HU209905B

HU209905B - Process for producing tetrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU209905B
Application number: HU89781A
Authority: HU
Inventors: William T Han; John Jessen Wright
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1989-02-16
Publication date: 1994-11-28
Also published as: DK75289D0; HU204045B; EG19217A; FI890725A0; AT401057B; ZA891239B; FI890725A; NL8900397A; DD285600A5; FR2630112B1; AU621586B2; CN1036013A; KR970002233B1; BE1002136A5; SE503179C2; KR890012992A; MY106279A; PT89748A; LU87456A1; NO172439B

Description

A találmány tárgya eljárás új, koleszterinszint-csökkentő hatású tetrazolszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Közelebbről megjelölve, a találmány szerint a (Π) általános képletű vegyületek transz-(4R, 6S)-alakú enantiomerjének megfelelő (Ila) általános képletű vegyületeket állítjuk elő - ebben a képletben R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül halogénatom a megfelelő, alább meghatározott (X) általános képletű és cisz-(4R, 6S)-alakú (Illb) általános képletű vegyületekből kiindulva, az ugyancsak alább meghatározott (XII) és (lb) általános képletű vegyületeken keresztül.

A transz-(4R, 6S)-alakú (Ha) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy

1) egy (X) általános képletű vegyületet, amelyben:

R¹ és R² jelentése a fentiekben meghatározott; és Z jelentése -P-(OR¹³)2 vagy -⁺P(R¹⁴)3 X' által0 ános képletű csoport, amelyben R¹³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹⁴ jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport, és X bróm-, klórvagy jódatomot jelent egy cisz-(4R, 6S)-alakú (Illb) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, amelyben R⁹ és R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁹ és R¹⁰ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot is alkothatnak; s így cisz-(4R, 6S)-alakú (XII) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R¹, R², R⁹ és R¹⁰ jelentése a fentiekben meghatározott;

2) a kapott (XII) általános képletű vegyületet savval reagáltatjuk, s így egy (lb) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R¹ és R² jelentése a fentiekben meghatározott; és

3) a kapott (lb) általános képletű vegyületet ciklizáljuk, így olyan, transz-(4R, 6S)-alakú (Ila) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben

R¹ és R² jelentése a fentiekben meghatározott.

Az alábbi leírásban és igénypontokban - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - az 1-4 szénatomos alkilcsoporton és 1-4 szénatomos alkoxicsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoportokat értünk; ilyenek például a metil-, etil, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoport. E csoportok előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaznak. Halogénatomon a leíró részben és az igénypontokban klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot értünk; a „halogenid” klorid-, bromid- vagy jodidatomot jelent.

Az (I), (II), (XI) és (XII) általános képletű vegyületekben a kettős kötések transz-konfigurációban, azaz (E)-helyzetben vannak, és ezt mind a leíró részben, mind az igénypontokban így jelöljük. Ezzel szemben a (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) és (IX) általános képletű vegyületekben a kettős kötések konfigurációja transz, cisz vagy ezek keveréke, azaz (E), (Z) abban az esetben, ha n értéke 0, viszont (E)(E), (Z)(Z), (E)(Z) és (Z)(E) abban az esetben, ha n értéke 1, amint ezt a leíró részben jeleztük.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek két aszimmetriaközpontot tartalmaznak, s így négy sztereoizomer alakban lehetnek, ezek az RR, RS, SR és SS enantiomerek. Pontosabban: a két aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, amelyek a 3-as és 5-ös helyzetben hidroxilcsoportokat viselnek, négy sztereoizomer alakban lehetnek, és ezeket (3R, 5S), (3S, 5R), (3R, 5R) és (3S, 5S) szeteroizomereknek jelöljük. Az „eritro” megjelölést mind a leírásban, mind az igénypontokban a (3R, 5S) és (3S, 5R) enantiomerek esetében, a „treo” megjelölést a (3R, 5R) és (3S, 5S) enantiomerek esetében alkalmazzuk. Ha egy jelölést - például a (3R, 5S) jelölést - önmagában használunk, akkor ez egyetlen sztereoizomerre vonatkozik.

A (II) általános képletű laktonok szintén két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak a 4-es és 6-os helyzetben, és ennek megfelelően négy sztereoizomer alakban lehetnek, ezek a (4R, 6S), (4S, 6R), (4R, 6R) és (4S, 6S) sztereoizomerek. A leíró részben transz-laktonon a (4R, 6S) és (4S, 6R) enantiomerek keverékét, cisz-laktonon pedig a (4R, 6R) és (4S, 6S) enantiomerek keverékét értjük. Ha egy jelölést - például a (4R, 6S) jelölést - önmagában használunk, akkor ez egyetlen enantiomer laktonra vonatkozik.

A leíró részben a (Illa), (Illb) általános képletű 1,3dioxán-származékok és analóg vegyületek szintén két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak a 4-es és 6-os helyzetben, amint ezt az (a) képletű csoport mutatja; az ennek következtében lehetséges négy sztereoizomert (4R, 6S), (4S, 6R), (4R, 6R) és (4S, 6S) jelöléssel láttuk el. A leíró részben a transz-1,3-dioxán a (4R, 6R) és (4S, 6S) enantiomerek keverékét, míg a cisz-1,3-dioxán a (4R, 6S) és (4S, 6R) enantiomerek keverékét jelenti. Mivel a (Π) általános képletű laktonvegyületek közül a legelőnyösebb enantiomer véletlenül ugyanaz a (4E, 6S) sztereoizomer, amely a találmány szerinti eljárással előállított 1,3-dioxán-származék közbenső termékének legelőnyösebb enantiomerje, azért a „transz” vagy „cisz” megjelölést is megadjuk félreértés elkerülése végett.

A találmány szerinti eljárás alábbi ismertetése során a találmány tárgyát képező előnyös enantiomerek előállítása mellett ismertetjük a megfelelő racém vegyületek előállítását is.

A (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületekben R⁹ és R¹⁰ jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport; vagy R⁹ és R¹⁰ azon szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot is alkothatnak. R⁹ és R¹⁰ jelentése előnyösen metilcsoport; vagy R⁹ és R¹⁰ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, előnyösen ciklohexilcsoportot is alkothatnak.

Előnyös a (Illa) általános képletű vegyületek ciszizomeije; a (Illb) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebbek a cisz-(4R, 6S)-izomerek.

Az (I) és (Π) általános képletű, koleszterinszint2

HU 209 905 Β csökkentő vegyületek különböző eljárásokkal állíthatók elő; előállításukhoz előnyösen a (Dia) vagy (IHb) általános képletű vegyületeket, közelebbről ezeknek lényegében cisz-alakját alkalmazzuk; a (Illa) és (IHb) általános képletű vegyületekben R⁹ és R¹⁰ jelentése a fentiekben meghatározott.

