DK168432B1

DK168432B1 - Polyprenylforbindelser og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne

Info

Publication number: DK168432B1
Application number: DK116386A
Authority: DK
Inventors: Kouji Nakamoto; Takeshi Suzuki; Shinya Abe; Kenji Hayashi; Akiharu Kajiwara; Isao Yamatsu; Issei Otsuka; Hiroyuki Shiojiri
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1985-03-15
Filing date: 1986-03-13
Publication date: 1994-03-28
Also published as: ES8802063A1; PH22339A; ES8802064A1; ES8708240A1; ES8708241A1; US4883916A; US4788330A; ES557247A0; PT82202B; EP0194693B1; FI91392C; AU5448786A; ES8801682A1; FI860816A0; DK116386D0; PT82202A; EP0194693A1; ES557242A0; GR860568B; ES8800124A1

Description

DK 168432 Bl

Opfindelsen angår hidtil ukendte polyprenylforbin-delser med antihypercholesterolæmisk og antiarterioscle-rotisk akvititet.

Nærmere angivet angår opfindelsen polyprenylfor~ 5 bindeiser med den almene formel (I): CH3 CHj

H-(CH2-C—CH-CHjfc- CH2-C-CH-(^Y\-(X)=COR

in I I II .X^/ “·

10 AB Y Z

Cl)· hvor: A, B, Y og Z alle er hydrogen,eller A og B, og Y og Z, danner hver en enkeltbinding mellem de to carbonato-15 mer, n er et helt tal på 0 til 2, X er en gruppe med den almene formel CH-I 3 -C-CH- i r

20 KL

(hvor K og L uafhængigt er et hydrogenatom, eller de danner tilsammen en enkeltbinding), en gruppe -CH2~ eller en gruppe -(CH2)2-, m er et helt tal på 0 eller 1, og 25 r er en hydroxygruppe, en gruppe med den almene formel R1 1 2

-NH(CH9) -CON^ 9 (hvor R og R er ens eller for-P

skellige, og hver er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og p er et helt tal på 1 eller 2), en 30 gruppe med den almene formel -NH-(CH9) -OH (hvor g er et helt tal på 1 eller 2) eller en gruppe med formlen -NH-CH2-CH-CH2OH ,

OH

eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 35 med undtagelse af forbindelserne, hvor A og B, og Y og Z hver danner en enkeltbinding, n=2, m=0, R=OH; A og B, og Y og Z hver danner en enkeltbinding, n = 2, m = 1, X = 2 DK 168432 B1 CH, I 3

-C-CH-I I

K L

hvor K og L tilsammen danner en enkeltbinding, R = OH; 5 n=0, Y=Z=H,m=1,X =-CH2~, R = OH; n = 0, Y = Z = H, m = 0, R = OH.

Opfindelsen angår også en farmaceutisk komposition med antihypercholesterolæmisk og antiarterioscle-rotisk aktivitet, indeholdende en forbindelse ifølge op- 1.0 findelsen og en farmaceutisk acceptabel bærer.

1 2

Det af R og R i den almene formel (I) omfattede lavere alkyl er en ligekædet eller forgrenet alkylgrup-pe med 1-6 C-atomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl- tert-butyl, n-pentyl, 15 1-ethylpropyl, isoamyl eller n-hexyl.

De omhandlede forbindelser kan foreligge som forskellige stereoisomere, og opfindelsen omfatter alle de stereoisomere._

Eksempler på de omhandlede farmakologisk acceptab-2 q le salte omfatter salte af benzoesyrederivater repræsenteret ved den almene formel (i), hvor R er en hy-droxygruppe, med metaller (f.eks. natrium, kalium eller aluminium) og baser (f.eks. ammonium, triethyla-min, hydrazin, guanidin, dicyclohexylamin, quinin eller 25 cinchonin).

Alle de omhandlede polyprenylforbindelser er hidtil ukendte forbindelser, der ikke findes beskrevet i litteraturen, og som har en udmærket cholesterol-sænken-de aktivitet, således at de er anvendelige som antihy-30 percholesterolæmisk middel og kan anvendes til behandling af arteriosclerose.

Hidtil har man ikke kendt polyprenylforbindelser med en antihypercholesterolæmisk og antiarterioscle-rotisk aktivitet. De foreliggende opfindere har længe 35 forsket med forskellige polyprenylforbindelser og har overraskende fundet, at polyprenylforbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en udmærket antihypercholesterolæmisk aktivitet. Den foreliggende opfindelse er baseret på denne erkendelse.

3.

DK 168432 B1

De omhandlede forbindelser med den almene formel (I) kan fremstilles ved forskelligé fremgangsmåder. Repræsentative almene fremgangsmåder er følgende: Fremstillingsmetode 1 5 Forbindelser repræsenteret ved den almene formel (I), hvor m er 0, og R er OHf dvs.; CHj CHj h-(ch,-c-ch^2^<h2-(Lch-/^-cooh (i.)

10 - I I “|| W

AB Y Z

kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde: 15 ? C2Hs0 —P — CHj —COOCHj (H) OCjH, +

2Q

ch3 h-{ch2- c = ch-ch2^- ch2 - c - ch3 (m) o 25 (hvori n er et helt tal på 0 til 2) 30 CH3 ch, h^ch2h3=chh3h2^ch2-c=ch-^^-cooh 35 jreduktion (10 4 DK 168432 B1 ch3 ch3

H—(CH2-€H-CH2—CHjyn CHf- CH^H2-^^)-COOH

5 - (I'M

Diethyl-(4-methoxycarbonylphenyl)methylphosphonat repræsenteret ved formlen (II) omsættes med en ketonforbindelse repræsenteret ved formlen (III) (Wittig-reak-^ tion) efterfulgt af hydrolyse til dannelse af en forbindelse (I1), der er en af de omhandlede forbindelser. Forbindelsen (I') reduceres katalytisk til dannelse af en forbindelse (I"), der også er en af de omhandlede forbindelser. Eksempler på katalysatoren, der skal an-15 vendes ved Wittig-reaktionen, omfatter natriummethylat (MeONa), natriumethylat (EtONa), t-BuOK og NaH, mens eksempler på det til Wittig-reaktionen anvendte opløsningsmiddel omfatter tetrahydrofuran (THF), dimethyl-formamid (DMF), ether, nitromethan og dimethylsulfoxid 20 (DMSO). Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 100°C.

Fremstillingsmetode· 2

Forbindelser repræsenteret ved den almene formel (I), hvor m er 0, og R er OH, dvs.: 25 CH3 ch3

H—(CHj—C—GH—CHjfc-CH·.—C—COOH

II II \=/ AB Y Z (f) 30 kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde: 5 DK 168432 B1 [Trin I] ( CÆ )3 P ' — CH2-^) Br“ (IV) 5 + ch3 H—(ckz—c=ch-ch27^— ch2—c-ch3 (m)

10 O

ch3 ch3 H-(CH2-C=CH-CH2VCH2-C=CH-^~^ (V) C Trin II3 | f er j_ng 20 ch3 ch3

H-(CH2-C=CH-CH^CH2-C=CH-^r^)-CHO

W (VI) 25 CTrin? III3 i I oxidation CH3 ch3 H-(CH2-G=CH-CH2)fCH2-C=:CH-/ y-COOH 30 \=y (10 6 DK 168432 B1

Reaktionen ifølge trin I gennemføres i nærværelse af en base, såsom natriummethylat, natriumethylat, t-BuOK, MeLi, n-BuLi eller C^H^Li, i et opløsningsmiddel, såsom ethanol, methanol, tetrahydrofuran (THF), ether, 5 dimethylformamid (DMF) eller dimethylsulfoxid (DMSO), fortrinsvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 100°C.

Formyleringen ifølge trin II gennemføres ved almindelige metoder omfattende følgende tre metoder: 10 (1) reagens: HCN + HC1 katalysator: Alcl3 eller ZnCl2

Opløsningsmiddel: CHC13 eller CH2C12 betingelser: Reaktionen gennemføres under afkøling med is efterfulgt af hydrolyse med fortyndet alkali, 15 (2) reagens: CO + HC1 katalysator: CuCl + A1C13

Opløsningsmiddel: benzen betingelser: stuetemperatur 20 (3) reagens: DMF + P0C13

opløsningsmiddel: DMF

betingelser: Under afkøling med is.

