c c c c oo

<0 Η Η Η Η I

Η Η Η Η H >i Μ O O O O *

Φ C C C C O

+J -Η Η Η Η X3 fd 3 3 3 3·^ g D1 O’ O1 σ Φ ω o o o o ε

Ο) > Μ Μ Μ Μ H

CH-μ -μ η -μ x3d ro Ή -H H h ih occ c c c c^h Ό Q) I I I I '2 p rH CO CO 00 00 vod c ε i i 1 1 i h HMM Μ Μ M U 3 η o o o o o o σ OH Η Η Η Η H o

C Δ Δ Δ Δ Δ M

Η Ό O 0 O O O *>

3 Φ I i 1 1 i H

01 g <ήΐ 'tf 'tf 'i 'tf G

cn . oo σι o η (N

Μ σ' σι o o o

ω C rH Ή es 0Ί <N

70

DK 165921 B

EKSEMPEL 203

Under anvendelse af metoden fra eksempel 197, trin (1), blev 6,7-dimethoxy-4-isobutylamino-3-nitroquinolin redu-5 ceret til 3-amino-6,7-dimethoxy-4-isobutylaminoquinolin, smp. 159-161 °C.

Under anvendelse af metoden fra eksempel 197, trin (1), blev forskellige mellemprodukter med formlen V reduceret 10 til 3-aminoquinoliner med formlen VI. Disse mellemprodukter med formlen VI (sædvanligvis rå) blev ringsluttet under anvendelse af metoden ifølge eksempel 197, trin (2), til opnåelse af mellemprodukterne med formlen VII som vist i tabel IX.

15 20 25 30 35

DK 165921 B

Ό i t> '

I Ή Ό (S I H

Η B ^ -HH LD — I 3 >sC H O El * P o ' c

jC-H I Φ ri in Η1 E N

xj H Kl IN I—1(1) JO *"> H O

Φ O H CO K Η OP -β JO £· '

gr* ICO *H w N CO *HCh C tO

7 h h ” I <o Φ Bl ® ;

N 3 >ι HG Ό JQ Ή CO £ M

I O1 P G >1 Η H ' ^ Y

r—i p h ,c h 6 Φ BS — γ 0

pH 0 Φ rH -P 0 -HAJ Ή IN

l_i s^i EO φ c ιΛί I C N (0 H NID I G E H K H HH νΉ,-.

1) S C N*H 13 rHw >1 H IH'-' X > φ r, I 3 HD« I +{ Q *1 3 t h C s n i_i --^01 I i—i '"'G 3 G i-HCTi Ό Φ U M 0 Hr—1 HU Η H PH Hil OHo 0 N ^ >i0 >ι I ft H S5i .ft ® ίτί UB Η <0 O XI +> m P O “σ i 9 α Μ H .C Ό 00 φΐη 3 » OG H Y1 2 ' w go u η η p λ * oh η o ·9 j r

φ HH · i E i I 'i o '—1 I 3 T3 I S 7 J

H Q rf H CO C >-> to I G O’ ' 10 ® ft

Η Ό E —- I C'' wO H O 7? N ' T1 .C H

ΦΦΜ IKH IN IN lO * ^ I +J 2

JT £ w Η H w rH (0 N(0 Hl Hl—' NUC

i i 1 o 0 0

JG P P P

xj +j +J (0 P P

i. (ri (OPP H P P P P

φ P IP 0(0 IE 0(0 0(0

p Η Φ Η Φ Η (H 11¾ H P 7j H

W >1 0 >hO >i>i ft ,0 ft ft ft ft (D£(0 £(0 iop .c h P P P p ΟΡΟ P 0 P 3 PO P 3 P 3 £(D^ m £ Φ P Φ P φ p 2 £

