PT89748B - Processo para a preparacao de novos compostos intermedios utilizados na preparacao de compostos tetrazolicos com accao anti-hipercolesterolemica - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a compostos intermé dios úteis na preparação de agentes anti-hipercolesterolémicos de fórmula geral

Illa

em que

Rg e representam, cada um, um grupo alquilo ou R^ e R^g representam,considerados conjuntamente com o átomo de carbono adjacente, um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo ou c_i c lo-b e p t i 1 o ; e ^12 ^reP^resen^^{a um} átomo de hidrogénio ou um gru_ po alquilo ou um catião metálico, essencialmente sob a forma cis.

A presente invenção diz ainda respeito a compostos irj termédios e a processos para a preparação dos compostos de fórmulas gerais Illa e Illb e aos compostos intermédios e processos para a preparação de agentes anti-hipercolesterolémicos de fórmulas gerais

em que

R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um gru po alquilo C^_^, alcoxi ou trifluorometilo ;

R^, R-j, R^ e Rg representam, cada um, independentemen_ te, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi e

R representa um átomo de hidrogénio ou uma fun ção éster hidrolisável ou um catião capaz de dar origem a um sal não táxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os termos alquilo Cj , alquilo g e alcoxi 4 utilizados nesta memória descritiva e nas reivindicações (a não ser que no texto seja indicada outra definição) significam grupos alcoxi ou alquilo de cadeias lineares ou ramificadas como, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciário, amilo, hexilo, etc.. Estes grupos contêm, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono e mais preferivelmente de 1 a 2 átomos de carbono. A não ser que esteja especificado de outro modo, neste caso particular, o termo halogéneo tal como é utilizado nesta memória descritiva e nas reivindicações significa um átomo de cloro, bromo, idodo ou flúor, enquanto que o termo halogeneto utilizado nesta memória descritiva e nas reivindicações significa um anião cloreto, brometo ou iodeto. A expressão um catião capaz de dar origem a um sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico utilizada nesta memória descritiva e nas reivindica^ ções inclui sais metálicos alcalinos não tóxicos tal como sal de sódio, potássio, cálcio ou magnésio, o sal de amónio e os sais derivados de aminas não tóxicas tais como as tri-alquilaminas , a dibenzilamina, a piridina, a N-metilmorfoiina, a N-metilpipe. ridina e outras aminas que se utilizam para preparar sais de ác_i dos carboxílicos. Desde que não seja fornecida outra explicação, a expressão uma função éster hidrolisável utilizada nesta me mória descritiva e nas reivindicações inclui uma função éster aceitável sob o ponto de vista fisiológico e hidrolisável em condições fisiológicas, tal como um grupo alquilo fenilmetilo e pivaloiloximetilo.

Nos compostos de fórmulas gerais I, II, XI e XII, corj sidera-se que as ligações duplas se apresentam na configuração trans, isto é (E), tal como se indica na fórmula estrutural uti^ lizada nesta memória descritiva e nas reivindicações. Considerando os compostos de fórmulas gerais IV, V, VI, VII, VIII e IX,considera-se que a configuração das ligações duplas seja trans, cis ou uma mistura destas, isto é, (Ε), (Z) quando N=0 e (Ε) (Ε), (Ζ) (Ζ), (Ζ) (E). e (Ε) (Z) quando n = l, tal como se indi_

ca nesta memória descritiva e nas reivindicações.

Como os compostos de acordo com a presente invenção possuem: dois átomos de carbono assimétricos, a invenção inclui formas enantioméricas e diastereoméricas dos compostos intermé_ dios utilizados nos processos de preparação dos compostos de fórmulas gerais I e II apresentadas nesta memória descritiva e nas reivindicações. Os compostos de fórmulas gerais I e II que comportam dois centros de assimetria podem exibir quatro estereoisómeros possíveis designados por enantiómeros RR, RS, 5R e SS. Especificamente, os compostos de fórmula geral I com dois átomos de carbono assimétricos ligados aos grupos hidroxi nas posições 3 e 5 podem exibir quatro estereoisómeros possíveis designados por . esteroisómeros (3R,5S),(3S,5R), (3R,5R) e(3S 5S). Tal como se utiliza nesta memória descritiva e nas reivindicações o termo eritro inclui uma mistura de enantiómeros (3R, 5R) e (35,5R) e o termo treo inclui uma mistura de enantiómeros (3R, 5R) e (35,55). A utilização duma designação simples tal como (3R,5S) significa essencialmente a inclusão de um estereoisómero. As lactonas de fórmula geral II também podem exibir dois átomos de carbono assimétricos nas posições 4 e 6,podendo designar-se os estereoisómeros resultantes por estereoisómeros (4R, 6S), (4S, 6R), (45, 6S) e (4R 6R). Quando utilizado nesta memória descritiva e nas reivindicações o termo trans lactona inclui uma mistura de enantiómeros (4R, 6S) e(45, 6R) enquari to o termo cis-lactona inclui uma mistura de enantiómeros (4R, 6R) e (4S, 65). Pretende-se que a designação simples tal como (4R, 6S) inclua essencialmente uma lactona enantiomérica.

Os compostos de 1,3-dioxano substituídos de fórmulas gerais Illa e Illb e outros compostos similares descritos nesta

memória descritiva e nas reivindicações comportam também dois átomos de carbono assimétricos nas posições 4 e 6 como se mostra a seguir .

podendo os quatro estereoisómeros resultantes designar-se por (4R, 6S), (45, 6R), (4R, 6R) e (45, 65). Quando utilizado nes ta memória descritiva e nas reivindicações,pretende-se que o termo trans-!,3-dioxano inclua uma mistura de enantiómeros (4R, 6R) e (4S, 6S), enquanto que se pretende que o termo cis

-l,3dioxano inclua uma mistura de enantiómeros (4R, 6S) e (4S, 6R). Uma vez que o enantiómero mais preferido das lactonas de fórmula geral II exibe fortuitamente a mesma designação estereoisomérica (4R, 6S), como o enantiómero mais preferido dos compostos intermédios derivados de 1,3-dioxano de acordo com a presente invenção, inclui-se a designação adicional de trans ou cis para evitar qualquer possível confusão.

Nos compostos de fórmulas gerais Illa e Illb os símbolos Rg e Rjq representam, cada um, um grupo alquilo ou os símbolos Rg e R^g representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono adjacente,um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. De preferência, os símbolos Rg e R^g representam, cada um, um grupo metilo ou os símbolos Rg e R^g representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, um grupo ciclo-hexilo. De pre.

» ferência ο simbolo R^₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um catião metálico especialmente lítio. Prefere-se o isómero cis dos compostos de fórmula geral IIIa_z sendo o mais preferido o isómero cis -(4R, 6S) dos compostos de fórmula geral Illb.

Os compostos anti-hipercolesterolémicos de fórmulas gerais I e II podem preparar-se por meio de diferentes técnicas e utilizando de preferência os compostos intermédios essejn cialmente sob a forma cis de fórmulas gerais

Illa

Illb em que os símbolos R^, R^g e R^ têm os significados definidos antes.

Assim, a presente invenção diz respeito a métodos para a preparação de compostos intermédios de fórmulas gerais Illa e Illb e diz também respeito a um processo melhorado para a preparação de compostos de fórmulas gerais I e II.

Os compostos de fórmulas gerais Illa e Illb podem pre. parar-se fazendo reagir um aldeído de fórmula geral IV com um éster do ácido acetoacético e fazendo reagir depois uma cetona ou um cetal com um composto de fórmula geral VI, seguindo-se a

hidrólise do 1,3-dioxano resultante de fórmula geral VII e se parando eventualmente o ácido de fórmula geral VIII de acordo com o esquema reaccional 1.

-9Esquema Reaccional 1

OH 0

0Ή

OH

OR

VI

Illa

Illb

No esquema reaccional 1, os símbolos R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo comportando eventualmente como substituintes um ou dois átomos de halogéneo ou grupos alquilo C₃_^, alcoxi ou trifluorometilo, R^ representa uma função éster hidrolisável , n representa 0 ou 1 e R^ e R^g têm o significado definido antes. Pode preparar-se um cetoéster de fórmula geral V fazendo reagir um éster do ácido acetoacético com um aldeído de fórmula geral IV, mediante técnicas convencionais, no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o te tra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0°C e cer ca de -78°C, na presença de uma base tal como o hidreto de só. dio, a di-isopropilamida de lítio e o n-buti1-1ítio .

Os compostos iniciais de fórmula geral IV na qual n representa 0e η o número inteiro 1 são conhecidos ou podem pre. parar-se facilmente utilizando métodos conhecidos. Os compostos iniciais de fórmula geral IV, na qual n=l, podem também preparar-se fazendo reagir compostos de fórmula geral IV na qual n=0 com reagentes de Wittig tais como o trifenilfosforanilideno-acetaldeído ou outros processos convencionais. Os entendidos na matéria devem ter em consideração que a configuração relativa da ligação dupla quando n;0 ou das ligações duplas quando n=l, nos compostos iniciais de fórmula geral IV, podem ser trans, cis ou uma mistura destas. As quantidades relativas de cada isómero geométrico (E) ou (Z) serão determinadas pela disponibilidade comercial ou pelas condições reaccionais utilizadas na preparação. Num exemplo específico apresentado nes. ta memória descritiva, utilizou-se uma mistura contendo principalmente o isómero trans (E). Mesmo que através das diversas reacções apresentadas no esquema reaccional 1 possa estar pre sente outro isómero em pequena percentagem, é evidente para os entendidos na matéria que a quantidade relativa dos isómeros não é crítica, uma vez que a ligação dupla é oxidada e, consequentemente, eliminada na reacção de ozonólise.

