FI91392C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten polyprenyyliyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

i 91392

MENETELMA TERAPEUTTISESTI KAYTT0KELPOISTEN POLYPRENYYLIYHDISTEI-DEN VALMISTAMISEKSI

Tåmå keksinto koskee menetelmåå kaavan (I) mukaisen polyprenyy-liyhdisteen valmistamiseksi, jolla on erinomainen farmaseuttinen aktiivisuus.

Tekniikan taso on esitetty julkaisuissa GB-A-2 124 619, EP-A3-1-10397 ja US-patentissa 3 385 887.

Keksinnon tunnusmerki11iset piirteet on esitetty patenttivaati-muksessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisaltyvat polyprenyyliyhdisteiden joukkoon, joita voidaan esittåa yleiskaavalla (la): CH? CHj H—(CHZ—C—CH—CHiTj CH^C-CH-^^'^a001' (Ia)

AB Y Z

jossa jokainen A, B, Y ja Z vastaa vetyatomia, tax A ja B, seka Y ja Z vastaavat pareittain yksinkertaista sidosta, n vastaa kokonaislukua vålillå 0 - 2, X vastaa kaavan CH3 i 3

-C-CH- esittSmaa ryhmaå missa K ja L ovat toisistaan riippumat-K L

ta vetyatomeja tai vastaavat parittain yksinkertaista sidosta, kaavan -CH2- tai kaavan -(CH2)2- esittamåå ryhmaa, m vastaa kokonaislukua 0 tai 1, ja R vastaa hydroksyyliryhmåa, kaavan /R‘ -NH(CH2)p-C0N esittamåå ryhmåå (misså R1 ja R2 voivat XR2 olla sama tai eri ryhmå ja molemmat vastata vetyatomia tai 2 alempaa alkyyliryhmaa ja p vastaa kokonaislukua 1 tai 2), kaavan -NH(CH2)q-OH esittamaa ryhmaa (missa q vastaa kokonaislukua 1 tai 2) tai kaavan -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH esittamaa ryhmaa, seka nåiden farmakologisesti hyvåksyttavien suolojen muodostamaan joukkoon.

Alempi alkyyliryhma, jota merkittiin R1 ja R2 yleiskaavassa (la), on suora tai haarautunut alkyyliryhma, jossa on yhdesta kuuteen hiiliatomia kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, isobu-tyyli, 1-metyylipropyyli, tertiaarinen butyyli, n-pentyyli, 1-etyylipropyyli, isoamyyli tai n-heksyyli.

Koska taman keksinnon yhdiste voi esiintyå erilaisina stereoiso-meereinå, tama keksinto kåsittaa kaikki stereoisomeerit.

Esimerkkeina taman keksinnon mukaisista farmakologisesti hyvåk-syttavista suoloista ovat yleiskaavan (I), jossa R on hydroksyy-liryhmS, mukaisten bentsoehapon johdannaisten suolat metallin (esimerkiksi natrium, kalium tai alumiini) ja emasten (esimer-kiksi ammonium, trietyyliamiini, hydratsiini, guanidiini, disy-kloheksyyliamiini, kiniini tai kinkoniini) kanssa.

Kaikki taman keksinnon mukaiset kaavalla (I) maåritellyt poly-prenyyliyhdisteet ovat uusia yhdisteitå, joita ei toistaiseksi ole esiintynyt kirjallisuudessa, ja joilla on erinomainen koles-terolia alentava aktiivisuus, siten ettå ne ovat hyddyllisiS veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavina aineina ja voi-daan kayttåa arterioskleroosin hoitoon.

TahSn mennessa ei polyprenyyliyhdisteita, joilla on veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavaa ja antiarterioskleroottis-ta aktiivisuutta, ole tunnettu. Taman keksinndn tekijat ovat kauan tutkineet eri polyprenyyliyhdisteita ja ovat yllåttSen havainneet, etta kaavan (la) mukaisilla polyprenyyliyhdisteillS on erinomainen veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentava aktiivisuus. Tamå keksinto on tehty taman lSyddksen pohjalta.

3 91392

Kaavan (la) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa useilla mene-telmillå. Tyypillisiå tavanomaisia menetelmia ovat seuraavat:

Valmistusmenetelma 1

Yleiskaavalla (la) esitetyt yhdisteet, missa m on 0 ja R on OH

S · O · f ch3 ch3 H—(CH2^—CH—CHj^r-CHj-C—CH-^~COOH ( 10

II II

A B Y Z

voidaan valmistaa seuraavan menetelman mukaisesti

O

C2H30—P —CH2-^^-COOCH3 (H) OCjH, + CH* H—(CHj— C = CH—CHjTjf-CH: — C — CH3 (IH )

O

(missa n on kokonaisluku valilla 0-2) ch3 chs h^ch2^=chkh2^ch2-c=ch-^^>-cooh 1 (10 pelkistys 4 ch3 ch3

H^CHj-æ-CHi-CHs^CH- CH-CH2-^^>-CCX3H

( Γ)

Dietyyli(4-metoksikarbonyylifenyyli)metyylifosfonaatin, joka voidaan esittåå kaavalla (II), annetaan reagoida ketonin kanssa, joka voidaan esittåå kaavalla (III) (Wittig-reaktio), jota seuraa hydrolyysi yhdiste.en (I') saamiseksi, joka on yksi tavoitelluista yhdisteistå. Yhdiste (I') pelkistetåån katalyyttisesti yhdisteen (I") saamiseksi mikå on myos yksi tavoitelluista yhdisteistå. Esimerkit Wittig-reaktiosså kåytettåvistå katalyyteistå kåsittåvåt natriummetylaatin (MeONa), natriumetylaatin (EtONa), t-BuOK:n ja NaH:n, kun taas esimerkit Wittig-reaktiossa kåytettåvistå liuottimista kåsittåvåt tetrahydrofuraanin (THF), dimetyyliformamidin (DMF), eetterin, nitrometaanin ja dimetyylisulfoksidin (DMSO). Reaktiolåmpotila on mieluiten huoneenlåmpotilan ja noin 100°C:een vålillå.

Valmistusmenetelmå 2

Yleiskaavalla (la) Jcuvattua yhdistettå, misså m on 0 ja R on OH, s.o.

ch3 ch3 H-(CH2-C-GH^Hi-)5-CH2-C-CH-/_^>-COOH II II W/ AB Y Z ( i') voidaan valmistaa seuraavin menetelmin 91392 5 [Vaihe I]

Br (IV) + ch3 H-(CH:-C=CH-CHJ-)r CH, -C-CH3 ( ffi ) 0 i ch3 ch, H-(CHrC=CH-CH{)rCHJ-C=CHi^) ( V ) [Vaihe II] £ formylointi CHS CHj

H—(CHj—C=CH—CHj)j-CHt—C=CH-^ CHO

X=/ (VI) [Vaihe III] ^ hapetus

H—(CHa-G=CH-CH2)n-CH2—C=CH-^^y COOH

(10 6

Vaiheen I reaktio suoritetaan emåksen kuten natriummetylaa-tinf natriumetylaatin, t-BuOK:n, MeLi:n, n-BuLi:n tai c6H5l»i:n låsnåollessa, liuottimessa kuten etanoli, metanoli, tetrahydrofuraani (THF), eetteri, dimetyyliformamidi (DMF) tai dimetyylisulfoksidi (DMSO) låmpotila-alueella, joka on mieluiten huoneenlåmpotilan ja 100°C:een vålillå.

Vaiheen II formylointi tehdaån tavanomaisin mentelmin kåsit-tåen seuraavat kolme menetelmåå: (1) reagenssi: HCN + HC1 katalyytti: A1C13 tai ZnC12 liuotin: CHCI3 tai CH2CI2 olosuhteet: reaktio suoritetaan jåillå jååhdyttåen, jota seuraa hydrolyysi laimealla alkaalilla (2) reagenssi: CO + HC13 katalyytti: CuCl + AICI3 liuotin: bentseeni olosuhteet: huoneen låmpotila (3) reagenssi: DMF + POCI3

liuotin: DMF

olosuhteet: jååhdytetåån jåillå

Vaiheen III hapettaminen suoritetaan kåyttåen reagenssia kuten kaliumpermanganaatti (KMn04) tai kromitrioksidi ja liuotinta kuten vesi tai etikkahappo, mieluiten låmpotilassa joka on huoneenlåmpotilan ja 100eC:een vålillå.

91392 7

Valmistusmenetelmå 3

Yleiskaavalla (la) kuvattua yhdistettå, missa R on OH, X on -C=CH- ja m on 1, voidaan valmistaa seuraavin menetelmin. t ch3 CH, CH, - H-iCH^-æ^H^^-C-CH-^Ø^-C-CH, (VI) AB Y 7, 6 + C CjHjO), P-CH,COOC,H, (VM)

S

' i i CH, . CH, CH, HKCHjC-OT-^H2)^Qgs_Q_æ_/~^c_CH_<:DQ(:ylj

AB Y Z

. (EC) °H> - CH, CH,

H~^CH;~C~CH~CH,-)5-C^-C-CH-^~^-c=CH-COOH

AB li - (r)

Yhdisteen (VII) annetaan reagoida yhdisteen (VIII) kanssa emåksen kuten natriummetylaatin, natriumetylaatin, t-BuOK:n 8 tai NaH:n låsnåollessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraani, eettexi, DMF, bentseeni tai heksaani reaktiolampotilassa 0 - 80*C, jotta saadaan esteri (IX). Esteri (IX) hydrolysoi-daan tai pelkistetåån tavanomaisin menetelmin jotta saadaan yhdiste <I** * ) joka on yksi tavoitelluista yhdisteistå. Låhto-aine (VII) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavin, kaavioin esitettyjen menetelmien avulla.