xj Η P -HP ·Η O HP HO HO

tiptn u u HW u u MW pro

Q4JO PO PH PO PH PH

X

H

H I

ci > , JL

H w , JL Y

f' pa G I I , 77 ft rt φ h ^ i 9 Ή

Eh H >1 O ^ O C P

E N C O C η 0) U C H c Η B γ·

0 Φ E Η E (0 H

4H £} (0 E (0 H >1

p η φ h ft S

Ό 0 >H H >1 P 2

Φ Η X >i P 3 P

E JG Φ Λ Ο P a- UG P P Ο O ^ fi

xj I Η I Φ I W I H

£ - H C E c η NH

3 Hf O w w w ^ Y g

h w G i I * i I C

0 5J· H ^ ^ ^ 'f'd μ I 3 iC 1C iC I G i»2< aoty oh oh oh oh 91^ EC^ c H CH C H CH G r-1 Φ H 0 HO H 0 H 0 H 0 H 0 Η E C EC EG EC I ^

H(0H (OH (OH (OH (OH (OH

ΦΙ6 13 13 13 13 · ε 200(0 CO O’ COO1 COO1 HO1 CO (0 P >

3 C N

r «

Li e ni < C v α μ Q °o O.HN σ> H mm E 0 6 σ' σ' Μ σ' i; φΗφΗ HP Η Η Ό H 0) ΗΟϋ φ φ Φ Σ E>r to . xj in vo 0 co O' 0 0 0 0 0

WGN N N N N N

DK 165921 B

I ^ I

Ό 'tf X

•H C'' H

s h i i

-Η I K H

I N H ><

EC IS IC -P C

ri H —' H 3 H

I HH X H

t—i Es O 0 0

H C -PC WC

Es H 3 H H H

X Η Λ 3 13 H -P O Η O1 H O1 H (DC Es i—i lr—i

P > ~ Η X O >i U

X H 3 -P I «I

3 C Es O1 CD ID O m

Ό 0)U C «—i 6» X

O H o (DO Ή 'i -P H< P S X l T}«-> 0)v_jid a P H QiiD I O ^ E O Λ

SO W 00 N W Η N H

om· i -(oæ Otdi

H a H —I Η Ό I I Ό CO

HOS <—i O w t( CO CO H VO

<D (D W IN I S CO - S H

2 E v rri (O ri ·Η ^ S Ή ' «to ^

•P -P -P P (D

(O (0 (OOP

PH Η H Es

(DIS i S I S id W

-P Η P HP HPm(D

W O Es O Es O P

<D x m X m x m <d Es

O-PO -P O -POHS

£ H) £ Q) X (D £ Cl

~ -P Η -P H -P H -P O P

P ' P P P pp PPCO)

(d O-PO -PO -P O — X

w •P P

o m h > i

(N H

IS « C Eri h <d x i i

Η -P Η C

J SO) >i IH

w p r-' x Eh h n oh -p 1 o

rt m Es (DC O C

Si C S Η X H

Ό <D HH -P 3 <D X Ό O (DO1 E Λ i C S ~

C 00 Η H O

•P I H v C Ό C

Η Η H O1 IH

3 L_l O —r Λ IS S

Ό I C 10 ^ (d

O Η C vo H

P I 3 IH I >i α o & os o -p S C r-ι c (d C 3

(D H 0 HH Η X

H S C S Es SO

H (OH (d -P (O W

(D I S 13 IH

S oo (d oo x oo — •P > a:

3 C

Ό (D ^

O Η H

P S Q) a p a o h oo s o s o o o <D m <d c^ oj es

H W

Hdi!

<D 0) (D

S

W · O Η (N

Æ P Η Η H - WC ON (N 0^ 73

DK 165921 B

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 197, trin (3), fremstilledes de mellemprodukter med formlen VIII, der er vist i tabel X.

