FI91392B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten polyprenyyliyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten polyprenyyliyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91392B FI91392B FI860816A FI860816A FI91392B FI 91392 B FI91392 B FI 91392B FI 860816 A FI860816 A FI 860816A FI 860816 A FI860816 A FI 860816A FI 91392 B FI91392 B FI 91392B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- single bond
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
91392
MENETELMÄ TERAPEUTTISESTI KÄYTTÖKELPOISTEN POLYPRENYYLIYHDISTEI-DEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisen polyprenyy-liyhdisteen valmistamiseksi, jolla on erinomainen farmaseuttinen aktiivisuus.
Tekniikan taso on esitetty julkaisuissa GB-A-2 124 619, EP-A3-1-10397 ja US-patentissa 3 385 887.
Keksinnön tunnusmerkilliset piirteet on esitetty patenttivaatimuksessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältyvät polyprenyyliyhdisteiden joukkoon, joita voidaan esittää yleiskaavalla (Ia): CH? CHj H—(ΟΗϊ—C—CH—CHjTjj OT.-C-CH-^M^XJäCOR (Ia)
AB Y Z
jossa jokainen A, B, Y ja Z vastaa vetyatomia, tai A ja B, sekä Y ja Z vastaavat pareittain yksinkertaista sidosta, n vastaa kokonaislukua välillä 0 - 2, X vastaa kaavan CH3 i 3
-C-CH- esittämää ryhmää missä K ja L ovat toisistaan riippumat-K L
ta vetyatomeja tai vastaavat parittain yksinkertaista sidosta, kaavan -CH2- tai kaavan -(CH2)2- esittämää ryhmää, m vastaa kokonaislukua 0 tai 1, ja R vastaa hydroksyyliryhmää, kaavan /Rl -NH(CH2)p-CON esittämää ryhmää (missä R1 ja R2 voivat XR2 olla sama tai eri ryhmä ja molemmat vastata vetyatomia tai 2 alempaa alkyyliryhmää ja p vastaa kokonaislukua 1 tai 2), kaavan -NH(CH2)q-OH esittämää ryhmää (missä q vastaa kokonaislukua 1 tai 2) tai kaavan -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH esittämää ryhmää, sekä näiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen muodostamaan joukkoon.
Alempi alkyyliryhmä, jota merkittiin R1 ja R2 yleiskaavassa (Ia), on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on yhdestä kuuteen hiiliatomia kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, isobu-tyyli, 1-metyylipropyyli, tertiäärinen butyyli, n-pentyyli, 1-etyylipropyyli, isoamyyli tai n-heksyyli.
Koska tämän keksinnön yhdiste voi esiintyä erilaisina stereoiso-meereinä, tämä keksintö käsittää kaikki stereoisomeerit.
Esimerkkeinä tämän keksinnön mukaisista farmakologisesti hyväksyttävistä suoloista ovat yleiskaavan (I), jossa R on hydroksyy-liryhmä, mukaisten bentsoehapon johdannaisten suolat metallin (esimerkiksi natrium, kalium tai alumiini) ja emästen (esimerkiksi ammonium, trietyyliamiini, hydratsiini, guanidiini, disy-kloheksyyliamiini, kiniini tai kinkoniini) kanssa.
Kaikki tämän keksinnön mukaiset kaavalla (I) määritellyt poly-prenyyliyhdisteet ovat uusia yhdisteitä, joita ei toistaiseksi ole esiintynyt kirjallisuudessa, ja joilla on erinomainen kolesterolia alentava aktiivisuus, siten että ne ovat hyödyllisiä veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavina aineina ja voidaan käyttää arterioskleroosin hoitoon.
Tähän mennessä ei polyprenyyliyhdisteitä, joilla on veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavaa ja antiarterioskleroottis-ta aktiivisuutta, ole tunnettu. Tämän keksinnön tekijät ovat kauan tutkineet eri polyprenyyliyhdisteitä ja ovat yllättäen havainneet, että kaavan (Ia) mukaisilla polyprenyyliyhdisteillä on erinomainen veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentava aktiivisuus. Tämä keksintö on tehty tämän löydöksen pohjalta.
3 91392
Kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa useilla menetelmillä. Tyypillisiä tavanomaisia menetelmiä ovat seuraavat:
Valmistusmenetelmä 1
Yleiskaavalla (Ia) esitetyt yhdisteet, missä m on 0 ja R on OH
S · O · / ch3 ch3
H—(CH2^—CH—CHj^r-CHj-C—CH-^~COOH ( 10 Il II
AB Y Z
voidaan valmistaa seuraavan menetelmän mukaisesti O
C2H30—P —CH2-^^-COOCH3 (H) OCjH, + CH* H—(CH2— C = CH—CHjTjf-CHj — C — CH3 ( ΠΙ)
O
(missä n on kokonaisluku välillä 0-2) ch3 chs
H^CH2^=CHKH2^OT2-C=ch-^^>-COOH
| pelkistys (10 4 ch3 ch3
H^CHj-OI-CHi-CHs^CH- CH-CH2-^^>-CCX3H
( Γ)
Dietyyli(4-metoksikarbonyylifenyyli)metyylifosfonaatin, joka voidaan esittää kaavalla (II), annetaan reagoida ketonin kanssa, joka voidaan esittää kaavalla (III) (Wittig-reaktio), jota seuraa hydrolyysi yhdiste.en (I') saamiseksi, joka on yksi tavoitelluista yhdisteistä. Yhdiste (I') pelkistetään katalyyttisesti yhdisteen (I") saamiseksi mikä on myös yksi tavoitelluista yhdisteistä. Esimerkit Wittig-reaktiossä käytettävistä katalyyteistä käsittävät natriummetylaatin (MeONa), natriumetylaatin (EtONa), t-BuOK:n ja NaH:n, kun taas esimerkit Wittig-reaktiossa käytettävistä liuottimista käsittävät tetrahydrofuraanin (THF), dimetyyliformamidin (DMF), eetterin, nitrometaanin ja dimetyylisulfoksidin (DMSO). Reaktiolämpötila on mieluiten huoneenlämpötilan ja noin 100°C:een välillä.
Valmistusmenetelmä 2
Yleiskaavalla (Ia) kuvattua yhdistettä, missä m on 0 ja R on OH, s.o.
ch3 ch3 H-(CH2-C-GH^Hi-)5-CH2-C-CH-/_^>-COOH Il II \=/ AB Y Z ( I') voidaan valmistaa seuraavin menetelmin 91392 5 [Vaihe I]
Br (IV) + ch3 H-(CH:-C=CH-CHi-tr CH, -C-CH3 ( ffi )
O
ch3 ceu H-(CHI-C=CH-CHf)5-CH2-C=CH~(^; (V ) [Vaihe II] £ formylointi CHS CHj
H-(CH!-C=CH-CHf)5-CH,-C=CH-^rA-CHO
N=/ (VI) [Vaihe III] ^ hapetus
H—(CHa-G=CH-CHa^ö-CH2—C=CH-^^y COOH
(10 6
Vaiheen I reaktio suoritetaan emäksen kuten natriummetylaa-tinf natriumetylaatin, t-BuOK:n, MeLi:n, n-BuLi:n tai c6H5Li:n läsnäollessa, liuottimessa kuten etanoli, metanoli, tetrahydrofuraani (THF), eetteri, dimetyyliformamidi (DMF) tai dimetyylisulfoksidi (DMSO) lämpötila-alueella, joka on mieluiten huoneenlämpötilan ja 100°C:een välillä.
Vaiheen II formylointi tehdään tavanomaisin mentelmin käsittäen seuraavat kolme menetelmää: (1) reagenssi: HCN + HC1 katalyytti: A1C13 tai ZnC12 liuotin: CHCI3 tai CH2CI2 olosuhteet: reaktio suoritetaan jäillä jäähdyttäen, jota seuraa hydrolyysi laimealla alkaalilla (2) reagenssi: CO + HC13 katalyytti: CuCl + AICI3 liuotin: bentseeni olosuhteet: huoneen lämpötila (3) reagenssi: DMF + POCI3
liuotin: DMF
olosuhteet: jäähdytetään jäillä
Vaiheen III hapettaminen suoritetaan käyttäen reagenssia kuten kaliumpermanganaatti (KMn04) tai kromitrioksidi ja liuotinta kuten vesi tai etikkahappo, mieluiten lämpötilassa joka on huoneenlämpötilan ja 100eC:een välillä.
91392 7
Valmistusmenetelmä 3
Yleiskaavalla (Ia) kuvattua yhdistettä, missä R on OH, X on -C=CH- ja m on 1, voidaan valmistaa seuraavin menetelmin, t ch3 CH, · CH, H-(CH!^-CH-CHiiFCHi-C-CH-<0>- C -CH, (VI) AB Y 7, o + ( CjHjOA P-CH,COOC,fi, (VH) i * ' 1 CH, . CH, CH, AB Y Z ‘ (K) - CH, CH, ^(CHj-C-CH-CHj-^g-CH-C-CH-^^-C^CH-COOH AB M - (r)
Yhdisteen (VII) annetaan reagoida yhdisteen (VIII) kanssa emäksen kuten natriummetylaatin, natriumetylaatin, t-BuOK:n 8 tai NaH:n läsnäollessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraani, eetteri, DNF, bentseeni tai heksaani reaktiolämpötilassa 0 - 80*C, jotta saadaan esteri (IX). Esteri (IX) hydrolysoidaan tai pelkistetään tavanomaisin menetelmin jotta saadaan yhdiste <I** * ) joka on yksi tavoitelluista yhdisteistä. Lähtöaine (VII) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavin, kaavioin esitettyjen menetelmien avulla.
