JP2871707B2 - 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物およびそれらの中間体 - Google Patents

抗高コレステロール血性テトラゾール化合物およびそれらの中間体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の概要 本発明は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ール補酵素Ａ（HMG−CoA）還元酵素の阻害剤の製造に有
用であり、従って高コレステロール血症、高リポタンパ
ク血症およびアテローム性動脈硬化症の処置に有用であ
る中間体および式、 （式中、R9、R10およびR12は後記のとおりである） の、実質的にシス形態の化合物の製造方法を提供する。
本発明はまたHMG−CoA還元酵素の阻害剤を製造する簡単
かつ便宜なキラル法およびそれらの一定のキラル中間体
を提供する。
発明の説明 本発明は抗高コレステロール血剤の製造に有用であ
り、 （式中、 R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルであるか、
あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭素原子
と一緒にしてシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシ
クロヘプチルであり； R12は水素、Ｃ１〜４アルキルまたは金属カチオンで
ある） を、実質的にシス形態で有する中間体を提供する。
本発明はまた式IIIaおよびIIIbの化合物を製造する中
間体および方法、並びに式、 （式中、R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフル
オロメチルであり；R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立
に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ア
ルコキシであり;Rは水素、加水分解性エステル基または
非毒性の薬学的に許容される塩を形成するカチオンであ
る） の抗高コレステロール血剤を製造する中間体および方法
を提供する。
こゝにおよび特許請求の範囲中に用いた「Ｃ１〜４ア
ルキル」、「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜４アル
キル」という語は（他の説明がないかぎり）非枝分れま
たは枝分れ鎖アルキルまたはアルコキシ基例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。
好ましくはこれらの基は１〜４個の炭素原子を含み、最
も好ましくはそれらは１または２個の炭素原子を含む。
個々の場合に特記しなければ、こゝにおよび特許請求の
範囲中に用いた「ハロゲン」という語は塩素、フッ素、
臭素およびヨウ素を包含するものとするが、一方、こゝ
におよび特許請求の範囲に用いた「ハロゲン化物」とい
う語は塩化物、臭化物およびヨウ化物アニオンを包含す
るものとする。こゝにおよび特許請求の範囲中に用いた
「非毒性の薬学的に許容される塩を形成するカチオン」
という語は非毒性のアルカリ金属塩例えばナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、アンモニウ
ム塩、並びに非毒性のアミン例えばトリアルキルアミ
ン、ジベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジンおよびカルボン酸の塩の形成
に使用された他のアミンとの塩を包含するものとする。
特記しなければ、こゝにおよび特許請求の範囲中に用い
た「加水分解性エステル基」という語は、生理学的に許
容でき、生理的条件下に加水分解できるエステル基例え
ばＣ１〜６アルキル、フェニルメチルおよびピバロイル
オキシメチルを包含するものとする。
式Ｉ、II、XIおよびXIIの化合物において、こゝにお
よび特許請求の範囲中に用いた構造式中に示したよう
に、二重結合はトランス配置、すなわち（Ｅ）、にある
ものとする。一方、式IV、Ｖ、VI、VII、VIIIおよびIX
の化合物において、こゝにおよび特許請求の範囲中に示
したように、二重結合の配置はトランス、シスまたはそ
れらの混合物、すなわち、ｎ＝０のとき（Ｅ）、
（Ｚ）、およびｎ＝１のとき（Ｅ）（Ｅ）、（Ｚ）
（Ｚ）、（Ｅ）（Ｚ）および（Ｚ）（Ｅ）、であるもの
とする。
本発明の化合物は２つの不斉炭素原子を有するので、
本発明には、こゝにおよび特許請求の範囲に記載された
式ＩおよびIIの化合物の製法に用いる中間体の鏡像体お
よびジアステレオマー形態が包含される。２つの不斉の
中心を含む式ＩおよびIIの化合物はRR、RS、SRおよびSS
鏡像体として示される４つの可能な立体異性体を有する
ことができる。特定的には、３および５位中にヒドロキ
シ基をもつ２つの不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物
は、（3R,5S）、（3S,5R）、（3R,5R）および（3S,5S）
立体異性体として示される４つの可能な立体異性体を有
することができる。こゝにおよび特許請求の範囲中に用
いた「エリトロ」という語は（3R,5S）および（3S,5R）
鏡像体の混合物を包含するものとし、「トレオ」という
語は（3R,5R）および（3S,5S）鏡像体の混合物を包含す
るものとする。単一呼称例えば（3R,5S）の使用は実質
的に１つの立体異性体を包含するものとする。式IIのラ
クトン化合物はまた４および６位に２つの不斉炭素原子
を有し、生ずる４つの立体異性体は（4R,6S）、（4S,6
R）、（4R,6R）および（4S,6S）立体異性体として示す
ことができる。こゝにおよび特許請求の範囲中に用いた
「トランス」ラクトンという語は（4R,6S）および（4S,
6R）鏡像体の混合物を包含するものとし、一方、「シ
ス」ラクトンという語は（4R,6R）および（4S,6S）鏡像
体の混合物を包含するものとする。単一呼称例えば（4
R,6S）の使用は実質的に１つの鏡像体ラクトンを包含す
るものとする。
式IIIa、IIIbの置換1,3−ジオキサン化合物およびこ
ゝにおよび特許請求の範囲に記載される他の類似化合物
もまた次に示すように４および６位、 に２つの不斉炭素原子を含み、生ずる４つの立体異性体
は（4R,6S）、（4S,6R）、（4R,6R）および（4S,6S）立
体異性体として示すことができる。こゝにおよび特許請
求の範囲中に用いた「トランス」−1,3−ジオキサンは
（4R,6R）および（4S,6S）鏡像体の混合物を包含するも
のとし、一方、「シス」−1,3−ジオキサンは（4R,6S）
および（4S,6R）鏡像体の混合物を包含するものとす
る。式IIのラクトン化合物の最も好ましい鏡像体は偶
然、本発明の1,3−ジオキサン中間体の最も好ましい鏡
像体と同様の（4R,6S）立体異性呼称を有するので、混
乱を避けるために「トランス」または「シス」の追加呼
称を包含させる。
式IIIaおよびIIIbの化合物において、R9およびR10は
それぞれＣ１〜４アルキルであるか、あるいはR9および
R10はそれらが結合している炭素原子と一緒にしてシク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであ
る。好ましくはR9およびR10はそれぞれメチルである
か、またはR9およびR10はそれらが結合している炭素原
子と一緒にしてシクロヘキシルである。R12が水素、メ
チルまたは金属カチオン殊にリチウムであることが好ま
しい。式IIIaの化合物のシス異性体が好ましく、式IIIb
の化合物のシス−（4R,6S）異性体が最も好ましい。
式ＩおよびIIの抗高コレステロール血性化合物は種々
の走査により、好ましくは式、 （式中、R9、R10およびR12は前記のとおりである） の、実質的にシス形態の中間体の使用により製造するこ
とができる。従って、本発明は式IIIaおよびIIIbの中間
体の製法を提供し、また式ＩおよびIIの化合物を製造す
る改良法を提供する。
式IIIaおよびIIIbの化合物は、反応図式１に示される
ように、式IVのアルデヒドとアセト酢酸のエステルとを
反応させ、次いでケトンまたはケタールを式VIの化合物
と反応させ、次に生じた式VIIの1,3−ジオキサンを加水
分解し、場合により式VIIIの酸を分割することにより製
造することができる。
反応図式１中、R7およびR8はそれぞれ独立に水素、Ｃ
１〜６アルキルあるいは、１または２個のＣ１〜４アル
キル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフルオ
ロメチルにより適宜置換されていることができるフェニ
ルであり；R11は加水分解エステル基であり、ｎは零ま
たは１であり、R9およびR10は前記のとおりである。式
Ｖのケトエステルはアセト酢酸のエステルと式IVのアル
デヒドとを当業者によく知られた操作により、不活性有
機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で約０〜約−78℃の
温度において塩基、例えば水素化リチウム、リチウムジ
イソプロピルアミドおよびｎ−ブチルリチウム、の存在
下に反応させることにより製造することができる。
ｎ＝０およびｎ＝１である式IVの出発物質は公知であ
り、または公知方法により容易に製造することができ
る。ｎ＝１である式IVの出発物質はまた、ｎ＝０である
式IVの化合物をウイッティヒ（Wittig）試薬例えばトリ
フェニルホスホラニリデンアセトアルデヒドとの反応お
よびこの分野ではよく知られた他の方法により製造する