Pode reduzir-se o cetoéster de fórmula geral V obten. do-se um di-hidroxiéster de fórmula geral VI mediante a redução do grupo cetona com agentes redutores bem conhecidos em química. Esta redução realiza-se de preferência de um modo es tereospecífico mediante a realização de uma redução estéreoespecífica em duas fases de modo a maximizar a obtenção do isómero eritro preferido dos compostos di-hidroxiésteres de fórmula geral VI. A redução estereoespecifica realiza-se com alquil-boranos trissubstituídos de preferência trietilborano ou tri-n-butil-borano ou alcoxidialquiloboranos, de preferência metoxidietilborano ou etoxidietilborano (Tetrahedron Letters 28, 1987, p. 15 5) a uma temperatura compreendida entre cerca de -70°C e a temperatura ambiente.

Reduz-se pois o complexo obtido com hidreto de boro e sódio a uma temperatura compreendida entre cerca de -50°C e cerca de -78°C no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o tetra-h idrofurano, o éter etílico ou o 1,2-dimetoxietano, de preferência no seio do tetra-hidrofurano . Esta reacção fica completa adicionando metanol, eventualmente adicionando uma solução aquosa de água oxigenada e um tampão. Alguns destes compostos de fórmula geral VI são conhecidos e estão descritos na patente de invenção norte-americana NS 4 248 889, con cedida em 3 de Fevereiro de 1981,e na patente de invenção norte-americana N9 4.650 890, concedida em 17 de Março de 1987.

Os compostos de fórmula geral VII podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral VI fazendo reagir uma cetona, como,por exemplo, a 2-propanona, a 3-pentanona, a ciclopentanona ou a ciclo-hexanona no seio de um dissolvente or gânico inerte apropriado, como,por exemplo, o tolueno, o benzeno ou o xileno, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente utilizado, na presença de uma pequena quantidade de um ácido orgânico, inorgânico ou de uma resina ácida, como, por exemplo, o ácido

P-toluenossulfónico ou o ácido sulfurico e eliminando eventual mente a água formada com um agente excicante como, por exemplo, o sulfato de sódio, o sulfato de magnésio ou peneiros molécula, res ou ainda mediante uma eliminação azeotrópica com um sifão de Dean-Stark ou um aparelho similar. A reacção de um composto de fórmula geral VI com uma cetona pode também realizar-se na ausência de um dissolvente alternativamente, a reacção citada antes, para a preparação dos compostos de fórmula geral VII, pode realizar-se utilizando um cetal tal como o 2,2-dimetoxipr£ pano, o 1,1-dimetoxiciclo-hexano ou outro similar.

Os compostos de fórmula geral Illa, na qual o símbolo Rj.2 representa uma função éster hidrolisável e, de preferên_ cia, um grupo alquilo Cj_^, podem preparar-se a partir dos com. postos correspondentes de fórmula geral VII, mediante oxidação do grupo olefínico até à obtenção de uma função aldeído mediar^ te a utilização de métodos convencionais. Como alternativa, hi_ drolisa-se inicialmente um composto de fórmula geral VII median. te hidrólise alcalina até à obtenção de um composto de fórmula geral VIII que se oxida depois, obtendo-se um composto de fórmula geral Illa, na qual R^₂ representa um átomo de hidrogénio.

-13Um método de oxidação particularmente útil consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral VII ou VIII, no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o metanol, o acetato de etilo ou o cloreto de metileno, com ozono a uma temperatura com preendida entre cerca de -50°C e cerca de -78°C. Concluída a reacção com ozono, o que é evidente devido àcoloração da mistura reaccional, decompõe-se o ozoneto intermédio adicionado um agente redutor suave como, por exemplo, o dimetil-su1fureto ou a trifeni1-fosfina, obtendo-se o aldeído pretendido de fórmula geral Illa.

Os aldeídos cis-(4R , 6S ) preferidos, de fórmula geral Illb, podem preparar-se a partir do ácido racémico corresponden te de fórmula geral VIII, mediante a utilização de métodos de se paração convencionais, tais como a cristalização fraccionada, de. pois da introdução de um grupo apropriado capaz de originar um sal. Separa-se a mistura resultante, de sais diastereoisoméricos, obtida com um agente opticamente activo e capaz de originar sais tal como a (15,2R)-efedrina e a Oé-metilbenzilamina e converte-se o sal separado num composto de fórmula geral Illb.

agente capaz de originar sais é, de preferência, a (1 S , 2 R)-e f edr i na e o método de separação a cristalização fraccio. nada. A separação pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico inerte e, de preferência, no seio de uma mistura de hidro carbonetos alcoolócios como,por exemplo,uma mistura de hexano/me tanol, na qual o sal preparado pode cristalizar separando-se da solução. 0 ácido de fórmula geral Illb resultante pode eventualmente converter-se num sal em que o símbolo representa um ca.

tião metálico ou numa função éster hidrolisável em que o símbolo R^2 representa um grupo alquilo

Os compostos anti-hipercolesterolémicos preferidos de fórmulas gerais I e II podem preparar-se a partir de compostos de fórmulas gerais Illa ou Illb utilizando técnicas gerais descritas na presente memória descritiva, no pedido de patente de invenção norte-americana NS 18 542,depositado em 25 de Fevereiro de 1987,ea corresρondente continuação, em parte, no pedido de patente de invenção norte-americana NS__ (CT-1888A) depositado _ (simultaneamente) por John J. Wright e

Sing-Yuen Sit, e no pedido de patente de invenção norte-americana NS 18 558, depositado em 25 de Fevereiro de 1987, e correspondente continuação, em parte, no pedido de patente de invenção NS_ (CT-1890A) depositado _ simultaneamente por John J.

Wright, Sing-Yuen Sit, Neelakantan Balasubramanian e Peter J. Brown.

No esquema reaccional 2 mostra-se a utilização dos aldeídos de fórmula geral Illa e no esquema reaccional 3 apresen ta-se a utilização dos aldeídos quirálicos de fórmula geral Illb.

-15Esquema Reaccional 2

Composto de fórmula geral II

Composto (4R,6S) de fórmula geral II

Nos esquemas reaccionais 2 e 3 , os símbolos R^, R^ , Rj, ^5’ ^6» ^Rg > Rjo ^e R]^ ^Os Ficados definidos ^antes e Z representa um grupo de fórmula geral

-P -(^13½ ^ou

Θ /^R14

(F) (H)

Na qual

R^-j representa um grupo alquilo

R^^ representa um grupo fenil comportando eventualmente como substituintes um ou dois átomos de cl£ ro ou grupos alquilo e X representa um átomo de bromo, cloro ou iodo.

sal de fosfónio de fórmula geral X e o fosfonato de fórmula geral X descrevem-se na presente invenção, no pedido de patente de invenção norte-americana N^ 18 558,depositado em 25 de Fevereiro de 1987, e na continuação, em parte, do pedido de patente de invenção norte-americana N^_ (CT 1890A),depositado _(simultaneamente) por um dos requerentes e pelos colegas Sing-Yuen Sit, Neelakantan Balasubramanian e

Pe ter J. Brown .

A reacção de um composto de fórmula geral X com um composto de fórmula geral Illa ou de fórmula geral Illb para se obter um composto de fórmula geral XI ou XII respectivamente em que o símbolo R^₂ representa um grupo alquilo pode

-18realizar-se no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o tetrahidrofurano ou a N,N-dimetilformamida , na presença de uma base forte tal como o n-buti1-1ítio a uma temperatura compreen dida entre cerca de -50°C e cerca de -78°C. Quando se faz reagir um composto de fórmula geral X com um composto de fórmula geral Illa ou Illb em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio é preferível utilizar dois equivalentes de uma base forte tal como o n-butil-lítio. Alternativamente, pode preparar-se um sal de um composto de fórmula geral Illa ou Illb que se trata depois com um composto de fórmula geral X e com uma ba se forte. Os entendidos na matéria conhecem bem os métodos de adição, de formação do sal e da preparação do ileto. Os compos tos tetrazólicos de fórmula geral XI ou XII podem desproteger-se facilmente utilizando técnicas bem conhecidas tal como a reacção com um ácido fraco, por exemplo com o ácido clorídrico 0,2N ou com o ácido clorídrico 0,5N no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o tetra-hidrof urano para se obterem compostos eritro de fórmula geral Ia ou os compostos (3R,5S) de fórmula geral Ib que se podem depois converter nos compostos trans de fórmula geral II ou nos compostos (4R,6S) de fórmula geral II, utilizando uma técnica convencional que os entendidos na matéria bem conhecem.