Oxidationen ifølge trin III gennemføres ved anvendelse af et reagens, såsom kaliumpermanganat (KMnO.) 25 4 eller chromtrioxid, og et opløsningsmiddel, såsom vand eller eddikesyre, fortrinsvis ved en temperatur på fra stuetemperatur til ca. 100°C.

Fremstillingsmetode 3

Forbindelser repræsenteret ved den almene formel CH, 30 1 3 (I), hvor R er OH, X er -C=CH-, og n er 1, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde: 7 DK 168432 B1 ch3 ch3 · j · | ^ _ · H-(CH2<)-æ-CH2jnCH2^-æ-fjyC-CH3 (VI) AB Y Z (!) 5 + ( C2H50)2 P-CH2COOC2H5 (.VI) o 10 ch3 . ch3 ch3 I i 1-V 1 15 H-(C^C-CH--CH,)5-CH_C_CH^Λ-ο=ΟΗ-ΟΧ>0,Η3

II ‘11 W

AB Y Z ' ( ΓνΛ I ' ’

2Q

ch3 ch3 ch3

H-(C^K)-CH-CH2^CB,-C-CH-/v-C=CH-COOH

II '11 W

AB Y Z ( l") 25

En forbindelse (VII) omsættes med en forbindelse (VIII) i nærværelse af en base, såsom natriummethylat, natriumethylat , t-BuOK eller NaH, i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ether, DMF, benzen eller he-30 xan, ved en temperatur på fra 0 til 80°C, til dannelse af en ester (IX). Esteren (IX) hydrolyseres eller reduceres ved en almen metode til dannelse af en forbindelse (1"'), der er en af de omhandlede forbindelser. Udgangsmaterialet (VII) kan for eksempel fremstilles ved 35 følgende metoder, der er vist skematisk nedenfor.

8 DK 168432 B1 (Metode 1) 5 Y-^)-COOH (X) Υ-ζ^-COCi (XI) +' +

MeLi-etheropløsning MeMgBr·etheropløsning 10 (XII) (XIII) stue-

tempe- _70 * 0°C

ratur <-

V

15 (VII) hvor Y. er en gruppe med formlen ch3 ch3

20 I I

H-(CH2- G-CH- CHrV CH2-C- CH-II II

AB Y Z

(A, B, Y og Z er som ovenfor defineret) 25 (Metode 2) + ch,cow-► c ) 30 (X1Y) (XV)

Denne reaktion gennemføres i nærværelse af en katalysator, såsom AlCl^* SnCl^ eller ZnCl2, i et opløsningsmiddel, såsom CCl^, CH2C12 eller benzen, ved en temperatur på fra isafkøling til 80 C.

9 DK 168432 B1 (Metode 3) (Trin I) 5 azeotropisk CHr^Vc-CH, + ethyl=„-dehydration /ΓΛ

sulfon syre P V

/ γγτ opløsningsmiddel: 1 ^Λ·νΐ;' benzen 10 (ΧΏΓ) (Trin II) (VII) + NBS benz°ylperoxid /r~^ 15 -- BrCK,-/7 y—C--GH·, tilbagesvaling \=/ q^q opløsningsmiddel: I ' j CCl^ eller benzen (XSS) 20 (Trin III) (XVII) ♦ <C6h5)3p----^C,K,)T*CHz-^~\-c-aisBr: tilbagesvaling 4 \—/ opløsningsmiddel: | p __ (XIX) benzen eller toluen - 25 ( Trin IV) ( XX ) (xx)+ (xxi) ' cm) ( Trin V) HC1 35 (XXII) -----^ (VII) opløsningsmiddel: alkohol eller acetone 10 DK 168432 B1

Reaktionen i trin IV gennemføres i nærværelse af en base, såsom natriummethylat, natriumethylat, t-BuOK, MeLi, n-BuLi eller CgH^Li, i et opløsningsmiddel, såsom ethanol, methanol, tetrahydrofuran (THP), ether, DMF 5 eller DMSO, fortrinsvis ved en reaktionstemperatur på fra stuetemperatur til ca. 100°C.

Fremstillingsmetode 4

Forbindelser repræsenteret ved den almene formel (I), hvor R er OH, X er -CH2-CH2-, og m er 1, kan frem-10 stilles ved følgende fremgangsmåde: CH3 ch3

H^CHj^-CH^Hife-CHz-C-CH-^-^V-CHO

II II \=/ 15 A B Y Z · (XX1U) + (C2H50)2-P-CH2C00C2Hs · (vi) o 20 « * ch3 ch3 AB Ύ z (XXIV) 30 hydrolyse reduktion • * CH3 -CHj

Jb i i || \=/

AB Y Z

an 11 DK 168432 B1 I trin 1 gennemføres fremstillingen af forbindelsen (XXIV) i nærværelse af en base, såsom natrium-methylat, natriumethylat, t-BuOK eller NaH, i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran (THF), ether, 5 DMF, benzen eller hexan, ved en reaktionstemperatur på fra 0 til 80°C.

Den vundne forbindelse (XXIV) reduceres og hydrolyseres ved en almen metode til dannelse af en forbindelse (I""), der er en af de omhandlede forbindelser.

10 Reduktionen gennemføres i nærværelse af en katalysator, såsom Raney-nikkel, Pd-C, Pt02 eller Pt-C, i et opløsningsmiddel, såsom ethanol, methanol, ethylacetat, dio- xan eller eddikesyre, ved et tryk på fra normalt tryk 2 til 150 kg/cm og ved en temperatur på fra stuetempera-15 tur til ca. 100°C. Om nødvendigt kan en lille mængde eddikesyre, saltsyre eller perchlorsyre tilsættes som co-katalysator. Tilsætningen af en sådan co-katalysator fremmer reaktionen eller tillader reaktionen af forløbe under mere moderate betingelser.

20 Hydrolysen gennemføres i nærværelse af en base, såsom KOH eller NaOH, eller en syre, såsom saltsyre eller svovlsyre, ved en almen metode. Ved hydrolysen anvendes som opløsningsmiddel methanol, ethanol, propanol, ethylenglycol eller propylenglycol, mens 25 reaktionstemperaturen kan ligge ved ca. stuetemperatur.

Udgangsmaterialet (XXIII) kan for eksempel fremstilles ved følgende metode, der vil blive beskrevet skematisk.

DK 168432 Bl 12 CHS CH3

H^CH2^-CH-<5I2-)iCHJ-C-CH-/^-COOH 5 AB Ύ Z

(XXV)

LiAfflj 10 CH3 ch3 H^CH-C-CH^H2^CH2-C-CH-(f~VcH2OH I ! II \=/

AB . Y Z

15 ' ,

Mn02 (XXVI) eller + Na9Cr70 (XXIII) 20

Fremstillingsmetode 5

Forbindelser repræsenteret ved den almene formel (I), hvor R er OH, X er -CH2~, og m er 1, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde: 25 * (Fremgangsmåde 1} ch3 ch3

H^CH2^-CHH^,VCH2^-CH-/~VcH2CN

ti il W

AB Y Z

''30 * (XXVU)

T

CH, CH3 35 H-(OH2-C-CH-CHf7^ CH2-C-æ-^^)^2COO:

> A B Y Z

cm 13 DK 168432 B1

Forbindelsen (XXVI) hydrolyseres i nærværelse af KOH, NaOH eller lignende ved en almen metode, hvorved dannes carboxylsyren (I""), der er en af de omhandlede forbindelser. Denne hydrolyse gennemføres fortrinsvis i 5 et opløsningsmiddel, såsom propylenglycol eller ethylen-glycol, ved en temperatur på 80 til 150°C.

Udgangsforbindelsen (XXVI) kan for eksempel fremstilles ved den nedenfor viste reaktionsfølge: 10 CHS CHj H-(CH2-C-CH-CH2^-CH2-C-CH-^—ch2oh II II \=/

AB Y Z

C XXVI) P-toluen sulfonylchlorid opløsningsmiddel: pyridin under afkøling med is 20

CHS CH3 O

I ! H JT^ H—(CH,-C-CHK3H,^CH2-C-CH-^ VCHj '11 - I I ji X=/ 25 A B Y Z o (XXVI)

KCN

3Q opløsningsmiddel: DMSO

reaktionstemperatur: 80 150°C

« * 35 (XXVII) 14 DK 168432 B1 (Fremgangsmåde 2) CH3 · CH3

5 AB Ϋ Z

(XXDO

( hvori Hal er et halogen) 10 C02 ch3 ch3

15 H-(CH2-C-CHH^H2)iCH2^-CH-^^3i2CCX)H AB y Z

( rn 20

Forbindelsen (XXIX) omsættes med carbondioxid ved en almen metode (Grignard-reaktion), hvorved vindes carboxylsyren (I""), der er en af de omhandlede forbindelser. Reaktionstemperaturen ligger fra -70°C til stuetemperatur.