5 10 15 20 25 30 35

DK 165921 B

o ^

lO P

H V G

Λ I -—' (D

CO co v .μ p in in —' ε co cn ~ η -μ o> 0) i id E P X)

rH Ρ 0) W

m T3 -μ cd 0) CN co ^ *h w ΰ x

Tf Tf X 0) *

H O O X) 0) H

Ό I 03 I X ^ •h co i in o) x X CO CN ^ I X -Η Ό

0 H O UD C .X w-H

1 w CN in Η ·Η X

in w i—i η -—' Ό o

I CO Ό 10 -HI

CVDHO'-'COC'O X in

·Η>μχ·Ηθΐη·Η·Η 0 I

ΗΐΟΧσΐΗ3Χ0)ι c ΟΗίοι-^σΟΜίη -Η C VO in I <Χ> 1-1 I >1 I Η •Η ri ι in co Ό ο in η C Ο

3 ti 1 w ·Η I I (0 ·Η C

Ο1 Η C XinCCH -Η r-ι *d Η Η Ό Ο « ·Η (0 Ο 3 OHOH-HI^HPC Ο1 --'i xcoxm>->O(0*H ι-· UWOHfiOlOfi-PS ο

β-13-HlCN-HCO1 I

^ in σ’ D m -η to 30)(-1 in •η ι-j ι i—i o1 ι η ό σε ο

Ο C O (—i C Ο ·Η r-ι 0) I

• Ν-Η I O'HCBOHin I-J

Q (0 Η in I Η Ή Η I 0) * Ο ε τ> ο - ιη ο 3 ι m ν μ η β ^ νβσκ vdju-j ίο G Ή ι—ι 'ψ Ή (—ι (Η *0 Ο (φ Η 3 0 —1 3 ϋ I ι-id N Η hi σΝοσίι-ιοοίο ε Η pc I—I 10 Ν r-ι in Η ΝΗΌ Η

ΗΗϋΌΐΟϋ < ΪΡ (0 Η ·Η I

χ >ι ι ·η ό ι ^ £ΐ ό ·η ε χ Η in Ε Η m ι—ι -Ρ Η -Ρ ·Η Η η3 β>ι-·Ηε»οο)εο)ΐ ι ^ W 0) X! ^ I Η if Ν Η CO X Η tsCQ Η -P ι-J X I i—1 (0 H I Ό H S*

rtj εΦΟΗΧΟΌ^ιΧΟ) I P

El Ρε N I Η N H C H p ~ «Ρ 3 01 (OH I <0 ε 0) I «Η Η o Λ

«Ρ CN Ό NH Ό -Η X i—ι H ►( +> O

I -Η A >s Η I Οι Η -Η P ID CQ

Ό ^ ε -Ρ Χί ε Κ ~ >ι -P 3 Η

CD Η Η φ -Ρ Η Η I .C XJ -P I

ε>ι I ε 0) ι I CN -Ρ * Η C0 Η

Ν X I ε X Η 1—1 Φ 41 ί* (0 I

Ρ C Η CN I Η >1 I "" O A *H >1

X 0) I I Η I -Ρ Η Η -Ρ P X

3 Λ — I — 3 I >i CO 0)0) O

OPHHHHXJH C B ϋ> £

O O t* >i >i O >i 0) P H C P

PH Ρ X P P W P £ ID Ό <0 0) q x: 3 o) 3 oh 3 a <o ip ε εο Λ A A Ο -Η XI win coo Η 0) i I I Ο I Ό Ο I * Ό

H If C C CO C I CQ H-P HP I

H ^ — H — CN H >—i H w m CO

0)1 I I I I ^ I I 3 I >s ^

2 Η Η H CN Η H CN Η Ο) Η H

H

H ·-> P > ·

X P

3 C C Ό 0)

O Η H

Ρ ε 0) τ* IN in VD IN CO CTi O H CN

QiPQtO Ό O O O O O Η Η H

ε O ε CN CN CN CN CN CN CN CN CN

0) m 0)

H CQ

Η Ό X <D 0) 0) s ε w co · co m id in co σ» o h cn

ΛίΡΗΗΗΗΗΗΗΟΝ CN CN

U C CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN

75

DK 165921 B

Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 197, trin (4), fremstilledes mellemprodukter med formlen IX som vist i tabel XI.