(Menetelmä 1) Y-^~~^-CQOH (X) Y-^-COC* (XI) + 4-
MeLi-eetteri liuos MeMgBr-eetteri liuos (XII) (XIII) huoneen-
- 70 - o°C
lämpöt.
<--I
V
missä Y on seuraavan kaavan esittämä ryhmä
CH, CHS
H-iCHt-C-CH-CHAj-CHj-C-CH-II ||
AB Y Z
A, B, Y ja Z on määritelty edellä (Menetelmä 2) -a + CH,COCi -- C VH ) (XIV) (XV) 9 91392 Tämä reaktio suoritetaan katalyytin kuten AlCl3;n, SnCl4:n tai ZnCl2-.n läsnäollessa, liuottimessa kuten CCl4,CH2Cl2 tai bentseeni lämpötilassa joka asettuu jäillä jäähdyttämällä saadun lämpötilan ja 80*C:een välille.
(Menetelmä 3) [Vaihe I] ititotrooppintn “‘Of*** ° P-toluo.ni- ' jO> ' sulfonihappo --' (XVI) liuotin: btntsoeni (ΧΠΟ [Vaihe II]
b · n 1s oy y 1 i p« r ok · i d i f, \V
•VII) ♦ NBS--^ BrCHj-Z
p a 1 au tu · j ä ä hd y t y s \ / liuotin: C CI4 tai bontiotni j ^ '1 (Xffl) [Vaihe III] w (C,H0P+CH,-^^-C-CKjBr7 (XVII) + (C6h5)3p--> \=/(5^Y) palautua- I Γ jäähdytys (XIX) liuotin: bontsoonitai tolu.oni (XX) [Vaihe IV] (XXO (xxi) (xx) + 10 [Vaihe V] HC1 (XXII) -> (VII) liuotin: alkoholi tai asetoni
Vaiheen IV reaktio suoritetaan emäksen kuten natriummetylaa-tin, natriumetylaatin, t-BuOK:n, MeLi:n, n-BuLi:n tai ^6H5Li:n läsnäollessa liuottimessa kuten etanoli, metanoli, tetrahydrofuraani (THF), eetteri, DMF tai DMSO, mieluiten lämpötilassa joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C:een välillä.
Valmistusmenetelmä 4
Yleiskaavalla (Ia) kuvattua yhdistettä, missä R on OH, X on -CH2-CH2- ja m on 1, voidaan valmistaa seuraavin menetelmin.
CH, CH3
H—(CH2—C - CH—CH2-C - CHO
il il \=y AB YZ- (XXIII) + (C,H90)2—P—CH2COOC2H, (VM) o CHj CHj A B Y Z (XXIV) 91392 11 hydrolyysi ^ pelkistys CH, OH,
H-^OHf-C-CH-Ci^-)n COOH
Il II \=/
AB Y Z
(I")
Vaiheessa 1 yhdisteen (XXIV) valmistaminen tehdään emäksen kuten natriummetylaatin, natriumetylaatin, t-BuOK:n tai NaH:n läsnäollessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraani (THF), eetteri, DMF, bentseeni tai heksaani reaktiolämpötilassa 0-80eC.
Saatu yhdiste (XXIV) pelkistetään ja hydrolysoidaan tavanomaisin menetelmin yhdisteen (I"") saamiseksi, joka on yksi tavoitelluista yhdisteistä. Pelkistäminen suoritetaan sellaisen katalyytin läsnäollessa kuten Raney-nikkeli, Pd-C, Pt(>2 tai Pt-C sellaisessa liuottimessa kuten etanoli, metanoli, etyyliasetaatti, dioksaani tai etikkahappo paineessa, joka on normaalipaineen ja 150 kg/cm2:n välillä lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C:een välillä. Mikäli tarpeellista voidaan pieni määrä etikkahappoa, suolahappoa tai per-kloorihappoa lisätä lisäkatalyytiksi. Tällaisen lisäkatalyy-tin lisääminen edistää reaktiota tai tekee reaktion suorittamisen mahdolliseksi lievemmissä olosuhteissa.
Hydrolyysi suoritetaan emäksen kuten KOH:n tai NaOH:n tai hapon kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tavanomaisin menetelmin. Hydrolyysissä käytetään liuottimena metano-lia, etanolia, propanolia, etyleeniglykolia tai propyleeni-glykolia ja lämpötilana käytetään noin huoneenlämpötilaa.
12 Lähtöaine (XXIII) voidaan valmistaa esimerkiksi kaaviossa esitetyn menetelmän mukaisesti.
CH, CH3
x E-iCH2-C. - C- CH-<^^)-COOH
AB Y Z
(XXV)
LiA^H, « >
CHa . CHS
Il II \=/
AB Y Z
Μηθ2 (XXVI)
Na5Cr50_ (XXIII)
Valmistusmenetelmä 5
Yleiskaavalla (Ia) kuvattua yhdistettä, missä R on OH, X on -CH2- ja m on 1 voidaan valmistaa seuraavin menetelmin.
91392 13 (Menetelmä 1) CH, CH,
HKCH^-CHM^^CH^-CH-^VcHjCN
J I I I W
AB Y Z
(XXVI) * ' CH, CH,
H-(CH,-C-CH-CHf)n CH,-C-CH-^~VcH2COOH
i I ii \=y ^ A B Y z C I*')
Yhdiste (XXVI) hydrolysoidaan KOH:n, NaOHrn tai vastaavan läsnäollessa tavanomaisin menetelmin karboksyylihapon (I"“) saamiseksi, mikä on tavoiteltu yhdiste. Tämä hydrolyysi suoritetaan mielellään liuottimessa kuten propyleeniglykoli tai etyleeniglykoli lämpötilassa 80 - 150eC.
Lähtöaine (XXVI) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan, alla esitetyn reaktiokaavion mukaisesti.
CH, CH,
H^CHj-C-CHHDH^CH^-CH-^VcHjOH
ii ii W
AB Y Z
(XXVI) 14 P-tolueenisulfonyylikloridi liuotin: pyridiini jäähdytetään jäillä \l/
CH, CHS O
AB Y Z O
(XXVI)
KCN
liuotin: DMSO
reaktiolämpötila: 80 ~ 150°C
Ψ (XXVII) (Menetelmä 2) ch3 ch,
H^CHj^-CH—CHi^qCHj—CH2MgHa^ AB Y Z
(XXIX) (missä Hai vastaa halogeenia) C°2 ch3 ch3
H-C^-C-CH^H^CH^-CHH^T-CHjCOOH
I J II \=/
AB Y Z
(rw) 91392 15
Yhdisteen (XXIX) annetaan tavanomaisesti reagoida hiilidioksidin kanssa (Grignard-reaktio) karboksyylihapon (I"") saamiseksi, joka on yksi tavoitelluista yhdisteistä. Reaktiolämpötila on -70°C:een ja huoneenlämpötilan välillä.
Lähtöaine (XXIX) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan alla esitetyn reaktiokaavion mukaisesti.
ch3 ch3 AB Π’ „ (XXX)
Mg . liuotin: eetteri tai THF (XXIX)
Valmistusmenetelmä 6
Yleiskaavalla (Ia) kuvattua yhdistettä, missä R ei ole hydrok- syyliryhmä vaan ryhmä, jota esitetään kaavalla /R1 -NH(CH2)p-C0N (missä p, R1 ja R2 vastaavat edellä \2 annettuja määreitä), -NH-(CH2)q-OH (missä q on määritelty edellä) tai -NH-CH2-CH-CH2OH, voidaan valmistaa antamalla
OH
edellä esitetyn menetelmän mukaisesti valmistetun karboksyylihapon reagoida reaktiivisen hapon johdannaisen kuten happo-halogenidin kanssa ja antamalla syntyneen yhdisteen reagoida amiinin kanssa vastaavan amidin saamiseksi.
16 (Menetelmä 1) CHS CH, Η^ΟΗ,^Η^^,^ίΜ,-Λ^Η-^ΛκΧ^ΟΟΟΗ
AB Y Z
(XXXI) (missä n, m, A, B, Y ja Z on määritelty edellä) [Vaihe 1] v/' CH, CH,
AB Y Z
(XXXI) missä Hai vastaa halogeeniatomia / RH (vastaava amiini)
[Vaihe 2] yL
CH, CH,
HKCH,-^<MK%)5CHrG-CH--^^--(X)m C0R AB YZ
(ΧΧΧΠΟ missä R on määritelty edellä
Vaiheessa 1 karboksyylihappo muutetaan vastaavaksi halogeni-dihapoksi. Esimerkiksi hapon annetaan reagoida SOCl2:n, SC>2Cl2:n, POCI3 : n, PCI5 : n, PCl3:n tai oksalyylikloridin kanssa halogenidihapoksi. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai käyttää refluksoinnissa liuotinta kutan bentseeni tai tolueeni.
Vaiheessa 2 annetaan vaiheessa 1 saadun halogenidihapon reagoida vastaavan amiinin RH kanssa tavanomaisin menetelmin 91392 17 jotta saadaan tavoiteltu happoamidi (XXXIII).
Esimerkit RH:sta käsittävät R* H2N-(C^)p-CON<Rl ( XXXIV )
HjN-CCH^q - OH (XXXV) H2N-CHf-CH—CH2OH (XXXVI)
OH
(missä p, R1,R2 ja q on määritelty edellä.)