Udgangsforbindelsen (XXIX) kan for eksempel fremstilles ved den nedenfor viste reaktionsfølge: ch3 ch3 30 |i ' I I \=/

AB YZ

(XXX)

Mg

35 opløsningsmiddel: ether eller THF

(XXIX) 15 DK 168432 B1

Fremstillingsmetode 6

Forbindelserne repræsenteret ved den almene formel (I), hvor R ikke er en hydroxygruppe, men en gruppe ^r1 5 repræsenteret ved formlen -NH(CH9) -CON. (hvor p, £ p 1 2 R og R er som ovenfor defineret}, -NH-(CHn) -OH (hvor 2 g q er som ovenfor defineret) eller -NH-CH2-CH-CH2OH, kan

OH

10 fremstilles ved at omsætte den ved ovennævnte fremgangsmåde fremstillede carboxylsyre med et relativt syrederivat, såsom et syrehalogenid, og omsætte den resulterende forbindelse med en amin, hvorved vindes det tilsvarende amid.

16 DK 168432 B1 (Fremgangsmåde 1) CHj CHj

AB Y Z

(XXXI) (hvor n, m, A, B, Y og Z er som ovenfor defineret) 10 [Trin 1] 15 CH, CH,

AB Y Z

(XXXI) 20 ( hvor Hal er et halogenatom) RH (tilsvarende amin) [Trin 2] ' ' 25 CH3 CHs

H^CH^^H^H^CH^^-^ViXkrCOR I j II W

AB YZ

(xxxm) 30 (hvor R er som ovenfor defineret) 17 DK 168432 B1 I trin 1 omdannes carboxylsyren til det tilsvarende syrehalogenid. Syren omsættes for eksempel med S0C12, S02C12, P0C13, PC15, PCl3 eller oxalylchlorid til syre-chloridet. Denne reaktion kan gennemføres uden noget 5 opløsningsmiddel eller i et opløsningsmiddel, såsom benzen eller toluen, under tilbagesvaling.

I trin 2 bliver det i trin 1 vundne syrehalogenid omsat med den tilsvarende amin RH ved en almen fremgangsmåde, hvorved vindes et omhandlet syreamid 10 (XXXIII).

Eksempler på RH omfatter: H2N—(CHJp—CON<*’ (XXXTV) 15 H2N-(CHz)q - OH (XXXV) H2N-CH-CH-CH2OH ( XXXVI)

OH

20 1 2 hvor p, R , R og q er som ovenfor defineret.

Denne reaktion gennemføres i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ether, benzen, chloroform eller 25 toluen, i almindelighed i nærværelse af en base, såsom pyridin, triethylamin eller kaliumcarbonat.

18 DK 168432 B1 (Fremgangsmåde 2) ch3 ch3

H^CHj-C-O-CHi^CHj-C-CH-^^-iXfe COOH 5 AB Y Z

(XXXI) cicooc2h5 .(XXXVII) 10 [Trin 1] eller

O

li (C2H50)2P-C1 (XXXVIII) ch3 ch3 AB YZ (XXXK) 20 eller

CH3 CH3 O

H^CHo-C-C-CH,-^ CHHM3ft-<^)-(X)5· COOP-iOC, H« )2 25 II il

AB YZ

(XXXX) [Trin 2] RH (tilsvarende amid) 30 ch3 oh3

35 H^CftO-CH-CHi^-Cft-C-CHH^^-røH-COR

AB Y Z

(ΧΧΧΙΠ) 19 DK 168432 B1 I trin '1 bliver carboxylsyren (XXXI) kondenseret med forbindelsen (XXXVII) eller (XXXVIII), hvorved vindes forbindelsen (XXXIX) eller (XXXX). Denne kondensation gennemføres i et opløsningsmiddel, såsom tetrahy-5 drofuran, ether, benzen eller chloroform, i almindelighed i nærværelse af en base, såsom triethylamin eller pyridin. Den foretrukne reaktionstemperatur ligger fra o -50 C til stuetemperatur.

I trin 2 bliver forbindelsen (XXXIX) eller (XXXX) , 10 vundet i trin 1, omsat med den tilsvarende amin [(XXXIV), (XXXV) eller (XXXVI)] ved en almen metode, hvorved vindes et omhandlet amid (XXXIII).

Denne omsætning gennemføres i almindelighed i nærværelse af en base, såsom triethylamin eller pyridin.

15 Virkningen af de omhandlede forbindelser vil bli ve beskrevet nærmere gennem farmakologiske dyreforsøg.

Forsøgseksempel

Antihypercholesterolæmi-aktivitet.

20 Fremgangsmåde

En SD-hanrotte på 4 uger blev fodret med et høj-cholesterolæmisk foder i 3 dage efterfulgt af tilbagevenden til et normalt foder. Testforbindelsen, der vil blive beskrevet nedenfor, blev givet oralt til rotten to gange om dagen i 2 dage. 2 Dage efter tilbagevenden til 25 et normalt foder blev blod udtaget fra rotten og undersøgt for totalt indhold af serumschlesterol. Clofibrate anvendtes som kontrol-medicin. Kontrolgruppen udviste en gennemsnitlig cholesterol-værdi på 130 mg/dl. Faldet i cholesterol-værdi er for forskellige testforbindelser vist i Tabel I.

Testforbindelsen blev emulgeret med 1% Tween 80 og indgivet i en mængde på 50 mg pr. kg. vægt.

20 DK 168432 B1

Testforbindelse: forbindelse A: 5

forbindelse B: . COOH

10 forbindelse C: /ky\yky\/k^^)-COOH

forbindelse D:

forbindelse E: COOH

forbindelse P: J^^^Q^COOE

forbindelse G:

oc forbindelse Η: j i ,—v J

25 Λ/χλ^ρΑ^00011 forbindelse I: forbindelse j, . AAvvAQA^00011 35 forbindelse K: ^Ay^COOH ' 21 DK 168432 B1 forbindelse L= 5 forbindelse M: A/vk^A^^7^00011

forbindelse N: /^\/A/^\A^^~CONH//^vj//AoH

OH

10 forbindelse 0:· ΟΟΝΚ^ΑCONH, ^ forbindelse Pr CQNK//^CON<^_^|^ forbindelse Q:

forbindelse R: C0NH'/^j'/*\QH

forbindelse S: forbindelse T:

30 forbindelse U: A/vA^>/\cOOH

forbindelse V: Λ^ΛαΛ^/^ΟΟΟΗ 35 22 DK 168432 B1

Tabel I

Testforbin-^- Fald i choleste- Testfor- Fald i choleste- delse - rol-værdi bindelse rol-værdi . .

forbindelse A 19 forbindelse M 25 forbindelse B 21 forbindelse N 18 forbindelse C 28 forbindelse 0 18 forbindelse D 20 forbindelse P 17 forbindelse E 21 forbindelse Q ^2 forbindelse F__25_ forbindelse R__25 forbindelse G 28 forbindelse S 26 15 forbindelse H 29 forbindelse T 24 forbindelse I 28 forbindelse U 20 forbindelse J 27 forbindelse V 21 forbindelse K 18 clofibrate 18 forbindelse L 26

Det fremgår af ovenstående farmakologiske forsøg, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en udmærket antihypercholesterolæmisk aktivitet. De er derfor anven-25 delige som medicin baseret på den antihypercholesterolæ-miske aktivitet, navnlig som et antihypercholesterolæmisk middel eller et antiarteriosclerotisk middel.

Selvom et antihypercholesterolæmisk middel som følge af sygdommens natur skal anvendes over en lang 30 tidsperiode, udviser de omhandlede forbindelser en meget lav toxicitet og er meget sikre forbindelser, hvilket gør opfindelsen værdifuld i denne henseende. Med hensyn til toxicitet af de omhandlede forbindelser blev der ved anvendelse af de ovenfor beskrevne forbindelser 35 A til V på SD-rotter (med en vægt på ca. 200 g) hverken observeret dødsfald eller ugunstige reaktioner.