ことができる。式IVの出発物質中の二重結合（ｎ＝０）
または二重結合鎖（ｎ＝１）の相対配置がトランス、シ
スまたはそれらの混合物で有ることができることは当業
者により理解されるであろう。各幾何異性体（Ｅ）また
は（Ｚ）の相対量は商業的入手取性または製造に用いる
反応条件により決定される。こゝに記載する特定実施例
には主にトランス（Ｅ）異性体を含む混合物が使用され
た。小部分のもう一方の異性体が反応図式１中に示され
る一連の反応を通じてたとえ存在するとしても、二重結
合がオゾン分解反応反応中に酸化され、それにより除去
されるので、異性体の相対量が臨界的でないことは当業
者に明らかであろう。
式Ｖのケトエステルは、よく知られた還元剤によるケ
トン基の還元により式VIのビヒドロキシエステルに還元
することができる。好ましくは還元は、式VIのジヒドロ
キシエステルの好ましいエリトロ異性体の生成を最大に
するために２段階立体特異的還元により立体特異的に行
なわれる。立体特異的還元は三置換アルキルボラン好ま
しくはトリエチルボランまたはトリ−ｎ−ブチルボラ
ン、あるいはアルコキシジアルキルボラン好ましくはメ
トキシジエチルボランまたはエトキシジエチルボラン
〔テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、28、155（1987）〕で、約−70℃〜約室温の温度で
行なわれる。生成される錯体を次いで水素化ホウ素ナト
リウムで、約−50〜約−78℃の温度で不活性有機溶媒、
例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,
2−ジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフラン
中で還元する。次いで還元を、水性過酸化水素および緩
衝剤を添加しまたはその添加なく、メタノールの添加に
より終らせる。式VIの化合物の若干は既知物質であり、
米国特許第4,248,889号（1981年２月３日発行）および
米国特許第4,650,890号（1987年３月17日発行）中に記
載されている。
式VIIの化合物は式VIの化合物から、ケトン、例えば
２−プロパノン、３−ペンタノン、シクロペンタノンお
よびシクロヘキサノン、を適当な不活性有機溶媒、例え
ばトルエン、ベンゼンまたはキシレン、中で約20℃ない
し用いた溶媒の還流温度で少量の有機酸、鉱酸または樹
脂酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびスルホン
酸、の存在下に反応させ、場合により形成される水を乾
燥剤、例えばNa2SO4、MgSO4およびモレキュラーシー
ブ、で、あるいはデイーン・スターク（Dean−Stark）
トラップまたは類似の装置による共沸的除去により除去
することにより製造することができる。式VIの化合物と
ケトンとの反応はまた溶媒を用いないで行なうことがで
きる。あるいは、式VIIの化合物の前記反応はケタール
例えば2,2−ジメトキシプロパン、1,1−ジメトキシシク
ロヘキサンなどで行なうことかできる。
R12が加水分解性エステル基、好ましくはＣ１〜４ア
ルキル、である式IIIaの化合物は式VIIの相当する化合
物から、オレフィン基を常法を用いてアルデヒド基に酸
化することにより製造することができる。あるいは、式
VIIの化合物を初めに塩基加水分解により式VIIIの化合
物に加水分解し、次いでそれを酸化するとR12が水素で
ある式IIIaの化合物が得られる。特定の便宜な酸化法は
式VIIまたはVIIIの化合物と不活性有機溶媒、例えばメ
タノール、酢酸エチルおよび塩化メチレン、中のオゾン
との約−50〜約−78℃の温度における反応である。オゾ
ンとの反応が反応混合物の色により立証されて終ると、
中間体オゾニドを温和な還元剤、例えばジメチルスルフ
ィドおよびトリフェニルホスフィン、の添加により分解
すると式IIIaの所望のアルデヒドが得られる。
式IIIbの好ましいシス−（4R,6S）アルデヒドは式VII
Iの相当するラセミ酸から普通の分割法例えば適当な塩
形成基の導入後の分別結晶により製造することができ
る。光学活性塩形成剤、例えば（1S,2R）エフェドリン
およびα−メチルベンジルアミン、で形成される生じた
ジアステレオ異性体塩の混合物を分離し、分離された分
割塩を式IIIbの化合物に転化する。好ましくは、塩形成
剤（1S,2R）−エフェドリンであり、分離法は分別結晶
による。分割は不活性有機溶媒中、好ましくは分割され
たが塩が溶液から結晶化することができる炭化水素−ア
ルコール溶媒の混合物例えばヘキサン−メタノール混合
物中で行なうことができる。望ならば、式IIIbの酸をR
12が金属カチオンである塩に、またはR12がＣ１〜４ア
ルキルである加水分解性エステル基に転化することがで
きる。
式Ｉおよび式IIの好ましい抗高コレステロール血性化
合物は式IIIaまたはIIIb化合物から、こゝに記載され、
ライトほか（John J.Wright and Sing−Yuen Sitによる
1987年２月25日に提出された米国特許第018,542号およ
び（同日に）提出された相当する一部継続米国特許出願
第151,513号（CT−1888A）、並びにライトほか（John
J.Wright,Sing−Yuen Sit,Neelakantan Balasubramania
n and Peter J.Brown）による1987年２月25日に提出さ
れた米国特許出願第018,558号および1988年２月18日の
同日に提出された相当する一部継続米国特許出願第151,
512号（CT−1890A）中に記載された一般操作により製造
することができる。式IIIaのアルデヒドの使用は反応図
式２中に示され、式IIIbのキラルアルデヒドの使用は反
応図式３中に示される。
反応図式２および３中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、
R9、R10およびR12は前記のとおりであり、Ｚは、 （式中、R13はＣ１〜４アルキルであり、R14は非置換あ
るいは、１または２個のＣ１〜４アルキルまたはクロロ
置換基により置換されたフェニルであり、Ｘはブロモ、
クロロまたはヨードである） である。式Ｘのホスホニウム塩および式Ｘのホスホナー
トはこゝに記載され、我々の中の１人および同僚シン−
エン・シットほか（Sing−Yuen Sit,Neelakantan Balas
ubramanian and Peter J.Brown）による1987年２月25日
に提出された米国特許出願第018,558号および1988年２
月18日に提出された（同日に）一部継続米国特許出願第
151,512号（CT−1890A）中に記載されている。式Ｘの化
合物と、それぞれR12がＣ１〜４アルキルである式XIま
たはXIIの化合物を生ずる式IIIaまたは式IIIbの化合物
との反応は不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン
およびN,N−ジメチルホルムアミド、中で強塩基例えば
ｎ−ブチルリチウムの存在下に約−50〜約−78℃の温度
で行なうことができる。式Ｘの化合物の反応をR12が水
素である式IIIaまたはIIIbの化合物で行なうとき、２当
量の強塩基例えばｎ−ブチルリチウムの使用が好まし
い。あるいは、式IIIaまたはIIIbの化合物の塩を調製
し、次いでそれを式Ｘの化合物および強塩基で処理する
ことができる。添加、塩の形成およびイリド製造の方法
は当業者によく知られている。式XIまたはXIIのテトラ
ゾール化合物はよく知られた操作例えば温和な酸、例え
ば不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中の0.2N−
HClおよび0.5N−HCl、により容易に保護基を除去して式
Iaのエリトロ化合物または式Ibの（3S,5S）化合物を生
成させることができ、次いでそれを当業者によく知られ
た常法で式IIのトランス化合物または式IIの（4R,6S）
化合物に転化させることができる。
本発明の好ましい態様において、式IIIaの化合物は構
造 （式中、R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルであ
るか、またはR9およびR10はそれらが結合している炭素
原子と一緒にしてシクロヘキシルであり； R12は水素、Ｃ１〜２アルキルまたは金属カチオンで
ある） を、実質的にシス−形態で有する 本発明の一層好ましい態様において、式IIIbの化合物
は構造、 （式中、R9およびR10はそれぞれＣ１〜２アルキルであ
るか、またはR9およびR10はそれらが結合している炭素
原子と一緒にしてシクロヘキシルであり；R12は水素、
Ｃ１〜２アルキルまたは金属カチオンである） を、実質的にシス−（4R,6S）形態で有する。
本発明の他の好ましい態様において、式VIIIの化合物
は構造、 （式中、R7およびR8はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはフェニルであり；R9およびR10はそれぞれ
Ｃ１〜２アルキルであるか、またはR9およびR10はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にしてシクロヘキシル
であり;nは零または１である） を、実質的にシス形態で有する。
本発明の他の一層好ましい態様においては、式IXの化
合物は構造、 （式中、R7およびR8はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６ア
ルキルまたはフェニルであり；R9およびR10はそれぞれ
Ｃ１〜２アルキルであるか、またはR9およびR10はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にしてシクロヘキシル
