JPH01249771A - 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物およびそれらの中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の概要 本発明は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリー
ル補酵素Ａ　（ＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａ　）還元酵素の阻
害剤の製造に有用であり、従って高コレステロール血症
、高リポタンパク血症およびアテローム性動脈硬化症の
処置に有用である中間体および式、一 （式中、Ｒ９、ＲＩｏおよびＲ”は後記のとおりである
） の、実質的にシス形態の化合物の製造方法を提供する。

本発明はまたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を製造す
る簡単かつ便宜なキラル法およびそれらの一定のキラル
中間体を提供する。

発明の説明 本発明は抗高コレステロール固剤の製造に有用であり、 （式中、 Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ（１１〜４アルキルである
か、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している
炭素原子と一猪にしてシクロペンチル、シクロヘキシル
またはシクロヘプチルであり； Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキルまたは金属カチオンで
ある） を、実質的にシス形態で有する中間体を提供する。

本発明はまた式ＩＩ［ａおよびｍｂの化合物を製造する
中間体および方法、並びに式、 〜１１１ ■ （式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲ
ン、Ｃ１〜４アルキノペ（１１〜４アルコキシまたはト
リフルオロメチルであり；　Ｒ”　、Ｒ’、Ｒ５および
Ｒ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキ
ルまたは（１１〜４アルコキシであり；Ｒは水素、加水
分解性エステル基または、　非毒性の薬学的に許容され
る塩を形成するカチオンである） の抗高コレステロール固剤を製造する中間体および方法
を提供する。

こ５におよび特許請求の範囲中に用いた’　Ｃ１〜、ア
ルキル」、「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜４アル
コキシ」という語は（他の説明がないかぎり）非枝分れ
または枝分れ鎖アルキルまたはアルコキシ基例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブ
チノベ　ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する
。好ましくはこれらの基は１〜４個の炭素原子を含み、
最も好ましくはそれらは１または２個の炭素原子を含む
。

個々の場合に特記しなければ、こ５におよび特許請求の
範囲中に用いた「ハロゲン」という語は塩素、フッ素、
臭素およびヨウ素を包含するものとするが、一方、こ５
におよび特許請求の範囲に用いた「ハロゲン化物」とい
う語は塩化物、臭化物およびヨウ化物アニオンを包含す
るものとする。

こ５におよび特許請求の範囲中に用いた「非毒性の薬学
的に許容される塩を形成するカチオン」という梧は非毒
性のアルカリ金属塩例えばす）　ＩＪウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウム、アンモニウム塩、並び
に非毒性のアミン例えばトリアルキルアミン、ジベンジ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルポリン、Ｎ−メチ
ルピペリジンおよびカルボン酸の塩の形成に使用された
他のアミンとの塩を包含するものとする。特記しなけれ
ば、こ５におよび特許請求の範囲中に用いた「加水分解
性エステル基」という語は、生理学的に許容でき、生理
的条件下に加水分解できるエステル基例えばＣ１〜６ア
ルキル、フェニルメチルおよびピバロイルオキシメチル
を包含するものとする。

式■゛、■、ＸＩおよびｘ■の化合物において、こ−に
および特許請求の範囲中に用いた構造式中に示したよう
に、二重結合はトランス配置、すなわち（Ｅ）、にある
ものとする。一方、式■、Ｖ１■、■、■および■の化
合物において、こ５におよび特許請求の範囲中に示した
ように、二重結合の配置はトランス、シスまたはそれら
の混合物、すなわち、ｎ＝ｏのとき（Ｅ）、（Ｚ）、お
よびｎ＝１のとき（Ｅ）（Ｅ）、（Ｚ）（Ｚ）、（Ｅ）
（Ｚ）および（Ｚ）（Ｅ）、であるものとする。