23 DK 168432 B1

Den dosis af de omhandlede forbindelser, der skal anvendes til en patient som antihypercholesterolæmisk middel eller antiarteriosclerotisk middel, varierer bemærkelsesværdigt efter patientens type, sygdomsgraden, 5 arten af forbindelse og patientens alder og er ikke særligt begrænset. De omhandlede forbindelser anvendes oralt eller parenteralt i en dosis på ca. 10 til 1000 mg, fortrinsvis ca. 30 til 300 mg, pr. voksen, indgivet i to eller fire portioner pr. dag. Den form, hvori 10 forbindelsen indgives, kan være som pulver, fint gra-nul, pellet, kapsel, injektion eller lignende. Kompositionerne tilvejebringes med en sædvanlig bærer og ved almene metoder.

Den faste medicin til oral anvendelse kan tilve-15 jebringes ved at sætte et fyldstof, om nødvendigt sammen med bindemiddel, disintegrationsmiddel, smøremiddel, farvestof eller korrigent, til en aktiv bestanddel og omdanne den vundne blanding til pellet, belagt pellet, granul, pulver eller kapsel ved en almen me-20 tode.

Eksempler på fyldstoffer omfatter lactose, majsstivelse, sucrose, glucose, sorbitol, krystallinsk cellulose og siliciumdioxid. Eksempler på bindemidler omfatter polyvinylalkohol, polyvinylether, ethylcellulose, 25 methylcellulose, gummi arabicum, tragacanth, gelatine, shellak, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstivelse og polyvinylpyrrolidon. Eksempler på disintegrationsmidler omfatter stivelse, agar, geletinepulver, krystallinsk cellulose, calciumcarbonat, natriumbicar-30 bonat, calciumcitrat, dextrin og pectin. Eksempler på smøremidler omfatter stearinsyre, magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol, silica og hærdet vegetabilsk olie. Farvestof kan være ethvert, der er tilladt som tilsætning til medicin. Eksempler på korrigent omfat-35 ter kakaopulver, menthol, aromatisk syre, pebermynteolie, borneol og pulveriseret kanelbark. Pellet- og granul-kompositioner kan være belagt med sukker, gelatine eller lignende.

24 DK 168432 B1

Ved fremstilling af injektionsopløsninger bliver en aktiv bestanddel, om nødvendigt efter tilsætning af pH-indstiller, puffer, stabilisator, opløsningsformidler eller lignende, omdannet til en subcutan, intra-5 muskulær eller intravenøs injektion.

I nedenstående kompositionseksempel er beskrevet det tilfælde, hvor N-[4-(2',6'-dimethylheptyl]-N',N1-diethylglycinamid, der er en repræsentativ forbindelse for de omhandlede forbindelser, er anvendt som aktiv 10 bestanddel.

Kompositionseksempel (pellet): aktiv bestanddel 10 g vandfri kiselsyre 50 g krystallinsk cellulose 70 g 15 majsstivelse 36 g hydroxypropylcellulose 10 g magnesiumstearat 4 g

Blandingen med ovennævnte sammensætning blev behandlet ved en almen metode til dannelse af en pellet 20 med en pelletvægt på 180 mg.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

' Eksempel 1 25 4-(11-Isobutenyl)benzoe syre Γ' „ (X-Ø-cooh)

Syntese af methyl-4-brommethylbenzoat.

15 g Methyltoluat, 17,8 g N-brom-succinimid og 0,5 g benzoylperoxid blev suspenderet i 50 ml carbonte-trachlorid under omrøring. Suspensionen blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter endt reaktion 25 DK 168432 B1 blev reaktionsblandingen vasket med vand, koncentreret og destilleret ved reduceret tryk, hvorved vandtes 18,5 g af titelforbindelsen (udbytte: 81%) .

(2) Diethyl-(4-methoxycarbonylphenyl)methylphosphonat.

5 22,9 g Methyl-4-brommethylbenzoat vundet i oven stående trin (1) blev omsat med 16,6 g triethylphosphit ved 120°C i 2 timer. Efter endt reaktion blev reaktionsblandingen destilleret ved reduceret tryk, hvorved vandtes 23,2 g af titelforbindelsen (udbytte: 82%).

1° (3) 4-(1*-Isobutenyl)benzoesyre.

2,8 g Natriumhydrid blev suspenderet i 50 ml DMF. 37 g Diethyl-(4-methoxycarbonylphenyl)methylphos-phat blev dråbevis sat til suspensionen, efterfulgt af tilsætning af 20 ml acetone. Blandingen blev omsat ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vand og ekstraheret med hexan. Ekstrakten blev vasket med vand og koncentreret. Inddampningsresten blev opløst i ethanol, og der blev til opløsningen sat 15 g kaliumhydroxid efterfulgt af opløsning deraf. Den resulterende 2Q opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time.

Reaktionsblandingen blev neutraliseret med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand og koncentreret. Inddampningsresten blev omkrystalliseret af benzen, hvorved vandtes 7,9 g 25 af titelforbindelsen som en hvid krystal (udbytte: 42%).

-Elementæranalyse som cnHi2°2 :

C H

Beregnet (%) 74,97 6,86

Fundet (%) 75,15 7,04 30 -Masse (m/ ) : 176(M+) z -1H-NMR(DMSO-dg): 6 1,90 (3H, d, J=4) 1,92 (3H, d, J=4) 6,28 (IH, br.s) 7,27 (2H, d, J=9) 7,97 (2H, d, J=9) 35 DK 168432 B i 26

Eksempel 2 4-Isobutylbenzoesyre (kendt forbindelse, ikke ifølge opfindelsen).

5 (>^CHoh) 17,6 g 4-(l'-Isobutenyl)benzoesyre blev opløst j^q i ethanol og reduceret katalytisk i nærværelse af Ranéy-nikkel-katalysator.

Efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering blev reaktionsblandingen koncentreret og omkrystalliseret af hexan, hvorved vandtes 16,9 g af titelforbindel-15 sen som en hvid krystal (udbytte: 95%).

-Elementæranalyse som :

C H

Beregnet (%) 74,13 7,92

Pundet (%) 74,30 8,01 20 -Masse (m/ ): 178(M+) > z -1H-NMR-(DMSO-dg): δ 0,89 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (IH) 25 2,52 (2H, d, J=8) 7,20 (2h, d, J=9) 7,97 (2H, d, J=9)

Eksempel 3 30 4—(2 *,6 *-Dimethyl-11,5·-heptadienyl)benzoesyre.

35 \ ' 27 DK 168432 B1 6,5 g natriummethylat blev opløst i 50 ml DMF.

37 g Diethyl-(4-methoxycarbonylphenyllmethylphosphonat blev dråbevis sat til opløsningen.

12,6 g 6HMethyl-5-hepten-2-on blev sat til den 5 resulterende blanding til gennemførelse af reaktionen ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev behandlet ved samme metode som beskrevet i Eksempel 1, hvorved vandtes 15,3 g af titelforbindelsen som en hvid krystal (udbytte: 63%).

10 - Elementæranalyse som cjgH2o°2 :

C H

Beregnet (%) 78,65 8,25

Fundet (%) 78,89 8,46 -Masse (m/2): 244(M+) 15 - 1h-nmr(cdci3) δ 1,5-1,8 (6H) 1.8- 1,9 (3H) 1.9- 2,3 (4H) 4.9- 5,3 (IH) 20 6,3 (IH, br. s) 7,15-7,4 (2H, m) 7,98 (2H, d, J=9)

Eksempel 4 25 4-(2',6'-Dimethylheptyl)benzoesyre.

24,4 g 4-(2',6'-Dimethyl-1',5' -heptadienyl)benzoesyre, vundet i Eksempel 3, blev behandlet ved samme 32 fremgangsmåde, som beskrevet i Eksempel 2, hvorved vandtes 20,6 g af titelforbindelsen som en hvid krystal (udbytte: 83%).

DK 168432 Bl 28 - E3 ementæranalyse som :

C H

Beregnet (%) 77,37 9,74 ^ Fundet (%) 77,39 9,88 - Masse (m/ ) : 248(M+)

1 Z

- h-nmr(cdci3): <5 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 10 1,0-1,9 (8H) 2,2-2,9 (2H, m) 7,20 (2H, d, J=9) 7,97 (2H, d, J=9) 15 Eksempel 5 4-(2',6' ,10’-Trimethylundecy1)benzoesyre.

, f—^^008) 8,2 g Natriumethylat blev opløst i 50 ml DMF, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 37 g diethyl-25 (4-methoxycarbonylphenyl)methylphosphonat. 19,4 g

Geranylacetone blev sat til den resulterende blanding til gennemførelse af reaktionen ved 50°C i 2 timer.