5 10 15 20 25 30 35

DK 165921 B

0

Ti —

i—1 CM

1 Ti ^

00 CM P

co i ε H O Q) — τί — G -μ

03 H '"~v . Ή CO

Cw CM O H CD

•Η Η νο 0 Λ

Η C IH C

0 Ή O' I -H CD

C Η Η 00 ~ 3 X

•η ο η ιη σ> σ1 χ 3 G w Η C0 Γ-ι -Η Ο1 Η ' 1 '—1 Η 0 '—j

I—. 3 ^ c II

U Ο1 CM Η G-'C-in G

1 i—i Η Η H O CO " H

in 0 I 0 H O' H Ti H CD

«. I CM G 0 I ^ v—1 0 CO

in CM -H C vO 0 C Sx

1—< 1H 3 H 00 G N ·Η H

0 Ti — o’ 3 — h ro sro ni—< r-ι σ1 η ό σ c rooco^-ico-ri --.ro

Ό N Η I 0 Ή C G OG

•h ro h m i η ·η 1h i ro

Ε Ό O 1 in O 3 i in+J

•H-HG'i ^ c er κ 1 c —' I ε -H >—1 Ti Η I—1 H Tf φ

UEC-H 3 0^3 0 1 <-· E

oh I O’NOO’I'—i 0 0)

1 aSi-iCONr-iinn N H

Hi—i η o ό ro o ^>1 rocD

HI I -Η Ό I Ti pG Τ3 • ίπΗίηε-Ηΐηι—> p -η φ α x: tx '-he νοα) εό ε ρ χ: ι η ^ ν — -hg

Μ 0) Ρ ^ Κ I >—1' <0 Η I (D

φ ΟηΚ 0 Ό >1 Κ Η η ε ν I Η Ν Η G ηη X ΪΧ I (0 Η I <0 Ε Φ I ·Η Η G CM Ό ΪΧ Η Ό ·Η X! ·— 4-> η φ ι η χ: :χ ·η ι α hcq X C XJ G Ε Ρ Λ E5C — ίχ CO .

ΦΟιΟΗφΡΗΗΙ Χ2 Ό J Η — Η I Ε Φ 1 I CM Ρ φ

vow Ε ι X! W l Ε ffi Η <- Φ G

Ο a G CM 0 H CM I Η >1 I m

tf O — I I I Η I P Η HH

P.l Ti G I — 3 I ϊχ H

Η I ΟΗΗΗΛιΗ CP

Όΐ-^Η^ίΧίχΟΪΧ Φ

ΦΗΗΧ31ΡΡΜΡ ,C

Ε ϊΧ Px U Φ 3 ϋ·Η 3 tt Ή X3 N I X3 Xi 0 Η X) ^-0

PPCTiioiOO IP

λφφ ι croc ι ca hw

3 E X) H — CM -H VJ

Ό I G Η I I I " I IP

0 CM O >1 H CM Η H CM ^ H CD ‘

Gl HP I I I I ICO 1(0

0<G X3 3 G G G G Gin G P

εοολοοοοοηο

ΦΗ I I Η Η Η H HI HP

η λ Ti c χ: χ: χ: χ: χ: η χ:ό η ο — — ο ο ο ο ο ιη ο -η ΦΙ I I I I I I ΙΗ Ι> 2Ti Η Η ·Μ1 Ti Ti Ti Ti— vf ϋ Η Η Η Ρ > ·