本発明の化合物は２つの不斉炭素原子を有するので、本
発明には、こ５におよび特許請求の範囲に記載された式
■およびＨの化合物の製法に用いる中間体の鏡像体およ
びジアステレオマー形態が包含される。２つの不斉の中
心を含む式■およびＨの化合物はＲＲ，Ｒ３，ＳＲおよ
びＳＳ鏡像体として示される４つの可能な立体異性体を
有することができる。特定的には、３および５位中にヒ
ドロキシ基をもつ２つの不斉炭素原子を有する式■の化
合物は、（３Ｒ，５３）、（３Ｓ、５Ｒ）、（３Ｒ，５
Ｒ）および（３Ｓ、５Ｓ）立体異性体として示される４
つの可能な立体異性体を有することができる。こ５にお
よび特許請求の範囲中に用いた「エリトロ」という３吾
は（３Ｒ，５Ｓ）および（３Ｓ、５Ｒ）鏡像体の混合物
を包含するものとし、「トレオ」という３吾は（３Ｒ，
５Ｒ）および（３３，５３）鏡像体の混合物を包含する
ものとする。単一呼称例えば（３Ｒ，５Ｓ）の使用は実
質的に１つの立体異性体を包含するものとする。式■の
ラクトン化合物はまた４および６位に２つの不斉炭素原
子を有し、生ずる４つの立体異性体は（４Ｒ，６Ｓ）、
（４Ｓ、６Ｒ）、（４Ｒ１６Ｒ）および（４Ｓ、６Ｓ）
立体異性体として示すことができる。こ５におよび特許
請求の範囲中１ご用いた「トランス」ラクトンという３
吾は（４Ｒ１６Ｓ）および（４Ｓ、６Ｒ）鏡像体の混合
物を包含するものとし、一方、「シス」ラクトンという
語は（４Ｒ，６Ｒ）および（４Ｓ、６Ｓ）鏡像体の混合
物を包含するものとする。単一呼称例えば（４Ｒ，６Ｓ
）の使用は実質的に１つの鏡像体ラクトンを包含するも
のとする。

式ＩＩＩａ、ＩＩ［ｂの置換１，３−ジオキサン化合物
およびこ５におよび特許請求の範囲に記載される他の類
似化合物もまた次に示すように４および６位、 に２つの不斉炭素原子を含み、生ずる４つの立体異性体
は（４Ｒ，６Ｓ）、（４Ｓ、６Ｒ）、（４Ｒ，６Ｒ）お
よび（４Ｓ、６Ｓ）立体異性体として示すことができる
。こ−におよび特許請求の範囲中に用いた［トランスＪ
−１，３−ジオキサンは（４Ｒ，６Ｒ）および（４Ｓ、
６Ｓ）鏡像体の混合物を包含するものとし、一方、「シ
ス」−１，３−ジオキサンは（４Ｒ，６Ｓ）および（４
Ｓ、６Ｒ）鏡像体の混合物を包含するものとする。式■
のラクトン化合物の最も好ましい鏡像体は偶然、本発明
の１，３−ジオキサン中間体の最も好ましい鏡像体と同
様の（４Ｒ，６３）立体異性呼称を有するので、混乱を
避けるために「トランス」または「シス」の追加呼称を
包含させる。

式］］ＪａおよびＩｂの化合物において、Ｒ９およびＲ
１０はそれぞれＣ１〜４アルキルであるか、あるいはＲ
９およびＲ”はそれらが結合している炭素原子と一緒に
してシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チルである。好ましくはＲ９およびＲ１０はそれぞれメ
チルであるか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合
している炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルである。

Ｒ１２が水素、メチルまたは金属カチオン殊にリチウム
であることが好ましい。式■ａの化合物のシス異性体が
好ましく、弐ｌｂの化合物のシス−（４Ｒ，６Ｓ）異性
体が最も好ましい。

式ＴおよびＨの抗高コレステロール血性化合物は種々の
操作により、好ましくは式、 ＩＩＩａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ＩＩＩｂ（式中、Ｒ９、Ｒ′。およびＲ”は前記のとお
りである） の、実質的にシス形態の中間体の使用により製造するこ
とができる。従って、本発明は式■ａおよびｍｂの中間
体の製法を提供し、また式■および■の化合物を製造す
る改良法を提供する。

