NO145839B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av hypolipidemiske p-aminobenzoesyrer - Google Patents

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av hypolipidemiske p-aminobenzoesyrer.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye p-aminobenzoesyrer med hypolipidemisk virkning.

Det er anerkjent at kolesterol og triglycerider spiller en hovedrolle ved dannelsen av arterosklerotiske belegg ved å fremskynde avsetningen av blod-lipider på arterieveggen.

4-(1,3-benzodioksol-5-ylmetylamino)benzoesyre-etylester og 4-[(2-naftalenylmetyl)amino]-benzoesyre er beskrevet i litteraturen, se tysk patent 716.668 og Chemical Abstracts 58, 521f. Ingen av forbindelsene er angitt å være nyttig til å senke serum-lipidnivåene hos dyr.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hypolipidemiske forbindelser med den generelle formel:

hvor R betyr 9-antracenyl, 1,3-benzodioksol-5-yl, 2-naftalenyl eller 1-naftalenyl, og R' betyr hydrogen eller C^_^-alkyl, forutsatt at R er forskjellig fra 1,3-benzodioksol-5-yl når R' er etyl, og at R er forskjellig fra 2-naftalenyl når R' er hydrogen,

og farmasøytisk godtagbare salter derav.

Farmasøytisk godtagbare salter er syreaddisjonssalter av de baser som vil danne et salt med en karboksylsyre og som ikke har en skadelig fysiologisk virkning ved administrering til et dyr i doser som er i overensstemmelse med god farmakologisk virkning. Egnede baser omfatter således f.eks. alkalimetall- og jcrdalkalimetallhydroksyder, -karbonater og -bikarbonater, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, kalium-karbonat, natriumbikarbonat eller magnesiumkarbonat; ammoniakk;

og primære, sekundære og tertiære aminer. Også aluminiumsalter kan fremstilles ved å behandle det tilsvarende natriumsalt med et passende aluminiumkompleks så som aluminiumklorid-heksahydrat.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er krystallinske, fast stoffer som er oppløselige i mange vanlige organiske oppløsningsmidler så som f.eks. aceton, benzen,

alkoholer eller flytende alkaner.

De ovenfor beskrevne forbindelser har vist hypolipidemisk virkning i dyr og særlig i pattedyr. Hypolipidemisk virkning som anvendt her, betyr den virkning at blod-lipidinnholdet senkes, og særlig kolesterol- og triglycerid-innholdet i serum, selv om ikke alle de fremstilte forbindelser vil oppvise både hypo-kolesterolemisk og hypotriglyceridemisk virkning. De nye forbindelser er derfor egnet til anvendelse ved behandling av serum-hyperlipidemi hos pattedyr og er særlig egnet til behandling av hyperkolesterolemi og hypertriglyceridemi, som er unormalt høye mengder av lipider, henholdsvis kolesterol eller triglycerider,

i serum. Forbindelsene kan administreres oralt eller parenteralt ,ved subkutan,' intravenøs eller intraperitoneal injeksjon eller ved implantering, idet oral administrering foretrekkes.

Den hypolipidemiske mengde av p-aminobenzoesyre-forbindelsene som administreres til et dyr, dvs. den mengde som er effektiv til å senke betydelig serum-lipidnivået, kan variere avhengig av slike faktorer som det behandlede dyr, den anvendte p-aminobénzoesyreforbindelse, det ønskede lipid-nivå' som skal oppnås, hvorvidt dyret er hyperlipidemisk, administrerings-perioden og administreringsmetoden. Generelt varierer en effektiv daglig dose fra 1 til 400 mg/kg kroppsvekt, idet en daglig dose fra ca. 5 til 30 mg/kg kroppsvekt foretrekkes.

For oral administrering kan farmasøytiske preparater av p-aminobenzoesyrene fremstilles ved vanlig teknikk. Denne teknikk omfatter granulering og sammenpresning, når dette er nødvendig, eller vekselvis blanding og oppløsning eller suspendering av bestanddelene alt efter hva som passer for det ønskede sluttprodukt. En rekke forskjellige farmasøytiske former kan anvendes for forbindelsene. F.eks. kan den rene forbindelse anvendes, eller den kan blandes med et fast bæremiddel. Vanligvis foretrekkes uorganiske, farmasøytiske bæremidler, og særlig faste, uorganiske bæremidler. En grunn for dette er det store antall uorganiske materialer som er kjent for å være farmasøytisk sikre og godtagbare, såvel som meget praktiske ved fremstilling av preparater. Preparatene kan tilberedes som tabletter, pulvere, kapsler, oppslemninger, pastiller eller piller, og slike preparater kan fremstilles ved standard teknikk. Tablettpreparater kan være belagte eller ubelagte, og de kan være brusende eller ikke-brusende. Vanlige hjelpestoffer for tablettfremstilling kan anvendeso F.eks. kan inerte fortynningsmidler så som magnesiumkarbonat eller laktose, sprengmidler så som maisstivelse eller alginsyre, og smøremidler så som magnesiumstearat, anvendes.