Num aspecto preferido da presente invenção, os compostos de fórmula geral Illa exibem, essencialmente sob a forma cis, a seguinte fórmula geral

OR

Ia na qual

Rg e Rjlq representam , cada um, um grupo alquilo C

1-2 ou

R^ e Rjg considerados conjuntamente com um átomo de carbono adjacente, representam um grupo ciclo-hexilo; e R^₂ representa um átomo de hidrogé. nio ou um grupo alquilo C^_₂ ou um catião metá. lico.

Num aspecto mais preferido da presente invenção, os compostos de fórmula geral Illb exibem essencialmente sob a for ma cis-(4R,6S) a fórmula geral:

Illb na qual

R _e r 9 ^e 10 ^R9 ^{e R}10’ representam, cada um, um grupo alquilo C^_₂ ou considerados conjuntamente com o átomo de carbono adjacente, representam um grupo ci. clo-hexilo; e R^₂ representa um átomo de hi. drogénio ou um grupo alquilo C^_₂ ou um catião metálico.

Num outro aspecto preferido da presente invenção, os compostos de fórmula geral VIII exibem, essencia 1mente sob a fo£ ma cis, a seguinte fórmula geral:

VIII na qual

R? e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C. , ou fenilo;

Rg e R^g representam, cada um, independentemente,um grupo alquilo ₂ ou Rg θ R^g,considerados conjuntamente com o átomo de carbono adjacente, representam um grupo ciclo-hexilo; e n representa o número zero ou um.

Num aspecto mais preferido da presente invenção,os com postos de fórmula geral IX exibem,essencialmente sob a forma cis~(4R,6S), a seguinte fórmula

Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj ou fenilo;

Rg e Rjg representam, cada um, um grupo alquilo C^_₂ ou

Rg e considerados conjuntamente com o átomo de carbono adjacente, representam um grupo ciclo-hexilo; en representa zero ou o número inteiro 1.

Num outro aspecto, a presente invenção fornece compostos intermédios de fórmula geral:

na

R, , R.

qual e R.

representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo alcoxi ^ou trifluorometilo;

, Rj θ R^ representam, cada um, independentemente , um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi Cg_^.

representam, cada um, um grupo alquilo ou Rg e R^g representam, quando considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclopentilo, ci. clo-hexilo ou ciclo-heptilo; e representa um átomo de hidrogénio, um grupo

alquilo ou um catião metálico essencialmente sob a forma c i s .

Em um aspecto preferido, a presente invenção forne_ ce compostos intermédios de fórmula geral XI, essencialmente sob a forma cis, na qual os símbolos R^ , R₂, R^, R^, R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogé_ nio, flúor 'ou cloro, ou um grupo metilo ou metoxi, R^ e R^g representam,cada um, um grupo alquilo C^_₂ ou R^ e R^g repre sentam, quando considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um grupo ciclo-hexilo e R·^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um c£ tião metálico.

Em um outro aspecto preferido, a presente invenção

na qual e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C₃_^, alcoxi ou trifluorometilo;

R^, R^, R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogé-

-23neo ou um grupo alquilo alcoxi

R<2 e R^g representam, cada um, um grupo alquilo ou R^ e R^g representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que es. tão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo e ^12 ^representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico essencialmente sob a forma cis-(4R,6S).

Num outro aspecto mais preferido, a presente invenção fornece compostos intermédios de fórmula geral XII, essencialmente sob a forma cis-(4R,6S) na qual R^, R^, R^, R^,

R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, ou cloro ou um grupo metilo ou metoxi; R^ e R^g representam, cada um, um grupo alquilo ₂ ou R^ e ^^0 representam, considerados conjuntamente com 0 átomo de carbono a que estão ligados, um grupo ciclo-hexilo e R^₂ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico .

Ainda num ce um processo para outro aspecto, a presente invenção forne-

na qual

R θ R ⁿ10 representam, cada um, um grupo alquilo ^cl_4 ou R_{9 e} R_1Q representam, quando con siderados conjuntamente com o átomo de car bono ao qual estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo—heptilo ; e ^12 ^reP^resen^-^{a um} átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou catião metálico;

essencialmente sob a forma cis, caracterizado pelo facto:

A) de se fazer reagir um composto di-hidroxil£ do de fórmula geral

VI na qual

Ry e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C. , ou fenilo comportando eventualmente como sub_s tituinte(s) um ou dois átomos de halogéneo ou grupos C^_^, alcoxi ou trifluorometilo ;

Rn representa uma função éster hidrolisável ; n representa 0 ou o número inteiro 1, essencialmente sob a forma eritro, na presença de uma pequena quantidade de um ácido, com pelo menos um equivalente de um con posto de fórmula geral

em que

Rg ^e ^10 ^os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral:

VII na qual

Ry, Rg, Rg, Rjlo» ^{e n os} significados definidos antes ;

b) de se hidrolisar eventualmente um éster de fórmula geral VII para se obter um composto de fórmula

VIII na qual

Ry, Rg , Rg θ R ji q g _{m os s} i g _n j f | _{c a} <j _{0 s} definidos antes

e ,

c) de se oxidar um composto de fórmula geral VII ci tado antes ou um composto de fórmula geral VIII, citado antes, para se obter um composto de fórmu la geral :

Illa

na	qual
	R
9	10 e
essencialmente	sob a

Num aspecto preferido, a presente um processo para a preparaçãp de aldeídos de de finidos antes invenção fornece fórmula geral:

OR

Illb na qual

Rg e representam, cada um, um grupo alquilo ou R<j e R^g representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclo, -hexilo ou ciclo-heptilo; e

R^2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico, essencialmente sob a forma cis-(4R, 6S), caracterizado pelo fa£ to :

a) de se se fazer reagir um composto di-hidroxilado de fórmula geral :

OR

VI na qual

Ry e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,

1—6 ou fenilo comportando eventualmente como subst£ tuinte(s) um ou dois átomos de halogéneo ou grupos alquilo Cj alcoxi ou trifluometilo

R^i representa uma função éster hidrolisável; e n representa 0 ou o número inteiro 1, essencialmente sob a forma eritro, na presença de uma pequena quan. tidade de um ácido com pelo menos um equivalente de um composto de fórmula geral :

(V) (R)

em que

Rg e R^g têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral:

OR

VII na qual

A’ ^R8’ ^R9’ ^R10’ ^R11 ^{e n os} significados defini dos antes;

b) de se hidrolisar um éster de fórmula geral VII

VIII na qual

R_?, Rg, Rg, Rj, g e n têm os signif içados definidos antes;

c) de se separar o ácido de fórmula geral VIII para

Produzir um composto de fórmula geral :

OH

IX

-29na qual

Rg, Rg, Rg, R e n têm os significados definidos ari tes essencialmente sob a forma cis-(4R,6S) ; e

d) de se oxidar o ácido de fórmula geral IX e de se preparar eventualmente o seu éster para se obter um composto de fórmula geral

OR

Illb >g, e Rj^ têm ^os significados definidos antes na qual Rg, R.

essencialmente sob a forma cis-(4R,6S)

Ainda num outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de compostos de fórmula geral

(L) na qual

FQ e R^ representam, cada um, independentemente, um

átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo alcoxi ou trifluo.

rometilo; e ^R2, R^, Rç. e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogé neo ou um grupó aluqilo _ή ou alcoxi essencialmente sob a forma trans, que consiste:

a) em fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual

R,, R. , R_c e R, têm os antes e representa um grupo de significados definidos fórmula geral

(R) (P)

em que:

representa um grupo alquilo R^4 representa um grupo fenilo comportando even.

tualmente como substituinte(s) um ou dois átomos de cloro ou grupos alquilo e

X representa um átomo de bromo, cloro ou iodo, com um composto de fórmula geral:

na qual

Rg e R^g representam, cada um, um grupo alquilo ou •R e R^g representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo; e

R^2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico essencialmente sob a forma cis, para se obter um composto de fór. mula geral :

na qual

R 2 ’ 3 ’ ^4’ R 5 ’ R 6	’ R9 R10 e R12	têm os	signi f i
cados definidos	antes essencialmente sob a for
ma cis;
b) em fazer reagir	um composto de	fórmula	geral
XI citado antes	com um ácido	para se	obter
um composto de	fórmula geral

na qual

R ,R ,R,R,R,ReR têm os significados defini 1 2 3 4 5 6 12 dos antes;

e

c) em cíclizar um composto de fórmula geral Ia citada antes, na qual R^^ representa um átomo de hidrogénio, para produzir um composto de fórmula geral :

na qual

R^, R^, R^, R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes essencialmente sob a forma trans.

Num aspecto preferido, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula geral :

(G) na qual

Rj e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_^, alcoxi ou trifluor£ metilo; e

Rg, Rp Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi essencialmente sob a forma trans (4R,6S), que consiste:

a) em fazer reagir um composto de fórmula geral:

-35na qual

F?! , F?₂, R-j, R,, R₅ e R^ têm os significados definidos antes, e

Z representa um grupo de fórmula geral :

(R) (°r₁₃)₂

em que

R^₃ representa um grupo alquilo

R^4 representa um grupo fenilo comportando eventualmente um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de cIoto ou grupos alquilo .