式ＩＩＩａおよびｍｂの化合物は、反応図式１に示され
るように、式■のアルデヒドとアセト酢酸のエステルと
を反応させ、次いでケトンまたはケタールを式■の化合
物と反応させ、次に生じた式■の１．３−ジオキサンを
加水分解し、場合により式■の酸を分割することにより
製造することができる。

反応図式１中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素、
Ｃ１〜６アルキルあるいは、■または２個のＣ１〜４ア
ルキル、ハロゲン、Ｃ７〜、アルコキシまたはトリフル
オロメチルにより適宜買換されていることができるフェ
ニルであり；Ｒ１１は加水分解エステル基であり、ｎは
零または１であり、Ｒ９およびＲ１０は前記のとおりで
ある。式Ｖのケトエステルはアセト酢酸のエステルと式
■のアルデヒドとを当業者によく知られた操作により、
不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で約０〜約
−７８℃の温度において塩基、例えば水素化リチウム、
リチウムジイソプロピルアミドおよびｎ−ブチルリチウ
ム、の存在下に反応させることにより製造することがで
きる。

・ｎ＝Ｑおよびｎ＝１である式■の出発物質は公知であ
り、または公知方法により容易に製造することができる
。ｎ−１である式■の出発物質はまた、ｎ＝Ｑである式
■の化合物をウィツテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬例えば
トリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒドとの反
応およびこの分野ではよく知られた他の方法により製造
することができる。式■の出発物質中の二重結合（ｎ＝
ｏ）または二重結合鎖（ｎ＝１）の相対配置がトランス
、シスまたはそれらの混合物であることができることは
当業者により理解されるであろう。各幾何異性体（Ｅ）
または（Ｚ）の相対量は商業的人数性または製造に用い
る反応条件により決定される。

こ５に記載する特定実施例には主にトランス（Ｅ）異性
体を含む混合物が使用された。小部分のもう一方の異性
体が反応図式ｌ中に示される一連の反応を通じてたとえ
存在するとしても、二重結合がオゾン分解反応反応中に
酸化され、それにより除去されるので、異性体の相対量
が臨界的でないことは当業者に明らかであろう。

式Ｖのケトエステルは、よく知られた還元剤によるケト
ン基の還元により式■のジヒドロキシエステルに還元す
ることができる。好ましくは還元は、式■のジヒドロキ
シエステルの好ましいエリトロ異性体の生成を最大にす
るために２段階立体特異的還元により立体特異的に行な
われる。立体特異的還元は三置換アルキルボラン好まし
くはトリエチルボランまたはｌ−！Ｊ−ｎ−ブチルボラ
ン、あるいはアルコキシジアルキルボラン好ましくはメ
トキシジエチルボランまたはエトキシジエチルボラン〔
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎし
ｅｔｔｅｒｓ）、２　Ｅい　１５５　　（１９８７））
で、約−７０℃〜約室温の温度で行なわれる。生成され
る錯体を次いで水素化ホウ素ナトリウムで、約−５０〜
約−７８℃の温度で不活性有機溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテルおよび１．２−ジメトキシ
エタン、好ましくはテトラヒドロフラン中で還元する。

次いで還元を、水性過酸化水素および緩衝剤を添加しま
たはその添加なく、メタノールの添加により終らせる。

式■の化合物の若干は既知物質であり、米国特許第４，
２４８．８８９号（１９８１年２月３日発行）および米
国特許第４，６５０，８９０号（１９８７年３月１７日
発行）中に記載されている。

式■の化合物は式■の化合物から、ケトン、側光１ｆ２
−７’ロバノン、３−ペンタノン、シクロペンタノンお
よびシクロヘキサノン、を適当な不活性有機溶媒、例え
ばトルエン、ベンゼンまたはキシレン、中で約２０℃な
いし用いた溶媒の還流温度で少量の有機酸、鉱酸または
樹脂酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびスルホン
酸、ノ存在下に反応させ、場合により形成される水を乾
燥剤、例えばＮａ２ＳＯ４、Ｍｇ５Ｏ＜　およ（Ｊモレ
キｘラ−シーブ、で、あるいはディーン・スターク　（
Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）　）ラップまたは類似の装置に
よる共沸的除去により除去することにより製造すること
ができる。式■の化合物とケトンとの反応はまた溶媒を
用いないで行なうことができる。あるいは、式■の化合
物の前記反応はケタール例えば２，２−ジメトキシプロ
パン、１，１−ジメトキシシクロヘキサンなどで行なう
ことができる。