Hvis et flytende bæremiddel anvendes, kan preparatet

være i form av en myk gelatinkapsel, en sirup, en flytende opp-løsning eller suspensjon.

Hydrokarbon-oppløseligheten i de fleste av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er tilstrekkelig høy til at farmasøytisk godtagbare oljer kan anvendes som bæremidler,

F.eks. kan man anvende vegetabilske eller animalske oljer så som solsikkeolje, safflorolje, maisolje eller tran. Glycerol kan også anvendes. Med dette sistnevnte oppløsningsmiddel kan fra 2 til 30% vann tilsettes. Når vann alene er bæremiddel, eller i når forbindelsens oppløselighet i olje er lav, kan preparatene administreres i form av en oppslemning.

Emulsjonspreparater kan fremstilles under anvendelse av slike emulgeringsmidler som sorbitantrioleat, polyoksyetylen-sorbitanmonooleat, lecitin, akasiegummi eller tragakantgummi„ Vannbaserte suspensjoner kan fremstilles ved hjelp av fuktemidler så som polyetylenoksyd-kondensasjonsprodukter av alkylfenoler, fettalkoholer eller fettsyrer med suspenderingsmidler, f.eks.

et hydrofilt kolloid så som polyvinylpyrrolidon. Emulsjonene og suspensjonene kan inneholde vanlige hjelpestoffer så som søtnings-midler, glidemidler, farvematerialer eller konserveringsmidler.

p-aminobenzoesyrene kan også innarbeides i et nærings-middel som f.eks. smør, margarin, spiselige oljer, kasein eller karbohydrater. Slike næringsblandinger er tilpasset for å bli administrert som en delvis eller total diett eller som et supplement til dietten. Slike blandinger inneholder fortrinnsvis fra 0,02

til 2,0 vekt% av den aktive bestanddel ved administrering som total diett. Preparatene kan inneholde høyere konsentrasjoner av den aktive bestanddel ved administrering som et supplement.

For parenteral anvendelse kan forbindelsene tilberedes

med sterile bestanddeler, og blandes og pakkes aseptisk. De kan administreres intravenøst eller intramuskulært. Egnede opp-løsningsmidler for fremstilling av preparater for slik bruk, er flerverdige alifatiske alkoholer og blandinger derav. Særlig tilfredsstillende er de farmasøytisk godtagbare glykoler så som propylenglykol, og blandinger derav. Glycerol er særlig egnet. Opptil 25-30 volum% vann kan eventuelt innføres i bæremidlet.

En 80% vandig propylenglykoloppløsning er et særlig egnet opp-løsningsmiddelsystem. En pH på ca. 7,4 og en isotonisk karakter som er forlikelig med kroppens isotoniske karakter, er ønskelig. Den basiske karakter kan reguleres ved tilsetning av base i nød-vendig utstrekning, og en særlig egnet base er monoetanolamin.

Det kan ofte være ønskelig å innføre et lokalbedøvelsesmiddel av den type som er vanlig kjent.

Den prosentvise mengde av den nye forbindelse som anvendes sammen med det farmasøytiske bæremiddel, kan varieres. Det er nødvendig at den aktive forbindelse utgjør en slik andel at man oppnår en passende dose, og det foretrekkes å anvende farmasøytiske preparater inneholdende minst 10 vekt% av forbindelsen. Aktiviteten øker med konsentrasjonen av den aktive bestanddel i bæremidlet, men de preparater som inneholder en betydelig mengde bæremiddel, f.eks. minst 1% og fortrinnsvis minst 5%, foretrekkes eftersom de gjør det lettere å administrere forbindelsen.

De aktive forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved å omsette p-aminobenzoesyre eller en ester derav med formelen Nt^-Ce^-COOR' i et inert oppløsningsmiddel med et aldehyd med formelen R-CHO.

Den resulterende Schiff base reduseres for fremstilling av det tilsvarende p-aminobenzoesyrederivat. En hensiktsmessig metode for utførelse av denne siste prosess omfatter blanding av Schiff basen med et overskudd av etanol og vann. Fortynnet vandig natriumhydroksyd, f.eks. ca. 1 molekvivalent av Schiff-basen,

kan eventuelt settes til blandingen. Natriumborhydrid, NaBH^,

(1 molekvivalent) tilsettes ved romtemperatur og omrøres inntil det oppløses. Blandingen oppvarmes derefter til tilbakeløpstemperatur i 1-2 timer. Blandingen helles på is og surgjøres. Produktet kan frafiltreres som et bunnfall og renses videre ved kjente metoder.