X G

3 C G Ό Φ Ο Η Η g ε φ G G G Η CO Ti in VO [Τ 00 O' Ο

ε Ο ε θ' Η Η Η Η Η Η Η CM

φ Ρ Φ CM CM CM CM CM CM CM CM

H W

Η X5 X

Φ Φ Φ s ε — co · co Ti m vo o oo σ. ο h

λ; G CM CM CM CM CM CM CM CO CO

WCCMCMCMCMCMCMCMCM CM

DK 165921 B

00

CO

pH

i -i in rH oo

I iH

I—I --- 1—l

H C

v—» 1H

?—i c o

•H C

H H

O 3 C 0· H r-i

3 O

ty i i—i in 0 1 ^ in i—i

- O

N

i—i (0 >H O Ό

U N H

o (0 E

Ό H

•Η -Η I

E aa

• H pH

o. i i e ae h r-' CO 1-1 κΊ

+J ^ I -P

(0 ^>3 CO X Η X) •μ h tu o μ -μ co

O 3 3 H

IW (1) Λ I

^ rH iH rH

E >1 i c» η μ sz >i x o -μ x ιμ <d o

►3 E SZ

u Ό -H +J

η 0)Ό Φ

< E I E

E-ι CO H

μ » Ό Λ H i 2 —' 00

Ό I

O rH O

μ i i a μ μ E o o

<D H H

h ja x: hu u

CD I I

Σ ^ S’

H

H

H ^ +> > · λ μ 3 c c Ό Φ

O Η H

μ e ω ο, μ α η γη

E o E -Η H

0) »4H 0) M es

H CO

Η Ό X

0) 0) 0) ΣΕ'-' CO · es 00 ϋμ rt co ω c es es 78

DK 165921 B

Under anvendelse af den almene metode, der er eksemplificeret i eksempel 197, trin (5), fremstilledes forbindelser ifølge opfindelsen med formlen II som vist i tabel XII.

5 10 15 20 25 30 35

DK 165921 B

<·—N

S p 0\ *1

P «J

I £

00 ^ V

CO O £»

rH O -S

w 00 ^ C

Λ —' P Λ P

C w rH CTi ''tf E

•Η O H <S (0

g C CS I (N I

vD (0 iH I σ I "tf γν i g σ co <N ^ i

ro s# (0 σ rH (N OOC

III rH W- (S σ P

ΤΗ C *tf ^ W w^~>rHrH

Ν Π I lO C CTv I O

<N Ή C tS C -H C M rH C

W O -H (S -Η E -Η Ή σι -H

c h i ε <o s i H 3 £ -H O 'tf ® i (TJ IN — D1 PSClNl-tfina r-,

gCT-HCS^1 I^HCU

(0 r-1 3 W I C I w "jj * i o σ d-HC gin * I r-i C P Η P ζ ® * I in CJ Ή rH O P P i c v i E O C Q g -tf “r1

P'tfiniOCPGrøiO H i—i v i ·Η 3 P I C N

o o 'tf Ν' 3 o1 3 n< p <o p N i—i i Øi—i O1 I P Ό

•Hrooc^or-tco-H

3 >0 N P O i u p g ε 0 ·Η (0 Ρ I in I η -Η -Η r-ι g Ό Ο in * m Ο 3 ι υ ϋ ρ ρ c - ν* vdøæ

o I I g -H "tf i—i Ν' P r-irH

inKP 3^0^30 i H ». H I 0 0 N O D1 I rn

TJI I Kl—iN (0 N Γ—i tn H

• i—l i—i rH O (0 Ό Λ O v rH

α O H I I Ό -Η Ό I Ν' X<

H g N >i rH in -H g -H in I—I -P

H M <0 XJ >i - Ε Ρ Ε » O Φ X —r Ό P XI 'tf -Η I P "tf 3 ^7 •H 0) P ' I S3 1 —1 J5 r—i 0\i4 Ηβ-^ΦΟ®Ρ®Ο'0ίΗ

C·* W H-HHgNrH Ρ N P G

η I >1 I (0 I H I β β Φ

< CEGCN’Ør-,>,P'ØP.C

eh o *-t ω ι ρ ρ χ: >< ρ i o< HI .C'-.g >ι Ρ X! E ® ^ g H D, Η P XI 0) p -H P i S >h ' >h i +j ε cu i its o£i ΝΕΟ) I ε®Η^ 4H P CS C p ^ IN I p >i i (J) 1_J (1) I H IP I P Ρ Ό g I X) ^ I ^2