であり;nは零または１である） を、実質的にシス−（4R,6S）形態で有する。
他の態様において、本発明は式、 （式中、R1およびR4はぞれぞれ独立に水素、ハロゲン、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフル
オロメチルであり、R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立
に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ア
ルコキシであり；R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アル
キルであるか、あるいはR9およびR10はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シクロヘ
キシルまたはシクロヘプチルであり、R12は水素、Ｃ
１〜４アルキルまたは金属カチオンである） の、実質的にシス形態の新規中間体を提供する。
好ましい態様において、本発明は、R1、R2、R3、R4、
R5およびR6がそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、
メチルまたはメトキシであり；R9およびR10はそれぞれ
Ｃ１〜２アルキルであるか、またはR9およびR10が、そ
れらが結合している炭素原子と一緒にしてシクロヘキシ
ルであり、R12が水素、Ｃ１〜４アルキルまたは金属カ
チオンである実質的にシス形態の式XIの中間体を提供す
る。
他の好ましい態様において、本発明は式、 （式中、R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフル
オロメチルであり；R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立
に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ア
ルコキシであり；R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アル
キルであるか、あるいはR9およびR10はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シクロヘ
キシルまたはシクロヘプチルであり；R12は水素、Ｃ
１〜４アルキルまたは金属カチオンである） の、実質的にシス−（4R,6S）形態の新規中間体を提供
する。
他の一層好ましい態様において、本発明は、R1、R2、
R3、R4、R5およびR6がそれぞれ独立に水素、フルオロ、
クロロ、メチルまたはメトキシであり；R9およびR10が
それぞれＣ１〜２アルキルであるか、またはR9およびR
10が、それらが結合している炭素原子と一緒にしてシク
ロヘキシルであり、R12が水素、Ｃ１〜４アルキルまた
は金属カチオンである実質的にシス−（4R,6S）形態の
式XIIの中間体を提供する。
なお他の観点において、本発明は式、 （式中、R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルであ
るか、またはR9およびR10はそれらが結合している炭素
原子と一緒にしてシクロペンチル、シクロヘキシルまた
はシクロヘプチルであり；R12は水素、Ｃ１〜４アルキ
ルまたは金属カチオンである） の、実質的にシス−形態のアルデヒドを製造する方法で
あって、 （ａ）式、 （式中、R7およびR8はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６ア
ルキルあるいは、１または２個のＣ１〜４アルキル、ハ
ロゲン、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフルオロメチル
により適宜置換されていることができるフェニルであ
り；R11は加水分解性エステル基であり;nは零または１
である） の、実質的にエリトロ形態のジヒドロキシ化合物を、少
量の酸の存在下で、少くとも１当量の式、 （式中、R9およびR10は前記のとおりである） の化合物と反応させて式、 （式中、R7、R8、R9、R10、R11およびｎは前記のとおり
である） の化合物を製造する段階； （ｂ）場合により式VIIのエステルを加水分解して式VII
I、 （式中、R7、R8、R9およびR10は前記のとおりである） の化合物を製造する段階；および （ｃ）式VIIの化合物または式VIIIの化合物を酸化して
式、 （式中、R9、R10およびR12は前記のとおりである） の、実質的にシス形態の化合物を製造する段階、を含む
方法を提供する。
好ましい態様において、本発明は、式、 （式中、R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルであ
るか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭
素原子と一緒にしてシクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルであり；R12は水素、Ｃ１〜４アル
キルまたは金属カチオンである） の、実質的にシス−（4R,6S）形態のアルデヒドを製造
する方法であって、 （ａ）式、 （式中、R7およびR8はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６ア
ルキルあるいは、１または２個のＣ１〜４アルキル、ハ
ロゲン、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフルオロメチル
により適宜置換されていることができるフェニルであ
り； R11は加水分解性エステル基であり;nは零または１であ
る） の、実質的にエリトロ形態のジヒドロキシ化合物を、少
量の酸の存在下に、少くとも１当量の式、 （式中、R9およびR10は前記のとおりである）の化合物
と反応させて式、 （式中、R7、R8、R9、R10、R11およびｎは前記のとおり
である） の化合物を製造する段階； （ｂ）式VIIのエステルを加水分解して式、 （式中、R7、R8、R9、R10およびｎは前記のとおりであ
る） の化合物を製造する段階； （ｃ）式VIIIの酸を分割して式、 （式中、R7、R8、R9、R10およびｎは前記のとおりであ
る） の、実質的にシス−（4R,6S）形態の化合物を製造する
段階；および （ｄ）式IXの酸を酸化し、場合によりそのエステルを調
製して式、 （式中、R9、R10およびR12は前記のとおりである） の、実質的にシス−（4R,6S）形態の化合物を製造する
段階、 を含む方法を提供する。
なお、他の観点において、本発明は式、 （式中、R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフル
オロメチルであり；R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立
に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ア
ルコキシである） の、実質的にトランス形態の化合物を製造する方法であ
って、 （ａ）式、 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりで
あり、Ｚは、 （式中、R13はＣ１〜４アルキルであり；R14は非置換あ
るいは、１または２個のＣ１〜４アルキルまたはクロロ
置換基により置換されたフェニルであり;Xはブロモ、ク
ロロまたはヨードである） である〕 の化合物を式、 （式中、R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルであ
るか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭
素原子と一緒にしてシクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルであり；R12は水素、Ｃ１〜４アル
キルまたは金属カチオンである） の、実質的にシス形態の化合物と反応させて式、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10およびR12は
前記のとおりである） の、実質的にシス形態の化合物を製造する段階； （ｂ）式XIの化合物を酸と反応させて式、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR12は前記のと
おりである） の化合物を製造する段階；および （ｃ）R12が水素である式Iaの化合物を環化して式、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりで
ある） の、実質的にトランス形態の化合物を製造する段階、 を含む方法を提供する。
好ましい態様においては、本発明は式、 （式中、R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフル
オロメチルであり；R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立
に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ア
ルコキシである） の、実質的にトランス−（4R,6S）形態の化合物を製造
する方法であって、 （ａ）式、 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりで
あり、Ｚは、 （式中、R13はＣ１〜４アルキルであり；R14は非置換あ