Reaktionsblandingen blev behandlet ved samme fremgangsmåde, som beskrevet i Eksempel 1 eller 2 og 30 renset ved silicagel-chromatografi, hvorved vandtes 26,7 g af titelforbindelsen som et voksagtigt fast stof (udbytte: 84%).

29 DK 168432 B1 - Elementæranalyse som C2iH34°2:

C H

Beregnet (%) 79,19 10,76

Fundet (%) 79,25 10,89 ^ - Masse (m/2): 318(M+) - 1H-NMR(CDC13): δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (9H, d, J=7) 1,0-1,9 (15H) 10 2,2-2,9 (2H, m) 7,20 (2H, d, J=9) 7,98 (2H, d, J=9)

Eksempel 6 15 3-t4'-(l”-Isobutenyl}phenyl]-2-butensyre.

8,8 g 4-(l'-Isobutenyl)benzoesyre blev opløst i ether·,- Den resulterende opløsning blev dråbe vis sat til 25 500 ml af en'l,4M opløsning af methyllithium i ether.

Reaktionsblandingen blev hældt i is, vasket med vand og koncentreret.

1,2 g Natriumhydrid blev suspenderet i 30 ml THF, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 12,0 g diethyl-30 ethoxycarbonylmethylphosphonat. Den ovennævnte inddamp-ningsrest blev dråbevis sat til den vundne blanding til gennemførelse af reaktionen ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, koncentreret og opløst i ethanol. 7 g Kaliumhydroxid blev sat til den 35 vundne opløsning efterfulgt af opløsning deraf.

Den vundne opløsning blev hældt i fortyndet saltsyre og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand og koncentreret. Inddampningsresten blev 30 DK 168432 B1 omkrystalliseret af hexan, hvorved vandtes 3,0 g af titelforbindelsen som en hvid krystal (udbytte: 28%).

- Elementæranalyse som c^4H^g°2:

C H

^ Beregnet (%) 77,75 7,46

Fundet (%) 77,83 7,66 - Masse (m/z): 216(M+) - 1H-NMR(CDC13): δ 1,89 (3H, d, J=4) 10 1,91 (3H, d, J=4) 2,5-2,6 (3H) 6.1- 6,2 (IH) 6.2- 6,3 (IH, br.s) 7,1-7,6 (4H, m) 15 ' Eksempel 7 3-(4'-Isobutylphenyl)-2-butensyre.

19,7 g 4-Isobutylbenzoylchlorid blev opløst i 25 ether efterfulgt af dråbevis tilsætning af 33 ml 3M opløsning af methylmagnesiumiodid i ether ved -40°C. Vand blev sat til blandingen til gennemførelse af dekompone-ring, og den resulterende blanding blev vasket med vand og koncentreret.

3Q 6,5 g Natriummethylat blev suspenderet i 50 ml THF efterfulgt af dråbevis tilsætning af 30 g diethyl-ethoxycarbonylmethylphosphonat. Den ovennævnte inddamp-ningsrest blev dråbevis sat til den vundne blanding til gennemførelse af reaktionen ved 50°C i 2 timer. Reak-35 tionsblandingen blev vasket med vand, koncentreret og opløst i ethanol. 17 g Kaliumhydroxid blev sat til den vundne opløsning efterfulgt af opløsning deraf.

31 DK 168432 B1

Den vundne opløsning blev hældt i fortyndet saltsyre og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand og koncentreret. Inddampningsresten blev omkrystalliseret af hexan, hvorved vandtes 10,2 g af ti-5 telforbindelsen som en hvid krystal (udbytte: 47%).

- Elementæranalyse som C-^H^gC^:

C H

Beregnet (%) 77,03 8,31

Fundet (%). 77,17 8,48 10 - Masse (®/2): 218(M+) -^'H-NMRfCDClg) : δ 0,90 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (IH) 2,51 (2H, d, J=8) 15 2,55-2,6 (3H) 6,1-6,2 (IH) 7,16 (2H, d, J=9) 7,42 (2H, d, J=9) 20

Eksempel 8 3-41-Isobutylphenyl)smørsyre.

21,8 g 3-(41-Isobutylphenyl)-2-butensyre blev 30 behandlet ved samme fremgangsmåde som beskrevet i Eksempel 2, hvorved vandtes 18,3 g af titelforbindelsen som en hvid krystal (udbytte: 83%).

- Elementæranalyse som ci4H20°2:

C H

35 Beregnet (%) 76,32 9,15

Fundet (%) 76,54 9,39 - Masse (m/z) : 220 (M+) - ^H-NMR (CDClg): 32 DK 168432 B1 δ 0,89 (6H, d, J=8) 1,28 (3H, d, J=8) 1,7-2,1 (IH) 2,51 (2H, d, J=8) 5 2,5-2,7 (2H) 3.0- 3,1 (IH) 7.0- 7,2 (4H)

Eksempel 9 10 3-[4'-(2",6"-Dimethyl-l",5"-heptadienyl)phenyl]-2- butensyre.

26,3 g 4-(2^61 -Dimethyl-1',5'-heptadienyl)ben-zoylchlorid blev behandlet ved samme fremgangsmåde, som 20 beskrevet i Eksempel 7, hvorved vandtes 14,7 g af titelforbindelsen som en hvid krystal (udbytte: 52%).

- Elementæranalyse som

C H

25 Beregnet (%) 80,24 8,51

Fundet (%) 80,31 8,67 - Masse (m/z): 284 (M+) - ^H-NMR (CDC13): 6 1,64 (3H, s) 30 1,71 (3H, s) 1,9-2,0 (3H) 2.1- 2,3 (4H) 2,5-2,6 (3H) 5.0- 5,3 (IH) 35 6,1-6,2 (IH) 6.2- 6,3 (IH) 7.1- 7,6 (4H) DK 168432 B1 33

Eksempel 10 3- [4' - (2 ", 6 " -Dimethylheptyl) phenyl ] -2 -butensyre.

10 12,4 g 4-(21,61-Dimethylheptyl)benzoesyre blev behandlet ved samme fremgangsmåde, som beskrevet i Eksempel 6, og renset ved chromatografi, hvorved vandces 6,0 g af titelforbindelsen som et voksagtigt produkt (udbytte: 42%) .

15 - Elementæranalyse som CloH„o0„: ±y 2o 2.

C H

Beregnet (%) 79,12 9,79

Fundet (%) 79,03 9,84 - Masse (m/z): 288 (M+) 70 1 - H-NMR (CDC13): δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (8H) 2,2-2,8 (5H) 25 6,1-6,2 (IH) 7,16 (2H, d, J=9) 7,42 (2H, d, J=9)

Eksempel 11 3-[41-(2",6"-Dimethylheptyl) phenyl]eddikesyre.

34 DK 168432 B1

Denne forbindelse kan fremstilles ved en hvilken som helst af følgende tre fremgangsmåder.

(Fremgangsmåde 1): 5 28,8 g 3-[4'-(2",6"-Dimethylheptyl)phenyl]-2- butensyre blev behandlet ved samme metode, som beskrevet i Eksempel 2, og renset ved silicagel-chromatografi, hvorved vandtes 25,2 g af titelforbindelsen som en farveløs olie (udbytte: 87%).

10 “ Elementæranalyse som ci9H3o°2:

C H

Beregnet (%) 78,57 10,41

Fundet (%) 78,71 10,57 - Masse (m/z): 290 (M+) 15 - 1H-NMR (CDC13) 6 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (8H) 1,28 (3H, d, J=8) 20 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (IH, m) 7.0- 7,2 (4H) (Fremgangsmåde 2);

O C

13,4 g 4-Methylacetophenon blev opløst i 100 ml benzen efterfulgt af tilsætning af 20 ml ethylenglycol og en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre. Blandingen blev dehydratiseret azetropisk i flere timer, afkølet og vasket ved udhældning i en vandig opløsning af na- q π triumbicarbonat. Produktet blev vasket med vand og tørret.

35 DK 168432 B1 17.8 g N-Bromsuccinimid og 0,2 g benzoylperoxid blev sat til det vundne produkt, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling, afkølet, vasket med vand og koncentreret.

5 28.8 g Triphenylphosphin og den koncentrerede rest blev opløst i 200 ml benzen. Den vundne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling og afkølet. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand og tørret.