(Menetelmå 1) Y-^"~^-COOH 00 Y-^-COC* (XI) + 4-

MeLi-eetteri liuos MeMgBr-eetteri liuos (XII) (XIII) huoneen-

- 70 - o°C

låmpot.

<-

V

mi s så Y on seuraavan kaavan esittårna ryhmå

CH, CHS

H-iCHt-C-CH-CHAj-CHj-C-CH-II ||

AB Y Z

A, B, Y ja Z on mååritelty edellå (Menetelmå 2) + CHaCOCØ -- ( VH ) (XIV) (XV) 9 91392

Tama reaktio suoritetaan katalyytin kuten AlCl3;n, SnCl4:n tai ZnCl2-.n låsnåollessa, liuottimessa kuten CCl4,CH2Cl2 tai bentseeni låmpotilassa joka asettuu jåillå jååhdyttåmållå saadun låmpotilan ja 80*C:een vålille.

(Menetelmå 3) [Vaihe I] ititotrooppintn ov^-c-ch, ° Ρ-tolu..ni- ' jO> ' oulfonihappo --' (XVI) 11..11.: btntiteni (XW) [Vaihe II] btn11oyy1ip·rok · idi f, λ •VII) ♦ NBS--^ BrCHj-/ p * 1 iu tu · j a a hd y t y s \ / liuotin: C C I 4 t»i bonttotni j ^ (XVB) [Vaihe III] w (C,H0P+CH,-^^-C-CKjBr7 (XVII) + (C6h5)3p--> \=/(5^Y) pa 1 au tu a - I Γ jaahdytys (XIX) liuotin: bintittni tii tolu.oni (XX) [Vaihe IV] CXM) (XU) (XX) + 10 [Vaihe V] HC1 (XXII) -> (VII) liuotin: alkoholi tai asetoni

Vaiheen IV reaktio suoritetaan eroåksen kuten natriummetylaa-tin, natriumetylaatin, t-BuOK:n, MeLi:n, n-BuLi:n tai ^6H5Li:n låsnåollessa liuottimessa kuten etanoli, metanoli, tetrahydrofuraani (THF), eetteri, DMF tai DMSO, mieluiten låmpotilassa joka on huoneenlampotilan ja noin 100°C:een vålillå.

Valmistusmeneteimå 4

Yleiskaavalla (la) kuvattua yhdistetta, missa R on OH, X on -CH2-CH2- ja m on 1, voidaan valmistaa seuraavin inenetelmin.

CH, CH3

H—(CH2—C - CH—CH2-C - CHO

ii ii \=y AB YZ- (XXUI) + (C,H90)2—P—CH2COOC2H, (VM) 0 CHj CHj A B Y Z (XXIV) 91392 11 hydrolyysi ^ pelkistys CH, OH,

H-^OHf-C-CH-Ci^-)n COOH

II II \=/

AB Y Z

(I")

Vaiheessa 1 yhdisteen (XXIV) valmistaminen tehdåån emåksen kuten natriummetylaatin, natriumetylaatin, t-BuOK:n tai NaH:n låsnåollessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraani (THF), eet-teri, DMF, bentseeni tai heksaani reaktiolåmpotilassa 0-80eC.

Saatu yhdiste (XXIV) pelkistetåan ja hydrolysoidaan tavan-omaisin menetelmin yhdisteen (I"") saamiseksi, joka on yksi tavoitelluista yhdisteistå. Pelkiståminen suoritetaan sellai-sen katalyytin låsnåollessa kuten Raney-nikkeli, Pd-C, Pt(>2 tai Pt-C sellaisessa liuottimessa kuten etanoli, metanoli, etyyliasetaatti, dioksaani tai etikkahappo paineessa, joka on normaalipaineen ja 150 kg/cm2:n vålillå låmpotilassa, joka on huoneenlåmpotilan ja noin 100°C:een vålillå. Mikåli tarpeel-lista voidaan pieni måårå etikkahappoa, suolahappoa tai per-kloorihappoa lisåtå lisåkatalyytiksi. Tållaisen lisåkatalyy-tin lisååminen ediståå reaktiota tai tekee reaktion suoritta-misen mahdolliseksi lievemmisså olosuhteissa.

Hydrolyysi suoritetaan emåksen kuten KOH:n tai NaOH:n tai hapon kuten suolahapon tai rikkihapon låsnåollessa tavanomai-sin menetelmin. Hydrolyysisså kåytetåån liuottimena metano-lia, etanolia, propanolia, etyleeniglykolia tai propyleeni-glykolia ja låmpotilana kåytetåån noin huoneenlåmpotilaa.

12 Låht.oaine (XXIII) voidaan valmistaa esimerkiksi kaaviossa esitetyn menetelmån mukaisesti.

CH, CH3

x E-iCH2-C. - C- CH-<^^)-COOH

AB Y Z

(XXV)

LiA^H, « >

CHa . CHS

H^æ2-C-CH^H^CHI-C-CH-/~VcHiOH II II \=/

AB Y Z

Μηθ2 (XXVI)

Na5Cr50_ (XXIIX)

Valmistusmenetelmå 5

Yleiskaavalla (la) kuvattua yhdistettfi, missa R on 0Hf X on -CH2- ja m on 1 voidaan valmistaa seuraavin menetelmin.

13 91392 (Menetelmå 1) CH, CH,

H-(CH,-C—CH-CHjfe-CHj-C-CH-^-^CH,CN

i i i i W

AB Y Z

(jævn) * ' CH, CH,

H-(CH,-C-CHH3Hf>jr CH,—C-CH-^y-'CHjCOOH

i i ii \=y

^ A B Y Z

C I**)

Yhdiste (XXVI) hydrolysoidaan KOH:n, NaOHrn tai vastaavan låsnåollessa tavanomaisin menetelmin karboksyylihapon (I"“) saamiseksi, mikå on tavoiteltu yhdiste. Tåmå hydrolyysi suoritetaan mielellåån liuottimessa kuten propyleeniglykoli tai etyleeniglykoli låmpotilassa 80 - 150eC.

Låhtoaine (XXVI) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan, alla esitetyn reaktiokaavion mukaisesti.

CH, CH, H^CH,-C-CHHDH,^CH,-C-CH-/_VcH,OH II II \=/

AB Y Z

(XXVI) 14 P-tolueenisulfonyylikloridi liuotin: pyridiini jååhdytetåån jåillå \l/

CH, CHS O

AB Y Z O

(XXVI)

KCN

lruotin: DMSO

reaktiolåmpotila: 80 ~ 150°C

Ψ (XXVII) (Menetelmå 2) ch3 ch,

CH2-)qCH2—CH2MgHa^ AB Y Z

(XXIX) (misså Hal vastaa halogeenia) C°2 ch3 ch3

H—(CHj—C—CH-CH,)5-CH2—C-CH-^^y-CHjCOOH

I J II \=/

AB Y Z

(rw) 91392 15

Yhdisteen (XXIX) annetaan tavanomaisesti reagoida hiilidioksidin kanssa (Grignard-reaktio) karboksyylihapon (I"") saamiseksi, joka on yksi tavoitelluista yhdisteistå. Reaktiolåmpotila on -70°C:een ja huoneenlåmpotilan valillå.

Låhtoaine (XXIX) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan alia esitetyn reaktiokaavion mukaisesti.

ch3 ch3 AB VZ· „ (XXX)

Mg . liuotin: eetteri tai THF (XXIX)

Valmistusmenetelma 6

Yleiskaavalla (la) kuvattua yhdistetta, misså R ei ole hydrok- syyliryhmå vaan ryhmå, jota esitetåån kaavalla /R1 -NH(CH2)p-C0N (misså p, R1 ja R2 vastaavat edellå \2 annettuja maareita), -NH-(CH2)q-OH (misså q on mååritelty edellå) tai -NH-CH2-CH-CH2OH, voidaan valmistaa antamalla

OH

edellå esitetyn menetelmån mukaisesti valmistetun karboksyylihapon reagoida reaktiivisen hapon johdannaisen kuten happo-halogenidin kanssa ja antamalla syntyneen yhdisteen reagoida amiinin kanssa vastaavan amidin saamiseksi.

16 (Menetelmå 1) CH, CH,

AB Y Z

(XXXI) (misså n, m, A, B, Y ja Z on mååritelty edellå) [Vaihe 1] v/' CH, CH,

AB Y Z

(XXXI) misså Hal vastaa halogeeniatomia / RH (vastaava amiini)

[Vaihe 2] yL

CH, CH,

AB Ϋ Z

(XXXJH) misså R on mååritelty edellå

Vaiheessa 1 karboksyylihappo muutetaan vastaavaksi halogeni-dihapoksi. Esimerkiksi hapon annetaan reagoida SOCl2:n, S02Cl2:n, POCI3:n,PCI5:n, PCl3:n tai oksalyylikloridin kanssa halogenidihapoksi. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai kåyttåå refluksoinnissa liuotinta kutan bentseeni tai tolueeni.