るいは、１または２個のＣ１〜４アルキルまたはクロロ
置換基により置換されたフェニルであり;Xはブロモ、ク
ロロまたはヨードである） である〕 の化合物を式、 （式中、R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルであ
るか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭
素原子と一緒にしてシクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルであり；R12は水素、Ｃ１〜４アル
キルまたは金属カチオンである） の、実質的にシス−（4R,6S）形態の化合物と反応させ
て、式、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10およびR12は
前記のとおりである） の、実質的にシス−（4R,6S）形態の化合物を製造する
段階； （ｂ）式XIIの化合物を酸と反応させて、式、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR12は前記のと
おりである） の化合物を製造する段階；および （ｃ）R12が水素である式Ibの化合物を環化して式、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりで
ある） の実質的にトランス−（4R,6S）の形態の化合物を製造
する段階、 を含む方法を提供する。
ラットにおける生体内急性コレステロール生合成阻害 おすウイスター（Wistar）ラット（160〜200g、毎ケ
ージに２匹収容）を正常食〔プリナ（Purina）ラット食
および水、適宜〕で少くとも７日間逆照明スケジュール
（7:00a.m.〜5:00p.m.暗黒）で維持した。食事は投薬の
15時間前に除去した。化合物は8:00a.m.に胃内挿管によ
り試験化合物のナトリウム塩、ラクトンまたはエステル
の水またはプロピレングリコール溶液0.5〜1.0mlを用い
て投与した。対照は等容積のビヒクルを受取った。
試験化合物を受取った30分後にラットに〔１−14C〕
酢酸ナトリウム（１〜3mCi/ミリモル）約120μCi毎kg体
重を含む0.9％NaCl0.9mlを腹腔内に注射した。60分の取
込み期間後、ラットを屠殺し、肝臓および血液試料を得
た。ヘパリン＋EDTA添加血液の遠心分離により得た血漿
の一部（1.0ml）および肝臓ホモジネートの一部（0.05g
の肝臓湿潤重量に等しい）を放射性標識３−ヒドロキシ
ステロールの測定のためにとった。肝臓試料に対するス
テロールの分離はテクニークス・イン・リピドロジー
（Techniques in Lipidology）〔ケイテス（M.Kates）
編〕、pp349、360〜363、ノース・ホランド・パブリシ
ング社（North Holland Publ.Co.,Amsterdam）、1972中
のケイテス（Kates）の方法に従い、一方血漿試料は直
接けん化し、次いでジギトニン沈殿性ステロールを分離
した。14C標識ステロールは液体シンチレーション計数
によって定量した（効率補正した）。肝臓中および血漿
コレステロール中へ取込まれた14Cの平均阻止率を処置
動物の群に対して計算し、同時に行なった対照に対する
平均値と比較した。
従って、上記試験は経口投与でラット中の生体内コレ
ステロールの新規生合成を抑制する試験物質の能力に関
する情報を与える。例えば上記試験を用いて実施例13の
化合物は類似の操作を用いたメビノリン（mevinolin）
〔ロバスタチン（lovastatin）〕に対して得られた値
〔アルバーツ（Alberts）ほか、プロシーデイングス・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
（Proc.Natl.Acad.Sci.）、77、3957〜3961（1980）〕
に匹敵できる血漿および肝臓コレステロールに対する50
％阻止量（ED50）を生じた。
特定態様の説明 以下の実施例中、温度はすべて摂氏度で示される。融
点はトーマス・フーバー（Thomas−Hoover）毛管融点測
定装置で記録し、未補正である。プロトン磁気共鳴（1H
NMR）スペクトルはブルカー（Bruker）AM300、ブルカ
ーWM360またはバリアン（Varian）Ｔ−60CW分光計で記
録した。スペクトルはすべて特記しなければCDCl3、DMS
O−d6またはD2O中で測定し、化学シフトは内部標準テト
ラメチルシラン（TMS）から低磁場の方向にδ単位で報
告され、プロトン間結合定数はヘルツ（Hz）で報告され
ている。分裂パターンは次のように示される:s、一重
線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、ブ
ロードピーク;dd、二重線の二重線；およびdq、四重線
の二重線、炭素−13核磁気共鳴（13C NMR）スペクトル
はブルカーAM300またはブルカーWM360分光計で記録し、
広幅バンドプロトンデカッフプリングした。スペクトル
はすべて特記しなければCDCl3、DMSO−d6またはD2O中
で、内部ジュウテリウムロックで測定し、化学シフトは
テトラメチルシランから低磁場での方向にδ単位で報告
されている。赤外（IR）スペクトルは、ポリスチレンフ
ィルムの1601cm-1吸収に対して校正したニコレット（Ni
colet）MX−1 FT分光計で4000cm-1まで測定し、逆セン
チメートル（cm-1）で報告される。相対強度は次のよう
に示される:s（強）、ｍ（中）およびｗ（弱）。施光▲
〔α〕25 D▼はパーキン・エルマー（Perkin−Elmer）24
1施光計で、CHCl3中、示した濃度で測定した。
分析熔融薄層クロマトグラフィー（TLC）はプレコー
トシリカゲルプレート（60F＝254）で行ない、UV光、ヨ
ウ素蒸気および（または）次の試薬：（ａ）メタノール
性またはエタノール性リンモリブデン酸（２％）および
加熱；（ｂ）試薬（ａ）；次に5M−H2SO4中の２％硫酸
コバルトおよび加熱、の１つによる色付けを用いて可視
化した。カラムクロマトグラフィーは、またフラッシュ
クロマトグラフィーとして示され、ガラスカラム中に微
粒シリカゲル（32〜63μｍシリカゲル−Ｈ上）および示
した溶媒で大気圧より多少高い圧力を用いて行なった。
オゾン分解反応はウェルズバック（Welsbach）オゾン発
生器Ｔ−23型を用いて行なった。溶媒の蒸発はすべて減
圧下に行なった。こゝに用いたヘキサン類という語はア
メリカ化学会により規定された異性体C6炭化水素の混合
物であり、「不活性」雰囲気という語は特記しなければ
アルゴンまたは窒素雰囲気である。
実施例１ シス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニル）
−1,3−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル 3,5−ジヒドロ−７−フェニル−６−ヘピトエン酸メ
チル（98％ジアステレオマー純度）（2.37g、9.48ミリ
モル）を2,2−ジメトキシプロパン（20ml）および触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸とともに16時間かくはんし
た。溶液をジエチルエーテルおよび希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液との間に分配させた。有機層を乾燥（H2SO4）
し、減圧下に濃縮すると黄色固体が得られた。イソプロ
ピルエールから再結晶した後、表題の化合物1.70g（62
％）が白色固体として得られた；融点＝84〜86.5℃。
あるいは、固体炭酸ナトリウム0.2gを2,2−ジメトキ
シプロパン溶液に加え、溶液を激しくかくはんする。固
体をひだ付き濾紙を通して濾過する。過剰の2,2−シメ
トキシプロパンを減圧下に除去すると黄色固体が得ら
れ、それをイソプロピルエーテルから再結晶する。
1H NMR（CDCl3）δ:7.37−7.19（5H,m）,6.59（1H,d,
J＝15.9Hz）,6.14（1H,dd,J＝15.9,6.4Hz）,4.57−4.35
（1H,m）,4.42−4.35（1H,m）,3.68（3H,s）,2.58（1H,
d,J＝15.6,6.9Hz）,2.14（H,dd,J＝15.6,6.3Hz）,1.74
−1.61（1H,m）,1.52（3H,s）,1.43（3H,s）,1.45−1.3
5（1H,m）． 元素分析：計算値（C17H22O4）： C,70.32;H.7.63 測定値:C,70.24;H,7.69。
実施例２ シス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニル）
−1,3−ジオキサン−４−酢酸 2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニル）−1,3
−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル（8.5g、29.3ミ
リモル）の1N−NaOH（32ml）およびメタノール（64ml）
中の溶液を45分間加熱還流した。減圧下に蒸発した後、
水溶液をジエチルエーテルで１回洗浄し、1N−HCl（33m
l）で酸性にした。沈殿を捕集し、酢酸エチル／イソプ
ロピルエーテルから再結晶すると表題の化合物7.2g（90
％）が無色固体として得られた；融点＝153〜155℃。1 H NMR（CDCl3）δ:7.37−7.20（5H,m）,6.60（1H,d,J
＝16.0Hz）,6.14（1H,dd,J＝16.0,6.4Hz）,4.59−4.54
（1H,m）,4.43−4.35（1H,m）,2.62（1H,dd,J＝16.0,7.