Det vundne pulver blev suspenderet i 200 ml DMF efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 6,8 g natriumethylat i DMF. 12,0 g 6-Methyl-5-hepten- 2-on blev dråbevis sat til den resulterende blanding til gennemførelse af reaktionen ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vand, ekstraheret med 15 hexan, vasket med vand og koncentreret.

Inddampningsresten blev opløst i methanol. Saltsyre blev sat til den vundne opløsning til gennemførelse af reaktionen ved 50°C i én time. Reaktionsblandingen blev hældt i vand, neutraliseret med en vandig opløs- 20 ning af natriumbicarbonat, ekstraheret med hexan, vasket med vand og koncentreret.

1,2 g Natriumhydrid blev suspenderet i 50 ml THF, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 12,0 g diethyletho- xycarbonylmethylphosphonat. Inddampningsresten blev 25 „ drabevis sat til den vundne blanding til gennemførelse af reaktionen ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vand, ekstraheret med hexan, vasket med vand og koncentreret.

Inddampningsresten blev opløst i ethanol og reduceret katalytisk i nærværelse af Raneynikkel-katalysa- 36 DK 168432 B1 tor. Efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering blev 7 g kaliumhydroxid opløst i den vundne opløsning.

Den vundne blanding blev hældt i fortyndet saltsyre, ekstraheret med ether, vasket med vand, koncentreret 5 og renset ved søjlechromatografi, hvorved vandtes 3,3 g af titelforbindelsen (udbytte: 11%).

(Fremgangsmåde 3): 38,9 g Benzyltriphenylphosphoniumchlorid blev suspenderet i 200 ml DMF, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 6,8 g natriumethylat i DMF. 12,0 g 6-Me-thyl-5-hepten-2-on blev dråbevis sat til den vundne blanding til gennemførelse af reaktionen ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vand, ekstra-heret med hexan, vasket med vand og koncentreret.

Inddampningsresten blev opløst i ethanol, reduceret katalytisk i nærværelse af Raneynikkel-katalysa-tor, filtreret for at fjerne katalysatoren og koncentreret.

2q 20,0 g Vandfrit aluminiumchloridpulver blev sus penderet i 100 ml carbontetrachlorid, efterfulgt af tilsætning af 11,8 g acetylchlorid under afkøling. Inddampningsresten blev dråbevis sat til den vundne blanding under afkøling med is til gennemførelse af re-22 aktionen i én time. Reaktionsblandingen blev hældt i isvand. Dét organiske lag blev vasket med fortyndet saltsyre, vandig opløsning af natriumbicarbonat og vand og koncentreret.

1,2 g Natriumhydrid blev suspenderet i 50 ml THF, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 12,0 g die-thylethoxycarbonylmethylphosphonat. Inddampningsresten blev dråbevis sat til den vundne blanding til gennemførelse af reaktionen ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vand, ekstraheret med hexan, 22 vasket med vand og koncentreret.

Inddampningsresten blev opløst i ethanol, reduceret katalytisk i nærværelse af Raneynikkel-katalysa-tor og filtreret for at fjerne katalysatoren. 7 g Kali- 37 DK 168432 B1 umhydroxid blev opløst i den vundne opløsning. Den resulterende opløsning blev hældt i fortyndet saltsyre, ekstraheret med ether, vasket med vand, koncentreret og renset ved søjlechromatografi, hvorved vandtes 9,9 g 5 af titelforbindelsen (34%) .

Eksempel 12 3-[41-(2",6",10"-Trimethylundecyl)phenyl]-2-butensyre.

15 15,9g4-(2’,6,,10'-Trimethylundecyl)benzoesyre blev behandlet på samme måde, som beskrevet i Eksempel 6, og renset ved silicagelchromatografi, hvorved vandtes 9,8 g af titelforbindelsen som et voksagtigt stof (udbytte: 55%) .

20 - Elementæranalyse som C24

C H

Beregnet (%) 80,39 10,68

Fundet (%) 80,55 10,73 - Masse (m/z): 358 (M+) 25 1 - H-NMR (CDC13): δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (9H, d, J=7) 0,9-1,9 (15H) 2,2-2,8 (5H) 30 6,1-6,2 (IH) 7,15 (2H, d, J=9) 7,42 (2H, d, J=9) 38 DK 168432 B1

Eksempel 13 3' [ 41- (2", 6",10"-Trimethylundecyl) phenyl]smørsyre.

5 35.8 g 3-[4'-(2",6",10"-Trimethylundecyl)phenyl]- 2-butensyre blev behandlet på samme måde, som beskrevet i Eksempel 2, og renset ved silicagel-chromatografi, hvorved vandtes 32,4 g af titelforbindelsen som en farveløs olie (udbytte: 91%).

- Elementæranalyse som C24H4o°2: 15

C H

Beregnet (%) 79,94 11,18

Fundet (%) 80,10 11,23 - Masse (m/z): 360 (M+) 20 - 1H-NMR (CDC13): 6 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (9H, d, J=7) 0,9-1,9 (15H) 1,29 (3H, d, J=8) 25 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (IH, m) 7.0- 7,2 (4H)

Eksempel 14 30 3-(4'-Isobutylphenyl)propionsyre.

iA^"] 17.8 g 4-Isobutylbenzoesyre blev reduceret ved anvendelse af lithiumaluminiumhydrid. Produktet blev 39 DK 168432 B1 omrørt i methylenchlorid sammen med mangandioxid. Efter 24 timer blev blandingen filtreret og koncentreret.

Separat blev 2,4 g natriumhydrid suspenderet i 30 ml hexan efterfulgt af dråbevis tilsætning af 24 g 5 diethylethoxycarbonylphosphonat. Ovennævnte inddamp-ningsrest blev dråbevis sat til den resulterende blanding til gennemførelse af reaktionen ved 50°C i 2 timer. Efter endt reaktion blev reaktionsblandingen vasket med vand, koncentreret, opløst i ethanol og re-10 duceret katalytisk i nærværelse af Raneynikkel-kataly-sator. Reaktionsblandingen blev filtreret for at fjerne katalysatoren, og 10 g kaliumhydroxid blev opløst i det vundne filtrat.

Opløsningen blev hældt i fortyndet saltsyre, 15 ekstraheret med ether, vasket med vand og koncentreret. Inddampningsresten blev renset ved silicagel-chromato-grafi, hvorved vandtes 11,7 g af titelforbindelsen som et hvidt pulver (udbytte: 57%).

- Elementæranalyse som ci3H2.8°2: 20

C H

Beregnet (%) 75,69 8,80

Fundet (%) 75,84 8,89 - Masse (m/z): 206 (M+) - 1H-NMR (CDClg): 25 δ 0,89 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (IH) 2,4-3,2 (4H) 2,51 (2H, d, J=8) 7,0-7,2 (4H) 30

Eksempel 15 3-[41 — (2",6"-Dimethylheptyl)phenyl]propionsyre.

35 ί 40 DK 168432 B1 24.8 g 4-(2',6'-Dimethylheptyl)benzoesyre anvend-tes som udgangsmateriale og blev behandlet på samme måde, scm beskrevet i Eksempel 14, hvorved vandtes 14,9 g af titelforbindelsen som et hvidt pulver (udbytte: 54%).

5 - Elementæranalyse som C18H28°2:

C H

Beregnet (%) 78,21 10,21

Fundet (%) 78,31 10,29 - Masse (m/2): 276 (M+) 10 - 1H-NMR (CDC13): δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, J=7) 1,0-1,9 (8H) 2,2-3,2 (6H) 15 7,0-7,2 (4H)

Eksempel 16 3-[41-(2", 6",10"-Trimethylundecyl) phenyl]propionsyre.

20 25 31.8 g 4-(21,6',10'-Trimethylundecyl)benzoesyre anvendtes som udgangsmateriale og blev behandlet på samme måde, som beskrevet i Eksempel 14, hvorved vandtes 17,6 g af titelforbindelsen som et voksagtigt stof 3Q (udbytte: 51%).

- Elementæranalyse som C23H38^2:

C H

Beregnet (%) 79,71 11,05

Fundet (%) 79,95 11,23 35 -Masse (m/2): 346 (M+) - 1H-NMR (CDC13): 41 DK 168432 B1 δ 0,80 (3H, d, J=7) 0,84 (9H, d, J=7) 1,0-1,9 (15H, br.) 2,2-3,2 (6H, m) 5 7,12 (4H, s)

Eksempel 17 3'[4'-(2",6"-Dimethylheptyl)benzoyl]amino-l,2-propandiol.