Vaiheessa 2 annetaan vaiheessa 1 saadun halogenidihapon reagoida vastaavan amiinin RH kanssa tavanomaisin menetelmin 91392 17 jotta saadaan tavoiteltu happoamidi (XXXIII).

Esimerkit RH:sta kåsittåvåt R* H2N-(C^)p-CON<Rl ( XXXIV )

HjN-CCH^q - OH (XXXV) H2N-CHf-CH—CH2OH (XXXVI)

OH

(misså p, R1,R2 ja q on mååritelty edellå.)

Reaktio suoritetaan liuottimessa kuten tetrahydrofuraani, eetteri, bentseeni, kloroformi tai tolueeni yleenså emåksen kuten pyridiinin, trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin låsnåollessa.

(Menetelmå 2) CHS CH3

H^CH.-O-C-CHjth 0Η2-0-0Η-^Λ-(Χ) h COOH

II II \=/

AB Y Z

(XXXI) C1C00C2H5 (XXXVII) [Vaihe 1] tai

O

(C2H50)2P_C1 (XXXVIII) CH, CHj AB YZ (XXXIX) 18 tai ch3 ch3 o I ! /7-\ I! H-CCHj-C-OCH,-^ CHH^CiW7 'HX)= COOIMOC, H, )2 II '11 \=/

AB Y Z

(XXXX) [Vaihe 2] I RH (vastaava amidi) CH3 oh>

H^CifiKHTCH^ CH:-C-CH--(^j)-(X)m CO R AB Y Z

(xxxm)

Vaiheessa 1 karboksyylihappo (XXXI) kondensoldaan yhdisteen (XX-XVII) tai (XXXVIII) kanssa yhdisteen (XXXIX) tai (XXXX) saami-seksi. Tåmå kondensaatio suoritetaan liuottimessa kuten tetra-hydrofuraani, eetteri, bentseeni tai kloroformi, yleensa emåksen kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin låsnåollessa. Toivottu reaktiolåmpotila on -50eC:een tai huoneenlåmpdtilan vålillå.

Vaiheessa 2 annetaan vaiheessa 1 saatujen yhdisteiden (XXXIX) tai (XXXX) reagoida vastaavan amiinin [(XXXIV), (XXXV) tai (XX-XVI)] kanssa tavanomaisin menetelmin toivotun amidin (XXXIII) saamiseksi.

Tåmå reaktio suoritetaan yleensa emaksen kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin lasnåollessa.

Kaavan (la) mukaisen yhdisteen vaikutusta selitetåån yksityiskoh-taisesti farmakologisen elåinkokeen avulla. Yhdisteet F, G, H, I, J, L, M, Q ja R ovat keksinndn mukaisia yhdisteitå, joilla on kaava (I).

91392 19

KOKEELLINEN ESIMERKKI

Veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentava aktiivisuus. Menetelmå

Nel jan viikon ikåiselle, uros SD rotalle syotettiin kolmen påivån ajan rehua, jossa on korkea kolesterolipitoisuus, min-kå jålkeen ravinto palautettiin normaaliksi. Alla kuvattua, kokeiltavaa yhdistettå syotettiin suun kautta rotalle kaksi kertaa påivåssa kahden påivån ajan. Kaksi påivåå sen jålkeen kun rotalle palautettiin normaali ravinto, rotalta otettiin verinåyte ja mitattiin seerumin kokonaiskolesterolimåårå. Kontrollilååkkeenå kåytettiin klofibraattia.

Kontrolliryhmåsså oli kolesterolipitoisuus keskimåårin 130 mg/dl. Kolesterolipitoisuuden alenemisnopeudet kokeiltavan yhdisteen kannalta on esitetty taulukossa 1

Kokeiltava yhdiste emulgoitiin 1\:lla Tween 80:11a ja sitå annettiin 50 mg/elopainokg.

Kokeiltava yhdiste

yhdlSte A: /WC^COOH

yhdlste B: >W*^<Q-cooh yhdiste C: I i ( .—v

yhdiste D: i « I

A^jVV-COOH

yhdiste E: CQQH

20

yhdiste F: CQQH

yhdiste G: A/xA^A3/^C°°H

yhdiste H: A/xA^Ø/1^00^

yhdiste I : AyxA^A^3A^C00H

yhdiste J: A^X/AX/A^^7^^00^ AAA/n^'cooh yhdiste K: \n/ L, /W^Q^“»h

yhdiste N: /^X/xA^'^^’-CONH'A^^OH

OH

yhdiste 0: A/\AA^XC0NTk/^C0NH: yhdiste P: Α/χΑ^^" CONH^æN^^ 91392 21 A/vA^A^conh^oh yhdiste Q: ^—' yhdiste R: Λ^λ^Λ-00^^011 yhdiste s= yhdiste x, λΛλ^00®^!; yhdiste U: A/AvA^^00011 yhdiste V: ΛαΑλΑΟ^00011

Taulukko 1

Kokeiltava Kolesterolipit. Kokeiltava Kolesterolipit.

yhdiste alenemisnopeus yhdiste alenemisnopeus yhdiste A 19 yhdiste M 25 yhdiste B 21 yhdiste N 18 yhdiste C 28 yhdiste 0 18 yhdiste D 20 yhdiste P 17 yhdiste E 21 yhdiste Q 32 yhdiste F 25 yhdiste R 25 yhdiste G 28 yhdiste S 26 yhdiste H 29 yhdiste T 24 yhdiste I 28 yhdiste U 20 yhdiste J 27 yhdiste V 21 yhdiste K 18 klofibraatti 18 yhdiste L 26 22

Edellå esitetystå farmakologisesta kokeesta pååtellen nåyttåå ilmeiseltå, ettå tåmån keksinnon yhdisteella on erinomainen veren korkeaa kolesterolia alentava aktiivisuus. Tamån vuoksi se on hyodyllinen lååke, joka perustuu sen veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavaan aktiivisuuteen, erityisesti veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavana aineena ja antiarte-rioskleroottisena aineena.

Lisåksi, vaikka korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavia aineita pitåå antaa pitkån ajan kuluessa, johtuen taudin luonteesta, osoittaa tamån keksinndn yhdiste hyvin alhaista toksisuutta ja on erittåin turvallinen yhdiste jotén tåmå keksinto on tåsså suhteessa erittåin hyddyllinen.

Liittyen tamån keksinndn yhdisteen toksisuuteen, ei todettu sen enempåå kuolemia kuin haitallisia reaktioitakaan annettaessa edellåmainittuja yhdisteitå A - V SD rotille (joiden paino oli noin 200 g).

Tåmån keksinnon yhdisteen annostus potilaalle veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavana aineena tai antiarterioskle-roottisen aineena vaihtelee huomattavasti riippuen potilaasta, taudin asteesta, yhdisteestå tai potilaan iåstå eikå ole erityisesti rajoitettu. Tåmån keksinndn yhdistettå annetaan oraalises-ti tai parenteraalisesti 10 - 1000 mg:n annoksina, mieluiten 30 - 300 mg:n annoksina aikuiselle kaksi-neljå kertaa påivåsså. Yhdiste voi olla jauheena, hienonnettuna rakeena, rakeena, pel-lettinå, kapselina, ruiskeena tai vastaavana. Formulointi suo-ritetaan kåyttåen tavanomaista formulointikantajaa tavanomaisen menetelmån mukaan.

Suun kautta annettava kiinteå lååke voidaan formuloida lisååmål-lå itse lååkeaineeseen tarvittaessa tåyteaine yhdesså sideaineen kanssa, lååkkeen vaikutusta lieventåviå aineita, liukastusainei-ta, våriaineita tai korjausaineita sekå muuttamalla saatu seos pelletiksi, påållystetyksi pelletiksi, rakeeksi, jauheeksi tai kapseliksi tavanomaisin menetelmin.

91392 23

Esimerkkeja tåyteaineista ovat laktoosi, maissitårkkelys, sakka-roosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksidi. Esimerkkeja sideaineista ovat polyvinyylialkoholi, polyvinyyli-eetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, arabikumi, tra-gantti, gelatiini, shellakka, hydroksiproliiniselluloosa, hyd-roksiproliinitarkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni. Esimerkkeja laakkeen vaikutusta lieventavista aineista ovat tårkkelys, agar, gelatiinijauhe, kiteinen selluloosa, kalsiumkarbonaatti, natri-umvetykarbonaatti, kalsiumsitraatti, dekstriini ja pektiini. Esimerkkeja liukastusaineista ovat steariinihappo, magnesium, talkki, polyetyleeniglykoli, piidioksidi ja kovetettu vihan-nesdljy. Våriaine voi olla mita tahånsa, mika sallitaan lisat-tavan laakeaineisiin. Esimerkkeja maunkorjausaineista ovat kaa-kaojauhe, mentoli, aromihappo, mentolioljy, borneoli ja jauhe-mainen kanelinkuori. Pelletti tai rae voidaan luonnollisesti paallystaa sokerilla, gelatiinilla tai muulla vastaavalla.