X representa um átomo de bromo, cloro ou idodo, com um composto de fórmula geral :

Illb na qual

Rg e R^g representam, cada um, um grupo alquilo ou Rg e R^g considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados,repre sentam um grupo ciclopentilo,ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo

R^₂ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico essencialmente sob a forma cis-(4R,65), para produzir um composto de fórmula geral

na qual ^R2’ 2’ 3^J ^4 ’ 5’ ^6^{J R}9’ ^10 θ ^12 θs i g n i f i cados definidos antes essencialmente sob a forma cis-(4R,6S);

b) em fazer reagir um composto de fórmula geral

XII, citado antes, com um ácido, para produzir um composto de fórmula geral

na qual

Rj, R3, R4, R5, ^e Rj2 ^êm os significados definidos antes e

c) em ciclizar um composto de fórmula geral Ib citada antes, na qual R^ representa um áto. mo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral

J

J (H) os significados defini-38-

dos antes, essencialmente sob a forma trans-(4R,6S)

INIBIÇÃO AGUDA IN VIVO DA BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL EM RATOS

Durante pelo menos sete dias e utilizando um horário contrário ao da intensidade luminosa (das 7 horas da manhã até às 5 horas da tarde, no escuro) alimentaram-se ratos Wistar do sexo masculino pesando entre 160 e 200 g e acondicionados aos pares por cada gaiola. Como dieta normal forneceu-se Purina Rat Chow e água ad libitum. Retiram-se os alimentos 15 horas antes do ensaio. Administraram-se os compostos às 8 horas da manhã mediante intubação intra-gástrica com 0,5 a 1,0 ml de soluções aquosas ou de propileno-glicol de sais de sódio, lactonas ou ésteres dos compostos em ensaio. As testemunhas receberam igual volume de substância veicular.

Trinta minutos depois da administração dos compostos em ensaio, injectaram-se os ratos por uma via intra-peritoneal com 0,9 ml de cloreto de sódio a 0,9?á contendo aproximadamente 120 uCi por Kg de peso corporal de acetato (l-^^C) de sódio (1 θ 3 mCi/mmole). Decorridos 60 minutos depois do período de incorporação, sacrificaram-se os ratos e recolheram-se as amostras de sangue e do fígado. Para determinar os 3-hidroxi-esteróis marcados radioactivamente, colheram-se amostras de plasma (1,0 ml) obtida por centrifugação de heparina + sangue tratado com EDTA, e amostras de homogeneizados de fígado, (equivalente o 0,50 g de peso de fígado húmido). Para separar o esterol das amostras de fígado seguiu-se a técnica de Kates descrita em Techniques in Lipidology (M. Kates ed.)_;p. 349, 360-

-363, North Holland Publ. Co., Amster dam, 1972, enquanto as amos, tras de plasma se saponificaram directamente separando-se depois os esteróis que precipitam por acção da digitonina. Deter.

, 14 minaram-se depois os esterois marcados com C , por contagem das cintilações no líquido (eficácia corrigida). Calculou-se, para os grupos de animais tratados, a inibição média em percentagem de p14 ^L incorporado no fígado e no colesterol plasmático e comparou, -se com os valores médios encontrados para os grupos testemunha cujos ensaios se realizaram simultaneamente.

Consequentemente, os ensaios citados antes fornecem informação sobre a capacidade das substâncias em ensaio para su. primir a biossíntese do colesterol in vivo em ratos aos quais se administrou o tratamento por via oral. Por exemplo, utilizando o ensaio descrito antes, o composto preparado no exemplo 13 ori. ginou uma dose inibitória de 5 0°í (DE 50) quer para o colesterol plasmático,quer para o colesterol do fígado, comparável a valores obtidos com a mevinolina (lovastanina) utilizando uma técni ca similar. (Alberts, e t . al . Proc. Natl. Acad. Sei., 77, 1980,

p. 3957-3961).

DESCRIÇÃO DE ASPECTOS ESPECÍFICOS

Nos exemplos seguintes indicam-se todas as temperatu. ras em graus centígrados. Registaram-se os pontos de fusão utilizando um dispositivo de Thomas-Hoover que utiliza para estas determinações o método do tubo capilar. Os valores obtidos não são corrigidos. Obteve-se o espectro de ressonância magnética pr£ tónica (R.M.N. ³H) utilizando um espectrómetro Bruker AM 300, Br]j ker WM 360 ou Varian T-60 CW. Todos os espectros se determinaram em CDClj, DMSO-d^ ou D^O a não ser que seja dada outra indicação e registaram-se os desvios químicos em unidades 5 (delta) P3ra campo baixo utilizando como padrão interno o tetrametilsi. lano (TMS) e registaram-se as constantes de acoplamento inter-protónico em Hertz (Hz). Os modelos de cisão de grupos designam, -se do seguinte modo: s, singuleto; d, dobleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, pico largo; dd, dobleto de dobl£ to; dq, dobleto de quarteto. Os espectros de ressonância magnética nuclear ( R . Μ . N . C) registaram-se utilizando um espectrómetro de Bruker AM 300 ou Bruker WM 360 e submeteu-se a desa. copolamento protónico da banda larga. Todos os espectros se determinaram em CDClj, DMSO-dou D₂0 a menos que outra indicação seja fornecida, utilizando como referência interna para blo. queamento do deutério e registaram-se desvias químicos em unida, des è (delta) para campo baixo utilizando o tetrametilsilano. Os espectros de infra-vermelho (I.V.) determinaram-se utilizando um espectrómetro de Nicolet MX-1 FT a partir de 4000 crA até 400 cm \ calibraram-se relativamente à observação de um filme de poliestireno (1601t:ni A e registaram-se em cm recíprocos (cm^-^).

As intensidades relativas estão indicadas como se segue: s (fo£

5 te), m (médio), w (fraco). As rotações ópticas q determinaram-se utilizando um polarímetro Perkin-Flmer 241 em clorofór mio, nas concentrações indicadas.

A cromatograf ia em camada fina (CCF) realizou-se uti. lizando placas previamente revestidas com gel de sílica (G0F=254) e visualizaram-se utilizando luz ultra-violeta, vapores de iodo e/ou fixação com um dos seguintes reagentes:

a) solução metanõlica ou etanólica, a 2?ó de ácido fos. fomolíbdico e aquecimento;

b) reagente preparado em a) seguido de sulfato de cobalto a 2% em ácido sulfúrico 5M e aquecimento.

A cromatografia em coluna, também referida como cr£ matografia em coluna rápida,realizou-se utilizando uma coluna de vidro contendo gel de sílica finamente dividido (granulome tria 32 a 63 /tm) e pressões um pouco superiores à pressão atmosférica, utilizando como agentes de eluição os dissolventes indicados. As reacções de ozonólise realizaram-se utilizary do um ozonizador Welsbach modeloT-23. Todos os dissolventes evaporaram-se a pressão reduzida. Utilizado na presente inven_ Ção, o termo hexanos'* significa uma mistura de hidrocarbonetos Cg isoméricos de acordo com as especificações da American Chemical Society, e o termo atmosfera- inerte significa uma atmosfera de azoto ou de árgon,a não ser que outra indicação seja fornecida.

Exemplo 1

Ester metílico do ácido cis-2,2-dimetil-6-(2-feniletenil)-l,3 -dioxano-4-acético .

Durante 16 horas agitaram-se 2,37 g (9,48 mmoles) de

3,5-di-hidroxi-7-fenil-6-enoato de metilo (pureza diastereois£ ^mérica de 98%) com 20 ml de 2,2-dimetoxipropano e uma quantida_ de catalítica de ácido p-toluenossulfónico. Partilhou-se a solução entre éter etílico e uma solução aquosa diluída de carbonato de hidrogeneio e sédio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida,obtendo-se um sólido amarelo. Recristalizou-se no seio de éter isopropíli. co depois do que se obteve 1,70 g (rendimento de 62%) do com-

posto do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 84°-86,5°C.

Alternativamente pode adicionar-se 0,2 g de carbona to de sódio sólido à solução de 2,2-dimetoxipropano e agitar-se a solução enérgicamente. Separa-se o sólido por filtração através de um filtro de papel pregueado. Elimina-se o excesso de 2,2-dimetoxipropano a pressão reduzida,obtendo-se um sólido amarelo que se recristaliza no seio de éter isopropílico .

(CDCip & 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J= 15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J= 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J = 15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s),

1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (1H, m).

Análise elementar para ^17^22%¹ Calculado: C 70,32; H, 7,63

Encontrado: 0,70,24; H, 7,69

Exemplo 2

Acido cis-2,2-dimetil-6-(2-feniletenil)-l,3-dioxano-4-acético

Durante 45 minutos aqueceu-se à temperatura de refluxo uma solução de 8,5 g (29,3 mmoles) de éster metílico do ácido 2,2-dimetil-6-( 2-f eniletenil)—1,3-dioxano-4-acético em 32 ml de hidróxido de sódio IN e 64 ml de metanol. Evaporou-se a pre£ são reduzida depois do que se lavou a solução aquosa uma vez com éter etílico e se acidificou com 33 ml de ácido clorídrico

IN. Separou-se o precipitado e recristalizou-se no seio de uma mistura de acetato de etilo/éter isopropílico, obtendo-se 7,2 g (rendimento de 90?ó) do composto em título sob a forma de um só-

lido incolor. P.F. =.1 53°-1 55°C .