2Hz）,2.51（1H,dd,J＝16.0,5.3Hz）,1.77−1.72（1H,
m）,1.54（3H,s）,1.46（3H,s）,1.50−1.36（1H,m）． 元素分析：計算値（C16H20O4）： C,69.54;H,7.30 測定値:C,69.20;H,7.33。
実施例３ シス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニル）
−1,3−ジオキサン−４−酢酸の分割 ラセミシス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエ
テニル）−1,3−ジオキサン−４−酢酸（0.31g、1.1ミ
リモル）（実施例２で製造）を（1S,2R）−エフェドリ
ン（0.2g、1.1ミリモル）を含有するヘキサン／エタノ
ールの沸騰溶液に溶解した。生じた溶液を非常に徐々に
室温にすると無色キラル塩0.21g（41.4％）が得られた
（ジアステレオマーとして純粋な結晶を種晶として分割
の際使用するのがよい）：融点＝170〜171℃。
キラル酸が酸処理により遊離され（実施例４に記載さ
れるように）、その鏡像体純度はＬ−フェニルトリフル
オロメチルカルビノールをキラル溶媒とし用いる1H NMR
により100％であると推定された。▲〔α〕25 D▼＝＋5.
45°（ｃ＝１、CHCl3）。
実施例４ シス−（4R,6S）−2,2−ジメチル−６−ホルミル−1,3
−ジオキサン−４−酢酸 シス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニ
ル）−1,3−ジオキサン−４−酢酸と（1S,2R）−エフェ
ドリンとの分割塩（6.6g、14.9ミリモル）（実施例３で
製造）を0.5N−HCl（30ml）とジエチルエーテルとの間
に分配された。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥
（MgSO4／Na2SO4）し、減圧下に濃縮すると遊離酸4.1g
（99.6％）が得られた。この酸を乾燥塩メチレン（100m
l）に溶解し、オゾンをこの溶液に−78℃で、濃青呈色
が存在するまで通した。過剰のオゾンを窒素でパージす
ることにより除去し、形成されたオゾニドをCH3SCH3（5
ml）の添加により分解し、溶液を室温に温ため、16時間
放置した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をイソアミル
エール（約100ml）に溶解した。オゾン分解中に形成さ
れたベンズアルデヒドをイソアミルエーテルとともに減
圧下共沸すると表題の化合物が得られた。
1H NMR（CDCl3）δ:9.57（1H,s）,4.40−4.30（2H,
m）,2.60（1H,dd,J＝16.0,7.0Hz）,2.49（1H,dd,J＝16.
0,6.0Hz）,1.88−1.83（1H,m）,1.49（3H,s）,1.46（3
H,s）,1.42−1.31（1H,m）， 実施例５ 〔3,3−ビス−（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペン
−１−イル〕ホスホン酸ジメチル 3,3−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ
−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
２−プロパン（1.17g、3.0ミリモル）および亜リン酸ト
リメチル（0.41g、3.3ミリモル）のスラリーを100℃で
５分間加熱した。室温に冷却した後、過剰の亜リン酸ト
リメチルを減圧で除去すると淡黄色固体が得られた。こ
の固体を酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶すると
表題の化合物が純白色固体として得られた；融点＝140
〜141℃。
IR（KBr）νmax:1604,1511cm-1； 1H NMR（CDCl3）δ:7.7−6.8（8H,m）,3.6（3H,s）,
3.5（3H,s）,3.42（3H,s）,3.2（2H,d）； 元素分析：計算値（C19H19F2O3N2P）： C,54.29;H,4.56;N,13.33 測定値:C,53.83;H,4.48;N,13.50。
実施例６ シス−（4R,6S）−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−1,3−ブタジエニル〕−2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキサン−４−酢酸 実施例４で製造された粗キラル酸を乾燥THF（50ml）
に溶解し、生じた溶液を窒素でパージし、機械的かくは
ん機を備えた250mlの三口フラスコに移した溶液を激し
くかくはんし、−78℃に冷却した後、ｎ−BuLi（ヘキサ
ン中2.5M、5.96ml）を滴加した。添加の終りに向って溶
液は白色固体状ゲルの懸濁液に変った。
THF（500ml）中の〔3,3−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−２−プロペン−１−イル〕ホスホン酸ジメチル
（6.2g、14.7ミリモル）（実施例５で製造）を含む別の
フラスコを窒素雰囲気下に−78℃に冷却し、ｎ−BuLi
（ヘキサン中2.5M、5.96ml）を徐々に加えた。生じた赤
褐色溶液を−78℃で15分間かくはんした。このホスホナ
ートアニオンの溶液を、両口針を通して、前記キラル酸
のリチウム塩を含む−78℃で激しくかくはんした懸濁液
に移した。添加後、生じた褐色溶液を−78℃で30分間お
よび室温で16時間かくはんした。THF溶液を0.5N−HClと
酢酸エチルとの間に分配させた。有機相をブライン（2
X）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（66:33:1/
ジエチルエーテル：ヘキサン：酢酸）を行なうと表題の
化合物3.80g（頭初のエフェドリン塩から通算収率51.6
％；トルエンを残留酢酸の共沸に用いた）が黄色発泡体
として得られた。
▲〔α〕25 D▼＝＋106.1°（ｃ＝2.23、CHCl3）。
1H NMR（CDCl3）δ:7.24−6.82（8H,m）,6.62（1H,d,
J＝15.0Hz）,5.32（1H,dd,J＝15.0,5.7Hz）,4.42−4.37
（1H,m）,4.30−4.23（1H,m）,3.51（3H,s）,2.53（1H,
dd,J＝15.9,7.0Hz）,2.42（1H,dd,J＝15.9,5.6Hz）,1.6
2−1.57（1H,m）,1.46（3H,s）,1.33（3H,s）,1.30−1.
20（1H,m）． 実施例７ トランス−（4R,6S）−６−〔4,4−ビス（４−フルオロ
フェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）−1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−2H−ピラン−２−オン シス−（4R,6S）−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−1,3−ブタジエニル〕−2,2−ジメチル−1,3−
ジオキサン−４−酢酸（3.7g、7.45ミリモル）をTHF（9
0ml）および0.2N−HCl（60ml）の溶液に溶解し、16時間
放置した。溶液を酢酸エチルと水との間に分配させた。
有機層をブライン（2X）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、
減圧下に濃縮した。残留物を乾燥塩化メチレン（60ml）
に溶解し、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
メチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホナー
ト（6.6g、15.6ミリモル）の存在下に４時間かくはんし
た。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水と
の間に分配させた。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下
に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（1:1/酢酸エチル：ジエチルエーテル）により精製し
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した後表題の化合
物1.33g（40.1％）が白色固体として得られた；融点＝1
72〜173°。▲〔α〕25 D▼＝＋237.8°（ｃ＝2.17、CHC
l3）。
実施例８ ３−ヒドロキシ−５−オキソ−6,8−デカジエン酸メチ
ル アセト酢酸メチル（41.5g、357ミリモル）のTHF（500
ml）中の冷（−30℃）溶液にリチウムジイソプロピルア
ミド（476ml、シクロヘキサン中の1.5M溶液、714ミリモ
ル）を加えた。生じた溶液を−30℃で15分間かくはんし
た。−78℃に冷却した後、2,4−ヘキサジエナール（34.
3g、357ミリモル）を加え、溶液を−78℃で10分間およ
び室温で16時間かくはんした。溶液を減圧下に濃縮し、
残留シロップ状物質を1N−HClと酢酸エチルとの間に分
配させた。有機層をブライン（2X）で洗浄し、乾燥（Na
2SO4）し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマト
グラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン/2:1）により
精製すると表題の化合物18.5g（24.4％）が油状物質と
して得られた。
（Ｅ）（Ｅ）異性体に対する1H NMR（200MHz,CDCl3）
δ:6.3（1H,dd,J＝14.7,11.9Hz）,6.02（1H,dd,J＝14.