Az A) reakcióvázlat szerint a (Illa) és (IHb) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű aldehidet egy acetecetsav-észterrel reagáltatunk, majd a (VI) általános képletű vegyületet egy ketonnal vagy ketállal reagáltatjuk, az így kapott (VII) általános képletű 1,3-dioxán-származékot hidrolizáljuk, és adott esetben az így kapott (VIH) általános képletű savat rezolváljuk.

Az A) reakcióvázlatban R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport; R¹¹ jelentése hidrolizálható (hidrolízisre hajlamos) észtercsoport; n értéke 0 vagy 1; és R⁹valamint R¹⁰ jelentése a fentiekben meghatározott.

Az (V) általános képletű keto-észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy acetecetsav-észtert jól ismert módon egy (IV) általános képletű aldehiddel kondenzálunk. Ez az eljárás a szalemberek számára közismert. E reakciót közömbös (inért) szerves oldószerben - például tetrahidrofuránban - hajtjuk végre körülbelül 0 °C és körülbelül -78 °C közötti hőmérsékleten, valamint bázis, például nátrium-hidrid, lítium-diizopropilamid vagy n-butil-lítium jelenlétében.

Azok a (IV) általános képletű kiinduló vegyületek, amelyekben n értéke 0 vagy 1, ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, úgy is készíthetők, hogy egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 1, Witting-reagenssel - például trifenil-foszforanilidén-acetaldehiddel - vagy más, a szakember számára jól ismert módszerrel alakítunk át. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (IV) általános képletű kiinduló anyagokban a kettős kötés (ha n értéke 0), illetve kettős kötések (ha n értéke 1) viszonylagos konfigurációja transz, cisz vagy ezek keveréke lehet. Az (E) vagy (Z) geometriai izomer viszonylagos mennyiségét egyrészt a kereskedelmi forgalomból beszerezhető termék természete, másrészt az előállítás során alkalmazott reakciókörülmények szabják meg. Az alábbiakban konkrétan leírt példában olyan keveréket alkalmaztunk, amely legnagyobb részében a transz (E) izomerből áll. Jóllehet az A) reakcióvázlatban bemutatott reakciósorban csekély mennyiségű más izomer is jelen lehet, a tapasztalt szakember számára nyilvánvaló, hogy az izomerek relatív mennyisége nem kritikus jellegű, mivel a kettős kötést az ozonolízis-reakció során oxidáljuk, s így megszüntetjük.

Az (V) általános képletű ketoésztereket a (VI) általános képletű dihidroxi-észterekké jól ismert redukálószerekkel alakíthatjuk át. A redukciót előnyösen sztereospecifikus módon hajtjuk végre, kétlépéses sztereospecifikus redukció segítségével, hogy a (VI) általános képletű dihidroxi-észter előnyös eritro-izomerjének hozamát maximálissá tegyük. A sztereospecifikus redukciót triszubsztituált alkil-boránokkal - előnyösen trietil-boránnal vagy tri(n-butil)-boránnal vagy alkoxi-dialkil-boránnal, előnyösen metoxi-dietilboránnal vagy etoxi-dietil-boránnal [Tetrahedron Letters 28, 155 (1987)] végezzük körülbelül -70 °C-tól körülbelül környezeti hőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban. Az így keletkező komplexet ezután körülbelül -50 °C-tól körülbelül -78 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, közömbös szerves oldószer például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy 1,2-dimetoxietán, előnyösen tetrahidrofurán - jelenlétében bátrium(tetrahidrido-borát)-tal redukáljuk. Ezt követően a redukciót metanol hozzáadásával vizes hidrogén-peroxid és puffer hozzáadásával vagy anélkül tesszük teljessé. Egyes (VI) általános képletű vegyületek ismertek; ezeket közlik az 1981. február 3-án megadott 4 248 889 számú és az 1987. március 17-én megadott 4 650 890 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.

A (VII) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő a (VI) általános képletű vegyületekből, hogy az utóbbi vegyületeket valamilyen ketonnal - például 2propanonnal, 3-pentanonnal, ciklopentanonnal vagy ciklohexanonnal - megfelelő, közömbös szerves oldószerben - például toluolban, benzolban vagy xilolban körülbelül 20 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, kismennyiségű szerves, szervetlen sav vagy savas gyanta, például p-toluolszulfonsav vagy kénsav jelenlétében, adott esetben a keletkező víznek valamilyen szántószerrel, például nátrium-szulfáttal, magnézium-szulfáttal vagy molekulaszitával, vagy Dean-Stark feltét segítségével azeotróposan történő eltávolításával reagáltatjuk. A (VI) általános képletű vegyületek oldószer nélkül is reagáltathatók ketonokkal. A (VII) általános képletű vegyületek a (VI) általános képletű vegyületekből valamilyen ketál - például 2,2dimetoxi-propán vagy 1,1-dimetoxi-ciklohexán - alkalmazásával is előállíthatok.

A (Hla) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet előbb bázisos körülmények között hidrolizálunk, és az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet (savat) oxidálva jutunk olyan (Illa) általános képletű vegyülethez, amelyben R¹² hidrogénatomot jelent. A (VII) általános képletű vegyületek vagy (VHI) általános képletű vegyületek különösen célszerűen oxidálhatók közömbös szerves oldószerben - például metanolban, etilacetátban vagy diklór-metánban - ózon alkalmazásával, körülbelül -50 °C és körülbelül -78 °C közötti hőmérsékleten. Ha az ozonizáló reakció teljessé válik ezt a reakcióelegy színe is mutatja - akkor a közbenső termékként képződő ozonidot enyhe redukálószerrel, például dimetil-szulfid vagy trifenil-foszfin alkalmazásával elbontjuk, s így a kívánt (Illa) általános képletű aldehidhez jutunk.