RMN XH (CDClg) 5 :	7,37-7,20 (5H,	m) , 6,60	(1H, d,J =
16,0 Hz ) , 6,14 (1H	, dd, J = 16,0,	6,4 Hz),	4,59-4,54 (1H,	m ) ,
4,43-4,35 (1H, m),	2,62 (1H, dd,	J = 16,0,	7,2 Hz), 2,51	(1H,
dd, J = 16,0, 5,3	Hz), 1,77-1,72	(1H, m), 1	,54 (3H, s), 1	,46
(3H, s), 1,50-1,36	(1H, m).
Análise elementar	para C^H^:
Calculado:	C, 69,54;	H, 7,30
Encontrado :	C, 69,20;	H, 7,33

Exemplo 5

Separação do ácido cis-2 , 2-dime t i 1-6-( 2-feniletenil )-1 , 3-dioxano-4-acético

Numa solução de ebulição de hexano/etanol contendo 0,2 g (1,1 mmole) de (1S,2R)-efedrina, dissolveu-se 0,31 g (1,1 mmole) do ácido cis-2,2 - dimeti1-6-(2-feni1eteni1)-1,3-dioxano-4-acético racémico preparado de acordo com o exemplo 2. Permi_ tiu-se que a temperatura da solução resultante atingisse muito lentamente a temperatura ambiente depois do que se obteve 0,21 g (rendimento de 41,4%) do sal quirálico incolor (durante a separação recomenda-se a utilização de cristais diastereoisomericamente puros para sementeira). P.F. 170°-171°C.

Libertou-se o ácido quirálico mediante um tratamento com um ácido utilizando a técnica descrita no exemplo 4 e, por R.M.N. ^XH utilizando o L-feni1trifluorornetil-carbino 1 como dissolvente quirálico, verificou-se que se tratava de um enantió>e_ro 100% puro. C Jd²⁵ = + 5,45° (C = l, CHC1 .

Exemplo 4

Acido cis-(4R,6S)-2,2-dimetil-6-formil-l,3-dioxano-4-acético

Partilhou-se o sal isolado derivado do ácido cis-2,2-dimetil-6-(2-feni1eteni1 )-1,3 - dioxano-4-acético e de 6,6 g (14,9 mmoles) de (1S,2R )-efedrina, preparado de acordo com o exemplo 3, entre 30 ml de ácido clorídrico 0,5 N e éter etílico. Lavou-se a camada etérea com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre uma mistura de sulfato de magnésio e sulfato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida obtendo-se 4,1 g (rendimento de 9 9,6 Só) do ácido livre. Dissol. veu-se este ácido em 100 ml de cloreto de metileno anidro e fez-se passar ozono através desta solução à temperatura de -78°C até se observar uma coloração azul intensa. Eliminou-se o excesso de ozono expurgando-o com azoto e o ozoneto formado decompôs-se adicionando 5 ml de CH^SCH^ e aquecendo a solução até à temperatura ambiente e conservando-a em repouso durante 16 horas. Concentrou-se a solução a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em cerca de 100 ml de éter isoamilico. 0 benzaldeído que se formou durante a ozonólise deu origem a pressão reduzida a uma mistura azeotrópica juntamente com o éter isoamílico,obtendo-se o composto em titulo.

RMN ¹H (CDCl-j) S = 9,57 (IH, s), 4,40-4,30 (2H, m),

2,60 (IH, dd, J - 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (IH, dd, J = 16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (IH, m) 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42-1,31 (IH, m) .

Exemplo 5

C 3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il )-2-propen

-1-il ./-fosfonato de dimetilo

Durante 5 minutos aqueceu-se até à temperatura de 100°C uma pasta de 1,17 g (3,0 mmoles) de 3,3-bis-(4-fluorof£ ni1)-1-bromo-2-(1-meti1-1H-1etraζo1-5-i1)-2-propano e 0,41 g (3,3 mmoles) de trimetilfosfito. Arrefeceu-se até à temperatu ra ambiente,depois do que se eliminou o trimeti1fosfito em excesso no vazio, obtendo-se um sólido amarelo brilhante. Recristalizou-se este sólido no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se o composto em título sob a forma de um sólido branco puro. P.F. 140°-141°C.

IV (KBr) \) : 1604, 1511 cm^-1;

max ’ ’

RMN Ih (CDCI-j) S : 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s) 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);

Análise elementar para: C^gH^gF ₂Ο^Ν^Ρ '

Calculado: C, 54,29; H, 4,56; N, 13,33

Encontrado : C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50

Exemplo 6 ácido cis-(4R,6S)-6-z?4,4-bis (4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil 7-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acético

Dissolveu-se 0 ác’ido quirálico bruto preparado de acor. do com 0 exemplo 4 em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro e trans feriu-se a solução resultante para um recipiente de 250 ml com 3 tubuladuras fazendo borbulhar azoto e agitando utilizando

um agitador mecânico. Agitou-se a solução energicamente e arre feceu-se até à temperatura de -78°C, depois do que se adicionaram, gota a gota, 5,96 ml de uma solução 2,5M de n-butil-litio em hexano. Quase no fim da adição a solução deu origem 3 uma suspensão de um sólido branco com o aspecto de um gel.

Em uma atmosfera de azoto arrefeceu-se num recipien te até à temperatura de -78°C 6,2 g (14,7 mmoles) de Z'3,3-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propen-l-il J •fosfonato de dimetil, preparado de acordo com o exemplo 5, em 50 ml de tetra-hidrofurano e adicionaram-se, lentamente, 5,96 ml de uma solução 2,5M de n-butil-litio em hexano. Agitou-se a so lução castanha-avermelhada resultante durante 15 minutos à tetn peratura de-78°C. Utilizando uma agulha de extremidade dupla transferiu-se a solução do anião fosfonato para a suspensão ci^ tada antes energicamente agitada à temperatura de -78°C que continha o sal de litio do ácido quirálico. Concluída a adição, agitou-se a solução castanha resultante à temperatura de -78°C durante 30 minutos e durante 16 horas à temperatura ambiente. Partilhou-se a solução de tetra-hidrofurano entre ácido clorídrico 0,5N e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida. Fez. -se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etílico/hexano/ /ácido acético (66:33:1) obtendo-se 3,80 g (rendimento de 51,6% relativamente ao sal de efedrina inicial; utilizou-se tolueno para formar uma mistura azeotrópica com o ácido acético residual) do composto em título sob a forma de uma espuma amarela. 7D²⁵=+106,1° (c = 2,23, CHCI-j).

RMN ^ΧΗ (CDC1₃) S : 7,24-6,82 (SH, m), 6,62 (IH, d, J = 15,0

Hz), 5,32 (IH, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (IH, m), 4,30-4,23 (IH, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (IH, dd, J = 15,9, 7,0 Hz),

2,42 (IH, dd, 0 = 15,9, 5,6 Hz), 1,62-1,57 (IH, m), 1,46 (3H,

s), 1,33 (3H, s), 1,30-1,20 (IH, m).

-ΜExemplo 7

Trans-(4R,6S)-6~Í 4,4-bis(4-fluorofenil)-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil J⁷-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona

Em uma solução de 90 ml de tetrahidrofurano e 60 ml de ácido clorídrico 0,2N dissolveram-se 3,7 g (7,45 mmoles) de ácido cis-(4R,6S)-6-Z* 4,4-bis(4-f1uorofeni1)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il )-l, 3-butadienil _Z-2, 2-dimetil-l , 3-dioxano-4-acj5 tico e conservou-se em repouso durante 16 horas. Partilhou-se a solução entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 60 ml de cloreto de metil£ no anidro e agitou-se durante 4 horas na presença de 6,6 g (15,6 mmoles) de meto-p-toluenossulfonato de l-ciclo-hexil-3-(2-morfolinometil)-carbodi-imida. Concentrou-se a solução a pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre acetato de eti. lo e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter etílico (1:1). Recristalizou-se no seio de uma mistura de acetato de etilo/he-

xano obtendo-se 1,33 g (rendimento de 40,1%) do composto em título sob a forma de um sólido branco. P.F.=172°-173°C.

C7_d ²⁵ = + 237,8° (c = 2,17, CHCl-j).

Exemplo 8

3-h1drοχ1-5-oxo-6,8-decadienoato de metilo

A uma solução de 41,5 g (375 mmoles) de acetoacetato de metilo em 500 ml de tetra-hidrofurano arrefecida até à temperatura de .-30°C adicionaram-se 476 ml (714 mmoles) de uma solução 1,5M de lítio-di-isopropilamida em ciclo-hexano . Agitou -se a solução resultante durante 15 minutos à temperatura de -30°C. Arrefeceu-se até à temperatura de -78°C depois do que se adicionaram 34,3 g (357 mmoles) de 2,4-hexadienal e se agi. tou durante 10 minutos à temperatura de -78°C e durante 16 h<3 ras à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução a pressão reduzida e partilhou-se o xarope residual entre ácido clorídrico IN e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etilico/hexano (2:1), obtendo-se

18,5 g (rendimento de 24,4%) do composto em titulo sob a forma de um óleo.

RMN ^XH do isómero (Ε)(E) (200 MHz, CDCl}) & : 6,3 (IH, dd,

J = 14,7, 11,9Hz), 6,02 (IH, dd, J = 14,7, 11,9Hz), 5,75 (IH, dq, J = 14,7, 6,4Hz), 5,5 (IH, dd, J = 18,7, 6,4Hz), 4,74-4,5 (IH, m), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, ΰ = 5,8Hz), 1,77 (3H, d, 0 = 6,4Hz).