Injektioliuosta valmistettaessa muutetaan varsinainen laakeaine kun on tarpeen vaatiessa lisatty pH:n sååtoainetta, puskuria, stabilointiainetta, liuotinta tai vastaavaa, ihonalaiseksi, li-haksensisaiseksi tai laskimonsisaisesti annosteltavaksi ruiskee-ksi.

Nyt esitetaån esimerkkejå kaavan (la) mukaisten yhdisteiden val-mistuksesta. Esimerkit 9-13, 15, 16 ja 20-23 kuvaavat keksinnon mukaisten yhdisteiden, jotka vastaavat kaavaa (I) valmistusta.

ESIMERKKI 1 4-(1'-Isobutenyyli)bentsoehappo 24 (1) Metyyli 4-bromimetyylibentsoaatin synteesi 15 g metyylitoluaattia, 17,8 g N-bromisukkinimidia ja 0,5 g bentsoyyliperoksidia suspendoitiin 50 ml:aan hiilitetraklori-dia sainalla sekoittaen. Suspensiota kuumennettiin palautus-jååhdytyksesså 30 minuutin ajan. Reaktion jålkeen, reaktio-seos pestiin vedellå, våkevoitiin ja tislattiin alipaineessa ja saatiin 18,5 g otsakkeessa mainittua yhdistettå (saanto 81 %) .

(2) Dietyyli (4-metoksikarbonyylifenyyli)metyylifosfonaatti 22,9 g edellåmainitun, vaiheessa 1 saadun metyyli 4-bromimetyylibentsoaatin annettiin reagoida 16,6 g:n trietyylif,osfii-tin kanssa kahden tunnin ajan 120°C:ssa. Reaktion tapahduttua reaktioseosta tislattiin alipaineessa ja saatiin 23,3 g otsakkeessa mainittua yhdistettå (saanto 82¾).

{3) 4 —(1'-isobutenyyli)bentsoehappo 2,8 g natriumhydridiå suspendoitiin 50 ml:aan DMF:a. 37 g dietyyli(4-metoksikarbonyylifenyyli)-metyylifosfaattia lisåt-tiin suspensioon tipoittain, jonka jålkeen lisåttiin 20 ml asetonia. Seoksen annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin heksaa-nin kanssa. Uute pestiin vedellå ja våkevoitiin. Jåånnos liu-otettiin etanoliin ja 15 g kaliumhydroksidia lisåttiin liuok-seen, jonka jålkeen suoritettiin liuotus. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjååhdytyksesså tunnin ajan.

Reaktioseos neutraloitiin laimealla vetykloridilla ja uutettiin eetterillå. Uute pestiin vedellå ja våkevoitiin. Jåånnos uudelleenkiteytettiin bentseenistå ja saatiin 7,9 g tavoiteltua yhdistettå valkoisina kiteinå (saanto 42¾).

91392 25 0 Alkuaineanalyysi C-] 1H12O2 : na

C H

Laskettu (\) 74,97 6,86

Havaittu (¾) 75,15 7,04 0 Massa (m/z) 176 (M+) 0 lH-NMR(DMSO-dg).

δ 1,90 (3H, d, J=4) 1,92 (3H, d, J=4) 6,28 (1H, br.s) 7,27 (2H, d, J=9) 7,97 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 2 4-Isobutyylibentsoehappo (λ^Ο000Η) 17,6 g 4-(1'-isobutenyyli)bentsoehappoa liuotettiin etanoliin ja pelkistettiin katalyyttisesti Raney-nikkelikatalyytin låsnåollessa.

Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, våkevoitiin reak-tioseos ja uudelleenkiteytettiin heksaanista ja saatiin 16,9 g tavoiteltua yhdistettå valkoisina kiteinå (saanto 95\).

0 Alkuaineanalyysi C-|iH1402:na

C H

Laskettu (¾) 74,13 7,92

Havaittu (¾) 74,30 8,01 26 0 Massa (m/z) 178 (M+) ° 1H-NMR(DMSO-dg): 6 0,89 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (1H) 2,52 (2H, d, J=8) 7,20 (2H, d, J=9) 7,97 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 3 4-2'-6'-Dimetyyli-1',5'-heptadienyyli)bentsoehappo 6,5 g natriummetylaattia liuotettiin 50 ml:aan DMF:a. 37 g dietyyli(4-metoksikarbonyylifenyyli)metyylifosfonaattia lisåttiin tipoittain liuokseen.

12,6 g 6-metyyli-5-hepteeni-2-onia lisåttiin saatuun seokseen ja reaktion annettiin tapahtua kahden tunnin ajan 50eC:ssa. Reaktioseosta kåsiteltiin samoin menetelmin kuin esimerkisså 1 on selvitetty, jotta saatiin 15,3 g tavoiteltua yhdistettå valkoisina kiteinå (saanto 63¾).

e Alkuaineanalyysi C1gH2002:na

C H

Laskettu (¾) 78,65 8,25

Havaittu (¾) 78,89 8,46 ° Massa (m/z) 244 (M+) ° 1H-NMR(CDC13) ; 91392 27 δ 1,5-1,8 (6Η) 1.8- 1,9 (3Η) 1.9- 2,3 (4Η) 4.9- 5,3 (1 Η ) 6,3 (1Η, br.s) 7,15-7,4 (2Η, m) 7,98 (2Η, d, J=9) ESIMERKKI 4 4 — (2',6'-Dimetyyliheptyyli)bentsoebappo 24,4 g 4-(21,6'-dimetyyli-1',5'-heptadienyyli)bentsoehappoa, joka on saatu esimerkisså 3, kåsitellåån samoin menetelmin kuin esimerkisså 2 on esitetty, jolloin saadaan 20,6 g tavoi-teltua yhdistettå valkoisina kiteinå (saanto 83\).

0 Alkuaineanalyysi C-|6H2402:na

C H

Laskettu (%) 77,37 9,74

Havaittu (¾) 77,39 9,88 0 Massa (m/z) 248 (M+) ° 1H-NMR(CDC13).

δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 1,0-1,9 (8H) 2,2-2,9 (2H, m) 7,20 (2H, d, J=9) 7,97 (2H, d, J=9) 28 ESIMERKKI 5 4-(2' , 6',10'-Trimetyyliundekyyli)bentsoehappo 8,2 g natriumetylaattia liuotettiin 50 ml:aan DMF:a, minkå jålkeen lisåttiin 37 g dietyyli(4-metoksikarbonyylifenyyli)-metyylifosfonaattia tipoittain. 19,4 g geranyyliasetonia lisåttiin saatuun seokseen ja annettiin reaktion tapahtua kahden tunnin ajan 50°C:Ssa.

«

Reaktioseosta kåsiteltiin samoin menetelmin kuin esimerkisså 1 tai 2 on selvitetty ja puhdistettiin silikageelikromatogra-fian avulla, jolloin saatiin 26,7 g tavoiteltua yhdistettå vahamaisena kiinteånå aineena (saanto 84¾).

° Alkuaineanalyysi C2iH3402=na

C H

Laskettu (¾) 79,19 10,76

Havaittu (¾) 79,25 10,89 ° Massa (m/z) 318 (M+) 0 1H-NMR(CDCl3); δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (9H, d, J=7) 1,0-1,9 (15H) 2,2-2,9 (2H, m) 7,20 (2H, d, J=9) 7,98 (2H, d, J=9) 29 91392 ESIMERKKI 6 3-[41 - (1"-Isobutenyyli)fenyyli]-2-buteenihappo (A^>^cooh) 8,8 g 4-(1'-isobutenyyli)bentsoehappoa liuotettiin eette-riin. Saatu liuos lisattiin tipoittain 500 ml:aan 1,4 M me-tyylilitiumliuokseen, joka oli liuotettu eetteriin. Reaktio-seos kaadettiin jaihin, pestiin ja vakevoitiin.

i * 1,2 g natriumhydridiå suspendoitiin 30 ml:aan THF-.a, minkå jålkeen lisattiin tipoittain 12,0 g dietyylietoksikarbonyyli-metyylifosfonaattia. Yllåmainittu konsentrointijåånnos lisattiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos pestiin vedellå, vakevoitiin ja liuotettiin etanoliin. 7 g kaliumhydroksidia lisattiin saatuun liuokseen ja liuotettiin.

Saatu liuos kaadettiin laimeaan vetykloridiin ja uutettiin eetterillå. Uutos pestiin vedellå ja vakevoitiin. Jåånnos uudelleenkiteytettiin heksaanista ja saatiin 3,0 g tavoitel-tua yhdistettå valkoisina kiteinå (saanto 28¾).

° Alkuaineanalyysi Ci4Hi602:na

C H

Laskettu (¾) 77,75 7,46

Havaittu (¾) 77,83 7,66 0 Massa (m/z) 216 (M+) ° 1H-NMR(CDC13); 30 β 1,89 (3Η, d, J=4) 1,91 (3Η, d, J=4) 2,5-2,6 (3H) 6.1- 6,2 (1 Η ) 6.2- 6,3 (1Η, br.s) 7,1-7,6 (4Η, m) ESIMERKKI 7 3-(41-Isobutyylifenyyli)-2-buteenihappo 19,7 g 4-isobutyylibentsoyylikloridia liuotettiin eetteriin, minkå jålkeen lisåttiin tipoittain 33 ml 3 M metyylimagnesi-umjodidiliuosta eetterisså -40°C:ssa. Seokseen lisåttiin vet-tå hajottamisen aikaansaamiseksi ja saatu seos pestiin vedel-lå ja våkevoitiin.