7,11.9Hz）,5.75（1H,dq,J＝14.7,6.4Hz）,5.5（1H,dd,
J＝18.7,6.4Hz）,4.74−4.5（1H,m）,3.73（3H,s）,3.5
1（2H,s）,2.6（2H,d,J＝5.8Hz）,1.77（3H,d,J＝6.4H
z）． 実施例９ 3,5−ジヒドロキシ−6,8−デカジエン酸メチル ３−ヒドロキシ−５−オキソ−6,8−デカジエン酸メ
チル（18.5g、86.9ミリモル）のTHF（300ml）中の冷
（−15℃）溶液にトリエチルボラン（THF中1M、113ml、
113ミリモル）を加え、溶液を20分間かくはんした。混
合物を−78℃に冷却した後、NaBH4（6g、159ミリモル）
およびメタノール（37.5ml）を加えた。溶液を−78℃で
30分間および室温で３時間激しくかくはんした。溶媒を
減圧下に除去し、残留物を1N−HClと酢酸エチルとの間
に分配させた。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエー
テル；ヘキサン/3:1）により精製すると表題の化合物7.
95g（42.7％）が黄色油状物質として得られた。
（Ｅ）（Ｅ）異性体に対する1H NMR（360MHz,CDCl3）
δ:6.18（1H,dd,J＝15.1,10.4Hz）,6.00（1H,dd,J＝15.
1,10.4Hz）,5.69（1H,dq,J＝15.1,7.0Hz）,5.52（1H,d
d,J＝15.1,6.7Hz）,4.46−4.37（1H,m）,4.29−4.22（1
H,m）,3.69（3H,s）,2.60−2.42（2H,s）,1.72（3H,d,J
＝7.0Hz）,1.74−1.57（2H,m）． 実施例10 シス−４−（1,3−ペンタジエニル）−1,5−ジオキサス
ピロ〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸メチル 3,5−ジヒドロキシ−6,8−デカジエン酸メチル（7.6
g、35.5ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（0.1
g）をシクロヘキサノン（10g、100ミリモル）に加え、
室温で16時間かくはんした。黄色溶液を直接シリカゲル
カラムに装荷し、生成物をジエチルエーテル：ヘキサン
（1:4）で溶離した。適当な画分を合せると表題の化合
物3.52g（33.6％）が無色油状物質として得られた。
（Ｅ）（Ｅ）異性体に対する1H NMR（360MHz），CDC
l3）δ:6.16（1H,dd,J＝15.1,10.6Hz）,6.00（1H,dd,J
＝15.1,10.6Hz）,5.71−5.65（1H,dd,J＝15.1,6.5Hz）,
5.47（1H,dd,J＝15.1,6.4Hz）,4.44−4.39（1H,m）,4.3
5−4.30（1H,m）,3.66（3H,s）,2.52（1H,dd,J＝1.54,
7.9Hz）,2.30（1H,dd,J＝15.4,6.5Hz）,2.1−1.18（12
H,m）,1.72（3H,d,J＝6.5Hz）． 元素分析：計算値（C17H26O4）： C,69.36;H,8.90 測定値:C,69.59;H,9.16。
実施例11 シス−４−（1,3−ペンタジエニル）−1,5−ジオキサス
ピロ〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸 ４−（1,3−ペンタジエニル）−1,5−ジオキサスピロ
〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸メチル（3.5g、12.4ミリ
モル）を1N−NaOH（13ml）およびメタノール（26ml）の
溶液中で加熱還流した。メタノールを減圧下に除去し、
残留水溶液を1N−HClで酸性になし、ジエチルエーテル
で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残
留固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると表題の
化合物2.0g（55.9％）が無色固体として得られた；融点
＝144〜146.5℃。
1H NMR（360MHz,CDCl3）δ:6.18（1H,dd,J＝18.0,12.
5Hz）,5.72（1H,dq,J＝18.0,7.7Hz）,5.99（1H,dd,J＝1
8.0,12.5Hz）,5.48（1H,dd,J＝18.0,7.6Hz）,4.45−4.3
7（1H,m）,4.37−4.25（1H,m）,2.56（1H,dd,J＝18.9,
8.8Hz）,2.48（1H,dd,J＝18.9,6.1Hz）,2.60−1.30（12
H,m）,1.73（3H,d,J＝7.7Hz）． 元素分析：計算値（C16H24O4）： C,68.54;H,8.62 測定値:C,68.36;H,8.55。
実施例12 シス−４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−1,3
−ブタジエニル〕−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデ
カン−２−酢酸A.4−ホルミル−1,5−ジオキサスピロ
〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸 ４−（1,3−ペンタジエニル）−1,5−ジオキサスピロ
〔5.5〕ウンデカン−２−酢酸（570mg、2.0ミリモル）
の塩化メチレン（25ml）中の溶液に−78℃でオゾンを通
した。溶液が青色になった後、窒素を溶液に通して過剰
のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド（0.5ml）を
加え、溶液を減圧下に濃縮すると表題の化合物が粘性油
状物質として得られ、それをさらに精製することなく次
の段階に用いた。1 H NMR（60MHz,CDCl3）δ:9.57（1H,s）,4.52−4.14（2
H,m）,2.60−2.31（2H,m）,2.10−1.10（12H,m）． B.シス−４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−1,
3−ブタジエニル〕−1,5−ジオキサピロ〔5.5〕ウンデ
カン−２−酢酸 〔3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−プロペニ
ル〕ホスホン酸ジメチル（1.7g、４ミリモル）のTHF（2
0ml）中の溶液に−78℃でｎ−BuLi（1.6ml、４ミリモ
ル、ヘキサン中2.5M）を加えた。生じた褐赤色溶液を−
78℃で30分間かくはんした。両口針を用いてこの溶液
を、４−ルミル−1,5−ジオキサスピロ〔5.5〕ウンデカ
ン−２−酢酸（段階Ａで製造）をTHF溶液、−78℃で維
持した溶液に加えた。添加が終った後、合せた反応混合
物を−78℃で１時間および室温で４時間かくはんした。
次いで溶液を0.5N−HClと酢酸との間に分配させた。有
機層をブライン（2X）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラ
フィー（ジエチルエーテル：ヘキサン：酢酸/50:20:1）
により精製すると表題の化合物342mg（31.9％の総括収
率）が発泡体として得られた。
1H NMR（360MHz、CDCl3）δ:7.25−6.84（8H,m）,6.6
6（1H,d,J＝16.0Hz）,5.32（1H,dd,J＝16.0,5.10Hz）,
4.45−4.25（1H,m）,3.52（3H,s）,2.56（1H,dd,J＝16.