-49Exemplo 9

3,5-di-hidroxi-6,8-decadienoato de metilo

A uma solução de 18,5 g (86,9 rnmoles) de 3-hidroxi-5-oxo-6,8-decadienoato de metilo em 300 ml de tetra-hidrofurano arrefecida até à temperatura de-15°C adicionaram-se 113 ml (113 rnmoles) de uma solução IM de trietilborano en tetra-hidrofurano e agitou-se a solução durante 20 minutos. Depois da mis tura arrefecer até à temperatura de -78°C, adicionaram-se 6 g (159 rnmoles) de tetra-hidraborato de sódio e 37,5 ml de metanol. Agitou-se a solução energicamente durante 30 minutos à temperatura de -78°C e à temperatura ambiente durante 3 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre ácido clorídrico IN e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizan do como agente de eluição uma mistura de éter etílico/hexano (3:1) para se obter 7,95 g (rendimento de 42,7S) do composto em título sob a forma de um óleo amarelo.

RMN ¹H para o isómero (E)(E) (360MHz, CDCl-j) S: 6,18 (1H, dd,

J = 15,1, 10,4Hz), 6,00 (1H, dd, J = 15,1, 10,4Hz), 5,69 (1H, dq, J = 15,1, 7,0Hz), 5,52 (1H, dd, J = 15,1, 6,7Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7,0Hz), 1,74-1,57 (2H, m).

Exemplo 10

Cis-4-(1,3-pentadienil)-l,5-dioxaspiroZ 5,5 J undecano-2-acetato de metilo

A 10 g (100 rnmoles) de ciclo-hexanona adicionaram-se

-507,6 g (35,5 mmoles) de 3,5-di-hidroxi-6,8-decadienoato de metilo e 0,1 g de ácido p-toluenossulfónico e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Transferiu-se directamente a solução amarela para uma coluna de gel de sílica e eluiu-se o pro. duto com uma mistura de éter etílico/hexano (1:4). Reuniram-se as fracçoes apropriadas obtendo-se 3,52 g (rendimento de 36,6%) do composto em título sob a forma de um óleo incolor.

RMN para o isómero (E)(E) (360MHz ,CDC1 ) &· 6,16 (IH, dd, J = 15,1,

10,6Hz), 6,00	(IH,	dd,	J = 15,1, 10,6Hz), 5,71	-5,65 (IH,	dd, J -
15,1, 6,5Hz),	5,47	(IH,	dd, J - 15,1, 6,4Hz),	4,44-4,39	(1 Η , m )
4,35-4,30 (IH,	m),	3,66	(3H, s), 2,52 (IH, dd,	J = 1,54,	7,9Hz),
2,30 (IH, dd,	J =	15,4,	6,5Hz), 2,1-1,18 (12H,	m) 1,72 (3H, d,

J = 6,5Hz ) .

Aálise elementar para (-j7^26^4^:

Calculado :	c,	69,	56;	H,	8,90
Encontrado :	c,	69,	59;	H,	9,16

Exemplo 11

Acido cis-4-(1 , 3-pentadienil )-1,5-dioxaspiro/* 5,5 ] undecano-2-acético

Aqueceram-se à temperatura de refluxo 3,5 g (12,4 mmoles) de 4-(1,3-pentadienil)-1 , 5-dioxaspirozf 5,5 /undecano-2-acetato de metilo em uma solução de 13 ml de hidróxido de só_ dio IN e 26 ml de metanol. Eliminou-se o metanol a pressão reduzida, acidificou-se a solução aquosa restante com ácido clorídrico IN e extraíu-se com éter etílico. Secou-se a fase orgâ_ nica sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Recristalizou-se o sólido residual no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexa-51no, obtendo-se 2,0 g (rendimento de 55,9?í) do composto em títu lo sob a forma de um sólido incolor. P.F. =144°-146,5°C.

RMN ²H (360MHz, CDClg) 6 : 6,18 (IH, dd, 0 = 18,0, 12,5Hz), 5,72 (IH, dq, 0 = 18,0, 7,7Hz), 5,99 (IH, dd, J r 18,0, 12,5Hz), 5,48 (IH, dd, J = 18,0, 7,6Hz), 4,45-4,37 (IH, m), 4,37-4,25 (IH, m),

2,56 (IH, dd, J = 18,9, 8,8Hz), 2,48 (IH, dd, J = 18,9, 6,1Hz),

2,60-1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J = 7,7Hz).

Análise elementar para: C_1ZH„.O.:

24 4

Calculado: C, 68,54, H, 8_?6 2

Encontrado.-C, 68,36; H, 8,55

Exemplo 12

Acido cis-4-Ζ 4,4-bis(4-fluorofenil)-3-(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil 7-l,5-dioxaspiro/7 5,5 7undecano-2-acético

A . Acido 4-formil-l , 5-dioxaspiro 2? 5, 5 _7undecano-2-acético

A temperatura de -78°C fez-se borbulhar ozono através de uma solução de 570 mg (2,0 mmoles) de ácido 4-(l,3-pentadienil )-1,5-dioxaspiro/' 5 , 5 _7undecano-2-acético em 25 ml de cloreto de metileno. Depois da solução apresentar uma cor azul fez-se borbulhar azoto para eliminar o excesso de ozono. Adicio nou-se 0,5 ml de sulfureto de dimetilo e concentrou-se a solução a pressão reduzida,obtendo-se o composto em titulo sob a forma de um óleo viscoso que se utilizou tal e qual na fase seguinte .

RMN ^ΣΗ (60MHz, CDClg) S : 9,57 (IH, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60/ -52

-2,31 (2Η, m), 2,10-1,10 (12H, m).

B. Acido cis-4-C 4,4-bis-(4-fluorofenil)-3-(1-meti1-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil _7-l,5-dioxaspiro-/~ 5,5 7undecano-2

A temperatura de -78°C adicionou-se a uma solução de 1,7 g (4 mmoles) de £ 3,3-bis - (4-f luoro f enil)-2-(1-me t i 1-1H-tetrazol-5-il)-2-propenil J⁷-fosfonato de dimetilo em 20 ml de tetra.-4iidrofurano, 1,6 ml (4 mmoles) de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano. Agitou-se a solução vermelha-acastanhada resultante durante 30 minutos à temperatura de -78°C. Utilizar^ do uma agulha de extremidade dupla,transferiu-se esta solução para uma outra contendo 10 ml de ácido 4-formil-1,5-dioxaspiro 6 5,5 J undecano-2-acético, preparado de acordo com a alínea A, em 10 ml de tetra-hidrofurano e manteve-se à temperatura de -78°C. Concluída a transferência, agitou-se a mistura reaccional resul_ tante à temperatura de -78°C durante 1 hora e à temperatura am biente durante 4 horas. Partilhou-se depois a solução entre áci. do clorídrico 0,5N e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgân_i ca duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etílico/hexano/ácido acético (50:20:1 ), para se obter 342 mg (rendimento de 31,9?ó) do composto em titulo sob a forma de uma espuma amarela.

RMN ¹H (360MHz, CDCl-j) 5 : 7, 25-6,84 (8H, m) 6,66 (IH, d, J = = 16,0Hz), 5,32 (IH, dd, J - 16,0, 5,10Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (IH, dd, J = 16,0, 7,6Hz), 2,44 (IH, dd, J =

= 16,0, 5,1Hz), 1,89-1,17 (12Η, m).

Exemplo 13

Trans-6-if 4,4 bis-(4-fluorofenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-1,3-butidienil _7-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona

Conservou-se à temperatura ambiente durante 26 horas uma mistura de 280 mg (0,52 mmoles) de ácido 4-/* 4,4 bís-(4-fluorofenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il )-l , 3-butadienil ]-1,5-dioxaspiroZ 5,5 _7 undecano-2-acético em 20 ml de uma mistura de tetra-hidrof urano/ácido clorídrico 0,5N (1:1). Partilhou-se a solução entre uma solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Dissolveram-se 126 mg da espuma resultante em 10 ml de cloreto de metileno anidro e tratou-se com 0,24 g de meto-p-toluenossulfonato de 1-ciclo-hexi1-3-(2-morfolinometil)-carbodi-imida. Decorridas 16 horas à temperatura ambiente, evaporou-se a solução a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o acetato de etilo. As fracções apropriadas forneceram 38 mg (rendimento de 16,6%) do composto em título sob a forma de um óleo incolor constituindo numa mistura académica do composto preparado de acordo com o exemplo 7.

Exemplo 14

2,2-dimetil-6-formil-l,3-dioxano-4-acetato de metilo

Dissolveu-se éster metílico do ácido cis-2,2-dime\ -54 \

til-6- (2-feni1eteni1 )-1,3-dioxano-4-acético preparado de acordo com o exemplo 1 em 10 ml de metanol e fez-se borbulhar ozono através da solução a uma temperatura de -78°C até a solução apresentar uma cor azul. Fez-se borbulhar através da mistura reaccional azoto para eliminar o excesso de ozono,depois do que se adicionou dimetil sulfureto e se permitiu que a temperatura se elevasse até aos valores da temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional no vazio e purificou-se o óleo residual por cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de elui_ ção uma mistura de éter etilico/hexano (3:1). Obteve-se o composto em título.