Reaktio suoritetaan liuottimessa kuten tetrahydrofuraani, eetteri, bentseeni, kloroformi tai tolueeni yleensä emäksen kuten pyridiinin, trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
(Menetelmä 2) CHS CH3
H^CH.-O-C-CHjth 0Η2-0-0Η-^Λ-(Χ) h COOH
Il II \=/
AB Y Z
(XXXI) C1C00C2H5 (XXXVII) [Vaihe 1] tai
O
(C2H50)2P_C1 (XXXVIII) CH, CHj AB YZ (XXXIX) 18 tai ch3 ch3 o I ! /7-\ I! H-CCHj-C-OCH,-^ CHH>CI*-(/ 'WXt COOIMOC, H, )2 II '11 \=/
AB Y Z
(XXXX) [Vaihe 2] I RH (vastaava amidi) CH3 oh>
AB Y Z
(xxxm)
Vaiheessa 1 karboksyylihappo (XXXI) kondensoidaan yhdisteen (XX-XVII) tai (XXXVIII) kanssa yhdisteen (XXXIX) tai (XXXX) saamiseksi. Tämä kondensaatio suoritetaan liuottimessa kuten tetra-hydrofuraani, eetteri, bentseeni tai kloroformi, yleensä emäksen kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Toivottu reaktiolämpötila on -50eC:een tai huoneenlämpötilan välillä.
Vaiheessa 2 annetaan vaiheessa 1 saatujen yhdisteiden (XXXIX) tai (XXXX) reagoida vastaavan amiinin [(XXXIV), (XXXV) tai (XX-XVI)] kanssa tavanomaisin menetelmin toivotun amidin (XXXIII) saamiseksi.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä emäksen kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa.
Kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen vaikutusta selitetään yksityiskohtaisesti farmakologisen eläinkokeen avulla. Yhdisteet F, G, H, I, J, L, M, Q ja R ovat keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava (I).
91392 19
KOKEELLINEN ESIMERKKI
Veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentava aktiivisuus. Menetelmä
Neljän viikon ikäiselle, uros SD rotalle syötettiin kolmen päivän ajan rehua, jossa on korkea kolesterolipitoisuus, minkä jälkeen ravinto palautettiin normaaliksi. Alla kuvattua, kokeiltavaa yhdistettä syötettiin suun kautta rotalle kaksi kertaa päivässä kahden päivän ajan. Kaksi päivää sen jälkeen kun rotalle palautettiin normaali ravinto, rotalta otettiin verinäyte ja mitattiin seerumin kokonaiskolesterolimäärä. Kontrollilääkkeenä käytettiin klofibraattia.
Kontrolliryhmässä oli kolesterolipitoisuus keskimäärin 130 mg/dl. Kolesterolipitoisuuden alenemisnopeudet kokeiltavan yhdisteen kannalta on esitetty taulukossa 1
Kokeiltava yhdiste emulgoitiin 1\:lla Tween 80:11a ja sitä annettiin 50 mg/elopainokg.
Kokeiltava yhdiste yhdiste A: A/vCQ-«>oh
yhdlSte B: Λ/vV^COOH
yhdiste C: I i | .—v
yhdiste D: « I
A^jVV-COOH
20
yhdiste E: CQQH
yhdiste F: CQQH
yhdiste G: A/xA^^^^00** yhdiste H: a^a^A^00^
yhdiste I : AvAvAv^<0A/COOH
yhdiste J: ^AV^A{3A^C00H
/XJ~^y\^cooH
yhdiste K: \n/ ™,„. t, 'Wv^»·
,hdi,,.«: A/V1WIV^2^-'“°H
yhdiste N: Av/\A^^^~CONH'A'^OH
OH
yhdiste 0: A/X/^VX^^-00-^^00^:
viiste p: A/vA(3- conh^con^J
91392 21 yhdiste Q: ^—' yhdiste R: yhdiste Si zW^QA^00^^ yhdiste „ Λ^Λ^0Α^ΟΟΝη/\ν<^ yhdiste U: /AvAA^^00011 yhdiste V; A/'\A/\AAA/Xcooh
Taulukko 1
Kokeiltava Kolesterolipit. Kokeiltava Kolesterolipit.
yhdiste alenemisnopeus yhdiste alenemisnopeus yhdiste A 19 yhdiste M 25 yhdiste B 21 yhdiste N 18 yhdiste C 28 yhdiste 0 18 yhdiste D 20 yhdiste P 17 yhdiste E 21 yhdiste Q 32 yhdiste F 25 yhdiste R 25 yhdiste G 28 yhdiste S 26 yhdiste H 29 yhdiste T 24 yhdiste I 28 yhdiste U 20 yhdiste J 27 yhdiste V 21 yhdiste K 18 klofibraatti 18 yhdiste L 26 22
Edellä esitetystä farmakologisesta kokeesta päätellen näyttää ilmeiseltä, että tämän keksinnön yhdisteellä on erinomainen veren korkeaa kolesterolia alentava aktiivisuus. Tämän vuoksi se on hyödyllinen lääke, joka perustuu sen veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavaan aktiivisuuteen, erityisesti veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavana aineena ja antiarte-rioskleroottisena aineena.
Lisäksi, vaikka korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavia aineita pitää antaa pitkän ajan kuluessa, johtuen taudin luonteesta, osoittaa tämän keksinnön yhdiste hyvin alhaista toksisuutta ja on erittäin turvallinen yhdiste joten tämä keksintö on tässä suhteessa erittäin hyödyllinen.
Liittyen tämän keksinnön yhdisteen toksisuuteen, ei todettu sen enempää kuolemia kuin haitallisia reaktioitakaan annettaessa edellämainittuja yhdisteitä A - V SD rotille (joiden paino oli noin 200 g).
Tämän keksinnön yhdisteen annostus potilaalle veren korkeaa kolesterolipitoisuutta alentavana aineena tai antiarterioskle-roottisen aineena vaihtelee huomattavasti riippuen potilaasta, taudin asteesta, yhdisteestä tai potilaan iästä eikä ole erityisesti rajoitettu. Tämän keksinnön yhdistettä annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti 10 - 1000 mg:n annoksina, mieluiten 30 - 300 mg:n annoksina aikuiselle kaksi-neljä kertaa päivässä. Yhdiste voi olla jauheena, hienonnettuna rakeena, rakeena, pellettinä, kapselina, ruiskeena tai vastaavana. Formulointi suoritetaan käyttäen tavanomaista formulointikantajaa tavanomaisen menetelmän mukaan.
Suun kautta annettava kiinteä lääke voidaan formuloida lisäämällä itse lääkeaineeseen tarvittaessa täyteaine yhdessä sideaineen kanssa, lääkkeen vaikutusta lieventäviä aineita, liukastusainei-ta, väriaineita tai korjausaineita sekä muuttamalla saatu seos pelletiksi, päällystetyksi pelletiksi, rakeeksi, jauheeksi tai kapseliksi tavanomaisin menetelmin.
91392 23
Esimerkkejä täyteaineista ovat laktoosi, maissitärkkelys, sakkaroosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksidi. Esimerkkejä sideaineista ovat polyvinyylialkoholi, polyvinyyli-eetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, arabikumi, tra-gantti, gelatiini, shellakka, hydroksiproliiniselluloosa, hyd-roksiproliinitärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni. Esimerkkejä lääkkeen vaikutusta lieventävistä aineista ovat tärkkelys, agar, gelatiinijauhe, kiteinen selluloosa, kalsiumkarbonaatti, natri-umvetykarbonaatti, kalsiumsitraatti, dekstriini ja pektiini. Esimerkkejä liukastusaineista ovat steariinihappo, magnesium, talkki, polyetyleeniglykoli, piidioksidi ja kovetettu vihan-nesöljy. Väriaine voi olla mitä tahansa, mikä sallitaan lisättävän lääkeaineisiin. Esimerkkejä maunkorjausaineista ovat kaakao jauhe, mentoli, aromihappo, mentoliöljy, borneoli ja jauhemainen kanelinkuori. Pelletti tai rae voidaan luonnollisesti päällystää sokerilla, gelatiinilla tai muulla vastaavalla.
Injektioliuosta valmistettaessa muutetaan varsinainen lääkeaine kun on tarpeen vaatiessa lisätty pH:n säätöainetta, puskuria, stabilointiainetta, liuotinta tai vastaavaa, ihonalaiseksi, lihaksensisäiseksi tai laskimonsisäisesti annosteltavaksi ruiskeeksi.
Nyt esitetään esimerkkejä kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmistuksesta. Esimerkit 9-13, 15, 16 ja 20-23 kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden, jotka vastaavat kaavaa (I) valmistusta.
ESIMERKKI 1 4-(1'-Isobutenyyli)bentsoehappo 24 (1) Metyyli 4-bromimetyylibentsoaatin synteesi 15 g metyylitoluaattia, 17,8 g N-bromisukkinimidia ja 0,5 g bentsoyyliperoksidia suspendoitiin 50 ml:aan hiilitetraklori-dia samalla sekoittaen. Suspensiota kuumennettiin palautus-jäähdytyksessä 30 minuutin ajan. Reaktion jälkeen, reaktio-seos pestiin vedellä, väkevöitiin ja tislattiin alipaineessa ja saatiin 18,5 g otsakkeessa mainittua yhdistettä (saanto 81 %) .
(2) Dietyyli (4-metoksikarbonyylifenyyli)metyylifosfonaatti 22,9 g edellämainitun, vaiheessa 1 saadun metyyli 4-bromimetyylibentsoaatin annettiin reagoida 16,6 g:n trietyylif,osfii-tin kanssa kahden tunnin ajan 120°C:ssa. Reaktion tapahduttua reaktioseosta tislattiin alipaineessa ja saatiin 23,3 g otsakkeessa mainittua yhdistettä (saanto 82¾).
(3) 4 —(1'-isobutenyyli)bentsoehappo 2,8 g natriumhydridiä suspendoitiin 50 ml:aan DMF:a. 37 g dietyyli(4-metoksikarbonyylifenyyli)-metyylifosfaattia lisättiin suspensioon tipoittain, jonka jälkeen lisättiin 20 ml asetonia. Seoksen annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin heksaa-nin kanssa. Uute pestiin vedellä ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin etanoliin ja 15 g kaliumhydroksidia lisättiin liuokseen, jonka jälkeen suoritettiin liuotus. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä tunnin ajan.