A (IHb) általános képletű, előnyös cisz-(4R, 6S)-aldehidek a megfelelő (VIII) általános képletű racém savakból a szokásos rezolváló módszerekkel - például

HU 209 905 Β megfelelő sóképzés után végrehajtott frakcionált kristályosítással - állíthatók elő. Ebből a célból valamilyen optikailag aktív sóképző anyaggal, például (IS, 2R)efedrinnel vagy oc-metil-benzil-aminnal sót képzünk, és az így kapott diasztereomer sókeveréket elválasztjuk, majd a rezolvált sóterméket alakítjuk a megfelelő (Illb) általános képletű vegyületté. Sóképzés céljára előnyösen (IS, 2R)-efedrint alkalmazunk, és az elkülönítést frakcionált kristályosítással végezzük. A rezolválást közömbös szerves oldószerben, előnyösen szénhidrogén-alkohol keverékben - például hexán és metanol elegyében - végezhetjük, amelyből a rezolvált sótermék kikristályosodik. Kívánt esetben a (Illb) általános képletű sav átalakítható olyan sójává, amelyben R¹² fémkationt jelent, vagy hidrolizálható észterévé, amelyben R¹² 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Az előnyös koleszterinszint-csökkentő (I) és (Π) általános képletű vegyületek a fentebb leírt általános eljárásokkal állíthatók elő a (Illa) illetőleg (Illb) általános képletű vegyületekből; analóg eljárásokat ismertetnek a 4 897 490 és 4 898 949 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások is. A (Illa) általános képletű vegyületekből kiinduló szintézis menetét a B) reakcióvázlat, a királis (Illb) általános képletű aldehidekből kiinduló szintézist a C) reakcióvázlat szemlélteti.

A B) és C) reakcióvázlatban R¹, R², R⁹ és R¹⁰jelentése a fentiekben meghatározott, és Z jelentése -P-(OR¹³)2 vagy -⁺(P)R¹⁴)3 X általános képletű

O csoport, amelyben R¹³ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R¹⁴ jelentése szubsztituálatlan, vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport, és X bróm-, klór- vagy jódatomot jelent. A (X) általános képletű foszfóniumsót és a (X) általános képletű foszfonátot ebben a bejelentésünkben írjuk le; ismerteti továbbá a 4 898 949 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is.

Egy (X) általános képletű vegyületet egy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő (XII) általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt a reakciót közömbös szerves oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMFban) - erős bázis, például n-butil-lítium jelenlétében, körülbelül -50 °C és -78 °C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. Előnyösen 2 ekvivalens erős bázist, például n-butil-lítiumot alkalmazunk. Eljárhatunk úgy is, hogy előbb elkészítjük egy (Illb) általános képletű vegyület sóját, és e sót kezeljük egy (X) általános képletű vegyülettel, erős bázis jelenlétében. A szakember számára az addíció, sóképzés és az ilid-vegyület előállítási módszere jól ismert. Az így kapott (ΧΠ) általános képletű vegyületből a védőcsoport ismert eljárással, például enyhe savas kezeléssel - így 0,2 n vagy 0,5 n sósavoldattal közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban könnyen eltávolítható, s így az (Ib) általános képletű (3R, 5S) vegyületekhez jutunk, amelyek ezt követően a (Π) általános képletű transz-vegyületekké, illetve a (Π) általános képletű (4R, 6S) izomerekké a szakember számára ismert módon átalakíthatok.

A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint olyan (Illb) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek lényegében cisz-(4R, 6S)-alakúak, s ahol a (Illb) képletben: R⁹ és R¹⁰ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklohexilcsoportot alkotnak.

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagainak előállítása során előnyösen olyan (VIII) általános képletű vegyületeket készítünk, amelyek lényegében ciszalakúak, s amelyben: R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; R⁹ és R¹⁰ jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy R⁹ és R¹⁰ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek egy ciklohexilcsoportot alkotnak; és n értéke 0 vagy 1.

A találmány szerinti eljárás során olyan új, közbenső termékként alkalmazható, cisz-(4R, 6S)-alakú (XII) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül halogénatom,

R⁹ és R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁹ és R¹⁰ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptdcsoportot is alkothat

A találmány egy másik, még előnyösebb megvalósítási módja szerint lehetővé válik lényegében cisz(4R, 6S)-alakú olyan (XII) általános képletű vegyületek előállítása, ahol R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, R⁹ és R¹⁰ 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁹ és R¹⁰ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy ciklohexilcsoportot alkotnak.

A találmány szerinti eljárás cisz-(4R, 6S)-alakú (XII) általános képletű köztitermékei - ahol R¹ és R²jelentése halogénatom, R⁹ és R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R⁹ és R¹⁰ a velük kapcsolódó szénatommal együtt ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot képez - új, eddig le nem írt termékek.

A találmány szerinti eljárás egyik kiindulási anyagát képező (Illb) általános képletű cisz-(4R, 6S)-alakú aldehideket - ahol a képletben

R⁹ és R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁹ és R¹⁰ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, cildopentin-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot is alkothatnak úgy állítjuk elő, hogy

1) egy (VI) általános képletű, lényegében eritro-alakú dihidro-vegyületet - ahol: R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; R¹¹ hidrolizálható (hidrolízisre hajlamos) észtercsoportot jelent; és n értéke 0 vagy 1 - kismennyiségű sav jelenlétében legalább 1 ekvivalens mennyiségű (ΧΠΙ) vagy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R⁹ és R¹⁰ jelentése a fentiekben meghatározott - s így egy (VII) általános képletű

HU 209 905 Β vegyületet kapunk, ahol R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ és R¹¹ és n jelentése a fentiekben meghatározott;

2) a kapott (VII) általános képletű észtert hidrolizálva előállítunk egy (VIII) általános képletű savat, amelyben R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ és n jelentése a fentiekben meghatározott;

3) a kapott (VIII) általános képletű sav rezolválásával egy (IX) általános képletű vegyülethez jutunk, amely lényegében cisz-(4R, 6S)-alakban van, s amelyben R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ és n jelentése a fentiekben megott; majd

4) a kapott általános képletű savat oxidáljuk, így olyan (Dlb) általános képletű vegyülethez jutunk, amely lényegében cisz-(4R, 6S)-alakban van, s amelyben R⁹ és R¹⁰ jelentése a fentiekben meghatározott.

A találmány szerint a (Ha) általános képletű, transz(4R, 6S)-alakban lévő laktonvegyületeket - ahol R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül halogénatom

- úgy állítjuk elő, hogy

1) egy (X) általános képletű vegyületet - ahol R¹és R² jelentése a fentiekben meghatározott, és Z -P-(OR¹³)2 vagy -⁺P(R¹⁴)3 X' általános képletű csoportot jelent, amelyekben R¹³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R¹⁴ szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy klóratommal mono- vagy diszusztituált fenilcsoport; továbbá X jelentése bróm-, klór- vagy jódatom - egy (Illb) általános képletű, lényegében cisz-(4R, 6S)-alakú vegyülettel - amelyben: R⁹és R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁹ és R¹⁰ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptilcsoportot is alkothatnak - reagáltatva cisz-(4R, 6S)-alakban lévő (XII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R¹, R², R⁹ és R'° jelentése a fentiekben meghatározott;

2) a kapott (XII) általános képletű vegyületet savval reagáltatva egy (Ib) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R¹ és R² jelentése a fentiekben meghatározott; és

3) a kapott (Ib) általános képletű vegyületet - ahol R¹²jelentése hidrogénatom - ciklizálva lényegében transz-(4R, 6S)-alakú (Ha) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R¹ és R² jelentése a fentiekben meghatározott.