Eventuelt kan en fremstilt ester

omdannes til den tilsvarende syre, eller en syre omdannes til den ønskede ester, eller en ester omdannes til en annen ønsket ester.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen .

Eksempel 1

4-( 1, 3- benzodioksol- 5- ylmetylamino) benzoesyre

En blanding av 22,5 g (0,15 mol) piperonal og 24,8 g

(0,15 mol) etyl-p-aminobenzoat i 500 ml benzen ble tilbakeløps-behandlet inntil 0,15 mol vann var oppsamlet i en felle. Reaksjons-blandingen ble avkjølt, og gule krystaller ble dannet. Blandingen ble filtrert, og det krystallinske produkt ble vasket med benzen og vakuumtørret. Denne Schiff-base veiet 31,97 g (0,107 mol).

Schiff-basen ble oppløst i 500 ml vannfri etanol og opp-varmet til 40°C. Natriumborhydrid (4,5 g) ble tilsatt, og den resulterende oppslemning ble tilbakeløpsbehandlet i 45 minutter. Reaksjonsmassen ble avkjølt, hellet over 800 ml isvann, og den

rå 4-(1,3-benzodioksol-5-yl-metylamino)benzoesyre-etylester ble utfelt. Bunnfallet ble oppsamlet og vasket med vann. Efter vakuumtørring fikk man 30,4 g hvit, krystallinsk ester.

Esteren hadde et smeltepunkt på 120-122°C. Elementæranalyse:

4-(1,3-benzodioksol-5-ylmetylamino)benzoesyre ble fremstilt fra den ovenfor fremstilte ester som følger. 15 g av esteren ble blandet med 150 ml 20%ig natriumhydroksyd og 150 ml etylalkohol. Den resulterende oppslemning ble tilbakeløps-behandlet i 4 timer og derefter avkjølt. Den resulterende klare oppløsning ble hellet på 800 g is. Reaksjonsmassen ble surgjort med konsentrert HC1. Krystallinsk 4-(1,3-benzodioksol-5-ylmetylamino)benzoesyre ble dannet og ble frafiltrert, vasket med vann og tørret. Produktet ble omkrystallisert fra acetonitril. Forbindelsen hadde et smeltepunkt på 193-196°C.

Elementæranalyse:

Alternativt kan den frie benzoesyre» fremstilles direkte ved omsetning av piperonal med p-aminobenzoesyre. Den resulterende Schiff-base kan reduseres med natriumborhydrid som beskrevet ovenfor.

Ved å følge de ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåter ble en rekke p-aminobenzoesyrederivater og deres estere med den generelle formel:

fremstilt.

I tabell I er data for forbindelsene oppsummert.

Den hypolipidemiske virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er undersøkt i rotter. Ved denne fremgangs-måte oppløses en forbindelse i aceton, tas opp på en silikagel og blandes med malt forstoff for å gi konsentrasjoner på

0,125 vekt% av forbindelsen i forstoffet. Det behandlede f6r-stoff ble administrert til hannrotter med en vekt på 150-160 g over en periode på 14 dager. Efter foringsperioden ble rottene avlivet, og blodprøver ble oppsamlet„ Leveren ble tatt ut, veiet og frosset for senere analyse. De relative mengder av serum-kolesterol i blodprøvene ble bestemt ved Henly-metoden;

A.A. Henly, Analyst, 82, 286 (1957). Lever-kolesterol ble målt ved Sperry-Webb-metoden; Journal of Biological Chemistry 187,97

(1950). De relative mengder av triglycerider i blod- og lever-prøvene ble bestemt ved Van Handel og Zilversmit-metoden;

J. Lab. Clin. Med. 50, 152 (1957) og Clin. Chem. 7, 249 (1961). Ved å benytte som standard de gjennomsnittlige mengder hos kontrollrottene som var behandlet på tilsvarende måte bortsett fra at bare silikagel var satt til det malte forstoff, fikk man de gjennomsnittlige resultater hos de behandlede grupper.

De data som er gjengitt i tabell II viser resultatene

av undersøkelsene.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en hypolipidemisk 4-metylaminobenzoesyreforbindelse med formelen

   hvor R er 9-antracenyl, 1,3-benzodioksol-5-yl, 1-naftalenyl eller 2-naftalenyl, og R' er C-^^-alkyl eller hydrogen, forutsatt at R er forskjellig fra 1,3-benzodioksol-5-yl når R<1> er etyl,

   og at R er forskjellig fra 2-naftalenyl når R<1> er hydrogen, karakterisert vedomsetning av et aldehyd med formelen R-CHO med en forbindelse méd formelen

   fulgt av reduksjon av den således dannede Schiff-base, hvorefter, om ønsket en fremstilt ester omdannes til den til-, svarende.syre, og/eller

   en fremstilt syre omdannes til den ønskede ester, og/eller en fremstilt ester omdannes til en annen ønsket ester.