Q) i p Ih P C p P P -Q P

g(N] I O >H 0) >1 t>1 >1 O rH'-' 1 ρ p p xl xpp m p in

pp NX! 3 a <d 3 op 3 co £ >1 i O XI ~ & i 9 p Λ N

3 ,C p i i i i O i TJOl

Ό P 0)·^ CCS C w C I M

Od) g w w I—I w -ri —> (N PCO

Ih i i i i I i i i ·> * <N

a H CN P P p p CN P P C> w X "" P H ·

Al Ih 3 G C Ό 0)

O P P

d ε o)

di lo Q (N oo 'tf in 'tf in N co σ> O

g o ε O 0N CM (N p (N CN (N CN CO

<D m φ H 0N <N CN p CN CN (N CN CN

P 0) Ρ Ό Al d) 0) 0) σε — to·*? m co in co σι O p (N co ililHOO oo CO co CO CO »tf »tf 'i

UCCN <N CN (N CN 03 (N ON CN <N

DK 165921 B

Η

***» VO

Η τΗ

CS I

(S CO

i in

0^ H

H '—

CS

w C

•H

C B

•H 10

B I

(0 ^

I I

^ ci

I H

C H

H O

H C

0 -H

C 3 •ri D1 3 f—1 σ o

η I

ϋ in — in

U v l_J

o τφ O

— 1—J N

μ ή o to (0 N Ό

CO · (0 -H

μ α ό B

μ B -η ·η ο co g ι

«Η W ·Η X

I rH

O H K I

CO H HH —

Η I H

X C r-1 >H

0) η μ J H >H 3 W B JC X3 η μ μ η ej ο α) >ι βη η — £ η μ

Ό >1 CD

CD G g

g (D -H

.C T3 μ o. i

X w CO

3 i -

Ό Η H

O 1—1 W

μ i i

Α Η H

X — μ H · x μ

3 C C

Ό 0)

O Η H

μ g <d Οι μ Q h cs g O g 00 00

CD μ (D CS CS

H to

Η Ό X

CD 0) CD

ΣΕ- co · rjt in x μ ^ ^

W C (S CS

81

DK 165921 B

EKSEMPEL 246

Til en opløsning af 3,5 g (0,0116 mol) 2-methyl-l-[2-(phenyl)ethyl]-IH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin i 30 ml 5 ethanol blev der sat 1,2 g (0,0127 mol) methansulfonsyre. Blandingen blev opvarmet på et dampbad i 30 minutter, ethanolen blev fjernet ved inddampning i vakuum, resten blev omkrystalliseret fra ethanol. Produktet var et hvidt fast stof, 2-methyl-l-[2-(phenyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-10 c]quinolin-4-amin-methansulfonat, smp. 287-289 °C.

Analyse for C^gH^N^ ‘CH^SOgH: beregnet: %C 60,3; %H 5,6; %N 14,1; 15 fundet : %C 60,1; %H 5,3; %N 14,0.

Andre salte af forbindelser ifølge opfindelsen blev fremstillet ved omsætning af aminen med syrer i ethanol som beskrevet i det foregående: 20 1-isobuty1-IH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-hydrochlorid, smp. >300 °C.

l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-nitratsalt, 25 smp. 260-262 °C (dek.).

l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-methansulfo-nat-hydrat, smp. 203-205 °C.

30 l-n-hexyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-hydrochlorid, smp. 288-291 °C.

1,2-diisobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-hydro-chlorid-hydrat.

35 82

DK 165921 B

EKSEMPEL 247

Til 70 ml eddikesyreanhydrid blev der sat 13,0 g (0,0539 mol) l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid. Opløs-5 ningen blev opvarmet på et dampbad i 10 minutter og fik derpå lov at afkøle. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ethanol og tørret. Omkrystallisering fra N,N-dimethylformamid gav 4-hydroxy-l-isobutyl-lH-imidazo-[4,5-c]guinolin, smp. >300 °C.