A koleszterin-bioszintézis akut gátlásának in vivő vizsgálata patkányokban

160-200 g testtömegű hím Wistar-patkányokat ketrecenként kettesével elhelyezve normális étrenden („Purina” patkányeledel, tetszés szerint fogyasztható ivóvízzel) tartottunk legalább 7 napig, fordított világítási sorrenddel (az állatok reggel 7 órától délután 5 óráig sötétben voltak). Adagolás előtt 15 órával az élelmezést megszüntettük. A vegyületeket reggel 8 órakor gyomorszondán át adagoltuk, s ehhez a vizsgálati vegyületek nátriumsóit vagy lakton- vagy észterformáját alkalmaztuk 0,5-1,0 ml vizes vagy propilénglikolos oldatban. A kontrollállatoknak csupán azonos térfogatú vivőanyagot adagoltunk.

A vizsgálati vegyületek adagolása után 30 perccel a patkányoknak intraperitoneális úton 0,9 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldatot adagoltunk, amely megközelítőleg testsúly-kg-onként 120 pCi nátrium-[l-¹⁴C]-acetátot (1-3 mCi/mmol) tartalmazott. Ezután 60 percig vártunk, majd a patkányokat leöltük, és belőlük máj- és vérmintákat vettünk, 1,0 ml térfogatú plazma-alikvotokat készítettünk a heparinnal és EDTA-val kezelt vér centrifugálásával; és májhomogenátumokból is alikvotot készítettünk (amelyek 0,50 g nedves májsúllyal ekvivalensek voltak) a radioaktívan jelzett 3-hidroxiszteroidok meghatározása céljából. A májmintákból a szterineket Kates módszerében különítettük el (lásd a következő helyen: „Techniques in Lipidology”, kiadó M. Kates, 349, valamint 360..363 old., North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972); a plazmamintákat közvetlenül hidrolizáltuk, és ezt követően különítettük el a digitoninnal lecsapható szteroidokat. A ¹⁴C-jelzett szterineket folyadékszcintillációs módszerrel kvantitatíve meghatároztuk (korrigált hatásfokkal). A kezelt állatok minden egyes csoportjára vonatkozóan kiszámítottuk a májba, illetve plazmába beépült ¹⁴C alapján a gátlás átlagos százalékos értékét, és ezt összehasonlítottuk az egyidőben végzett kontrollkísérletek átlagértékeivel.

E vizsgálati módszer tájékoztatást ad a vizsgálati anyagok azon képességéről, hogy a koleszterin de novo bioszintézisét patkányokban in vivő gátolják orális adagolás után. A fenti vizsgálati módszer alkalmazásával például megállapítottuk, hogy a 13. példa szerint előállított vegyület ED₅₀ (50%-os gátló dózis) értéke mind a plazma-, mind a máj-koleszterinszint esetében összehasonlítható a mevinolinnal (lovasztatinnal) azonos kísérleti körülmények között kapott értékekkel [Alberts és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. 77, 3957 (1980)).

Az alábbiakban leírjuk a találmány szerinti eljárások konkrét megvalósítási módjait.

Az alábbi példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adtuk meg. Az olvadáspontokat ThomasHoover kapilláris olvadáspont-berendezésben határoztuk meg, ezek az értékek korrigálatlanok. A protonmágnes rezonancia ('H-NMR) színképeket Bruker AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor a színképek meghatározása CDCl₃-ban, DMSO-d₆-ban vagy D₂O-ban történt; a kémiai eltolódások értékeit δ egységekben adtuk meg a tetrametilszilán (TMS) belső standardhoz viszonyítva „downfield” irányban; a protonok közötti kapcsolási állandókat Hertz (Hz) egységben jeleztük. A felbontás jellegét az alábbiak szerint jelöltük: s: szingulett; d: dublett; tt: triplett; q: kvartett; m: multiplett; br: széles csúcs; dd: kettős dublett; és dq: a kvartett dublettje. A ¹³C magmágneses-rezonancia (^,3C-NMR) színképeket Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren készítettük, és ezek széles -protonsávos, szétkapcsolt színképek. E színképeket - ha erre vonatkozóan külön

HU 209 905 Β megjegyzést nem teszünk - CDCl₃ban, DMSO-d₆-ban vagy D₂O-ban vettük fel belső deutérium alkalmazásával, és a kémiai eltolódások értékét δ egységekben adtuk meg a tetrametil-szilánhoz viszonyítva „downfield” irányban. Az infravörös (IR) színképeket Nicolet MX-1 FT spektrométeren 4000 cm'¹ és 400 cm'¹ közötti hullámszámon vettük fel, (1601 cm'¹ polisztirolfilm abszorpciójával kalibrálva), és cm'¹ értékekben adtuk meg az abszorpciók értékét. A viszonylagos erősséget a következőképpen jelöltük: s: erős; m: közepes; w: gyenge. Az optikai forgatóképességet ([α]θ) Perkin Elmer 241 polariméterben, kloroformos oldatban, az alábbiakban megadott koncentrációk alkalmazásával határoztuk meg.

A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat előzetesen szilikagéllel bevont lemezeken (60F = 254) végeztük, és a foltokat UV-fénnyel, jódgőzzel és/vagy festéssel detektáltuk. A festéshez az alábbi reagensek egyikét alkalmaztuk: (a) metanolos vagy etanolos 2%os foszfomolibdénsav, hevítéssel; (b) az (a) reagens, majd 2%-os kobalt-szulfát 5 M kénsavoldatban, ezt követő hevítéssel. Az oszlopkromatográfiát „flash” eljárással hajtottuk végre finom eloszlású szilikagélből (32-63 pm-es szilikagél-H) készült oszlopon, és a környezeti nyomásánál kissé nagyobb nyomást és az alábbiakban megjelölt oldószereket alkalmaztuk. Az ozonolízis-reakciókat T-23 típusú Welsbachozonizátorban kiviteleztük. Az oldószereket minden esetben vákuumban desztilláltuk le. Az alábbiakban „hexán” névvel a C₆-szénhidrogének izomerkeverékét értjük (az American Chemical Society specifikálása szerint); a „közömbös” (inért) atmoszféra - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - argon- vagy nitrogénatmoszférát jelent.