Reaktioseos neutraloitiin laimealla vetykloridilla ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä ja väkevöitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin bentseenistä ja saatiin 7,9 g tavoiteltua yhdistettä valkoisina kiteinä (saanto 42¾).
91392 25 0 Alkuaineanalyysi C-] 1H12O2 : na
C H
Laskettu (\) 74,97 6,86
Havaittu (¾) 75,15 7,04 0 Massa (m/z) 176 (M+) 0 lH-NMR(DMSO-dg).
δ 1,90 (3H, d, J=4) 1,92 (3H, d, J=4) 6,28 (1H, br.s) 7,27 (2H, d, J=9) 7,97 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 2 4-Isobutyylibentsoehappo r^Qh-c°oH) 17,6 g 4-(1'-isobutenyyli)bentsoehappoa liuotettiin etanoliin ja pelkistettiin katalyyttisesti Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa.
Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, väkevöitiin reak-tioseos ja uudelleenkiteytettiin heksaanista ja saatiin 16,9 g tavoiteltua yhdistettä valkoisina kiteinä (saanto 95\).
0 Alkuaineanalyysi C-|iH1402:na
C H
Laskettu (¾) 74,13 7,92
Havaittu (¾) 74,30 8,01 26 0 Massa (m/z) 178 (M+) ° 1H-NMR(DMSO-dg): 6 0,89 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (1H) 2,52 (2H, d, J=8) 7,20 (2H, d, J=9) 7,97 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 3 4-2'-6'-Dimetyyli-1',5'-heptadienyyli)bentsoehappo 6,5 g natriummetylaattia liuotettiin 50 ml:aan DMF:a. 37 g dietyyli(4-metoksikarbonyylifenyyli)metyylifosfonaattia lisättiin tipoittain liuokseen.
12,6 g 6-metyyli-5-hepteeni-2-onia lisättiin saatuun seokseen ja reaktion annettiin tapahtua kahden tunnin ajan 50eC:ssa. Reaktioseosta käsiteltiin samoin menetelmin kuin esimerkissä 1 on selvitetty, jotta saatiin 15,3 g tavoiteltua yhdistettä valkoisina kiteinä (saanto 63¾).
e Alkuaineanalyysi C1gH2002:na
C H
Laskettu (¾) 78,65 8,25
Havaittu (¾) 78,89 8,46 ° Massa (m/z) 244 (M+) ° 1H-NMR(CDC13) ; 91392 27 δ 1,5-1,8 (6Η) 1.8- 1,9 (3Η) 1.9- 2,3 (4Η) 4.9- 5,3 (1 H ) 6,3 (1H, br.s) 7,15-7,4 (2H, m) 7,98 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 4 4 —(2',6'-Dimetyyliheptyyli)bentsoebappo 24,4 g 4-(21,6'-dimetyyli-1',5'-heptadienyyli)bentsoehappoa, joka on saatu esimerkissä 3, käsitellään samoin menetelmin kuin esimerkissä 2 on esitetty, jolloin saadaan 20,6 g tavoiteltua yhdistettä valkoisina kiteinä (saanto 83\).
0 Alkuaineanalyysi C-|6H2402:na
C H
Laskettu (*) 77,37 9,74
Havaittu (¾) 77,39 9,88 0 Massa (m/z) 248 (M+) ° 1H-NMR(CDC13).
δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 1,0-1,9 (8H) 2,2-2,9 (2H, m) 7,20 (2H, d, J=9) 7,97 (2H, d, J=9) 28 ESIMERKKI 5 4-(2' , 6',10'-Trimetyyliundekyyli)bentsoehappo 8,2 g natriumetylaattia liuotettiin 50 ml:aan DMF:a, minkä jälkeen lisättiin 37 g dietyyli(4-metoksikarbonyylifenyyli)-metyylifosfonaattia tipoittain. 19,4 g geranyyliasetonia lisättiin saatuun seokseen ja annettiin reaktion tapahtua kahden tunnin ajan 50°C:Ssa.
i «
Reaktioseosta käsiteltiin samoin menetelmin kuin esimerkissä 1 tai 2 on selvitetty ja puhdistettiin silikageelikromatogra-fian avulla, jolloin saatiin 26,7 g tavoiteltua yhdistettä vahamaisena kiinteänä aineena (saanto 84¾).
° Alkuaineanalyysi C2iH3402=na
C H
Laskettu (¾) 79,19 10,76
Havaittu (¾) 79,25 10,89 ° Massa (m/z) 318 (M+) 0 1H-NMR(CDCl3); δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (9H, d, J=7) 1,0-1,9 (15H) 2,2-2,9 (2H, m) 7,20 (2H, d, J=9) 7,98 (2H, d, J=9) 29 91392 ESIMERKKI 6 3 - [ 4 1 - ( 1 " -Isobutenyyli ) f enyyli ] -2-buteen.ihappo u^y^co0*) 8,8 g 4-(1'-isobutenyyli)bentsoehappoa liuotettiin eetteriin. Saatu liuos lisättiin tipoittain 500 ml:aan 1,4 M me-tyylilitiumliuokseen, joka oli liuotettu eetteriin. Reaktio-seos kaadettiin jäihin, pestiin ja väkevöitiin.
i * 1,2 g natriumhydridiä suspendoitiin 30 ml:aan THF-.a, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 12,0 g dietyylietoksikarbonyyli-metyylifosfonaattia. Yllämainittu konsentrointijäännös lisättiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos pestiin vedellä, väkevöitiin ja liuotettiin etanoliin. 7 g kaliumhydroksidia lisättiin saatuun liuokseen ja liuotettiin.
Saatu liuos kaadettiin laimeaan vetykloridiin ja uutettiin eetterillä. Uutos pestiin vedellä ja väkevöitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin heksaanista ja saatiin 3,0 g tavoiteltua yhdistettä valkoisina kiteinä (saanto 28¾).
° Alkuaineanalyysi Ci4Hi602:na
C H
Laskettu (¾) 77,75 7,46
Havaittu (¾) 77,83 7,66 0 Massa (m/z) 216 (M+) ° 1H-NMR(CDC13); 30 β 1,89 (3Η, d, J=4) 1,91 (3Η, d, J=4) 2,5-2,6 (3H) 6.1- 6,2 (1 H ) 6.2- 6,3 (1H, br.s) 7,1-7,6 (4H, m) ESIMERKKI 7 3-(4'-Isobutyylifenyyli)-2-buteenihappo 19,7 g 4-isobutyylibentsoyylikloridia liuotettiin eetteriin, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 33 ml 3 M metyylimagnesi-umjodidiliuosta eetterissä -40°C:ssa. Seokseen lisättiin vettä hajottamisen aikaansaamiseksi ja saatu seos pestiin vedellä ja väkevöitiin.
6,5 g natriummetylaattia suspendoitiin 50 ml:aan THF:a, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 30 g dietyylietoksikarbonyyli-metyylifosfonaattia. Yllämainittua jäännöstä lisättiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos pestiin vedellä, väkevöitiin ja liuotettiin etanoliin. 17 g kaliumhydroksidia lisättiin saatuun liuokseen ja liuotettiin.
Saatu liuos kaadettiin laimeaan vetykloridiin ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä ja väkevöitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin heksaanista ja saatiin 10,2 g tavoiteltua yhdistettä valkoisina kiteinä (saanto 47¾).
91392 31 ° Alkuaineanalyysi C14H1802:na
C H
Laskettu (¾) 77,03 8,31
Havaittu (\) 77,17 8,48 ° Massa (m/z) 218 (M+) 0 1H-NMR(CDC13); 6 0,90 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (1H) 2,51 (2H, d, J=8) 2,55-2,6 (3H) 6,1-6,2 (1H) 7,16 (2H, d, J=9) 7,42 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 8 3-(41-Isobutyylifenyyli)voihappo
^0A/coohJ
21,8 g 3-(4'-isobutyylifenyyli)-2-buteenihappoa käsiteltiin esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti ja saatiin 18,3 g tavoiteltua yhdistettä valkoisina kiteinä (saanto 83¾).
0 Alkuaineanalyysi C-|4H2002:na
C H
Laskettu (%) 76,32 9,15
Havaittu (¾) 76,54 9,39 32 ° Massa (m/z) 220 (M+) 0 1H-NMR(CDC13).
6 0,89 (6H, d, j=8) 1,28 (3H, d, J=8) 1,7-2,1 (1H) 2,51 (2H, d, J=8) 2,5-2,7 (2H) 3.0- 3,1 (1H) 7.0- 7,2 (4H) ESIMERKKI 9 3-[4'- (2“,6"-Dimetyyli-1", 5"-heptadienyyli)fenyyli]-2-butee-nihappo 26,3 g 4-(2',6'-dimetyyli-1·,5'-heptadienyyli)bentsoyyliklo-ridia käsiteltiin esimerkissä 7 esitetyn menetelmän mukaisesti ja saatiin 14,7 g tavoiteltua yhdistettä valkoisina kiteinä (saanto 52¾).
° Alkuaineanalyysi C-|9H2402:na
C H
Laskettu (¾) 80,24 8,51
Havaittu (%) 80,31 8,67 ° Massa (m/z) 284 (M+) 0 1H-NMR(CDC13): 33 91392 δ 1,64 (3H, s ) 1,71 (3Η, s) 1,9-2,0 (3Η) 2,1-2,3 (4 H) 2,5-2,6 (3H) 5.0- 5,3 (1H) 6.1- 6,2 (1H) 6.2- 6,3 (1H) 7,1-7,6 (4H) ESIMERKKI 10 3-[4'-(2",6"-Dimetyyliheptyyli)fenyyli]-2-buteenihappo 12,4 g 4-(2',61-dimetyyliheptyyli)bentsoehappoa käsiteltiin esimerkissä 6 esitetyn menetelmän mukaisesti ja puhdistettiin kromatografisesti ja saatiin 6,0 g tavoiteltua yhdistettä vahana (saanto 42¾).