RMN ¹H (360MHz, CDCl^) $ . 9,53 (IH, s), 4,40-4,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (IH, dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 2,37 (IH, dd, 0 = = 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (IH, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (IH, m).

Exemplo 15

3,3-bis- (4-fluorofenil)-l-bromo-2-(l-metil—IH-tetrazol-5-il )-2-propeno

A . 5-etil-l-metil-lH-tetrazol

Em uma atmosfera inerte e à temperatura de -78°C, adicionou-se, durante 15 minutos, 20 ml (0,05 mole) de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano, a uma pasta de 4,9 g (0,05 mole) de 1,5-dimetiltetrazol em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se esta mistura durante 30 minutos, observando-se durante este tempo a formação de um precipitado amarelado. Adícionou-se depois, durante 15 minutos,3,7 ml (0,06 mole) de iodeto de metilo. Agitou-se durante mais 30 minutos, depois do

que se diluiu a mistura reaccional liquida com água e se extraiu com 3x50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada aquosa com 2x25 ml de clorofórmio, secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida obten do-se um óleo. Purificou-se o óleo por destilação obtendo-se 5,2 g (rendimento de 92%) do composto em titulo, P.E. = 89°-90°C à pressão de 0,05 mm Hg.

RMN ¹H (CDCl-j) S : 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3 H) ;

RMN ¹³C (CDCl-j) 5 : 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

B. l,l-bis-(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il )propanol

Em uma atmosfera inerte e em um banho à temperatura de -78°C, adicionaram-se, durante mais de 5 minutos, 20 ml (0,05 mole) de uma solução 2,5M de n-buti1-1itio em hexano a uma solução de 5,6 g (0,05 mole) de 5-etil41-metil-lH-tetrazol (preparado de acordo com a fase A) em 60 ml de tetra-rhidrofurano ani. dro. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e adicionou-se durante 5 minutos uma solução de 10,8 g (0,5 mole) de 4,4'-diflu£ robenzofeoona em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se esta mistura durante mais 2 horas, enquanto a temperatura do banho subia lentamente até à temperatura de -20°C. Interrompeu-se a rea£ ção com ácido clorídrico IN e extraiu-se com 3x50 ml de acetato de etilo e 3x50 ml de clorofórmio..^'

Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e concentraram-se a pressão reduzida, obtendo-se um sólido bra£ co. Purificou-se este sólido por cristalização no seio de uma mistura de etanol/hexano para se obter 10,8 g (rendimento de 65%) do composto em título. P . F . =160°-161°C.

-56IV (KBr) ν ^: 3400 eni ; ^vmax

RMN ^XH (CDC1₃) & : 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, IH), 4,65 (q, IH),

3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

RMN ¹³C (CDCl-j) S: 162,51, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48,140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

Análise elementar para gF^N^O:

Calculado : C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96

Encontrado: C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09

C. 1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-propeno

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 12 horas uma pasta de 8,25 g (0,025 mole) de 1,1-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metil-lH-tetrazol-5-il )-propanol, preparado de acordo com a fase B, e 100 mg de ácido p-toluenossulfónico mono-h idr atado em 60 ^ml de xileno utilizando para recolher a água um dispositivo de Dean e Stark. Lavou-se a mistura reaccional com 10 ml de hidróxido de sódio IN enquanto ligeiramente quente e com 100 ml de água. Concentrou-se a fase orgânica, o que deu origem ao aparecimento de cristais brancos de produto. Purificaram-se estes cristais por recristalização no seio de uma mistura de etanol/h£ xano e obtiveram-se 7,1 g (rendimento de 91%) do composto em tí. tulo sob a forma de cristais brancos. P . F . =146°-147°C.

IV (KBr) v) : 1 575; 1500 cm^-1 . ^v max ’

RMN ²H (CDCl^) 6 : 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); RMN ¹³C (CDCl^) 5: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60,

145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, ί

131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.

Análise elementar para C,-H. .F„N. :

^H 17 14 2 4

Calculado: 0,65,37; H, 4,51; N, 17,94

Fncontrado:C,65,64; H, 4,61; Ν, 18,09

D. 3,5-bis(4-fluorofenil)-l-bromo-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propeno

Em uma atmosfera inerte, aqueceu-se à temperatura de refluxo,durante 2 horas, uma pasta de 61,46 g (0,197 mole) de l,l-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-propeno, preparado de acordo com a fase C, 35,06 g (0,197 mole) de N-bromo—succinimida e azobis-isobutironitrilo ou peróxido de benzoílo em 1,2 1 de tetracloreto de carbono, como catalisador. Arrefeceu, -se a misturareaccional até à temperatura ambiente e separou-se o sólido formado por filtração. Concentrou-se o filtrado a pres^ são reduzida,obtendo-se um sólido que se recristalizou no seio de uma mistura de tolueno/hexano para se obter 72 g (rendimento de 93%) do composto em título sob a forma de cristais bran-

cos	. P.F.=159°-	160°C.
IV	(KBr) V :	1600 cm 1.
	max
RMN	ΣΗ (CDC1?)	5 : 7,5-7,1 (m, 8H),	4,44 (s, 2H)	, 3,53	(s,	3H).
RMN	13c (cdci3)	δ : 163,94, 16 3,74,	160,60, 160,	45, 143	,42,	149,68
135	,20, 135,15,	134,69, 131,43, 131.	,31, 130,90,	130,80,	119	,57,
115	,94, 115,77,	115,65, 115,50.

Análise elementar para C^ ^F₂Br N^ : Calculado: C, 52,19; H,3,34; N,14,32 Encontrado:C, 52,58; H,3,47; N,14,49

-58Ex emp 1 ο 16

Brometo de Γ 1>1-bis-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-l-propen-3-il 7-trifenilfosfónio

Aqueceu-se ã temperatura de refluxo uma pasta de 1,95 g (0,005 mole) de 3,3-bis(4-fluorofeni1)-1-bromo-2-(1-meti1 -1H-1etrazo1-5-i1)-2-propeno, preparado de acordo com o exem pio 15, alínea D., e 1,3 g (0,005 mole) de trifeni1fosfina em 25 ml de ciclo-hexano. Trinta minutos depois a mistura reaccional apresentou-se límpida e 1 hora depois observou-se a formação de um precipitado branco. Aqueceu-se a mistura durante mais 8 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e separou-se o sólido por filtração e lavou-se com éter etílico. Secou-se este pó branco no vazio à temperatura de 50°C_?obtendo-se 3,0 g (rendimento de 9 2 ?ó) do composto em título. P . F .·=254°-255^ο0 .

IV (KBr) V_max ^: 3450, 1600, 1500,1425 cm'¹.

RMN ¹H (DMSO-d^) è : 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H):

RMN ¹³C (DMSO-d^) é : 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04,

153,89,	152,76,	135,11, 134,79,	134,16,	133,68,	133,54,	130,53,
130,45,	130,35,	130,21, 130,07,	118,02,	116,89,	116,18,	115,89,
115,62,	115,32,	111,43, 111,39,	34,22,	28,88, 28	,22.
Análise	elementar para C,cH_oBrF 7 7 Ζ O	Ν P 2 4

Calculado: C, 64,31; H, 4,32; N, 8,57 Encontrado:C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89

Claims (29)

1.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral

Rg e Rg representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C. , ou fenilo 1-b comportando, eventualmente, um dos dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou.grupos alquilo

C. alcoxi C. . ou trifluorometilo;

1-4 1-4

Rg e R^_q representam, cada um, um grupo alquilo ou Rg e R_1q representam, considerados conjuntamente

-60* cora o átomo de carbono a que estão ligados, ura grupo ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo; e n representa zero ou o número inteiro 1, essencialmente sob a forma cis-(4R,6S), caracterizado pelo facto: (a) de se fazer reagir um aldeído de fórmula geral na qual

Ry, Rg e n têm os significados definidos antes, com um éster do ácido acetoacético de fórmula geral na qual

R^^ representa uma função éster hidrolisãvel, ' no seio de um dissolvente orgânico inerte, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de -78°C e na presença de uma base, para se obter um cetoéster de fórmula geral na qual

Ry, Rg, R^^ e n têm os significados definidos antes;

(b) de se reduzir em um composto de fórmula geral V, citado antes,

-61a função cetona mediante a utilização de agentes redutores conven cionais para se obter um composto de fórmula geral na qual

Ry, Rg, R e n têm os significados definidos antes;

(c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral VI, citado antes, com uma cetona no seio de um dissolvente orgânico inerte apropriado, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e temperatura de refluxo do dissolvente, na presença de uma pequena quantidade de um ácido resinico, mineral ou orgânico e de se eliminar, eventualmente,, a ãgua formada, para se obter um composto de fórmula geral na qual

Ry, Rg, Rg, ^R11 ^{e n} t®^{111 05} significados definidos antes;

(d) de se submeter um composto de fórmula geral VII, citado antes, a uma hidrólise alcalina para se obter um composto de fórmula geral