6,5 g natriummetylaattia suspendoitiin 50 ml:aan THF:a, minkå jålkeen lisåttiin tipoittain 30 g dietyylietoksikarbonyyli-metyylifosfonaattia. Yllåmainittua jåånnostå lisåttiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tun-nin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos pestiin vedellå, våkevoitiin ja liuotettiin etanoliin. 17 g kaliumhydroksidia lisåttiin saatuun liuokseen ja liuotettiin.

Saatu liuos kaadettiin laimeaan vetykloridiin ja uutettiin eetterillå. Uute pestiin vedellå ja våkevoitiin. Jåånnos uudelleenkiteytettiin heksaanista ja saatiin 10,2 g tavoitel-tua yhdistettå valkoisina kiteinå (saanto 47¾).

91392 31 ° Alkuaineanalyysi C14H1802:na

C H

Laskettu (¾) 77,03 8,31

Havaittu (\) 77,17 8,48 ° Massa (m/z) 218 (M+) 0 1H-NMR(CDC13); 6 0,90 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (1H) 2,51 (2H, d, J=8) 2,55-2,6 (3H) 6,1-6,2 (1H) 7,16 (2H, d, J=9) 7,42 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 8 3-(4'-Isobutyylifenyyli)voihappo 21,8 g 3-(4'-isobutyylifenyyli)-2-buteenihappoa kåsiteltiin esimerkisså 2 esitetyn menetelmån mukaisesti ja saatiin 18,3 g tavoiteltua yhdistettå valkoisina kiteinå (saanto 83¾).

0 Alkuaineanalyysi C-|4H2002:na

C H

Laskettu (%) 76,32 9,15

Havaittu (¾) 76,54 9,39 32 ° Massa (m/z) 220 (M+) 0 1H-NMR(CDC13).

6 0,89 (6H, d, j=8) 1,28 (3H, d, J=8) 1,7-2,1 (1H) 2,51 (2H, d, J=8) 2,5-2,7 (2H) 3.0- 3,1 (1H) 7.0- 7,2 (4H) ESIMERKKI 9 3-[4'-(2“,6"-Dimetyyli-1", 5"-heptadienyyli)fenyyli]-2-butee-nihappo (X^A^3^COOH) 26,3 g 4-(2',6'-dimetyyli-1·,5'-heptadienyyli)bentsoyyliklo-ridia kåsiteltiin esimerkisså 7 esitetyn menetelmån mukaisesti ja saatiin 14,7 g tavoiteltua yhdistettå valkoisina kiteinå (saanto 52¾).

° Alkuaineanalyysi C-|9H2402:na

C H

Laskettu (¾) 80,24 8,51

Havaittu (%) 80,31 8,67 ° Massa (m/z) 284 (M+) 0 1H-NMR(CDC13): 33 91392 δ 1,64 (3 Η, s) 1,71 (3Η, s) 1,9-2,0 (3Η) 2,1-2,3 (4 Η) 2,5-2,6 (3Η) 5.0- 5,3 (1Η) 6.1- 6,2 (1Η) 6.2- 6,3 (1Η) 7,1-7,6 (4Η) ESIMERKKI 10 3-[4'-(2",6"-Dimetyyliheptyyli)fenyyli]-2-buteenihappo 12,4 g 4-(2',61-dimetyyliheptyyli)bentsoehappoa kåsiteltiin esimerkisså 6 esitetyn menetelmån mukaisesti ja puhdistettiin kromatografisesti ja saatiin 6,0 g tavoiteltua yhdistettå vahana (saanto 42¾).

° Alkuaineanalyysi C19H2802:na

C H

Laskettu (¾) 79,12 9,79

Havaittu (¾) 79,03 9,84 0 Massa (m/z) 288 (M+) 1H-NMR(CDC13); 34 δ 0,84 (3Η, d, J=7) 0,87 (6H, d, J-7) 0,9-1,9 (8H) 2,2-2,8 (5H) 6,1-6,2 (1H) 7,16 (2H, d, J=9) 7,42 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 11 3- [ 4- (2", 6" -Dimetyyliheptyyli) f enyyli] butaanihappo Tåmå yhdiste voidaan valmistaa minkå tahansa seuraavan kolmen menetelmån mukaisesti.

(Menetelmå 1) 28,8 g 3-[4(2", 6"-dimetyyliheptyyli)fenyyli]2-buteenihappoa kåsiteltiin esimerkisså 2 esitetyn menetelmån mukaisesti sekå puhdistettiin silikageelikromatografian avulla ja saatiin 25,2 g tavoiteltua yhdistettå vårittomånå oljynå (saanto 87¾) .

0 Alkuaineanalyysi 019Η3002:η3

C H

Laskettu (\) 78,57 10,41

Havaittu (¾) 78,71 10,57 0 Massa (m/z) 290 (M+) 0 1H-NMR(CDC13): 91392 35 δ 0,84 (3Η, d, J=7) 0,86 (6Η, d, J=7) 0,9-1,9 (8H) 1,28 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (1H, m) 7.0- 7,2 (4H) (Menetelmå 2) 13,4 g 4-metyyliasetofenonia liuotettiin 100 ml:aan bentsee-niå, minkå jålkeen lisåttiin 20 ml etyleeniglykolia ja kata-lyyttinen måårå p-tolueenisulfonihappoa. Seosta kuivattiin atseotrooppisesti usean tunnin ajan, jååhdytettiin ja pestiin kaatamalla se natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen. Tuote pestiin vedellå ja kuivattiin.

17.8 g N-bromimeripihkaimidiå ja 0,2 g bentsoyyliperoksidia lisåttiin saatuun tuotteeseen ja syntynyttå seosta kuumennet-tiin palautusjååhdytyksesså, jååhdytettiin, pestiin vedellå ja våkevoitiin.

28.8 g trifenyylifosfiinia ja konsentrointijåånnos liuotettiin 200 ml:aan bentseeniå. Saatu liuos kuumennettiin palautus jååhdytyksesså ja jååhdytettiin. Sakka suodatettiin, pestiin vedellå ja kuivattiin.

Saatu jauhe suspendoitiin 200 ml:aan DMF:a, minkå jålkeen lisåttiin tipoittain 6,8 g natriumetylaattiliuosta DMF-liuok-seen. 12,0 g 6-metyyli-5-hepteeni-2-onia lisåttiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin heksaanil-la, pestiin vedellå ja våkevoitiin.

36 Jåånnos liuotettiin »etanoliin. Vetyklor i di a lisåttiin saa-tuun liuokseen ja annettiin reagoida yhden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, neutraloitiin natri· umvetykarbonaatin vesiliuoksella, uutettiin heksaanilla, pes-tiin vedellå ja våkevoitiin.

1,2 g natriumhydridiå suspendoitiin 50 ml:aan THF:a, minkå jålkeen lisattiin tipoittain 12,0 g dietyylietoksikarbonyyli-metyylifosfonaattia. Konsentrointijåånnos lisåttiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin heksaanilla, pestiin vedellå ja konsentroitiin.

Jåånnos liuotettiin etanoliin ja pelkistettiin katalyyttises-ti Raney-nikkelikatalyytin avulla. Kun katalyytti oli pois-tettu suodattamalla, 7 g kaliumhydroksidia liuotettiin saatuun liuokseen. Saatu seos kaadettiin laimeaan vetykloridiin, uutettiin eetterillå, pestiin vedellå, våkevoitiin sekå puh-distettiin pylvåskromatografian avulla ja saatiin 3,3 g tavoiteltua yhdistettå (saanto 11¾).

(Menetelmå 3) 38,9 g bentsyylitrifenyylifosfoniumkloridia suspendoitiin 200 ml:aan DMF:a, minkå jålkeen lisåttiin tipoittain 6,8 g natri-umetylaattia DMF:iin. 12,0 g 6-metyyli-5-hepteeni-2-onia lisåttiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°0:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin heksaanilla, pestiin vedellå ja våkevoitiin.

Jåånnos liuotettiin etanoliin, pelkistettiin katalyyttisesti Raney-nikkelikatalyytin avulla, suodatettiin katalyytin pois tamiseksi ja våkevoitiin.

91392 37 20,0 g vedetontå alumiinikloridi jauhetta suspendo i t i in 100 ml : aan hii.1 itetrakloridia, minka jålkeen lisåttiin 11,8 g asetyylikloridia samalla jååhdyttåen. Konsentrointijåannos lisåttiin tipoittain saatuun seokseen samalla jååhdyttåen jåållå ja annettiin reagoida yhden tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jååveteen. Orgaaninen kerros pestiin laimealla vetykloridilla, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella sekå vedellå ja våkevoitiin.

1,2 g natriumhydridiå suspendoitiin 50 ml .-aan THF.-a, minkå jålkeen lisåttiin tipoittain 12,0 g dietyylietoksikarbonyyli-metyylifosfonaattia. Konsentrointijåannos lisåttiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C-.ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin hek-saanilla, pestiin vedellå ja våkevoitiin.