° Alkuaineanalyysi C19H2802:na
C H
Laskettu (¾) 79,12 9,79
Havaittu (¾) 79,03 9,84 0 Massa (m/z) 288 (M+) 1H-NMR(CDC13); 34 δ 0,84 (3Η, d, J=7) 0,87 (6H, d, J-7) 0,9-1,9 (8H) 2,2-2,8 (5H) 6,1-6,2 (1H) 7,16 (2H, d, J=9) 7,42 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 11 3- [ 4- (2", 6" -Dimetyyliheptyyli) f enyyli] butaanihappo Tämä yhdiste voidaan valmistaa minkä tahansa seuraavan kolmen menetelmän mukaisesti.
(Menetelmä 1) 28,8 g 3-[4(2", 6"-dimetyyliheptyyli)fenyyli]2-buteenihappoa käsiteltiin esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti sekä puhdistettiin silikageelikromatografiän avulla ja saatiin 25,2 g tavoiteltua yhdistettä värittömänä öljynä (saanto 87¾) .
0 Alkuaineanalyysi 019Η3002:η3
C H
Laskettu (\) 78,57 10,41
Havaittu (¾) 78,71 10,57 0 Massa (m/z) 290 (M+) 0 1H-NMR(CDC13): 91392 35 δ 0,84 (3Η, d, J=7) 0,86 (6Η, d, J=7) 0,9-1,9 (8H) 1,28 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (1H, m) 7.0- 7,2 (4H) (Menetelmä 2) 13,4 g 4-metyyliasetofenonia liuotettiin 100 ml: aan bentsee-niä, minkä jälkeen lisättiin 20 ml etyleeniglykolia ja katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa. Seosta kuivattiin atseotrooppisesti usean tunnin ajan, jäähdytettiin ja pestiin kaatamalla se natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen. Tuote pestiin vedellä ja kuivattiin.
17.8 g N-bromimeripihkaimidiä ja 0,2 g bentsoyyliperoksidia lisättiin saatuun tuotteeseen ja syntynyttä seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä, jäähdytettiin, pestiin vedellä ja väkevöitiin.
28.8 g trifenyylifosfiinia ja konsentrointijäännös liuotettiin 200 ml:aan bentseeniä. Saatu liuos kuumennettiin palautus jäähdytyksessä ja jäähdytettiin. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Saatu jauhe suspendoitiin 200 ml:aan DMF:a, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 6,8 g natriumetylaattiliuosta DMF-liuok-seen. 12,0 g 6-metyyli-5-hepteeni-2-onia lisättiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin heksaanil-la, pestiin vedellä ja väkevöitiin.
36 Jäännös Liuotettiin »etanoliin . Vetyklor i di a lisättiin saatuun liuokseen ja annettiin reagoida yhden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, neutraloitiin natri-umvetykarbonaatin vesiliuoksella, uutettiin heksaanilla, pestiin vedellä ja väkevöitiin.
1,2 g natriumhydridiä suspendoitiin 50 mitään THFta, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 12,0 g dietyylietoksikarbonyyli-metyylifosfonaattia. Konsentrointijäännös lisättiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin heksaanilla, pestiin vedellä ja konsentroitiin.
Jäännös liuotettiin etanoliin ja pelkistettiin katalyyttises-ti Raney-nikkelikatalyytin avulla. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, 7 g kaliumhydroksidia liuotettiin saatuun liuokseen. Saatu seos kaadettiin laimeaan vetykloridiin, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, väkevöitiin sekä puhdistettiin pylväskromatografiän avulla ja saatiin 3,3 g tavoiteltua yhdistettä (saanto 11¾).
(Menetelmä 3) 38,9 g bentsyylitrifenyylifosfoniumkloridia suspendoitiin 200 ml:aan DMF:a, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 6,8 g natri-umetylaattia DMF:iin. 12,0 g 6-metyyli-5-hepteeni-2-onia lisättiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°0:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin heksaanilla, pestiin vedellä ja väkevöitiin.
Jäännös liuotettiin etanoliin, pelkistettiin katalyyttisesii Raney-nikkelikatalyytin avulla, suodatettiin katalyytin pois tamiseksi ja väkevöitiin.
91392 37 20,0 g vedetöntä a lumiinikloridi jauhetta suspendo i t i in 100 ml : aan hii.1 itetrakloridia, minkä jälkeen lisättiin 11,8 g asetyylikloridia samalla jäähdyttäen. Konsentrointijäännös lisättiin tipoittain saatuun seokseen samalla jäähdyttäen jäällä ja annettiin reagoida yhden tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen. Orgaaninen kerros pestiin laimealla vetykloridilla, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella sekä vedellä ja väkevöitiin.
1,2 g natriumhydridiä suspendoitiin 50 ml .-aan THF.-a, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 12,0 g dietyylietoksikarbonyyli-metyylifosfonaattia. Konsentrointijäännös lisättiin tipoittain saatuun seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C-.ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin hek-saanilla, pestiin vedellä ja väkevöitiin.
Jäännös liuotettiin etanoliin, pelkistettiin katalyyttisestä Raney-nikkelikatalyytin avulla ja suodatettiin katalyytin poistamiseksi. 7 g kaliumhydroksidia liuotettiin saatuun liuokseen. Syntynyt liuos kaadettiin laimeaan vetykloridiin, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, väkevöitiin sekä puhdistettiin pylväskromatografiän avulla ja saatiin 9,9 g tavoiteltua yhdistettä (34¾).
ESIMERKKI 12 3-[4'-(2",6",10"-Trimetyyliundekyyli)fenyyli]-2-buteenihappo 15,9 g 4-(2',6', 10'-trimetyyliundekyyli)bentsoehappoa käsiteltiin esimerkissä 6 esitetyn menetelmän mukaisesti ja puhdistettiin silikageelikromatografiän avulla ja saatiin 9,8 g tavoiteltua yhdistettä vahana (saanto 55\).
38 ° Alkuaineanalyysi C24H3802:na
C H
Laskettu (¾) 80,39 10,68
Havaittu (¾) 80,55 10,73 ° Massa (m/z) 358 (M+) ° 1H-NMR(CDC13).
<5 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (9H, d, J=7) 0,9-1,9 (15H) 2,2-2,8 (5H) 6,1-6,2 (1H) 7,15 (2H, d, J=9) 7,42 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 13 3'[4'- (2",6",10"-Trimetyyliundekyyli)fenyyli]voihappo 35,8 g 3-[4'-(2,',6", 10" - trimetyyliundekyyli )fenyyli]-2-butee-nihappoa käsiteltiin esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti ja puhdistettiin silikageelikromatografiän avulla ja saatiin 32,4 g tavoiteltua yhdistettä värittömänä öljynä (saanto 91¾).
° Alkuaineanalyysi C24H4002:na
C H
Laskettu (¾) 79,94 11,18
Havaittu (¾) 80,10 11,23 91392 39 ° Massa (m/z) .360 (M+) ° 1H-NMR(CDC13) . · · * 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (9H, d, J=7) 0,9-1,9 (15H) 1,29 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (1H, m) 7.0- 7,2 (4H) ESIMERKKI 14 3-(4'-Isobutyylifenyyli)propionihappo (-0008) 17,8 g 4-isobutyylibentsoehappoa pelkistettiin litiumaluraii-nihydridin avulla. Tuote sekoitettiin metyleenikloridiin yhdessä mangaanidioksidin kanssa. 24 tunnin jälkeen seos suodatettiin ja väkevöitiin.
Erikseen suspendoitiin 2,4 g natriumhydridiä 30 ml:aan hek-saania, minkä jälkeen tipoittain lisättin 24 g dietyylietok-sikarbonyylifosfonaattia. Yllämainittu konsentrointijäännös lisättiin tipoittain syntyneeseen seokseen ja annettiin reagoida kahden tunnin ajan 50°C:ssa. Kun reaktio oli valmis, reaktioseos pestiin vedellä, väkevöitiin, liuotettiin etanoliin ja pelkistettiin katalyyttisesti Raney-nikkelikatalyytin avulla. Reaktioseos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja 10 g kaliumhydroksidia liuotettiin saatuun suodokseen.
40
Lino:' kaadot ti m laimeaan vetykloridiin, uutettiin •»otter i.l Ia, postiin vedellä ja väkevöit iin . Jäänne»:' puhdi et *»rt .> :.n sil .i.kag»?oi i kromatografiän avulla ja saatiin 11,7 g tavoite.1 tue yhdistettä valkoisena jauheena (saanto 57Ί).
Alkua uieanalyysi C i jh 1 802 ; na
C H
Laskettu (\) 75,69 8,80
Havaittu (%.) 7 5,84 8,89 0 Massa (m/z) 206 (M+) 0 1H-NMR(CDC13).
S 0,89 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (1H) 2,4-3,2 (4H) 2,51 (2 H, d, J=8) 7,0-7,2 (4H) ESIMERKKI 15 3-[4'-(2",6"-Dimetyyliheptyyli)fenyyli]propionihappo 24,8 g 4-(2' ,6'-dimetyyliheptyyli)bentsoehappoa käytettiin lähtöaineena ja käsiteltiin esimerkissä 14 esitetyn menetelmän mukaisesti ja saatiin 14,9 g tavoiteltua yhdistettä valkoisena jauheena (saanto 54\).
° Alkuaineanalyysi C18H2802:na
C H
Laskettu (°0 78,21 10,21
Havaittu (\) 78,31 10,29 91392 41 M^xsa (m/z; 2/0 (M-ι ) r' 1 H-NMR ( CDCl 3 ) .