1. példa cisz-2,2-Dimetil-6-(2-fenil-etenil)-l,3-dioxán-4ecetsav-metil-észter előállítása

2,37 g (9,48 mmól) 98%-os diasztereomer-tisztaságú metil-3,5-dihidroxi-7-fenil-6-hexenoát, 20 ml 2,2dimetoxi-propán és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav elegyét 16 órán át keverjük, majd az oldatot dietil-éter és híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, és az így kapott sárga, szilárd maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 1,70 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 84-86,5 °C.

Eljárhatunk úgy is, hogy a 2,2-dimetoxi-propános oldathoz 0,2 g szilárd nátrium-karbonátot adunk, és az oldatot erélyes keverésben tartjuk. Ezután a szilárd terméket szűrőpapíron szűrjük, a szűrletből a 2,2-dimetoxi-propánt vákuumban lepároljuk, és az így kapott sárga, szilárd maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (IH, d,

J=15,9 Hz), 6,14 (IH, dd, J=15,9, 6,4 Hz), 4,574,35 (IH, m), 4,42-4,35 (IH, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (IH, d, J=15,6, 6,9 Hz), 2,14 (IH, dd, J=15,6, 6,3

Hz), 1,74-1,61 (IH, m), 1,74-1,61 (IH, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (IH, m).

Elemzés a C₁₇H₂₂O₄ összegképlet alapján: számított: C: 70,32% H: 7,63%;

talált: C: 70,24% H: 7,69%.

2. példa cisz-2,2-Dimetil-6-(2-fenil-etenil)-1,3-dioxáti-4ecetsav előállítása

8.5 g (29,3 mmól) 2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)l,3-dioxán-4-ecetsav-metil-észter, 32 ml 1 n nátronlúgoldat és 64 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 45 percig forraljuk, s utána vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot dietil-éterrel egyszer mossuk, majd 33 ml 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, és etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így színtelen szilárd termékként 7,2 g (90%) cím szerinti savat kapunk, op.: 153-155 ’C.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (IH, d,

J=16,O Hz), 6,14 (IH, dd, J=16,0, 6,4 Hz), 4,594,54 (IH, m), 4,43-4,35 (IH, m), 2,62 (IH, dd,

J=16,0, 7,2 Hz), 2,51 (IH, dd, J=l6,0, 5,3 Hz),

1,77-1,72 (IH, m), 1,54 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,501,36 (lH,m).

Elemzés a C₁₆H₂₀O₄ összegképlet alapján: számított: C: 69,54% H: 7,30%;

talált: C: 69,20% H: 7,33%.

3. példa

A cisz-2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)-l,3-dioxán-4ecetsav rezolválása

0,31 g (1,1 mmól) 2. példa szerint előállított racém cisz-2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)-l,3-dioxán-4-ecets avat 0,2 g (1,1 mmól) (IS, 2R)-efedrint tartalmazó, forró hexán-etanol elegyben oldunk. Az így kapott oldatot nagyon lassan hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és így 0,21 g (41,4%) színtelen, optikailag aktív (királis) sót kapunk (ajánlatos a rezolválás céljára tiszta diasztereomer oltókristály alkalmazása), op.: 170-171 °C.

E sóból a királis savat a 4. példában leírt savas feldolgozással állítjuk elő.

A királis sav enantiomer-tisztaságát 100%-nak találtuk; ezt királis oldószerként L-fenil-(trifluor-metil)karbinol alkalmazásával felvett Ή-NMR színképpel igazoltuk. A sav forgatóképessége [α][ρ] = +5,45° (c = 1, kloroformban).

4. példa cisz-(4R, 6S)-2,2-Dimetil-6-formil-l,3-dioxán-4ecetsav előállítása

6.6 g (14,9 mmól) 3. példa szerint előállított, rezolvált cisz-2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)-1,3-dioxán-4ecetsav-(lS, 2R)-efedrin-sót 30 ml 0,5 n sósavoldat és dietil-éter között megoszlatunk. Az éteres fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton vagy nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 4,1 g (99,6%) szabad savat kapunk. E savat 100 ml száraz diklór-metánban oldjuk, és az oldaton át -78 °C hőmérsékleten addig vezetünk ózont, amíg az

HU 209 905 Β oldat mélykék színűvé válik. Az ózon feleslegét nitrogénes öblítéssel eltávolítjuk, majd a képződött ozonidterméket 5 ml dimetil-szulfid hozzáadásával elbontjuk, az oldatot szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és 16 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot körülbelül 100 ml izoamiléterben oldjuk. Az ozonolízis során képződött benzaldehidet az izoamil-éterben oldjuk. Az ozonolízis során képződött benzaldehidet az izoamil-éterrel együtt vákuumban, azeotróp alakjában ledesztilláljuk, s így jutunk a cím szerinti vegyülethez.

’H-NMR (CDC1₃) δ: 9,57 (1H, s), 4,40-4,30 (2H, m),

2,60 (1H, dd, J=16,0, 7,0 Hz), 2,49 (1H, dd, J= 16,0,

6,0 Hz), 1,88-1,83 (1H, m), 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m).

5. példa [3,3-bisz(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5il)-2-propén-l-il]-foszforsav-dimetil-észter előállítása

1,17 g (3,0 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-l-bróm2-(l-metil-17/-tetrazol-5-il)-2-propén és 0,41 g (3,3 mmól) trimetil-foszfit szuszpenzióját 5 percig 100 °C hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, a trimetil-foszfit feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó, enyhén sárgás, szilárd terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így tiszta, fehér, szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 140—141 ’C.

IR (KBr) v_max: 1604, 1511 cm¹’H-NMR (CDC1₃) Ő: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Elemzés a C₁₉H₁₉F₂N₄O₃P összegképlet alapján: számított: C: 54,29%, H: 4,56%, N: 13,33%;

talált: C: 53,83%, H: 4,48%, N: 13,50%.

6. példa cisz-(4R, 6S)-6-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-3-( 1-metillH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-2,2-dimetil-l,3dioxán-4-ecetsav előállítása

A 4. példa szerint előállított nyers, királis savat 50 ml száraz tetrahidrofuránban (a továbbiakban rövidítve: THF) oldjuk, és az így kapott oldatot 250 ml-es háromnyakú, előzőleg nitrogénnel öblített, mechanikus keverővei felszerelt lombikba helyezzük. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük, és erélyes keverés közben 5,96 ml

2,5 M hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése előtt az oldat előbb szuszpenzióvá, majd csaknem szilárd, fehér géllé alakul.