10

Analyse for ci4Hi5N30: beregnet: %C 69,7; %H 6,3; %N 17,4; fundet : %C 69,8; %H 6,4; %N 17,6.

15 EKSEMPEL 248

Til en blanding af 0,5 g (0,0021 mol) 1-isobutyl-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin-4-amin og 25 ml 4 N saltsyre blev der 20 sat 2,2 g (0,0315 mol) natriumnitrit. Blandingen blev opvarmet på et dampbad i 0,5 time og fik derpå lov at afkøle. Koncentreret ammoniumhydroxid blev tilsat for at indstille opløsningens pH på 8-9. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og tørret. Omkry-25 stallisering fra N,N-dimethylformamid gav et hvidt fast stof, l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-cJquinolin-4-ol, smp.

>300 °C. Identiteten af forbindelsen som produktet ifølge eksempel 247 blev bekræftet ved infrarød spektralanalyse og tyndtlagschromatografi på silicagel under eluering med 30 methanol. Elementaranalyse for produktet var i overensstemmelse med den formodede struktur.

35 83

DK 165921 B

EKSEMPEL 249 Trin (A) 5 Til 50,0 g (0,269 mol) 4-hydroxy-3-nitroquinolin i 300 ml N, N-dimethylformamid i en 500 ml Erlenmeyer-kolbe blev der gradvis sat 44,3 g (0,2892 mol) phosphoroxychlorid.

Den resulterende blanding blev opvarmet på et dampbad i ca. 15 minutter og blev derpå udhældt på is under omrø-10 ring. Efter neutralisering med mættet natriumbicarbonat-opløsning blev det resulterende lyst-farvede faste stof fraskilt ved filtrering og vasket i sekvenser med en mættet natriumbicarbonatopløsning og med vand. Det faste stof blev opløst i methylenchlorid, og den opnåede opløs-15 ning blev tørret over natriumchlorid, filtreret og overført i en 2 liter Erlenmeyer-kolbe. Triethylamin (159,6 g, 1,577 mol) blev tilsat på én gang efterfulgt af langsom tilsætning af 21,2 g (0,2892 mol) isobutylamin. Efter tilsætning af isobutylaminen blev blandingen opvarmet på 20 et dampbad i ca. 30 minutter. Methylenchloridet blev fjernet ved roterende inddampning. Der blev sat vand til den opnåede rest, hvorpå der blev tilsat koncentreret saltsyre til opløsning af resten. Opløsningen blev filtreret, og filtratet blev bragt til pH 8-9 med koncen-25 treret ammoniumhydroxid. Det resulterende gule faste stof blev filtreret, vasket med vand og tørret til opnåelse af 73,4 g rå 4-isobutylamino-3-nitroquinolin, smp. 114-118 °C. Produktet blev yderligere renset ved omkrystallisation fra ethanol.

30

Trin (B) 4-isobutylamino-3-nitroquinolin (31,5 g, 0,1284 mol) fra trin (A) i det foregående blev opløst i 300 ml toluen, og 35 1 g 5%’s platin-på-carbon blev tilsat. Den resulterende blanding blev hydrogeneret på et Parr-apparat i 1,5 timer. Blandingen blev derpå opvarmet og filtreret. Toluen 84

DK 165921 B

blev fjernet fra filtratet ved roterende inddampning til opnåelse af 27,8 g rå 3-amino-4-(isobutylamino)quinolin. Omkrystallisation to gange fra ethylacetat/hexan gav 18,8 g renset produkt, smp. 98-100 °C.

5

Analyse for beregnet: %C 72,5; %H 8,0; %N 19,5; fundet : %C 73,2; %H 7,8; %N 19,7.