6 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, J-7) 1.0- 1,9 (8H) 2.2- 3,2 (6H) 7.0- 7,2 (4H) ESIMERKKI 16 3- [ 4 ' - (2 " ,6",10"-Trimetyyliundekyyli) fenyy1i]propionihappo 31,8 g 4-(2 1 ,61 ,101-Trimetyyliundekyyli)bentsoehappoa käytettiin lähtöaineena ja käsiteltiin esimerkissä 14 esitetyn menetelmän mukaisesti ja saatiin 17,6 g tavoiteltua yhdistettä vahana (saanto 51¾).
0 Alkuaineanalyysi C23H3802:na
C H
Laskettu (°«) 79,71 11,05
Havaittu (\) 79,95 11,23 0 Massa"(m/z) 346 (M+) " 1H-NMR(CDC13).
£ 0,80 (3H, d, J-7) 0,84 (9H, d, J=7) 1.0- 1,9 (15H, bx.) 2.2- 3,2 (6H, m) 7,12 (4H, s) 42 ESIMERKKI 17 3'-[4'- (2",6"-Dimetyyliheptyyli) bentsoyyli]amino-1, 2-propaa-nidioli QH^j 26,7 g 4-(2',6’-dimetyyliheptyyli)bentsoyylikloridia lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 13,7 g 3-amino-1,2-propaanidiolia, 15 g trietyyliamiinia ja 100 ml N,N-dimetyy-liformamidia ja samalla jäähdytettiin jäillä. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos kaadettiin veteen, neutraloitiin laimealla vetykloridilla ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, väkevöitiin ja puhdistettiin silikageelikroma-tografian avulla ja saatiin 20,2 g tavoiteltua yhdistettä vahana (saanto 63¾).
° Alkuaineanalyysi C-|9H3iN03:na
C H
Laskettu (¾) 70,99 9,72
Havaittu (¾) 80,25 9,95 0 Massa (m/z) 321 (M+) ° 1H-NMR(CDCI3) ; Λ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 1,0-1,9 (8H) 2.2- 2,8 (2H) 3.2- 3,7 (5H) 3,7-4,0 (2H) 6,9-7,1 (1H) 7,19 (2H, d, J=9) 7,96 (2H, d, J=9) 91392 43 ESIMERKKI 18 N- [4 - ( 21 ,6'-Dimetyyliheptyyli)bentsoyyli]glysiiniamidi
(A^^QhCONH^CONH?J
13,2 g glysiiniamidihydrokloridia suspendoitiin seoksessa, jossa oli 15 g trietyyliamiinia ja 100 ml tetrahydrofuraania. 26,7 g 4-(2',6'-dimetyyliheptyyli)bentsoyylikloridia lisättiin tipoittain suspensioon ja samalla jäähdytettiin jäiden avulla.
Reaktioseos kaadettiin veteen ja neutraloitiin laimealla vetykloridilla ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä, väkevöitiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 26,1 g tavoiteltua yhdistettä valkoisina kiteinä (saanto 86%).
° Alkuaineanalyysi C-j 8H28N2O2 :na
C H
Laskettu (%) 71,01 9,27
Havaittu (%) 71,20 9,32 0 Massa (m/z) 304 (M+) 0 1H-NMR(CDC13): <5 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 1,0-1,9 {8H) 2,2-2,8 (2H) 4,17 (2H, d, J=4) 5,75-5,96 ( 1H) 44 6,65-6,90 (1 H) 7,18 (2H, d, J-9) 7,1-7,4 (1H) 7,76 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 19 N-[4-(2',6'-Dimetyyliheptyyli)bentsoyyli]-N1,N'-dietyyli-glysiiniamidi 24.8 g 4-(261-dimetyyliheptyyli)bentsoehappoa ja 13,1 g trietyyliamiinia liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania.
13,0 g etyylikloorikarbonaattia lisättiin tipoittain liuokseen samalla jäähdyttäen jäiden avulla.
20.9 g etyyliglysiinihydrokloridia suspendoitiin seokseen, joka sisälsi 20,0 g trietyyliamiinia ja 100 ml tetrahydro-furaania. Yllämainittu reaktioseos lisättiin saatuun suspensioon .
Reaktioseos kaadettiin veteen, neutraloitiin laimealla vety-kloridilla ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä, väkevöitiin ja liuotettiin etanoliin. 16 g kaliumhydroksidia lisättiin saatuun liuokseen ja liuotettiin.
Reaktioseos kaadettiin veteen, neutraloitiin laimealla vety-kloridilla ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä, väkevöitiin ja liuotettiin seokseen, joka sisälsi 15 g trietyyliamiinia ja 100 ml tetrahydrofuraania. 13,0 g etyylikloorikarbonaattia lisättiin tipoittain saatuun liuokseen, minkä jälkeen lisättiin 20 g dietyyliamiinia.
91392 45
Reaktioseos kaadettiin veteen, neutraloitiin laimealla vety-kloridilla ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä, väkevöitiin ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiän avulla ja saatiin 11,5 g tavoiteltua yhdistettä värittömänä öljynä (saanto 32%).
° Alkuaineanalyysi C22h36N2o2:na
C H
Laskettu (%) 73,29 10,07
Havaittu (%) 73,38 10,21 ° Massa (m/z) 360 (M+) ° 1H-NMR(CDC13).
t 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (14H) 2,2-2,8 (2H, m) 3.1- 3,6 (4H, m) 4,23 (2H, d, J=4) 7.1- 7,5 (3H) 7,76 (2H, d, J=9) ESIMERKKI 20 N-^3-[4'-(2",6"-Diroetyyliheptyyli)fenyyli]butanoyyli}-etanoli amiini 29,0 g 3-[4'-(2",6"-dimetyyliheptyyli)fenyyli]voihappoa liuotettiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania. 25,3 g trietyyliamiinia lisättiin liuokseen, minkä jälkeen lisättiin 13,0 g etyyli-kloorikarbonaattia samalla jäähdyttäen jäiden avulla.
46
Reaktion tapahduttua, reaktioseos lisättiin liuokseen, joka käsitti 9,0 g etanol iatniinia 100 ml: ssa tetrahydrof uraania 0°C:ssa tai alemmassa lämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin veteen, neutraloitiin laimealla vety-kloridilla ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä, vä-kevöitiin ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiän avulla ja saatiin 29,1 g tavoiteltua yhdistettä värittömänä öljynä (saanto 87,4¾).
0 Alkuaineanalyysi C2-|H35N02:na
C H
Laskettu (¾) 75,63 10,58
Havaittu (¾) 75,78 10,64 0 Massa (m/z) 333 (M+) ° 1H-NMR(CDC13) .
δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (8H) 1,28 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (3H) 3,4-3,6 (2H) 6,6-6,9 (1H) 7.0- 7,2 (4H) ESIMERKKI 21 3- 3'-[4"-(2"',6"‘-Dimetyyliheptyyli)fenyyli]butenyyli -amino-1,2-propaanidioli 91392 47 29,0 g 3-[4'-(2",6"-dimetyyliheptyyli)fenyyli]voihappoa käyteettiin lähtöaineena ja käsiteltiin esimerkissä 17 esitetyn menetelmän mukaisesti ja saatiin 24,3 g tavoiteltua yhdistettä vahana (saanto 67¾).
0 Alkuaineanalyysi C22H37N03:na
C H
Laskettu (¾) 72,68 10,26
Havaittu (¾) 72,81 10,49 ° Massa (m/z) 363 (M+) 0 1H-NMR(CDC13): <5 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (8H) 1,27 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3,0-3,7 (6H) 3,7-4,0 (2H) 6,9-7,2 (3H) ESIMERKKI 22 N- 3 ' -[4 '-(2", 6"-Dimetyyliheptyyli)fenyyli]butanoyyli -gly-siiniamidi 30,9 g 3-[4 ' -(2 " , 6"-dimetyyliheptyyli)fenyyli]butylyyliklorι -dia käytettiin lähtöaineena ja käsiteltiin esimerkissä 18 esitetyn menetelmän mukaisesti ja puhdistettiin silikageeli-kromatografiän avulla ja saatiin 31,8 g tavoiteltua yhdistettä valkoisena jauheena (saanto 92¾).
° Alkuaineanalyysi C21H34N202:na 48
C H
Laskettu (¾) 72,79 9,89
Havaittu (¾) 72,84 9,97 0 Massa (m/z) 346 (M+) c 1H-NMR(CDC13): 6 0,84 (3H, d, J=7) 0,86 (6H, d, J=7) 0,9-1,9 (8H) 1,28 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,4 (1H, m) 4,18 (2H, d, J=4) 5,75-5,95 (1H) 6,65-6,90 (1H) 7.0- 7,4 (5H) ESIMERKKI 23 N- 3 — C4'-(2",6"-Dimetyyliheptyyli) fenyyli]butanoyyli -N',N dietyyliglysiiniamidi 29,0 g 3-[4'-(2',6'-dimetyyliheptyyli)fenyyli]voihappoa käytettiin lähtöaineena ja käsiteltiin esimerkissä 19 esitetyn menetelmän mukaisesti ja saatiin 17,2 g tavoiteltua yhdistettä värittömänä öljynä (saanto 42¾).
0 Alkuaineanalyysi C25H42N;>02 : na 49 91392
C H
Laskettu (¾) 74,58 10,52
Havaittu (\) 74,74 10,66 ° Massa (m/z) 402 (M+) ° 1H-NMR(CDC13).