Egy másik lombikban 6,2 g (14,7 mmól) 5. példa szerint előállított [3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metillH-tetrazol-5-il)-2-propén-5-il)-2-propén-l-il]-foszforsav-dimetil-észter és 50 ml THF oldatát nitrogénatmoszférában -78 ’C-ra hűtjük, és lassú ütemben 5,96 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. Azt így kapott, vörösbarna oldatot 15 percig -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezt a foszfonát-aniont tartalmazó oldatot egy kettőshegyű injekciós tű segítségével erélyes keverés közben -78 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk a másik lombikban lévő királis sav-lítium-sóhoz. Az adagolás után a kapott barna oldatot 30 percig -78 ’C-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána a THF oldatot 0,5 n sósavoldat és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves fázist kétszer telített konyhasóoldattal mossuk, utána vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter/hexán/ecetsav 66:33:1 arányú elegyét használjuk. így 3,80 g (a kiinduló anyagként alkalmazott efedrinsóra számítva 51,6% összhozam) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, amely sárga, habszerű termék; [α][β] - +106,1° (c = 2,23, kloroformban).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (1H, d,

J=15,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J=15,0, 5,7 Hz), 4,424,37 (1H, m), 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J=15,9, 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J=15,9,

5,6 Hz), 1,62-1,57 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1, 33 (3H, s), 1,30-1,20 (1H, m).

7. példa transz-(4R, 6S)-6-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-3-( 1 -metil- lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4hidroxi-2H-piran-2-on előállítása

3,1 g (7,45 mmól) cisz-(4R, 6S)-6-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-(l-metil-l/7-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-2 ,2dimetil-l,3-dioxán-4-ecetsavat 90 ml THF-ban oldunk, 60 ml 0,2 n sósavoldatot adunk hozzá, és 16 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot etil-acetát és víz között megoszlatjuk, a szerves fázist kétszer mossuk telített konyhasóoldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml száraz diklór-metánban oldjuk, és 6,6 g (15,6 mmól) 1ciklohexil-3-(2-morfolino-metil)-karbodiimid-meto-ptoluolszulfonát hozzáadása után 4 órán át keverjük. Ekkor az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és dietiléter 1:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 1,33 g (40,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 172-173 ’C, [a]§ = +237,8° (c = 2,17, kloroformban).

8. példa

3-Hidroxi-5-oxo-6,8-dekadiénsav-metil-észter előállítása

41,5 g (357 mmól) acetecetsav-metil-észter és 500 ml THF -30 ’C-ra hűtött oldatához 476 ml (714 mmól) 1,5 M ciklohexános lítium-diizopropil-amid oldatot adagolunk, az így kapott oldatot 15 percig -30 ’C hőmérsékleten keverjük, utána -78 ’C-ra hűtjük, 34,3 g (357 mmól) 2,4-hexadienált adunk hozzá, és az oldatot előbb 10 percig -78 ’C-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban betöményítjük, és a szirupszerű maradékot n sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist kétszer mossuk telített

HU 209 905 Β konyhasóoldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluáloszerként dietil-éter és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így olajszerű termékként 18,5 g (24,4%) cím szerinti vegyületet kapunk.

’H-NMR az (Ε) (E) izomerre (200 MHz, CDCL₃) δ:

6,3 (1H, dd, J=14,7,11,9 Hz), 6,02 (1H, dd, J=14,7,

11,9 Hz), 5,75 (1H, dq, J=14,7, 6,4 Hz), 5,5 (1H, dd, J=18,7, 6,4 Hz), 4,74-4,5 (1H, m), 3,73 (3H, s),

3.51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=5,8 Hz), 1,77 (3H, d,

J=6,4 Hz).

9. példa

3,5-Dihidroxi-6,8-dekadiénsav-metil-észter előállítása

18,5 g (86,9 mmól) 3-hidroxi-5-oxo-6,8-dekadiénsav-metil-észter és 300 ml THF -15 °C-ra hűtött oldatához 113 ml 1 M THF-os trietil-borán oldatot (113 mmól) adagolunk, majd az oldatot 20 percig keverjük. Ezután az oldatot -78 °C-ra hűtjük, 6 g (159 mmól) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot és

37,5 ml metanolt adunk hozzá, utána az oldatot 30 percig -78 °C-on, szobahőmérsékleten 3 órán át erélyesen keveijük. Az oldósze^rt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 1 n sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluáloszerként dietil-éter és hexán 3:1 arányú elegyét használjuk. így sárga, olajszerű termék alakjában 7,95 g (42,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.

’H-NMR az (E) (E)-izomerre (360 MHz, CDC1₃) Ö:

6.18 (1H, dd, J=15,l, 10,4 Hz), 6,00 (1H, dd,

J=15,l, 10,4 Hz), 5,69 (1H, dq, J=15,l, 7,0 Hz),

5.52 (1H, dd, J=15,l, 6,7 Hz), 4,46-4,37 (1H, m),

4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m),

1,72 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,74-1,57 (2H, m).

10. példa cisz-4-( l,3-Pentadienil)-l,5-dioxa-spiro[5.5 Jundekán-2-ecetsav-metil-észter előállítása

7,6 g (35,5 mmól) 3,5-dihidroxi-6,8-dekadiénsavmetil-észtert és 0,1 g p-toluolszulfonsavat 10 g (100 mmól) ciklohexanonhoz adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az így kapott sárga oldatot közvetlenül szilikagél-oszlopra öntjük, és az eluálást dietil-éter és hexán 1:4 arányú elegyével végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítve színtelen, olajszerű termék alakjában 3,52 g (33,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.

’H-NMR az (Ε) (E) izomerre (360 MHz, CDC1₃) δ:

6,16 (1H, dd, J=15,l, 10,6 Hz), 6,00 (1H, dd,

J=15,l, 10,6 Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J=15,l, 6,5

Hz), 5,47 (1H, dd, J=15,1, 6,4 Hz), 4,44-4,39 (1H,

m), 4,35-4,30 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J=l,54,7,9 Hz), 2,30 (1H, dd, J=15,4,6,5 Hz), 2,11.18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J=6,5 Hz).

Elemzés a C_]7H₂₆O₄ összegképlet alapján:

számított: C: 69,36%, H: 8,90%;

talált: C: 69,59%, H: 9,16%.

11. példa cisz-4~(l,3-Pentadienil)-l,5-dÍoxa-spiro[5.5]undekán-2-ecetsav előállítása

3.5 g (12,4 mmól) 4-(l,3-pentadienil)-l,5-dioxaspiro[5.5]undekán-2-ecetsav-metil-észter, 13 ml 1 n nátronlúgoldat és 26 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldatot 1 n sósavval savanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen, szilárd termékként 2,0 g (55,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-146,5 °C. ‘H-NMR (360 MHz, CDC1₃) Ő: 6,18 (1H, dd, J=18,0,

12.5 Hz), 5,72 (1H, dq, J=18,0, 7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J=18,0,12,5 Hz), 5,48 (1H, dd, J= 18,0,7,6 Hz), 4,45-4,37 (1H, m), 4,37-4,25 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J=18,9, 8,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J=18,9, 6,1 Hz), 2,60-1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J=7,7 Hz). Elemzés a C_]6H₂₄O₄ összegképlet alapján:

számított: C: 68,54%, H: 8,62%;

talált: C: 68,36%, H: 8,55%.