VIII na qual

Rg, Rg, Rg, R^_o e n têm os significados definidos antes; e (e) de se desdobrar um composto de fórmula geral VIII, citado antes, para se obter um composto pretendido de fórmula geral IX.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral IX na qual Rg e R_g representam, cada um, independentemente um grupo alcuilo C. , ou fenilo; n representa zero e Rg e R-^θ representam, cada um, um grupo alquilo ou e R_1q representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral IX na qual Rg representa um grupo fenilo, R_g representa um átomo de hidrogénio, n representa zero e Rg e R^ representam, cada um, um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-634. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral IX na qual Rg e Ρθ representam, cada um, independentemente um grupo alquilo ou fenilo, n representa o número inteiro 1 e Rg e Ρ^θ representam, cada um, um grupo alquilo ou Rg e R^_Q representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral IX na qual Rg representa um grupo metilo, n representa o número inteiro 1 e Rg e Ρ^θ representam, considerados conjuntcimente com o átomo de carbono a que es tão ligados, um grupo ciclohexilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral representam, cada um, um grupo alquilo C

Illb

1-4 ou Rg e R^_o representam, considerados conjuntamente com o ãtomo de carbono a que estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo; e

R^2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo

C. , ou um catião metálico,

1-4 essencialmente sob a forma cis-(4R, 6S), caracterizado pelo facto (a) de se hidrolisar um éster de fórmula geral

VII na qual

R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C_n , ou fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo Cj_₄, alcoxi ou trifluorometilo;

Rg e R^_o representam, cada um, um grupo alquilo C^_₄ ou Rg e R^_o representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo;

n representa zero ou o número inteiro 1; e

R^^ representa uma função éster hidrolisãvel;

para se obter um composto de fórmula geral

Rg, Rg, Rg, R^q € Π têm o significado definido antes;

(b) de se separar os enantiómeros de um ácido de fórmula geral VIII, citado antes, para se obter um composto de fórmula geral na qual

R?, Rg, Rg, R^ e n têm o significado definido antes, essencialmente sob a forma cis-(4R,6S);

e.

(c) de se oxidar um ácido de fórmula geral IX, citado antes, para sc obter um composto de fórmula geral

Illb na qual

Rg, R_1q e R₁₂ têm o significado definido antes, essencialmente sob a forma cis - (4R, 6S) .

-667. - Processo de acordo com a reivindicação·6, para a preparação de compostos de fórmula geral Illb na qual Rg e R^_Q representam, cada um, um grupo metilo e R^₂ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponden temente substituídos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral Illb na qual R^₂ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral Illb na qual R^₂ representa um catião metálico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

10.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral Illb na qual Rg e R^_Q representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão'ligados, um grupo ciclohexilo e R^₂ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11.-6711. - Processo de acordo cora a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral Illb, na qual R^₂ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral Illb, na qual R^₂ representa um catião metálico em que o referido catião e o lítio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral Illb, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Ry representa um grupo fenilo, Ρθ representa um átomo de hidrogénio e n representa zero.

14. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para . a preparação de compostos de fórmula geral Illb, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Ry representa um grupo metilo, Rg representa um átomo de hidrogénio e n representa o número inteiro 1.

15.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral

R e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo alcoxi ou trifluorometilo, , Rg, R^ e Rg representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alouilo C , ou alcoxi C. .;

1-4 1-4

Rg e R^_q representam, cada um, um grupo alquilo ou

Rg e R^_q representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo; e

Rg₂ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo

C, . ou um catião metálico,

1-4 ' essencialmente sob a forma cis, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral .

na qual

-69^R9' *10 ^e *12 ° i^ca3° definido antes, com um composto de fórmula geral (i •V na qual

R^, R^> ^R3r t θ Κθ têm·o significado definido antes, e

Z representa um grupo de fórmula geral

-<or₁₃)₂ ou

X

Θ em que representa um grupo alquilo C , representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de cloro ou grupos alquilo e X representa um átomo de bromo, cloro ou iodo;

no seio de um dissolvente orgânico inerte e na presença de uma base forte a uma temperatura compreendida entre cerca de -50°C e cerca de -78°C.

16.- Processo de acordo com a reivindicação 15, para a

-70preparaçao de compostos de fórmula geral na qual

R_g e R^_o representam, cada um, um grupo alquilo C₁ ou Rg e R^_o representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo; e

R^₂ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo’

Cj_4 ^{ou 11111} catião metálico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

17,- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos com a fórmula geral aí definida, na qual Rg e R^_q representam, cada um, um grupo metilo e R^₂ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

18.-

-7118.- Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos com a fórmula geral definida na reivindicação 16, na qual representa um átomo de hidrogénio, caracteri zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

19.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos com a fórmula geral aí definida, na qual Rg e ^0' ^considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, representam um grupo ciclohexilo e R^^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

20. - Processo de acordo com a reivindicação 19, para a preparação de compostos com a fórmula geral definida na'reivindica ção 16, na qual R^^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

21. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

XII na qual e R^ representam, cada um, independentemente um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo

C-. alcoxi C. . ou trifluoromet-ilo;

1-4 1-4

R₂, Rg, Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo

C. .ou alcoxi C. .;

1-4 1-4

Rg e R^_q representam, cada um, .independentemente, um grupo alquilo ou Rg e R^_Q representam, considerados conjuntamente com o ãtomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo; e R^2 representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo

C_n . ou um catião metálico,

1-4 essencialmente sob a forma cis-(4R,6S), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

Illb

-73na qual ^R9' ^R10 ^{e R}12 ° significado definido antes, com um composto de fórmula geral na qual ^Rl' ^R2' ^R3' ^R4' ^R5' ^R6 ^{θ Z} têm ° significado definido antes, no seio de um dissolvente orgânico inerte e na presença de uma base forte a uma temperatura compreendida entre cerca de -50°C e cerca de -78°C.

22.- Processo de acordo com a reivindicação 21, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

-74Rg e R^_q representam, cada um, um grupo alquilo C^_₄ ou R_g e R^_o representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo; e R^2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.

23.- Processo de acordo com a reivindicação 22, para a preparação de compostos com a fórmula geral aí definida, na qual Rg e R_1q representam, cada um, um grupo metilo e R.^ representa.

um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

24. - Processo de acordo com a reivindicação 23, para a preparação de compostos com a fórmula geral definida na reivindicação 22 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

25. - Processo de acordo com a reivindicação 22, para a preparação de compostos com a fórmula geral aí definida, na qual Rg e R^_o representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclohexilo e R^₂ representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um catião metálico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-7526.- Processo de acordo com a reivindicação 25, para a preparação de compostos com a fórmula geral definida na reivindicação 22, na qual R^₂ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

27.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo alcoxi ou trifluorometilo; e

R₂, Rg, Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogéneo ou de halogéneo ou um

X

-76grupo alquilo C^_₄ ou alcoxi , essencialmente sob a forma trans-(4R,6S), caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

Ah na qual , R₂, Rj, R^, Rç., Rg e Z têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

OR

Illb na qual ^R9' ^R1O ^{e R}12 ° definido antes, essencialmente sob a forma cis-(4R,6S), para se obter um composto de fórmula geral

-77<9 na qual

XII

1' 2'

R.

5'

10 e R^₂ têm o significado definido antes, essencialmente sob a forma cis-C4R, 6S) ; .....

(b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral -XII, citado antes, com um ácido para se obter um composto de fórmula geral na qual

Rp R₂, Rg, R^ , R-, Rg e R^₂ têm o significado definido antes, e (c) de se ciclizar um composto de fórmula geral Ib, citado antes, na qual R₃₂ representa um átomo de hidrogénio, para se obter o composto pretendido.

28.-7828.- Processo de acordo cora a reivindicação 27, para a preparação de compostos de fórmula

N=N essencialmente, sob a forma (a) de se fazer reagir um trans- (4R,6S) , caracterizado pelo facto composto de fórmula geral

CH₂-Z

Xa

.CH.

na qual

Z representa um grupo de fórmula geral (OR

13'2 ou

-P- R ^l14 em que R^ representa um grupo alquilo representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, um ou dois

-79substituintes escolhidos entre átomos de cloro ou grupos alquilo e X representa um átomo de bromo, cloro ou iodo, com um composto de fórmula geral

OR,

Illb na qual

Rg, R^_q e R^2 têm o significado definido antes, essencialmente sob a forma cis-(4R,6S), para se obter um composto de fórmula geral

Xlla

N-=N na qual

Rg, R^_q e R^2 têm o significado definido antes, essencialmente sob a forma cis-(4R,6S);

(b)· de se fazer reagir um composto de fórmula geral Xlla, citado antes, com um ácido para se obter um composto de fórmula geral na qual

R^2 tem ° significado definido antes; e (c) de se ciclizar um composto.de fórmula geral Ic, citado antes, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, para se obter o composto pretendido.

29.- Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que R_g e representam, cada um, um grupo metilo.

30.-8130.- Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula

N=N caracterizado pelo facto de se utilizar·compostos iniciais em que Rg e R^_q representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclohexilo.

31.- Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Z representa um grupo de fórmula geral

X -82-

R ®Z

- P -R \ na qual R^₄ representa um grupo fenilo e X representa um ãtomo de carbono.

32.- Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula

N=N caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais em que Z representa um grupo de fórmula geral l|

- P -(0R₁₃)2 na qual R^ representa um grupo metilo,