0,7.6Hz）,2.44（1H,dd,J＝16.0,5.1Hz）,1.89−1.17
（12H,m）． 実施例13 トランス−６−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
1,3−ブタジエニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−2H−ピラン−２−オン ４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−1,3−
ブタジエニル〕−1,5−ジオキサスピロ〔5,5〕ウンデカ
ン−２−酢酸（280mg、0.52ミリモル）のTHF/0.5N−HCl
（1:1）20ml中の混合物を室温で26時間放置した。溶液
をブラインと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を
ブライン（2X）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮し
た。生じた発泡体（126mg）を乾燥塩化メチレン（10m
l）に溶解し、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノメチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホ
ナート（0.24g）を加えた。室温で16時間後、溶液を減
圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。適
当な画分から表題化合物38mg（16.6％）が無色油状物質
として得られ、それは実施例７の化合物のラセミ混合物
である。
実施例14 2,2−ジメチル−６−ホルミル−1,3−ジオキサン−４−
酢酸メチル シス−2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエテニ
ル）−1,3−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル（実
施例１で製造）をメタノール（10ml）に溶解し、溶液に
−78℃で、溶液の色が青色に変るまでオゾンを通した。
反応混合物を窒素でパージして過剰のオゾンを除去し、
次いでジメチルスルフィドを加え、温度を室温にあげ
た。反応混合物を真空で蒸発させ、残留油状物質をシリ
カゲルクロマトグラフィーによりジエチルエーテル−ヘ
キサン（3:1）を溶離剤として用いて精製すると表題の
化合物が得られた。
1H NMR（360MHz,CDCl3）δ:9.53（1H,s）,4.40−4.23
（2H,m）,3.69（3H,s）,2.53（1H,dd,J＝15.8,7.02H
z）,2.37（1H,dd,J＝15.8,5.98Hz）,1.85−1.76（1H,
m）,1.44（3H,s）,1.40（3H,s）,1.35−1.23（1H,m）． 実施例15 3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−２
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２−
プロペン A.5−エチル−１−メチル−1H−テトラゾール 1,5−ジメチルテトラゾール（4.9g、0.05モル）の乾
燥テトラヒドロフラン（50ml）中のスラリーにヘキサン
類中の2.5Mn−ブチルリチウム（20ml、0.05モル）を不
活性雰囲気下に−78℃で15分間にわたり加えた。この混
合物を30分間かくはんし、この時間の間に黄色沈殿が形
成された。次いでヨウ化メチル（3.7ml、0.06モル）を1
5分間にわたり加えた。さらに30分間かくはんした後、
透明反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×50ml）
で抽出した。水層をクロロホルム（２×25ml）で洗浄
し、有機層を合せて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮すると油状物質が得られた。油状物質を蒸留によ
り精製すると表題の化合物5.2g（92％）が得られた；沸
点＝89〜90℃、0.05mmHg。
1H NMR（CDCl3）δ:4.05（s,3H）,2.86（q,2H）,1.41
（t,3H）； 13C NMR（CDCl3）δ:156.0,33.24,16.75,11.20. B.1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロパノール ５−エチル−１−メチル−1H−テトラゾール（5.6g、
0.05モル）〔段階Ａで製造〕の乾燥テトラヒドロフラン
60ml中の溶液にヘキサン中の2.5Mn−ブチルリチウム（2
0ml、0.05モル）を不活性雰囲気下に−78℃（浴温）で
５分間にわたり加えた。混合物を30分間かくはんし、4,
4′−ジフルオロベンゾフェノン（10.8g、0.05モル）の
乾燥テトラヒドロフラン25ml中の溶液を５分間にわたり
加えた。この混合物をさらに２時間かくはんし、その間
に浴温を徐々に−20℃に上げた。反応を1N−HClでクエ
チンし、酢酸エチル（３×50ml）およびクロロホルム
（３×50ml）で抽出した。有機層を合せて硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると白色固体が得られ
た。固体をエタノール−ヘキサンからの結晶化により精
製すると表題の化合物10.8g（65％）が得られた；融点
＝160〜161℃。
IR（KBr）νmax:3400cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.8−7.02（m,8H）,5.95（s,1H）,
4.65（q,1H）,3.98（s,3H）,1.29（d,2H）． 13C NMR（CDCl3）δ:162.57,162.37,159.14,156.71,1
42.48,140.54,128.25,128.13,127.52,127.42,114.67,11
4.41,114.38,78.56,36.99,33.43,14.52, 元素分析：計算値（C17H16F2N4O）： C,61.81;H,4.88;N,16.96 測定値:C,61.79;H,4.90;N,17.09。
C.1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−プロペン 1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）プロパノール（8.
25g、0.025モル）〔段階Ｂで製造〕およびｐ−トルエン
スルホン酸−水和物100mgのキシレン（60ml）中のスラ
リーを、ディーン・アンド・スターク（Dean ＆ Star
k）水捕集装置をつけて12時間加熱還流した。反応混合
物を温たかい間に1N−NaOH（10ml）で、および水（100m
l）で洗浄した。有機層を濃縮すると生成物の灰白色結
晶が得られた。これをエタノールヘキサンからの再結晶
から精製すると表題の化合物7.1g（91％）が白色結晶と
して得られた；融点＝146〜147℃。
IR（KBr）νmax:1575;1500cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.42−6.85（m,8H）,3.53（s,3H）,
2.14（s,3H）．13 C NMR（CDCl3）δ:163.37,163.08,160.13,155.61,14
4.60,145.34,136.47,136.42,136.24,136.19,131.65,13
1.54,131.11,131.01,119.53,115.51,115.27,115.22,33.
50,21.20. 元素分析：計算値（C17H14F2N4）： C,65.37;H,4.51;N,17.94 測定値:C,65.64;H,4.61;N,18.09。
D.3,3−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−２
−プロペン 1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−プロペン
（61.46g、0.197モル）〔段階Ｃで製造〕、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（35.06g、0.197モル）および触媒量の
アゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾイルの
四塩化炭素（1.2l）中のスラリーを不活性雰囲気中で２
時間の間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、反
応混合物から固体を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、
得られた固体をトルエン−ヘキサンから再結晶すると表
題の化合物72g（93％）が白色結晶として得られた；融
点＝159〜160℃。
IR（KBr）νmax:1600cm-1 1 H NMR（CDCl3）δ:7.5−7.1（m,8H）,4.44（s,2H）,3.
53（s,3H）． 13C NMR（CDCl3）δ:163.94,163.74,160.60,160.45,1
43.42,149.68,135.20,135.15,134.69,131.43,131.31,13
0.90,130.80,119.57,115.94,115.77,115.65,115.50. 元素分析：計算値（C17H13F2BrN4）： C,52.19;H,3.34;N,14.32 測定値:C,52.58;H,3.47;N,14.49。
実施例16 〔1,1−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）−１−プロペン−
３−イル〕トリフェニルホスホニウムブロミド 3,3−ビス−（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ
−２−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−
２−プロペン（1.95g、0.005モル）〔実施例15、段階Ｄ
で製造〕およびトリフェニルホスフィン（1.3g、0.005
モル）のシクロヘキサン（25ml）中のスラリーを加熱還
流した。反応混合物は30分後に透明溶液になり、白色沈
殿が１時間後に現われた。混合物をさらに８時間加熱
し、室温に冷却し、固体を濾過により捕集し、ジエチル
エーテルで洗浄した。この白色粉体を真空で50℃で乾燥
すると表題の化合物3.0g（92％）が得られた；融点＝25
4〜255℃。
IR（KBr）νmax:3450,1600,1500,1425cm-1 1 H NMR（DMSO−d6）δ:7.92−6.80（m,23H）,4.94（6d,
2H）,3.83（s,3H）； 13C NMR（DMSO−d6）δ:163.53,163.36,160.28,160.8
7,154.04,153.89,152,76,135.11,134.79,134.16,133.6
8,133.54,130.53,130.45,130.35,130.21,130.07,118.0
2,116.89,116.18,115.89,115.62,115.32,111.43,111.3
9,34.22,28.88,28.22. 元素分析：計算値（C35H28BrF2N4P）： C,64.31;H,4.32;N,8.57 測定値:C,64.02;H,4.37;N,8.89。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 319/06 C07D 405/06 A61K 31/41 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式で表される、シス−（4R,6S）形
    態を有する化合物： （式中、R7およびR8はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６ア
    ルキルあるいは、１または２個のＣ１〜４アルキル、ハ
    ロゲン、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフルオロメチル
    により適宜置換されていることができるフェニルであ
    り、R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルである
    か、あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭素
    原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルま
    たはシクロヘプチルであり、ｎは零または１である）。
  2. 【請求項２】R7およびR8がそれぞれ独立にＣ１〜６アル
    キルまたはフェニルであり、ｎが零であり、R9およびR
    10がそれぞれＣ１〜４アルキルであるか、あるいはR9お
    よびR10が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
    ってシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
    チルである、請求項（１）記載の化合物。
  3. 【請求項３】R7がフェニルであり、R8が水素であり、ｎ
    が零であり、R9およびR10がそれぞれメチルである、請
    求項（２）記載の化合物。
  4. 【請求項４】R7およびR8がそれぞれ独立にＣ１〜４アル
    キルまたはフェニルであり、ｎが１であり、R9およびR
    10がそれぞれＣ１〜４アルキルであるか、あるいはR9お
    よびR10が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
    ってシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
    チルである、請求項（１）記載の化合物。
  5. 【請求項５】R7がフェニルであり、ｎが１であり、R9お
    よびR10が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
    ってシクロヘキシルである、請求項（４）記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】下記の式で表される、シス−（4R,6S）形
    態を有する化合物： （式中、R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルであ
    るか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭
    素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル
    またはシクロヘプチルであり、R12は水素、Ｃ１〜４ア
    ルキルまたは金属カチオンである）。
  7. 【請求項７】R9およびR10はそれぞれメチルであり、R12
    が水素、Ｃ１〜４アルキルまたは金属カチオンである、
    請求項（６）記載の化合物。
  8. 【請求項８】R12が水素である、請求項（７）記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】R12が金属カチオンであり、前記カチオン
    がリチウムである、請求項（７）記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R9およびR10が、それらが結合している
    炭素原子と一緒になってシクロヘキシルであり、R12が
    水素、Ｃ１〜４アルキルまたは金属カチオンである、請
    求項（６）記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R12が水素である、請求項（10）記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】R12が金属カチオンであり、前記カチオ
    ンがリチウムである、請求項（10）記載の化合物。
  13. 【請求項１３】下記の式IIIbで表される、シス−（4R,6
    S）形態のアルデヒドを製造する方法であって、下記の
    ａ）、ｂ）およびｃ）の各段階を含む方 法； （式中、R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルであ
    るか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭
    素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル
    またはシクロヘプチルであり、R12は水素、Ｃ１〜４ア
    ルキルまたは金属カチオンである） ａ）下記の式VIIで表されるエステルを加水分解して、 （式中、R7およびR8はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜６ア
    ルキルあるいは、１または２個のＣ１〜４アルキル、ハ
    ロゲン、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフルオロメチル
    により適宜置換されていることができるフェニルであ
    り、R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルである
    か、あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭素
    原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルま
    たはシクロヘプチルであり、ｎは零または１であり、R
    11は加水分解性エステル基である） 下記の式VIIIで表される化合物を製造する段階、 （式中、R7、R8、R9、R10およびｎは前記のとおりであ
    る） ｂ）式VIIIの酸を分解して、下記の式IXで表される、シ
    ス−（4R,6S）形態の化合物を製造する段階、 （式中、R7、R8、R9、R10およびｎは前記のとおりであ
    る）および ｃ）式IXの酸を酸化して、下記の式IIIbで表される、シ
    ス−（4R,6S）形態の化合物を製造する段階、 （式中、R9、R10およびR12は前記のとおりである）。
  14. 【請求項１４】R9およびR10はそれぞれメチルである、
    請求項（13）記載の方法。
  15. 【請求項１５】R9およびR10がそれらが結合している炭
    素原子と一緒になってシクロヘキシルである、請求項
    （13）記載の方法。
  16. 【請求項１６】R7がフェニルであり、R8が水素であり、
    ｎが零である、請求項（13）記載の方法。
  17. 【請求項１７】R7がメチルであり、R8が水素であり、ｎ
    が１である、請求項（13）記載の方法。
  18. 【請求項１８】下記の式で表される、トランス−（4R,6
    S）形態の化合物を製造する方法であって、下記の
    ａ）、ｂ）およびｃ）の各段階を含む方法； （式中、R1およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフル
    オロメチルであり、R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立
    に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ア
    ルコキシである） ａ）下記の式Ｘで表される化合物を、下記の式IIIbで表
    される、シス−（4R,6S）形態の化合物と反応させて、 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりで
    あり、 Ｚは、 （式中、R13はＣ１〜４アルキルであり、R14は非置換あ
    るいは、１または２個のＣ１〜４アルキルまたはクロロ
    置換基により置換されたフェニルであり、Ｘはブロモ、
    クロロまたはヨードである） である］ （式中、R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルであ
    るか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭
    素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル
    またはシクロヘプチルであり、R12は水素、Ｃ１〜４ア
    ルキルまたは金属カチオンである） 下記の式XIIで表される、シス−（4R,6S）形態の化合物
    を製造する段階、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10およびR12は
    前記のとおりである。） ｂ）式XIIの化合物を酸と反応させて、下記の式Ibで表
    される化合物を製造する段階、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR12は前記のと
    おりである） および ｃ）R12が水素である式Iaの化合物を環化して、下記の
    式で表される、トランス−（4R,6S）形態の化合物を製
    造する段階、 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記のとおりで
    ある）。
  19. 【請求項１９】下記の式で表される、トランス−（4R,6
    S）形態を有する化合物を製造する請求項（18）記載の
    方法であって、下記のａ）、ｂ）およびｃ）の各段階を
    含む方法； ａ）下記の式Xaで表される化合物を、下記の式IIIbで表
    される化合物と反応させて、 ［式中、Ｚは、 （式中、R13はＣ１〜４アルキルであり、R14は非置換あ
    るいは、１または２個のＣ１〜４アルキルまたはクロロ
    置換基により置換されたフェニルであり、Ｘはブロモ、
    クロロまたはヨードである） である］ （式中、R9およびR10はそれぞれＣ１〜４アルキルであ
    るか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している炭
    素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル
    またはシクロヘプチルであり、R12は水素、Ｃ１〜４ア
    ルキルまたは金属カチオンである） 下記の式XIIaで表される、シス−（4R,6S）形態の化合
    物を製造する段階； （式中、R9、R10およびR12は前記のとおりである） ｂ）式XIIaの化合物を酸と反応させて、下記の式Icで表
    される化合物を製造する段階、 （式中、R12は前記のとおりである） および ｃ）R12が水素である式Icの化合物を環化して、下記の
    式を表される、トランス−（4R,6S）形態を有する化合
    物を製造する段階。
  20. 【請求項２０】R9およびR10がそれぞれメチルである、
    請求項（19）記載の方法。
  21. 【請求項２１】R9およびR10がそれぞれ結合している炭
    素原子と一緒になってシクロヘキシルである、請求項
    （19）記載の方法。
  22. 【請求項２２】Ｚが （式中、R14はフェニルであり、Ｘはブロモである） である、請求項（19）記載の方法。
  23. 【請求項２３】Ｚが （式中、R13はメチルである） である、請求項（19）記載の方法。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
GB2244706B (en) * 1988-02-18 1992-07-15 Bristol Myers Co Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole intermediates
US5010205A (en) * 1988-08-23 1991-04-23 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates
US4870187A (en) * 1988-08-23 1989-09-26 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds
DE4128345C1 (en) * 1991-08-27 1993-06-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5284957A (en) * 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
CA2137049A1 (en) * 1993-12-15 1995-06-16 John K. Thottathil Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds
DE10147030A1 (de) * 2001-09-04 2003-03-27 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur Trennung diastereomerer 1,3-Diol-Acetale
US20050272808A1 (en) * 2004-05-11 2005-12-08 Nadav Zamir Compositions and methods for the treatment of hypertension
EP1746988A1 (en) * 2004-05-11 2007-01-31 Darley Pharmaceuticals Ltd. Spiroderivatives for the treatment of hypertension
CN104303915B (zh) * 2014-08-25 2016-05-25 李世峰 一种机插水稻水浮式育秧技术

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58225085A (ja) * 1982-06-24 1983-12-27 Nippon Kayaku Co Ltd アセタ−ルグリコ−ルジアクリレ−トおよびその製造法
US4808621A (en) * 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4837205A (en) * 1986-09-02 1989-06-06 Merck & Co., Inc. Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4751229A (en) * 1987-07-09 1988-06-14 Warner-Lambert Company Treating fungal infections with substituted-(6-(tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl)- or ethenyl)pyrazoles
DE3807929A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-28 Basf Ag Verfahren zur herstellung von reliefformen

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