10 (j—M>x”'%voa) 26,7 g 4-(2*,6'-Dimethylheptyl)benzoylchlorid blev dråbevis under afkøling med is sat til en opløsning indeholdende 13,7 g 3-amino-l,2-propandiol, 15 g triethylamin og 100 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter endt reaktion blev reaktionsblandingen hældt i vand, neutra-2Q liseret med fortyndet saltsyre og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand, koncentreret og renset ved silicagel-chromatografi, hvorved vandtes 20,2 g af titelforbindelsen som et voksagtigt stof (udbytte: 63%).

25 - Elementæranalyse som C^gH^NC^:

C H

Beregnet (%) 70,99 9,72

Fundet (%) 80,25 9,95 - Masse (m/z): 321 (M+) 30 - ^H-NMR (CDC13) δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 1,0-1,9 (8H) 2,2-2,8 (2H) 35 3,2-3,7 (5H) 3,7-4,0 (2H) 6,9-7,1 (IH) DK 168432 B1 42 7,19 (2H, d, J=9) 7,96 (2H, d, J=9)

Eksempel 18 5 N-[4-(2',6'-Dimethylheptyl)benzoyl]glycinamid.

13,2 g Glycinamid-hydrochlorid blev suspenderet i en blanding af 15 g triethylamin og 100 ml tetrahy- drofuran. 26,7 g 4-(2',6'-dimethylheptyl)benzoylchlo-15 rid blev dråbevis sat til suspensionen under afkøling med is.

Reaktionsblandingen blev hældt i vand og neutraliseret med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ether.

Ekstrakten blev vasket med vand, koncentreret og om-2Q

krystalliseret af ethylacetat, hvorved vandtes 26,1 g af titelforbindelsen som en hvid krystal (udbytte: 86%).

- Elementæranalyse som

C H

25 Beregnet (%) 71,01 9,27

Fundet (%) 71,20 9,32 - Masse (m/z): 304 (M+) - 1H-NMR (CDC13): δ 0,84 (3H, d, J=7) 30 0,86 (6H, d, J=7) 1.0- 1,9 (8H) 2,2-2,8 (2H) 4.17 (2H, d, J=4) 5,75-5,96 (IH) 35 6,65-6,90 (IH) 7.18 (2H, d, J=9) 7.1- 7,4 (IH) 7,76 (2H, d, J=9) DK 168432 B1 43

Eksempel 19 N-[4-(21,61 -Dimethylheptyl)benzoyl]-Ν’ ,Ν1 -diethyl-glycinamid.

5 „v . '7 24,8 g 4-(2',6'-Dimethylheptyl)benzoesyre og 13,1 g triethylamin blev opløst i 100 ml tetrahydrofuran. 13,0 g Ethylchlorcarbonat blev dråbevis sat til opløsningen •j_5 under afkøling med is.

20,9 g Ethylglycin-hydrochlorid blev suspenderet i en blanding af 20,0 g triethylamin og 100 ml tetra-hydrofuran. Ovennævnte reaktionsblanding blev sat til den vundne suspension.

20 Reaktionsblandingen blev hældt i vand, neutrali seret med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand, koncentreret og opløst i ethanol. 16 g Kaliumhydroxid blev sat til den vundne opløsning efterfulgt af opløsning deraf.

25 Reaktionsblandingen blev hældt i vand, neutrali seret med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand, koncentreret og opløst i en blanding af 15 g triethylamin og 100 ml tetrahy-drofuran. 13,0 g Ethylchlorcarbonat blev dråbevis sat 20 til den vundne opløsning efterfulgt af tilsætning af 20 g diethylamin.

Reaktionsblandingen blev hældt i vand, neutraliseret med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand, koncentreret og renset 35 ved silicagel-søjlechromatografi, hvorved vandtes 11,5 g af titelforbindelsen som en farveløs olie (udbytte: 32%).

44 DK 168432 B1 - Elementæranalyse som C22H36N2°2:

C H

Beregnet (%) 73,29 10,07

Fundet (%) 73,38 10,21 5 - Masse (m/z): 360 (M+) - ^H-NMR (CDC13): δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (14H) 10 2,2-2,8 (2H, m) 3.1- 3,6 (4H, m) 4,23 (2H, d, J=4) 7.1- 7,5 (3H) 7,76 (2H, d, J=9) 15

Eksempel 20 N-{3-[4'-(2",6" -Dimethylheptyl 5 piienyl ] butanol} ethano lamin.

20 / Λ onh^^oh V ^ . / 25 29,0 g 3-[4*-(2",6”-Dimethylheptyl)phenyl]smørsyre blev opløst i 10 ml tetrahydrofuran. 25,3 g Tri-ethylamin blev sat til opløsningen efterfulgt af dråbevis tilsætning af 13,0 g ethylchlorcarbonat under afkø-30 ling med is.

Efter endt reaktion blev reaktionsblandingen sat til en opløsning af 9,0 g ethanolamin i 100 ml tetrahydrofuran ved 0°C eller lavere.

Reaktionsblandingen blev hældt i vand, neutrali-35 seret med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand, koncentreret og renset ved silicagel-søjlechromatografi, hvorved vandtes 29,1 g af titelforbindelsen som en farveløs olie (udbytte: 45 DK 168432 B1 87,4%).' - Elementæranalyse som C2iH35N02:

C H

Beregnet (%) 75,63 10,58 5 Fundet (%) 75,78 10,64 - Masse (m/„) : 333 (M+) 1 z - H-NMR (CDC13): δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 10 0,19-1,9 (8H) 1,28 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (3H) 3,4-3,6 (2H) 15 6,6-6,9 (IH) 7.0- 7,2 (4H)

Eksempel 21 3—{3'-[4"-(2"',6"'-Dimethylheptyl) phenyl]butenoyl}ami-^ no-l,2~propandiol.

29,0 g 3-[4-(2",6''-Dimethylhepty 1)phenyl]smørsyre anvendtes som udgangsmateriale og blev behandlet 3q på samme måde, som beskrevet i Eksempel 17, hvorved vandtes 24,3 g af titelforbindelsen som et voksagtigt stof (udbytte: 67%) 46 DK 168432 B1 - Elementæranalyse som ^22Η37Ν03:

C H

Beregnet (%) 72,68 10,26

Fundet (%) 72,81 10,49 5 -Masse (m/z): 363 (M+) - 1H-NMR (CDC13): δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (8H) 10 1,27 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3,0-3,7 (6H) 3,7-4,0 (2H) 6,9-7,2 (3H) 15

Eksempel 22 N-{31[41-(2",6"-Dimethylheptyl) phenyl]butanoyl}glycin-amid.

20 Λ 25 30,9 g 3-[4'-(2",6"-Dimethylheptyl)phenyl]buty-lylchlorid anvendtes som udgangsmateriale og blev behandlet på samme måde, som beskrevet i Eksempel 18, og renset ved silicagel-chromatografi, hvorved vandtes 30 31,8 g af titelforbindelsen som et hvidt pulver (udbyt te: 92%) .

- Element ær analyse som ^2^34^2^2:

C H

Beregnet (%) 72,79 9,89 35 Fundet (%) 72,84 9,97 47 DK 168432 B1 - Masse (m/z): 346 (M+) - 1H-NMR (CDC13) : δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 5 0,9-1,9 (8H) 1,28 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (IH, mi 4,18 (2H, d> J=4) 10 5,75-5,95 (IH) 6,65-6,90 (IH) 7.0- 7,4 (5H)

Eksempel '23 15 N-{3-[4'-(2",6"-Dimethylheptyl) phenyl]butanoyl}-N1,N'-diethylglycinamid.

29,0 g 3-[4(2',6'-Dimethylheptyl)phenyl]smørsyre anvendtes som udgangsmateriale og blev behandlet 25 på samme måde, som beskrevet i Eksempel 19, hvorved vandtes 17,2 g af titelforbindelsen som en farveløs olie (udbytte: 42%).

- Elementæranalyse som C25H42N2°2:

30 C H

Beregnet (%) 74,58 10,52

Fundet (%) 74,74 10,66 - Masse (m/z)· 402 (M+) - ^H-NMR (CDC13): 35 δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, J=7) DK 168432 B1 48 0,9-1,9 (14H) 1,29 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,6 (5H, m) 5 4,22 (2H, d, J=4) 7.0- 7,5 (5H)

Eksempel 24 4-Isobutylphenyleddikesyre.