δ 0,84 (3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, j=7) 0,9-1,9 (14H) 1,29 (3H, d, J=8) 2,1-2,8 (4H, m) 3.0- 3,6 (5H, m) 4,22 (2H, d, J=4) 7.0- 7,5 (5H) ESIMERKKI 24 4-Isobutyylifenyylietikkahappo 17,8 g 4-isobutyylibentsoehapoa pelkistettiin käyttäen liti-umalumiinihydridiä ja väkevÖitiin. Konsentrointijäännös liuotettiin 30 ml:aan pyridiiniä, minkä jälkeen lisättiin 22,0 g p-tolueenisulfonyylikloridia samalla jäähdyttäen jäiden avulla. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä ja väkevöitiin 30°C:ssa.
50 10,0 g kaliumsyanidia suspendoitiin 150 ml-.aan DM:30: ta . yllämainittu konsentrointijäännös lisättiin saatuun suspensioon 120°C:ssa ja annettiin reagoida usean tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä ja väkevöitiin.
Jäännös liuotettiin 100 ml:aan propyleeniglykolia, minkä jälkeen lisättiin 17 g kaliumhydroksidia. Syntynyttä seosta sekoitettiin 120°C:ssa usean tunnin ajan, jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen, neutraloitiin laimealla vetykloridilla ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä, väkevöitiin ja uudelleenkiteytettiin heksaanista ja saatiin 5,4 g tavoiteltua yhdistettä valkoisina kiteinä (saanto 28¾).
0 Alkuaineanalyysi C12Hl602:na
C H
Laskettu (¾) 74,97 8,39
Havaittu (¾) 75,11 8,57 ° Massa (m/z) 192 (M+) e 1H-NMR(CDC13): δ 0,90 (6H, d, J=8) 1,7-2,1 (1H) 2.52 (2H, d, J=8) 3.53 (2H, s) 7,0-7,2 (4H) ESIMERKKI 25 4-(2‘,6'-Dimetyyliheptyyli)fenyylietikkahappo 91392 51 24.8 g 4-(21 ,6 1 -Dimet.yyliheptyyli)bentsoehappoa käytettiin lähtöaineena ja käsiteltiin esimerkissä 24 esitetyn menetelmän mukaisesti ja saatiin 8,8 g tavoiteltua yhdistettä valkoisina kiteinä (saanto 22¾).
" Alkuaineanalyysi C-|7H2602:na
C H
Laskettu (%) 77,82 9,99
Havaittu (\) 78,01 10,05 ° Massa (m/z) 262 (M+) ° 1H-NMR(CDC13); 6 0,85 (3H, d, J=7) 0,87 (6H, d, J=7) 1.0- 1,9 (8H) 2,2-2,9 (2H, m) 3,51 (2H, s) 7.0- 7,2 (4H) ESIMERKKI 26 4-(2',6',10-Trimetyyliundekyyli)fenyylietikkahappo 31.8 g 4-(26',10'-trimetyyliundekyyli)bentsoehappoa käytettiin lähtöaineena, käsiteltiin esimerkissä 24 esitetyn menetelmän mukaisesti ja puhdistettiin kromatografiän avulla ja saatiin 11,6 g tavoiteltua yhdistettä vahana (saanto 35¾).
Alkuaineanalyysi C22H36C>2:na 52
C H
Laskettu (%) 79,46 10,91
Havaittu (%) 79,66 11,08
Massa (m/z) 332 (M+) 1H-NMR(CDCl3): 0,81 (3H, d, J=7) 0,85 (9H, d, J=7) 1.0- 1,9 (15H) 2,2-2,9 (2H, m) 3,53 (2H, s) 7.0- 7,2 (4H)
Claims (2)
- 91392 53 PATENTTIVAATIMUS Analogiamenetelmä seuraavan kaavan I mukaisen polyprenyyliyhdis-teen valmistamiseksi, jota yhdistettä käytetään kolestrolia alentavana ja antiarterioskleroottisena yhdisteenä ÖHj CHj H-(CH2-C - CH-CH ää CH2-C-CH-^^-(X)sCOR (:} AB YZ · jossa jokainen A, B, Y ja Z vastaa vetyatomia, tai A ja B, sekä Y ja Z muodostavat jokainen yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien välille, n on kokonaisluku 1
- - 2, X vastaa kaavan CH, -C-CH- I I K L esittämää ryhmää (jossa K ja L ovat toisistaan riippumatta vety-atomeja tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen yhdessä otettuna) , kaavan —(CH2)2— esittämää ryhmää, m on 1 ja R vastaa hyd-roksyyliryhmää, kaavan R1 -NH (CH2) p-CONv \R2 esittämää ryhmää (jossa R1 ja R2 voivat olla sama tai eri ryhmä ja molemmat vastata vetyatomia tai lyhytketjuista alkyyliryhmää ja p vastata kokonaislukua 1 tai 2), kaavan -NH-(CH2) q-0H esittämää ryhmää (jossa q on kokonaisluku 1 tai 2) tai kaavan -NH-CH2-CH-CH2OH OH esittämää ryhmää tai sen farmakologisesti hyväksyttyä suolaa paitsi sellaisia yhdisteitä, joissa A ja B, sekä Y ja Z muodos- 54 tavat kumpikin yksinkertaisen sidoksen, n = 2, m = 1, X= CH, -C-CH- I I K L jossa K ja L muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen, R = OH, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: CH3 CH, H-(CH2—C—CH—CHiT^- CHz-C-CH-^V"(x)5C0R Il II. \=z/ AB Y Z (I) jossa n on 1 tai 2; A ja B ovat vetyjä tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien välissä; Y ja Z ovat vetyjä tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien välille; R on OH; m on 1 ja X on -C(CH3)=CH-, edellytyksellä, että jos A ja B sekä Y ja Z molemmat muodostavat yksinkertaisen sidoksen, silloin n ei ole 2; kaavan (IX) mukainen yhdiste hydrolysoidaan: CH3 · CH3 ch3 I I f—v 1 H-tCKjC-CH-CHj)^-CH,-C-CH-\ Vc=CH-030CJHJ II '11 \=/ AB Y Z (JX) jossa A, B, Y, Z ja n ovat kuten edellä määritelty, tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ch3 ch3 H-(CHj--C—CH—CHiTj CH2-C-CH-^J^>-(X)5C0R AB Y Z ' (I)’ jossa n on 1 tai 2; A ja B ovat vetyjä tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien välille; Y ja Z ovat ve- 91392 55 tyjä tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien välille; R on OH? m on 1 ja X on -CH2-CH2-, kaavan (XXIV) yhdiste hydrolysoidaan ja pelkistetään CH3 CH3 H-(CH2-C-ai-CH^OTrC-ai-^^<H=CiMpOOCz^ Δ Ό Y Z AxJ 1 (XXJY) jossa A, B, Y, Z ja n ovat kuten edellä määritelty, tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi CH3 CH3 H-(CHj—C—CH- CHjjj· CH3--C-CH-^V“(X)5C0R Il 11. \=J AB YZ · (I) jossa m on 1, n on 1 tai 2; A ja B ovat vetyjä tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien välille; Y ja Z ovat vetyjä tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien välille; X on kaavan -(CH3)CK-CHL- ryhmä, K ja L ovat vetyjä tai muodostavat yksinkertaisen sidoksen molempien hiiliatomien välille; R on kaavan -NH(CH2)p-CONR1R2 ryhmä, tai kaavan -NH-(CH2)q-OH ryhmä, tai kaavan -NH-CH2-CHOH-CH2OH ryhmä? p, q, R1, R2 on määritelty kuten edellä, kaavan (XXXII), (XXXIX) tai (XXXX) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida CH3 ch3 H-iCH.-C-CH-CH^ CH.-C-CH-^^KX) - COHa^ AB Ϋ Z (XXXE) ch3 ' ch3 Il “Il m AB YZ CXXXDO 56 CHj CHj 0 I ! /γλ I! H-^CH^-C-OCH,·^- CiL-OCtU' >-(X)sCOOP-(OCzH3)2 II ' 'll N=/ AB YZ (XXXX) kaavan RH mukaisen amiinin kanssa, jossa R on määritelty kuten edellä. 91392 57 Analogiförfarande för framställning av en polyprenylförening enligt formeln I, vilken förening f inner användning säsom koleste-rolsänkande medel och antiarteriosklerosmedel ÖHj CH, H-(CHt—C - CH-CHf3n CHl-C-CH-/~^)-(X)5(X)R (τ) Il 11 \=/ ' AB YZ · där varje A, B, Y och Z betecknar väteatomer, eller A och Bf sarat Y och Z bildar en enkel förbindning raellan de bäda kolato-merna, n är ett heltal 1 - 2, X motsvarar en grupp enlicpt for-meln CH -C-CH- I I K L (där K och L är oberoende av varandra väteatomer eller bildar tillsaramans en enkel förbindning), en grupp enligt formeln -(CH2)2-, m är 1 och R betecknar en hydroxylgrupp, en grupp enligt formeln -NH (CH2) p-CON ^ R2 (där R1 och R2 kan vara lika eller olika och bäda betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp och p betecknar ett heltal 1 eller 2) eller en grupp enligt formeln -NH-CH2-CH-CH2OH i)H eller farmakologiskt acceptable salter därav, fränräknat sädana föreningar där A och B, samt Y och Z bäda bildar en enkel 58 förbindning, n = 2, m=l, X = CH3 i -C-CH-I I K L där K och L tillsammans bildar en enkel förbindning, R = OH, kännetecknat av, att för framställning av en förening enligt formeln (I): CH3 ch3 H-(CH2—C—CH—CHiTj CH2-i-CH^-(X)5C0R A B Y z (I) där n är 1 eller 2; A och B är väte eller tillsammans bildar en enkel förbindning mellan kolatomerna; Y och z är väte eller tillsammans bildar en enkel förbindning mellan kolatomerna; R är OH; m är 1 och X är -C(CH3)=CH-, med det villkoret att n inte är 2 d& A och B samt Y och Z bäda bildar en enkel förbindning; hydrolyseras en förening enligt formeln (IX): CH3 - CH3 ch3 1 ' 1 ^ *1 H-tCKjC-CH-CH^QH-c-CH-f Vc=CH-030C2H5 I I '11 \=/ AB Y Z (IX) där A, B, Y, Z och n betecknar detsamma som ovan, eller för framställning av en förening enligt formeln (I) CH3 ch3 H-(CH2—C—CH—CHj^ CH2-C-CH-^~^-(X)5C0R AB Y Z ' (I)' där n är 1 eller 2; A och B är väte eller tillsammans bildar en 59 91392 enkel förbindning me11an de bäda kolatomerna; Y och Z är väte eller tillsammans bildar en enkel förbindning mellan de bäda kolatomerna; R är OH; m är 1 och X är -CH2-CH2-, hydrolyseras och reduceras en förening enligt formeln (XXIV) CHj CHj 55-(05,-0^35-0^05,-0-055-^^-^=0^-000¾¾ AB Ύ z (xxiv) där A, B, Y, Z och n betecknar detsamma som ovan, eller för framställning av en förening enligt formeln (I) CH, CHa H—(CH,—C—CH-CHj)^ CHj-C-CH^^)-(X)sCOR (I) där m är 1, n är 1 eller 2; A och B är väte eller tillsammans bildar en enkel förbindning mellan de bäda kolatomerna; Y och Z är väte eller bildar en enkel förbindning mellan de bäda kolatomerna; X är en grupp enligt formeln - (CH3) CK-CHL-, K och L är väte eller bildar en enkel förbindning mellan de bäda kolatomerna; R är en grupp enligt formeln -NH(CH2)p-CONR1R2/ eller en grupp enligt formeln -NH-(CH2)q-OH, eller en grupp enligt formeln -NH-CH2-CHOH-CH2OH; där p, q, R1, R2 betecknar detsamma som ovan, fär en förening enligt formeln (XXXII), (XXXIX) eller (XXXX) CHa CH3 H^CH^-^H^H^CH.