10

Trin (C)

Til 10,0 g (0,0464 mol) 3-amino-4-(isobutylamino)quinolin (fra trin (B) i det foregående) blev der sat 9,0 g 15 (0,0604 mol) triethylorthoformiat, og blandingen blev op varmet ved 125-130 °C i 3 timer. Blandingen fik derpå lov at afkøle til stuetemperatur, og 30 ml iseddikesyre og 7,9 g .(0,0696 mol) 30%'s hydrogenperoxidopløsning blev tilsat. Den resulterende blanding blev opvarmet ved 68-70 20 "C i et oliebad i ca. 24 timer. Iseddikesyren blev fjernet ved azeotrop destillation under anvendelse af heptan som co-opløsningsmiddel. Mættet natriumbicarbonat- opløsning blev sat til resten for at bringe den til neutralitet. Det beige-farvede faste stof, som udfældede, 25 blev frafiltreret, vasket med vand og tørret til opnåelse af 10,0 g råt l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid. Dette faste stof blev opslæmmet i en lille smule kold acetone og blev fraskilt ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 6,2 g renset produkt med smp. 205-30 209 °C.

Trin (D)

Til 40 ml kold Ν,Ν-dimethylformamid (10-20 °C) blev der 35 langsomt sat 5,9 g (0,0385 mol) phosphoroxychlorid under forsigtig bevægelse, idet blandingens temperatur holdes ved 10-20 °C. 6,2 g (0,0257 mol) 1-isobutyl-lH-imidazo- 85

DK 165921 B

[4,5-c]quinolin-5-oxid fra trin (C) i det foregående blev gradvis tilsat under forsigtig bevægelse og afkøling.

Efter fuldendt tilsætning fik opløsningen lov at stå ved stuetemperatur i ca. 30 minutter under lejlighedsvis 5 forsigtig bevægelse. Opløsningen blev derpå opvarmet på et dampbad i 30 minutter. Efter afkøling blev opløsningen udhældt på is under omrøring, og den resulterende blanding blev bragt til pH 8-9 med koncentreret ammoniumhydroxid. Det resulterende off-white faste stof blev fra-10 filtreret, vasket med vand, skyllet med ether og tørret til opnåelse af 6,0 g rå 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin, smp. 135-138 °C.

Trin (E) 15

En blanding af 6,0 g (0,0231 mol) 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin fra trin (D) i det forgående og 30 ml 20%'s ammoniak i methanol blev opvarmet i en stålbombe i ca. 8 timer ved ca. 145 °C. Bomben fik lov at stå nat-20 ten over ved stuetemperatur. Den blev derpå afkølet i et isbad, og det faste stof deri blev frafiltreret, vasket med methanol og tørret. Omkrystallisering fra N,N-di-methylformamid gav 4,1 g l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amin, smp. 288-291 °C.

25 30 35

Claims (1)

10. T R6 (Rs>n hvori Rg er valgt blandt alkyl med 1 til 10 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, dihydroxyalkyl med 15 1 til 6 carbonatomer, acyloxyalkyl, hvori acyloxygruppen er alkanoyloxy med 2 til 4 carbonatomer eller benzoyloxy, og alkylgruppen har 1 til 6 carbonatomer, benzyl, (phenyl)ethyl eller phenyl, hvor benzyl-, (phenyl)ethyl-eller phenyl-substituenten eventuelt er substitueret i 20 benzenringen med 1 eller 2 grupper uafhængigt valgt blandt alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkylalkanoat, hvori alkylgruppen har 1 til 4 carbonatomer, og alkanoat-gruppen har. 2 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer og halogen, med det forbehold, at hvis 25 benzenringen er substitueret med to af de nævnte grupper, så har disse grupper tilsammen ikke mere end 6 carbonatomer; Rg er valgt blandt hydrogen, trifluormethyl, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, aminoalkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkyl med 1 til 8 carbonatomer og 30 alkanamidoalkyl, hvori hver alkylgruppe har 1 til 4 carbonatomer; og hver gruppe R^ er valgt blandt halogen, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer og alkyl med 1 til 4 carbonatomer, og n er et helt tal fra 0 til 2, med det forbehold, at hvis n er 2, så har R^-substituenterne til-35 sammen ikke mere end 6 carbonatomer.