10 15 17,8 g 4-Isobutylbenzoesyre blev reduceret ved anvendelse af lithiumaluminiumhydrid og koncentreret. Inddampningsresten blev opløst i 30 ml pyridin, efterfulgt af tilsætning af 22,0 g p-toluensulfonylchlorid 20 under afkøling med is. Reaktionsblandingen blev hældt i isvand og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand og koncentreret ved 30°C.

10,0 g Kaliumcyanid blev suspenderet i 150 ml DMSO. Ovennævnte inddampningsrest blev sat til den 25 vundne suspension ved 120°C til gennemførelse af reaktionen gennem adskillige timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, hældt i isvand og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand og koncentreret.

Inddampningsresten blev opløst i 100 ml propylen-30 glycol, efterfulgt af tilsætning af 17 g kaliumhydroxid. Den resulterende blanding blev omrørt ved 120°C i flere timer, afkølet, hældt i isvand, neutraliseret med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand, koncentreret og omkrystalliseret 35 af hexan, hvorved vandtes 5,4 g af titelforbindelsen som en hvid krystal (udbytte: 28%).

49 DK 168432 B1 - Elementæranalyse som ci2H16°2:

C H

Beregnet (%) 74,97 8,39

Fundet (%) 75,11 8,57 - Masse (m/z) - 192 (M+) - 1H-NMR (CDC13): 6 0,90 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (IH) 2,52 (2H, d, J=8) 10 3,53 (2H, s) 7.0- 7,2 (4H)

Eksempel 25 4— (2',61-Dimethylheptyl)phenyleddikesyre.

15 20 24,8 g 4-(2',6'-Dimethylheptyl)benzoesyre anvendtes som udgangsmateriale og blev behandlet på samme måde, som beskrevet i Eksempel 24, hvorved vandtes 5,8 25 g af titelforbindelsen som en hvid krystal (udbytte: 22%).

- Elementæranalyse som ^26®2:

C H

2Q Beregnet (%) 77,82 9,99

Fundet (%) 78,01 10,05 - Masse (m/z) : 262 (M+) - 1H-NMR (CDC13): δ 0,85 (3H, d, J=7) 35 0,87 (6H, d, J=7) 1.0- 1,9 (8H) 2,2-2,9 (2H, m) 3,51 (2H, s) 7.0- 7,2 (4H) DK 168432 B1 50

Eksempel 26 4-(2',6 *,10'-Trimethylundecyl)phenyleddikesyre.

5 31,8 g 4—(2*,6',10'-Trimethylundecyl)benzoesyre 10 anvendtes som udgangsmateriale og blev behandlet på samme måde, som beskrevet i Eksempel 24, og renset ved chromatografi, hvorved vandtes 11,6 g af titelforbindelsen som et voksagtigt stof (udbytte: 35%).

- Elementæranalyse som C22H36°2:

15 C H

Beregnet (%) 79,46 10,91

Fundet (%) 79,66 11,08 - Masse (m/2)* 332 (M+) - ^H-NMR (CDC13): 20 δ 0,81 (3H, d, J=7) 0,85 (9H, d, J=7) 1,0-1,9 (15H) 2,2-2,9 (2H, m) 3,53 (2H, s) 25 7,0-7,2 (4H) 30 35

Claims

1. Polyprenylforbindelser, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I): CH3 ch3 I 1

2 P \ 2 20 R 1 2 (hvor p, R og R er som ovenfor defineret).

2. Forbindelser ifølge krav 1, kende teg-3 net ved, at R er OH.

3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegne t ved, at X er CH, i j -C - CH- i i

10 KL (hvor K og L er som ovenfor defineret), og R er OH.

4. Forbindelser ifølge krav 1,kendetegne t ved, at X er CH, I 3

15 -C - CH- c t K L (hvor K og L er som ovenfor defineret), og R er ^R1 -NH(CHJ -CON

5. Forbindelser ifølge krav 1,kendetegne t ved, at X er CH I 3

25 -C - CH- t i K L (hvor K og L er som ovenfor defineret), og R er -NH-(CH ) -OH (hvor q er som ovenfor defineret). A q

5 H-(CH2-C — CH-CHj^j CHj-C-CH-^y- (X)gCOR ( i ) || 11 AB YZ hvor: A, B, Y og Z alle er hydrogen, eller A og B, og Y og Z, 10 danner hver en enkeltbinding mellem de to carbonato-mer, n er et helt tal på 0 til 2, X er en gruppe med den almene formel CH-i 3

15 -C - CH- I I K L (hvor K og L uafhængigt er et hydrogenatom, eller de danner tilsammen en enkeltbinding), en gruppe “CH^-eller en gruppe -(CH2)2~, 20. er 0 eller 1, og R er en hydroxygruppe, en gruppe med den almene formel -NH(CH0) -CON 2P \r2 1 2 25 (hvor R og R er ens eller forskellige, og hver er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og p er et helt tal på 1 eller 2), en gruppe -NH-(CH2)g-0H (hvor q er et helt tal på 1 eller 2) eller en gruppe -NH-CH2-CH-CH2OH,

30 OH eller farmakologisk acceptable salte deraf, med undtagelse af forbindelserne, hvor A og B, og Y og Z hver danner en enkeltbinding, n=2, m=0, R=OH; A og B, og Y og Z hver danner en enkeltbinding, n - 2, 35 m = 1, X = CH-. I 3 -C-CH- k £ DK 168432 B1 hvor K og L tilsammen danner en enkeltbinding, R = OH; n = 0, Y=Z=H, m = 1, X = -CH2-, R = OH; n = 0, Y = Z = H, m = 0, R = OH.

6. Forbindelser ifølge krav 1, kende teg-30 net ved, at X er CH_ I 3 -C - CH-r I K L (hvor K og L er som ovenfor defineret), og R er 35 -NH-CH -CH-CH OH. 2 i λ OH

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegne t ved, at den er valgt blandt; 4-(l'-isobutenyl)benzoesyre. DK 168432 B1 4-(21,6'-dimethy1-1*,5'-heptadienyl)benzoesyre, 4-(2',6'-dimethylheptyl)benzoesyre, 4—(2 * Λ6',10'-trimethylundecyl)-benzoesyre, 3—(41 — (l"-isobutenyl)phenyl)-2-butensyre, 5 3-(4'-isobutylphenyl)-2-butensyre, 3_(4i-isobutylphenyl)smørsyre, 3- (4'-(2" , 6"-dimethyl-l" , 5"-heptadienyl) phenyl) - 2- butensyre, 3 -(4'-(2",6"-dimethylheptyl)phenyl)-2-rbutensyre, 10 3-(4'-(2",6"-dimethylheptyl)phenyl)eddikesyre, 3- (4'-(2" ,6" ,10"-trimethylundecyl)phenyl)-2-butensyre, 3' - (4'-(2",6",10"-trimethylundecyl)phenyl)smørsyre, 3-(4'-isobutylphenyl)propionsyre, 3-(4'-(2",6"-dimethylheptyl)phenyl)propionsyre, 15 3-(4'-(2",6",10"-trimethylundecyl)phenyl)propionsyre, 3'-(4'-(2",6"-dimethylheptyl)benzoyl)amino-1,2-propan-diol, N- (4- (2', 6 '-dimethylheptyl) benzoyl) glycinamid, N- (4-(2',6'-dimethylheptyl)benzoyl)-Ν',Ν'-diethyl-2 0 glyc inamid, N-(3- (4'-(2",6"-dimethylheptyl)phenyl)butanol)ethano1-amin, 3— (3*— (4**— (2"' ,6" '-dimethylheptyl)phenyl)-butenoyl)-amino-1,2-propandiol,

25 N- (3'- (4 ' - (2",6"-dimethylheptyl) phenyl)butanoyl) -glycinamid, N- (3- (4'-(2",6"-dimethylheptyl)phenyl)butanoyl)-Ν',N'-diethylglycinamid, 4- isobutylphenyleddikesyre, 30 4- (2',6'-dimethylheptyl)phenyleddikesyre og 4-(2',6',10'-trimethylundecyl)phenyleddikesyre.

8. Farmaceutisk komposition med antihyperchole-sterolæmisk aktivitet eller antiarteriosclerotisk aktivitet, kendetegnet ved, at den indehol-35 der en forbindelse ifølge krav 1 og en farmaceutisk acceptabel bærer.