Jåånnos liuotettiin etanoliin, pelkistettiin katalyyttisesti Raney-nikkelikatalyytin avulla ja suodatettiin katalyytin poistamiseksi. 7 g kaliumhydroksidia liuotettiin saatuun liuokseen. Syntynyt liuos kaadettiin laimeaan vetykloridiin, uutettiin eetterillå, pestiin vedellå, våkevoitiin sekå puh-distettiin pylvåskromatografian avulla ja saatiin 9,9 g tavoiteltua yhdistettå (34¾).

ESIMERKKI 12 3-[4'-(2",6",10"-Trimetyyliundekyyli)fenyyli]-2-buteenihappo 15,9 g 4-(2',6', 10'-trimetyyliundekyyli)bentsoehappoa kåsi-teltiin esimerkisså 6 esitetyn menetelmån mukaisesti ja puh-distettiin silikageelikromatografian avulla ja saatiin 9,8 g tavoiteltua yhdistettå vahana (saanto 55\).

38 ° Alkuaineanalyysi C24H3802:na

C H

Laskettu (¾) 80,39 10,68

Havaittu (¾) 80,55 10,73 ° Massa (m/z) 358 (M+) ° 1H-NMR(CDC13).

i 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (9H, d, J=7) 0,9-1,9 (15H) 2,2-2,8 (5H) 6,1-6,2 (1H) 7,15 (2H, d, J=9) 7,42 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 13 3'[4 ' -(2" , 6",10"-Trimetyyliundekyyli)fenyyli]voihappo 35,8 g 3-[4'-(2,',6", 10" - trimetyyliundekyyli )fenyyli]-2-butee-nihappoa kåsiteltiin esimerkisså 2 esitetyn menetelmån mukai-sesti ja puhdistettiin silikageelikromatografian avulla ja saatiin 32,4 g tavoiteltua yhdistettå vårittomanå dljyna (saanto 91¾).

° Alkuaineanalyysi C24H4Q02:na

C H

Laskettu (¾) 79,94 11,18

Havaittu (¾) 80,10 11,23 91392 39 ° Massa (m/z) .360 (M+) ° 1H-NMR(CDC13) . · · * 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (9H, d, J=7) 0,9-1,9 (15H) 1,29 (3 H, d, J = 8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (1H, m) 7.0- 7,2 (4H) ESIMERKKI 14 3-(4'-Isobutyylifenyyli)propionihappo 17,8 g 4-isobutyylibentsoehappoa pelkistettiin litiumalumii-nihydridin avulla. Tuote sekoitettiin metyleenikloridiin yh-desså mangaanidioksidin kanssa. 24 tunnin jålkeen seos suoda-tettiin ja våkevoitiin.

Erikseen suspendoitiin 2,4 g natriumhydridiå 30 ml:aan hek-saania, minkå jålkeen tipoittain lisåttin 24 g dietyylietok-sikarbonyylifosfonaattia. Yllåmainittu konsentrointijåånnds lisåttiin tipoittain syntyneeseen seokseen ja annettiin rea-goida kahden tunnin ajan 50°C:ssa. Kun reaktio oli valmis, reaktioseos pestiin vedellå, våkevoitiin, liuotettiin etano-liin ja pelkistettiin katalyyttisesti Raney-nikkelikatalyytin avulla. Reaktioseos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja 10 g kaliumhydroksidia liuotettiin saatuun suodokseen.

40

Li liios kaadotti m laimeaan votyklor idi j n , uutett i in »etten] la, pcsti in vedellå ja vukevoit i in . Jaånnos puhdi et .>ri .> :.n sii .ikageoi .i kromatografi ian avu! la ja saatiin 11,7 g tavoi te.1 tua yhdist.etta valkoisena jauheena (saanto 57“i) .

Alkuameanalyysi C1 3H1 802 : na

C H

Lasket tu (\) 75,69 8,80

Havaittu (%.) 7 5,84 8,89 0 Massa (ra/z) 206 (M+) 0 1H-NMR(CDC13).

S 0,89 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (1H) 2,4-3,2 (4H) 2,51 (2 H, d, J=8) 7,0-7,2 (4H) ESIMERKKI 15 3-[4'-(2",6"-Dimetyyliheptyyli)fenyyli]propionihappc 24,8 g 4 -(2' ,6'-dimetyyliheptyyli)bentsoehappoa kaytettiin låhtoaineena ja kasiteltiin esimerkisså 14 esitetyn menetelmån mukaisesti ja saatiin 14,9 g tavoiteltua yhdistetta valkoisena jauheena (saanto 54\).

° Alkuaineanalyysi C18H2802:na

C H

Laskettu (°0 78,21 10,21

Havaittu (\) 78,31 10,29 91392 41 K^xs.a (m/z; 2/0 (M-ι ) r' 1 H-NMR ( CDCl 3 ) .

6 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, J-7) 1.0- 1,9 (8H) 2.2- 3,2 (6H) 7.0- 7,2 (4H) ESIMERKKI 16 3-[4'-(2",6",10"-Trimetyyliundekyyli)fenyy1 i]propionihappo 31,8 g 4-(2 1 ,61 ,101-Trimetyyliundekyyli)bentsoehappoa kåytettiin låhtoaineena ja kasiteltiin esimerkissa 14 esitetyn menetelmån mukaisesti ja saatiin 17,6 g tavoiteltua yhdistetta vahana (saanto 51¾).

0 Alkuaineanalyysi C23H3802=na

C H

Laskettu (°«) 79,71 11,05

Havaittu (\) 79,95 11,23 0 Massa"(m/z) 346 (M+) " 1H-NMR(CDC13).

£0,80 (3H, d, J-7) 0,84 (9H, d, J = 7 ) 1.0- 1,9 (15H, bx.) 2.2- 3,2 (6H, m) 7,12 (4H, s) 42 ESIMERKKI 17 3'-[4'- (2",6"-Dimetyyliheptyyli) bentsoyyli]amino-1, 2-propaa-nidioli QH^j 26,7 g 4-(2',6’-dimetyyliheptyyli)bentsoyylikloridia lisåt-tiin tipoittain liuokseen, joka sisålsi 13,7 g 3-amino-1,2-propaanidiolia, 15 g trietyyliamiinia ja 100 ml N,N-dimetyy- liformamidia ja samalla jååhdytettiin jåillå. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos kaadettiin veteen, neutraloitiin lai-mealla vetykloridilla ja uutettiin kloroformilla. Uute pes-tiin vedellå, vakevoitiin ja puhdistettiin silikageelikroma-tografian avulla ja saatiin 20,2 g tavoiteltua yhdistettå vahana (saanto 63¾).

° Alkuaineanalyysi C-|9H3iN03:na

C H

Laskettu (¾) 70,99 9,72

Havaittu (¾) 80,25 9,95 0 Massa (m/z) 321 (M+) ° 1H-NMR(CDCI3) ; Λ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 1,0-1,9 (8H) 2.2- 2,8 (2H) 3.2- 3,7 (5H) 3,7-4,0 (2H) 6,9-7,1 (1H) 7,19 (2H, d, J=9) 7,96 (2H, d, J=9) 91392 43 ESIMERKKI 18 N- [4 - ( 21 ,6'-Dimetyyliheptyyli)bentsoyyli]glysiiniamidi

conh^conhJ

13,2 g glysiiniamidihydrokloridia suspendoitiin seoksessa, jossa oli 15 g trietyyliamiinia ja 100 ml tetrahydrofuraa-nia. 26,7 g 4-(2',6'-dimetyyliheptyyli)bentsoyylikloridia lisåttiin tipoittain suspensioon ja samalla jaåhdytettiin jåiden avulla.

Reaktioseos kaadettiin veteen ja neutraloitiin laimealla vetykloridilla ja uutettiin eetterillå. Uute pestiin vedellå, våkevoitiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 26,1 g tavoiteltua yhdistettå valkoisina kiteinå (saanto 86%).

° Alkuaineanalyysi C-| 8H28N202 :na

C H

Laskettu (%) 71,01 9,27

Havaittu (%) 71,20 9,32 0 Massa (m/z) 304 (M+) 0 1H-NMR(CDC13): <5 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 1,0-1,9 {8H) 2,2-2,8 (2H) 4,17 (2H, d, J=4) 5,75-5,96 (1H) 44 6,65-6,90 (1 Η) 7,18 (2Η, d, J-9) 7,1-7,4 (1Η ) 7,76 (2Η, d, J=9) ESIMERKKI 19 N-[4-(2',6'-Dimetyyliheptyyli)bentsoyyli]-N',N'-dietyyli-glysiiniamidi 24.8 g 4-(2',61-dimetyyliheptyyli)bentsoehappoa ja 13,1 g trietyyliamiinia liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania.

13,0 g etyylikloorikarbonaattia lisåttiin tipoittain liuok-seen samalla jååhdyttåen jåiden avulla.

20.9 g etyyliglysiinihydrokloridia suspendoitiin seokseen, joka sisålsi 20,0 g trietyyliamiinia ja 100 ml tetrahydrofuraania. Yllåmainittu reaktioseos lisåttiin saatuun suspension .