-G-CH-^y-CX)- COHag AB Ϋ Z (XXXI) 60 CH3 ' CHj Βτ^ΟΗ2Κ><)^Η2-^ CHf<3-<JH--^^^-(X)^COOCOOC, 1¾ AB · YZ (XXXDO CH3 CHj O H-^CHf-C-C-CHv^n CHHbH^H-^-VcX)- COOP-COQ H 5), II ' 'll >=/ AB YZ (XXXX) reagera med en amin enligt formeln RH, där R betecknar detsaroma som ovan.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5054485 | 1985-03-15 | ||
JP60050544A JPH0629218B2 (ja) | 1985-03-15 | 1985-03-15 | ポリプレニル系化合物 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI860816A0 FI860816A0 (fi) | 1986-02-25 |
FI860816A FI860816A (fi) | 1986-09-16 |
FI91392B true FI91392B (fi) | 1994-03-15 |
FI91392C FI91392C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=12861949
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI860816A FI91392C (fi) | 1985-03-15 | 1986-02-25 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten polyprenyyliyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4788330A (fi) |
EP (1) | EP0194693B1 (fi) |
JP (1) | JPH0629218B2 (fi) |
KR (1) | KR920000877B1 (fi) |
AT (1) | ATE44950T1 (fi) |
AU (1) | AU596577B2 (fi) |
CA (1) | CA1264331A (fi) |
DE (1) | DE3664631D1 (fi) |
DK (1) | DK168432B1 (fi) |
ES (7) | ES8800124A1 (fi) |
FI (1) | FI91392C (fi) |
GR (1) | GR860568B (fi) |
HU (1) | HU197294B (fi) |
IE (1) | IE58413B1 (fi) |
NZ (1) | NZ215480A (fi) |
PH (1) | PH22339A (fi) |
PT (1) | PT82202B (fi) |
ZA (1) | ZA861645B (fi) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4714078A (en) * | 1984-12-03 | 1987-12-22 | Paluch Bernard R | Insert for heated humidifier used in respiratory therapy |
US4823787A (en) * | 1987-07-09 | 1989-04-25 | Carmeli Adahan | Portable ventilator apparatus |
US4883821A (en) * | 1988-04-13 | 1989-11-28 | Eisai Co., Ltd. | Agent for treating hyperuricemia |
US20050250671A1 (en) * | 2000-04-24 | 2005-11-10 | Yoshihiro Shidoji | Activators of peroxisome proliferator-activated receptor |
ES2470369T3 (es) * | 2002-05-17 | 2014-06-23 | Kowa Company, Ltd. | Inhibidores de la expresión de TGF-a |
US7314643B2 (en) * | 2002-08-20 | 2008-01-01 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Soft capsule preparation |
CN1956716B (zh) * | 2004-02-25 | 2010-12-15 | 国立大学法人东京大学 | 具有抑制转录因子klf5的活化作用的药物 |
FR2882359A1 (fr) * | 2005-02-24 | 2006-08-25 | Negma Lerads Soc Par Actions S | Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3046305A (en) * | 1959-09-24 | 1962-07-24 | Pure Oil Co | Process for the production of paralkyl-phenol and para-alkyl-benzoic acid |
US3385887A (en) * | 1961-02-02 | 1968-05-28 | Boots Pure Drug Co Ltd | 4-isobutylphenylacetic acid |
US3764621A (en) * | 1967-04-20 | 1973-10-09 | Du Pont | Certain substituted methylbenzoic acids and substituted methycyclohexane carboxylic acids |
FR2268791A1 (en) * | 1974-04-25 | 1975-11-21 | Nobel Hoechst Chimie | Para-alkyl benzoic acid alkanolamine condensate - useful as water-soluble or dispersable corrosion inhibitors for ferrous metals |
JPS58225039A (ja) * | 1982-06-22 | 1983-12-27 | Eisai Co Ltd | ポリプレニル系化合物 |
JPS59101448A (ja) * | 1982-11-30 | 1984-06-12 | Eisai Co Ltd | ポリプレニルカルボン酸アミドおよびその製造方法ならびにそれを含有する医薬 |
-
1985
- 1985-03-15 JP JP60050544A patent/JPH0629218B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-02-25 FI FI860816A patent/FI91392C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 GR GR860568A patent/GR860568B/el unknown
- 1986-03-04 IE IE56886A patent/IE58413B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-05 PH PH33484A patent/PH22339A/en unknown
- 1986-03-05 ZA ZA861645A patent/ZA861645B/xx unknown
- 1986-03-07 KR KR1019860001627A patent/KR920000877B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 US US03/837,472 patent/US4788330A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-11 AU AU54487/86A patent/AU596577B2/en not_active Ceased
- 1986-03-12 ES ES552948A patent/ES8800124A1/es not_active Expired
- 1986-03-13 DK DK116386A patent/DK168432B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 HU HU861074A patent/HU197294B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 AT AT86103426T patent/ATE44950T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 PT PT82202A patent/PT82202B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 CA CA000504216A patent/CA1264331A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-14 EP EP86103426A patent/EP0194693B1/en not_active Expired
- 1986-03-14 DE DE8686103426T patent/DE3664631D1/de not_active Expired
- 1986-03-14 NZ NZ215480A patent/NZ215480A/xx unknown
- 1986-12-04 ES ES557244A patent/ES8802063A1/es not_active Expired
- 1986-12-04 ES ES557247A patent/ES8708239A1/es not_active Expired
- 1986-12-04 ES ES557245A patent/ES8802064A1/es not_active Expired
- 1986-12-04 ES ES557242A patent/ES8801682A1/es not_active Expired
- 1986-12-04 ES ES557243A patent/ES8708240A1/es not_active Expired
- 1986-12-04 ES ES557246A patent/ES8708241A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-04-01 US US07/176,637 patent/US4883916A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4226878A (en) | Imidazole derivative | |
JP2919030B2 (ja) | キノン誘導体 | |
JP3499905B2 (ja) | グアニジンアルキル−1,1−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 | |
FI91392B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten polyprenyyliyhdisteiden valmistamiseksi | |
SU805948A3 (ru) | Способ получени -аминофосфонистыхКиСлОТ | |
GB2091251A (en) | Derivatives of anti-phlogistically active carboxylic acids | |
US3268582A (en) | Phenylalkyl-carboxylic acid amides | |
EP0380982A2 (en) | Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof | |
JP2871707B2 (ja) | 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物およびそれらの中間体 | |
US4521417A (en) | Geranylgeranylacetamide compounds having a piperazine ring, salts thereof, pharmaceutical compositions containing said compounds, and method of treating ulcers in mammals | |
WO1989001330A2 (en) | W-arylsulphonamidoalkanoic acids for treatment of thromboxane mediated diseases | |
JPH0312058B2 (fi) | ||
EP0025109A2 (de) | 1-Benzoxepin-5(2H)-on-Derivate und ihre Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
CN105481781A (zh) | 化合物及其制备方法和应用 | |
US4251539A (en) | Amino derivatives of 3-alkyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazoles | |
JPS6360015B2 (fi) | ||
SU415878A3 (fi) | ||
JP3179896B2 (ja) | 新規なコハク酸誘導体 | |
SE442110B (sv) | 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur | |
US4537901A (en) | Insecticidal carbamates | |
US4118583A (en) | Mixed esters of polyols | |
JPH01283263A (ja) | 二置換ピロール類 | |
US3849572A (en) | Biphenyleneacetic acid anti-inflammatory agents | |
US3891699A (en) | Biphenylenealkanoic acids | |
JPS61277650A (ja) | 7−オキソ−pgi2エフエドリン塩類似体,その製造方法および医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: EISAI CO., LTD. |