72. példa cisz-4-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-3-( 1 -metil- IH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-I,5-dioxa-spiro[5.5]undekán-2-ecetsav előállítása

A) lépés: 4-Formil-l,5-dioxa-spiro[5.5]undekán-2ecetsav előállítása

570 mg (2,0 mmól) 4-(l,3-pentadienil)-l,5-dioxaspiro[5.5]undekán-2-ecetsav 25 ml diklór-metánnal készült oldatán át -78 °C hőmérsékleten ózont vezetünk. Az oldat megkékülése után az oldatot nitrogénnel öblítjük az ózon feleslegének eltávolítása céljából, majd 0,5 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá, és utána vákuumban bepároljuk. így viszkózus, olajszerű termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

’H-NMR (60 MHz, CDC1₃) δ: 9,57 (1H, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m).

B) lépés: cisz-4-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-1,5-dioxa-spiro[5.5]undekán-2-ecetsav előállítása

1,7 g (4 mmól) [3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil17/-tetrazol-5-il)-2-propén-l-il]-foszforsav-dimetil-és zter és 20 ml THF oldatához -78 °C-on 1,6 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium oldatot (4 mmól) adagolunk, és utána a kapott vörösbarna oldatot 30 percig -78 °C-on keverjük. Ezután ezt az oldatot kettőshegyű injekciós tű segítségével az A) lépésben előállított 4-formil-1,5dioxa-spiro[5.5]undekán-2-ecetsav és 10 ml THF oldatához adagoljuk -78 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után kapott reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, és utána 0,5 n sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist kétszer mossuk telített konyhasóoldattal, utána vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szili8

HU 209 905 Β kagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietiléter/hexán/ecetsav 50:20:1 arányú elegyét használjuk, így sárga, habszerű termékként 342 mg (31,9% összhozam) cím szerinti vegyületet kapunk.

’H-NMR (360 MHz, CDC1₃) δ: 7,25-6,84 (8H, m),

6,66 (1H, d, J=16,0 Hz), 5,32 (1H, dd, J=16,0,5,10

Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (1H, dd,

J=16,0, 7,6 Hz), 2,44 (1H, dd, J=16,0, 5,1 Hz),

1,89-1,17 (12H,m).

13. példa transz-6-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-IH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi2H-piran-2-on előállítása

280 mg (0,52 mmól) 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3(1-metil- l/f-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-1,5-dioxaspiro[5.5]undekán-2-ecetsav és 20 ml, THF-t és 0,5 n sósavat 1:1 arányban tartalmazó oldat elegyét szobahőmérsékleten 26 órán át állni hagyjuk, majd telített konyhasóoldat és telített etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist kétszer mossuk telített konyhasóoldattal, utána vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott 126 mg habszerű terméket 10 ml száraz diklór-metánban oldjuk, és 0,24 g 1-ciklohexil-3-(2-morfolino-metil)-karbodiimid-(metil-p-tolu olszulfonát)-ot adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot használva színtelen, olajszerű termékként 38 mg (16,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely a 7. példában leírt vegyületnek megfelelő racém keverék,

14. példa

2.2- Dimetil-6-formil-l,3-dioxán-4-ecetsav-metilészter előállítása

Az 1. példa szerint előállított cisz-2,2-dimetil-6-(2fenil-etenil)-l,3-dioxán-4-ecetsav-metil-észtert 10 ml metanolban oldjuk, és ezen az oldaton át -78 °C hőmérsékleten ózont vezetünk mindaddig, amíg az oldat meg nem készük. A reakcióelegyből az ózon feleslegét nitrogénes öblítéssel eltávolítjuk, majd az oldathoz dimetil-szulfidot adunk, és hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ekkor a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és az olajszerű maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként dietil-éter és hexán 3.1 arányú elegyét alkalmazva jutunk a cím szerinti vegyülethez.

’H-NMR (360 MHz, CDC1₃) δ: 9,53 (1H, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (1H, dd, J=15,8,7,02 Hz),

2,37 (1H, dd, J=15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (1H, m),

1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (1H, s).

15. példa

3.3- bisz(4-Fluor-fenil )-l-bróm-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propén előállítása

A) lépés: 5-Etil-l-metil-lH-tetrazol előállítása

4,9 g (0,05 mól) 1,5-dimetil-tetrazol és 50 ml száraz THF szuszpenziójához 20 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium oldatot (0,05 mól) adagolunk 15 perc alatt -78 °C hőmérsékleten közömbös gázatmoszférában. Az így kapott keveréket 30 percig keveijük, ezalatt sárgás csapadék képződik. Ekkor az elegyhez 4,7 ml (0,06 mól) metil-jodidot adagolunk 15 perc alatt, további 30 percig keverjük, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és háromszor extraháljuk 50 ml etilacetáttal. Ezután a vizes réteget még kétszer 25 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesítés után kapott szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot vákuumban desztillálva 5,2 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 89-90 °C/7 Pa.

’H-NMR (CDC1₃) δ: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t,

3H);

’³C-NMR (CDC1₃) δ: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

B) lépés: l,l-bisz(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-IH-tetrazol-5-il)-propanol előállítása

5,6 g (0,05 mól) A) lépésben előállított 5-etil-l-metil-l//-tetrazol és 60 ml száraz THF oldatához 5 perc alatt -78 °C fürdőhőmérséklet mellett 20 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium oldatot (0,05 mól) adagolunk közömbös gázatmoszférában. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 10,8 g (0,5 mól) 4,4’-difluor-benzofenon és 25 ml száraz THF oldatát 5 perc alatt hozzáadagoljuk. Az így kapott elegyet további 2 órán át keverjük, miközben a fürdő hőmérsékletét lassan -20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Ekkor a reakciót 1 n sósavoldattal elbontjuk, és előbb háromszor extraháljuk etil-acetáttal, majd ismét háromszor 50 ml kloroformmal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így fehér, szilárd terméket kapunk, amely etanol és hexán elegyével megkristályosítva 10,8 g (65%) cím szerinti vegyületet ad, op.: 160-161 ’C.

IR (KBr) v^: 3400 cm ’;

’H-NMR (CDClj) δ: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H),

4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

¹³C NMR (CDC1₃) δ: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71,

142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42,

114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43,14,52.