Reaktioseos kaadettiin veteen, neutraloitiin laimealla vety-kloridilla ja uutettiin eetterillå. Uute pestiin vedellå, våkevoitiin ja liuotettiin etanoliin. 16 g kaliumhydroksidia lisåttiin saatuun liuokseen ja liuotettiin.

Reaktioseos kaadettiin veteen, neutraloitiin laimealla vety-kloridilla ja uutettiin eetterillå. Uute pestiin vedellå, våkevoitiin ja liuotettiin seokseen, joka sisålsi 15 g trietyyliamiinia ja 100 ml tetrahydrofuraania. 13,0 g etyylikloorikarbonaattia lisåttiin tipoittain saatuun ljuokseen, minkå jålkeen lisåttiin 20 g dietyyliamiinia.

91392 45

Reaktioseos kaadettiin vet.een, neutraloitiin laimealla vety·· kloridilla ja uutettiin eetterilla. Uute pest.un vedellå, våkevoitiin ja puhdistettiin silikageelipylvaskromatografian avulla ja saatiin 11,5 g tavoiteltua yhdistettå varittomanå oljynå (saanto 32%).

° Alkuaineanalyysi C22h36N2o2:na

C H

Laskettu (%) 73,29 10,07

Havaittu (%) 73,38 10,21 ° Massa (m/z) 360 (M+) ° 1H-NMR(CDC13).

^ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (14H) 2,2-2,8 (2H, m) 3.1- 3,6 (4H, m) 4,23 (2H, d, J=4) 7.1- 7,5 (3H) 7,76 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 20 N-^3-[4'-(2",6"-Diroetyyliheptyyli)fenyyli]butanoyylij-etanoli amiini 29,0 g 3-[4'-(2",6"-dimetyyliheptyyli)fenyyli]voihappoa liuo· tettiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania. 25,3 g trietyyliamiinia lisåttiin liuokseen, minkå jålkeen lisåttiin 13,0 g etyyli-kloorikarbonaattia samalla jååhdyttåen jåiden avulla.

46

Reaktion tapahduttua, reaktioseos lisåttiin liuokseen, joka kåsitti 9,0 g etanol iatniinia 100 ral: ssa tetrahydrof uraania 0 ° C:s sa tai alemmassa lampotilassa.

Reaktioseos kaadettiin veteen, neutraloitiin laimealla vety-kloridilla ja uutettiin eetterillå. Uute pestiin vedella., vå-kevoitiin ja puhdistettiin silikageelipylvåskromatografian avulla ja saatiin 29,1 g tavoiteltua yhdistettå varittomånå oljynå (saanto 87,4¾).

0 Alkuaineanalyysi C2-|H35N02:na

C H

Laskettu (¾) 75,63 10,58

Havaittu (¾) 75,78 10,64 0 Massa (m/z) 333 (M+) ° 1H-NMR(CDC13) .

δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (8H) 1,28 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (3H) 3,4-3,6 (2H) 6,6-6,9 (1H) 7.0- 7,2 (4H) ESIMERKKI 21 3- 3'-[4"-(2"',6"‘-Dimetyyliheptyyli)fenyyli]butenyyli -amino-1,2-propaanidioli 91392 47 29,0 g 3-[4'-(2",6"-dimetyyliheptyyli)fenyyli]voihappoa kåyteettiin låhtoaineena ja kasiteltiin es imerkisså 17 esitetyn menetelmån mukaisesti ja saatiin 24,3 g tavoiteltua yhdistettå vahana (saanto 67¾).

0 Alkuaineanalyysi C22H37N03:na

C H

Laskettu (¾) 72,68 10,26

Havaittu (¾) 72,81 10,49 ° Massa (m/z) 363 (M+) 0 1H-NMR(CDC13): <5 0,84 {3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (8H) 1,27 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3,0-3,7 (6H) 3,7-4,0 (2H) 6,9-7,2 (3H) ESIMERKKI 22 N- 3 ' -[4 '-(2", 6"-Dimetyyliheptyyli)fenyyli]butanoyyli -gly-siiniamidi 30,9 g 3-[4 ' -(2 " , 6"-dimetyyliheptyyli)fenyyli]butylyyliklori -dia kåytettiin låhtoaineena ja kasiteltiin esimerkisså 18 esitetyn menetelmån mukaisesti ja puhdistettiin silikageeli-kromatografian avulla ja saatiin 31,8 g tavoiteltua yhdistettå valkoisena jauheena (saanto 92¾).

° Alkuaineanalyysi C21H34N202:na 48

C H

Laskettu (\) 72,79 9,89

Havaittu (¾) 72,84 9,97 0 Massa (m/z) 346 (M+) c 1H-NMR(CDC13): 6 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (8H) 1,28 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (1H, m) 4,18 (2H, d, J=4) 5,75-5,95 (1H) 6,65-6,90 (1H) 7.0- 7,4 (5H) ESIMERKKI 23 N- 3 — C4'-(2",6"-Dimetyyliheptyyli)fenyyli]butanoyyli -N',N dietyyliglysiiniamidi 29,0 g 3-[4'-(2',6'-dimetyyliheptyyli)fenyyli]voihappoa kåy-tettiin låhtoaineena ja kåsiteltiin esimerkisså 19 esitetyn menetelmån mukaisesti ja saatiin 17,2 g tavoiteltua yhdistet-tå vårittomånå oljynå (saanto 42¾).

0 Alkuameanalyysi C2bH42N:,02 : na 49 91392 C Η

Laskettu (¾) 74,58 10,52

Havaittu (\) 74,74 10,66 ° Massa (m/z) 402 (M+) ° 1H-NMR(CDC13).

δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (14H) 1,29 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,6 (5H, m) 4,22 (2H, d, J=4) 7.0- 7,5 (5H) ESIMERKKI 24 4-Isobutyylifenyylietikkahappo 17,8 g 4-isobutyylibentsoehapoa pelkistettiin kåyttåen liti-umalumiinihydridiå ja våkevoitiin. Konsentrointijåånnos liuo-tettiin 30 ml:aan pyridiiniå, minkå jålkeen lisåttiin 22,0 g p-tolueenisulfonyylikloridia samalla jååhdyttåen jåiden avul-la. Reaktioseos kaadettiin jååveteen ja uutettiin eetteril-lå. Uute pestiin vedellå ja våkevoitiin 30°C:ssa.

50 10,0 g kaliumsyanidia suspendoitiin 150 ml-.aan DM:30: ta. Yllåmainittu konsentrointijåannos lisåttiin saatuun suspensioon 120°C:ssa ja annettiin reagoida usean tunnin ajan. Reaktioseos jååhdytettiin, kaadettiin jååveteen ja uutettiin eetterillå. Uute pestiin vedellå ja våkevoitiin.

Jåannos liuotettiin 100 ml:aan propyleeniglykolia, minkå jålkeen lisåttiin 17 g kaliumhydroksidia. Syntynyttå seosta sekoitettiin 120°C:ssa usean tunnin ajan, jååhdytettiin, kaadettiin jååveteen, neutraloitiin laimealla vetykloridilla ja uutettiin eetterillå. Uute pestiin vedellå, våkevoitiin ja uudelleenkiteytettiin heksaanista ja saatiin 5,4 g tavoiteltua yhdistettå valkoisina kiteinå (saanto 28¾).

0 Alkuaineanalyysi C12Hl602:na

C H

Laskettu (¾) 74,97 8,39

Havaittu (¾) 75,11 8,57 ° Massa (m/z) 192 (M+) e 1H-NMR(CDC13): δ 0,90 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (1H) 2.52 (2H, d, J=8) 3.53 (2H, s) 7,0-7,2 (4H) ESIMERKKI 25 4-(2‘,6'-Dimetyyliheptyyli)fenyylietikkahappo 91392 51 24.8 g 4-(21 ,6 1 -Dimetyyliheptyyli)bentsoehappoa kåytettnn lahtoaineena ja kåsiteltlin esimerkisså 24 esitetyn menetel-mån mukaisesti ja saatiin 8,8 g tavoiteltua yhdistettå val-koisina kiteinå (saanto 22¾).

" Alkuaineanalyysi C-|7H2602:na

C H

Laskettu (%) 77,82 9,99

Havaittu (\) 78,01 10,05 ° Massa (m/z) 262 (M+) ° 1H-NMR(CDC13); 6 0,85 (3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, J=7) 1.0- 1,9 (8H) 2,2-2,9 (2H, m) 3,51 (2H, s) 7.0- 7,2 (4H) ESIMERKKI 26 4-(2',6',10-Trimetyyliundekyyli)fenyylietikkahappo 31.8 g 4-(26',10'-trimetyyliundekyyli)bentsoehappoa kåytet-tiin lahtoaineena, kåsiteltiin esimerkisså 24 esitetyn mene-telmån mukaisesti ja puhdistettiin kromatografian avulla ja saatiin 11,6 g tavoiteltua yhdistettå vahana (saanto 35¾).

Alkuaineanalyysi C22H36C>2:na 52

C H

Laskettu (%) 79,46 10,91

Havaittu (%) 79,66 11,08

Massa (m/z) 332 (M+) 1H-NMR(CDCl3): 0,81 (3H, d, J=7) 0,85 (9H, d, J=7) 1.0- 1,9 (15H) 2,2-2,9 (2H, m) 3,53 (2H, s) 7.0- 7,2 (4H)

Claims (2)

1. 91392 53 PATENTTIVAATIMUS Analogiamenetelmå seuraavan kaavan I mukaisen polyprenyyliyhdis-teen valmistamiseksi, jota yhdistettå kåytetåån kolestrolia alentavana ja antiarterioskleroottisena yhdisteenå CHj CHj H-(CH2-C - CH-CHffc CH2-C-CH-^^-(X)sCOR (j} A B YZ · jossa jokainen A, B, Y ja Z vastaa vetyatomia, tai A ja B, seka Y ja Z muodostavat jokainen yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien vålille, n on kokonaisluku 1
2. - 2, X vastaa kaavan CH, -C-CH- I I K L esittåmaå ryhmaa (jossa K ja L ovat toisistaan riippumatta vety-atomeja tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen yhdesså otettu-na), kaavan — (CH2)2— esittamaa ryhmaa, m on 1 ja R vastaa hyd-roksyyliryhmaå, kaavan R1 -NH (CHj) p-CONv \R2 esittamaa ryhmaa (jossa R1 ja R2 voivat olla sama tai eri ryhmå ja molemmat vastata vetyatomia tai lyhytketjuista alkyyliryhmaa ja p vastata kokonaislukua 1 tai 2), kaavan -NH-(CH2)q-0H esittamaa ryhmaa (jossa q on kokonaisluku 1 tai 2) tai kaavan -NH-CH2-CH-CH,OH OH esittamaa ryhmaa tai sen farmakologisesti hyvaksyttya suolaa paitsi sellaisia yhdisteitå, joissa A ja Bf seka Y ja Z muodos- 54 tavat kmnpikin yksinkertaisen sidoksen, n = 2, m = 1, X= CH, -C-CH- I I K L jossa K ja L muodostavat yhdesså yksinkertaisen sidoksen, R = OH, tunnettu siitå, ettå kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: CH3 CH, H-(CH2—C—CH—CHiT^- CHz-C-CH-^V"(x)5C0R II II. \=z/ AB Y Z (I) jossa n on 1 tai 2; A ja B ovat vetyja tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien vålisså; Y ja Z ovat vety ja tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien valille; R on OH; m on 1 ja X on -C(CH3)=CH-, edellytyksel-la, ettå jos Ά ja B sekå Y ja Z molemmat muodostavat yksinkertaisen sidoksen, silloin n ei ole 2; kaavan (IX) mukainen yhdis-te hydrolysoidaan: CH3 · CH3 ch3 I I ,—v i H-(CftC-CH-CH2)5-CH,-C-CH-\ Vc=CH-030CJHJ II '11 \=/ AB Y Z (JX) jossa A, B, Y, Z ja n ovat kuten edellå maåritelty, tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ch3 ch3 H-(CHZ-C—CH-CH^ CH2-C-CH-^J^>-(X)5C0R AB Y Z ' (I)’ jossa n on 1 tai 2; A ja B ovat vetyja tai muodostavat yksinker taisen sidoksen molempien hiiliatomien vålille; Y ja Z ovat ve- 91392 55 tyjå tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliato-mien vålille; R on OH? m on 1 ja X on -CH2-CH2-, kaavan (XXIV) yhdiste hydrolysoidaan ja pelkistetåån CH3 CH3 Δ Ό Y Z AxJ 1 (XXJY) jossa A, B, Y, Z ja n ovat kuten edellå mååritelty, tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi CH3 CH3 H-(CHj—C—CH- CHjjj· CH3~C-CH-^V“(X)5C0R II 11. \=J AB YZ · (I) jossa m on 1, n on 1 tai 2; A ja B ovat vetyjå tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien vålille; Y ja Z ovat vetyja tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien vålille; X on kaavan -(CH3)CK-CHL- ryhmå, K ja L ovat vetyja tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien vålille; R on kaavan -NH(CH2)p-CONR1R2 ryhma, tai kaavan -NH-(CH2)q-OH ryhmå, tai kaavan -NH-CH2-CHOH-CH2OH ryhma? p, q, R1, R2 on mååritelty kuten edellå, kaavan (XXXII), (XXXIX) tai (XXXX) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida CH3 ch3 H-iCH.-C-CH-CH^ CH.-C-CH-^^KX) - COHa^ AB Ϋ Z (XXXE) ch3 ' ch3 K^CKrO-o-ctif^ CiirG<rt^~\^^oæooc, e, Il “li m AB YZ CXXXDO 56 CHj CHj O I ! /γλ I! H-^CH^-C-OCH,·^- CiL-OCtU' >-(X)sCOOP-(OCzH3)2 II ' '11 N=/ AB YZ (XXXX) kaavan RH mukaisen amiinin kanssa, jossa R on mååritelty kuten edellå. 91392 57 Analogiforfarande for framstållning av en polyprenylforening enligt formeln I, vilken forening finner anvåndning såsom koleste-rolsånkande medel och antiarteriosklerosmedel CHj CH, H-(CH2—C - CH—CHf3n CHl-C-CH-/~^)-(X)5(X)R (τ) II 11 \=/ ' AB YZ · dår varje A, B, Y och Z betecknar våteatomer, eller A och Bf samt Y och Z bildar en enkel fdrbindning mellan de båda kolato-merna, n år ett heltal 1 - 2, X motsvarar en grupp enligt formeln CH -C-CH- I I K L (dår K och L år oberoende av varandra våteatomer eller bildar tillsammans en enkel forbindning), en grupp enligt formeln -(CH2)2-, m år 1 och R betecknar en hydroxylgrupp, en grupp enligt formeln -NH (CH2) p-CON ^ R2 (dår R1 och R2 kan vara lika eller olika och båda betecknar en våteatom eller en lågre alkylgrupp och p betecknar ett heltal 1 eller 2) eller en grupp enligt formeln -NH-CH2-CH-CH2OH i)H eller farmakologiskt acceptabla salter dårav, frånråknat sådana foreningar dår A och B, samt Y och Z båda bildar en enkel 58 forbindning, n = 2, m=l, X = CH3 i -C-CH-I I K L dår K och L tillsammans bildar en enkel forbindning, R = OH, kånnetecknat av, att for framstållning av en fdrening enligt formeln (I): CH3 ch3 H-(CH2—C—CH—CHiTj CH2-i-CH^-(X)5C0R A B Y z (I) dår n år 1 eller 2; A och B år våte eller tillsammans bildar en enkel fdrbindning mellan kolatomerna; Y och z år våte eller tillsammans bildar en enkel forbindning mellan kolatomerna; R år OH; m år 1 och X år -C(CH3)=CH-, med det villkoret att n inte år 2 då A och B samt Y och Z båda bildar en enkel forbindning; hydrolyseras en forening enligt formeln (IX): CH3 - CH3 ch3 1 ' 1 ^ *1 H-tCKjC-CH-CH^QH-c-CH-f Vc=CH-<DOC2H5 I I '11 \=/ AB Y Z (DO dår A, B, Y, Z och n betecknar detsamma som ovan, eller fSr framstållning av en fdrening enligt formeln (I) CH3 ch3 H-(CH2—C—CH—CHj^ CH2-C-CH-^~^-(X)5C0R AB Y Z ' (I)' dår n år 1 eller 2; A och B år våte eller tillsammans bildar en 59 91392 enkel forbindning mel1an de båda kolatomerna; Y och Z år våte eller tillsammans bildar en enkel forbindning mellan de båda kolatomerna; R år OH; m år 1 och X år -CH2-CH2-, hydrolyseras och reduceras en forening enligt formeln (XXIV) CHj CHj A E Ύ Z (XXIV) dår A, B, Y, Z och n betecknar detsamma som ovan, eller for framstållning av en fdrening enligt formeln (I) CH, CHa H—(CHi—C—CH—CHi)j CH,-C-æ-^_y-(X)5C0R H (n dår m år 1, n år 1 eller 2; A och B år våte eller tillsammans bildar en enkel fdrbindning mellan de båda kolatomerna; Y och Z år våte eller bildar en enkel fdrbindning mellan de båda kolatomerna; X år en grupp enligt formeln - (CH3) CK-CHL-, K och L år våte eller bildar en enkel fdrbindning mellan de båda kolatomerna; R år en grupp enligt formeln -NH(CH2)p-CONR1R2/ eller en grupp enligt formeln -NH-(CH2)q-OH, eller en grupp enligt formeln -NH-CH2-CHOH-CH2OH; dår p, q, R1, R2 betecknar detsamma som ovan, får en forening enligt formeln (XXXII), (XXXIX) eller (XXXX) CHa CHz COHag AB Ϋ Z (XXXI) 60 CH3 ' CHj K^CK2K><)^H2-^ CHf<3-<JH--^^^-(X)^COOCOOC, 1¾ AB ' YZ (XXXDO CH3 CHj O H-^CHj-C-C-CHv^n CHHbH^H-^'VcX)- COOP-COQ H 5), II ' '11 >=/ AB YZ (XXXX) reagera med en amin enligt formeln RH, dar R betecknar detsamma som ovan.