Elemzés a C₁₇H₁₆F₂N₄O összegképlet alapján: számított: C: 61,81%, H: 4,88%, N: 16,96%;

talált: C: 61,79%, H: 4,90%, N: 17,09%.

C) lépés: l,l-bisz(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-propén előállítása

8,25 g (0,025 mól) B) lépésben előállított l,l-bisz(4fluor-fenil)-2-( 1 -metil- lH-tetrazol-5-il)-propanol, 100 mg p-touolszulfonsav-monohidrát és 60 ml xilol oldatát DeanStark vízleválasztó feltét alkalmazásával, visszafolyató hűtő alatt 12 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 10 ml 1 n nátriumlúgoldattal még melegen mossuk, majd 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist betöményítve szürkésfehér, kristályos terméket kapunk, amelyet etanol és hexán keverékéből átkristályosítunk. így fehér kristályos termék alakjában 7,1 g (91%) cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 146— 147 °C.

IR/KBrjv^: 1575, 1500 cm-’;

HU 209 905 Β

Ή-NMR (CDClj) δ: 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H),

2,14 (s, 3H);

¹³C-NMR (CDC1₃) δ: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61,

144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19,

131.65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51,

115,27, 115,22, 33,50,21,20.

Elemzés a C_]7H₁₄F₂N₄ összegképlet alapján: számított: C: 65,37%, H: 4,51%, N: 17,94%;

talált: C: 65,64%, H: 4,61%, N: 18,09.

D) lépés: 3,3-bisz(4-Fluor-fenil)-l-bróm-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén előállítása 61,46 g (0,197 mól) l,l-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil- l//-tetrazol-5-il)-l-propén (előállítását lásd a C) lépésben), 35,06 g (0,197 mól) N-bróm-szukcinimid és katalitikus mennyiségű azo-bisz(izobutironitril) vagy dibenzoil-peroxid 1,2 liter szén-tetrakloriddal készült keverékét közömbös gázatmoszférában 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd terméket kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva szilárd terméket kapunk, amelyet toluol és hexán elegyéből átkristályosítunk. így fehér, kristályos termékként 72 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159-160 °C.

IR (KBr) Y_max: 1600 cm¹;

Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H),

3,53 (s, 3H).

¹³C NMR (CDCI3) δ: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45,

143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43,

131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77,

115.65, 115,50.

Elemzés a Ci₇H₁₃BrF₂N₄ összegképlet alapján: számított: C: 52,19%, H: 3,34%, N: 14,32%;

talált: C: 52,58%, H: 3,47%, N: 14,49%.

16. példa [ l,l-bisz(4-Fluor-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5il)-l-propen-3-il]-trifenil-foszfónium-bromid előállítása

1,95 g (0,005 mól) 15. példa D) lépése szerint készült

3,3-bisz(4-fluor-fenil)- l-bróm-2-( 1 -metil- lH-tetrazol-5il)-2-propén és 1,3 g (0,005 mól) trifenil-foszfin 25 ml ciklohexánnal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegy 30 perc eltelte után tiszta oldattá válik, majd 1 óra elmúltával fehér csapadék válik ki. Az elegyet további 8 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd terméket szűrjük, és dietil-éterrel mossuk. A fehér, porszerű terméket vákuumban 50 °C-on szárítva 3,0 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 254-255 °C.

IR (KBr) Y,^: 3450, 1600,1425 cm¹;

Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d,

2H), 3,83 (s, 3H);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 163,53, 163,36, 160,28,

160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79,

134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35,

130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,89, 116,18,

115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22,

28,88, 28,22.

Elemzés a C₃₅H₂₈BrF₂N₄P összegképlet alapján:

számított: C: 64,31%, H: 4,32%, N: 8,57%;

talált: C: 64,02%, H: 4,37%, N: 8,89%.

Claims

1. Eljárás transz-(4R, 6S)-alakú (Ila) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a (Ila) képletben R¹és R² jelentése egymástól függetlenül halogénatom, azzal jellemezve, hogy

1) egy (X) általános képletű vegyületet, amelyben

R¹ és R² jelentése a fentiekben meghatározott; és Z jelentése -P-(OR¹³)2 vagy -⁺P(R¹⁴)3 X általáO nos képletű csoport, amelyben R¹³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹⁴ jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport, és X bróm-, klór- vagy jódatomot jelent egy cisz-(4R, 6S)-alakú (Illb) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, amelyben R⁹ és R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁹ és R¹⁰ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot is alkothatnak;

2) a kapott cisz-(4R, 6S)-alakú (XII) általános képletű vegyületet - amelyben R¹, R², R⁹ és R¹⁰ jelentése egyezik a fent megadottal - savval reagáltatjuk;

3) a kapott (Ib) általános képletű vegyületet - R¹ és R²a fenti jelentésűek - ciklizáljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-(4R, 6S)alakú (IIc) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy

1) egy (Xa) általános képletű vegyületet - amelyben Z jelentése -P-(OR¹³)2 vagy -⁺P(R¹⁴)3 X

O általános képletű csoport, amelyben R¹³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹⁴ jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport, és X bróm-, klór- vagy jódatomot jelent - egy cisz-(4R, 6S)-alakú (ülb) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, amelyben R⁹ és R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁹ és R¹⁰ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot is alkothatnak;

2) a kapott cisz-(4R, 6S)-alakú (Xlla) általános képletű vegyületet - amelyben R⁹ és R¹⁰ jelentése egyezik a fent megadottal - savval reagáltatjuk;

3) a kapott (Ic) általános képletű vegyületet ciklizáljuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan cisz-(4R, 6S)-alakú (IRb) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R⁹ és R¹⁰ jelentése metilcsoport.

4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan cisz-(4R, 6S)-alakú (Illb) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol

HU 209 905 Β

R⁹ és R¹⁰ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklohexilcsoportot alkotnak.

5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (Xa) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Z jelentése -⁺P(R¹⁴)₃.X általános képletű csoport, amelyben R¹⁴ fenilcsoportot, és X brómatomot jelent.

6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (Xa) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Z jelentése -P-(OR¹³)₂

O általános képletű csoport, amelyben RÍ3 metilcsoportot jelent.

7. Eljárás koleszterinszint csökkentő, arterioszklerózis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (Ha) általános képletű ha5 tóanyagot - ahol R¹ és R² jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban - a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve,

10 hogy (Ha) általános képletű hatóanyagként a 2. igénypont szerint előállított (IIc) képletű transz-(4R, 6S)-6[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-( 1 -metil-1 //- tetrazol-5-il)-1, 3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-27/-piran-2-ont alkalmazunk.