Ｒ１２が加水分解性エステル基、好ましくは一〜４アル
キル、である式］Ｉａの化合物は式■の相当する化合物
から、オレフィン基を常法を用いてアルデヒド基に酸化
することにより製造することができる。あるいは、式■
の化合物を初めに塩基加水分解により式■の化合物に加
水分解し、次いでそれを酸化するとＲ１２が水素である
式ｌａの化合物が得られる。特定の便宜な酸化法は式■
または■の化合物と不活性有機溶媒、例えばメタノール
、酢酸エチルおよび塩化メチレン、中のオゾンとの約−
５０〜約−７８℃の温度における反応である。

オゾンとの反応が反応混合物の色により立証されて終る
と、中間体オシニドを温和な還元剤、例えばジメチルス
ルフィドおよびトリフェニルホスフィン、の添加により
分解すると式ｍａの所望のアルデヒドが得られる。

弐ｍｂの好ましいシス−（４Ｒ，６Ｓ）アルデヒドは式
■の相当するラセミ酸から普通の分割法例えば適当な塩
形成基の導入後の分別結晶により製造することができる
。光学活性塩形成剤、例えば（ＩＳ、２Ｒ）エフェドリ
ンおよびα−メチルベンジルアミン、で形成される生じ
たジアステレオ異性体塩の混合物を分離し、分離された
分割塩を式Ｉ［ｂの化合物に転化する。好ましくは、塩
形成剤（Ｉｓ、２Ｒ）−エフェドリンであり、分離法は
分別結晶による。分割は不活性有機溶媒中、好ましくは
分割されたが塩が溶液から結晶化することができる炭化
水素−アルコール溶媒の混合物例えばヘキサン−メタノ
ール混合物中で行なうことができる。望むならば、弐ｍ
ｂの酸をＲ”が金属カチオンである塩に、またはＲ１２
が（１１〜．アルキルである加水分解性エステル基に転
化することができる。

式１および■の好ましい抗高コレステロール血性化合物
は式Ｉ［ａまたはＩｂ化合物から、こ５に記載され、ラ
イトほか（Ｊｏｈｎ　Ｊ、ＩＪｉｒｉｇｈｔ　ａｎｄＳ
ｉｎｇ−Ｙｕｅｎ　Ｓｉｔによる１９８７年２月２５日
に提出された米国特許第（１１８，５４２号および（同
日に）提出された相当する一部継続米国特許出願第１５
１．５１３号（ＣＴ−１８８８Ａ）　、並びにライトほ
か（Ｊｏｈｎ　Ｊ、　ｌｌｌｒｉｇｈｔ、　Ｓｉｎｇ−
Ｙｕｅｎ　Ｓｉｔ。

Ｎｅｅｌａｋａｎｔａｎ　　Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎ
ｉａｎ　　ａｎｄ　　ＰｅｔｅｒＪ、　Ｂｒｏｗｎ）に
よる１９８７年２月２５日に提出された米国特許出願束
（１１８，５５８号および１９８８年２月１８日の同日
に提出された相当する一部継続米国特許出願第１５１，
５１２号（ＣＴ−１８９ＯＡ）中に記載された一般操作
により製造することができる。式ｍａのアルデヒドの使
用は反応図式２中に示され、式ｍｂのキラルアルデヒド
の使用は反応図式３中に示される。

＃ ；　　　　　　　　　　　　　　　　　×反応図式２お
よび３中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９
、ＲｌｏおよびＲＩ２は前記のとおりであり、Ｚは、 （式中、ＲＩ３はＣ１〜４アルキルであり、ＲＩ４は非
−置換あるいは、１または２個のＣ，〜４アルキルまた
はクロロ置換基により置換されたフェニルであり、Ｘは
ブロモ、り四回またはヨードである） である。式Ｘのホスホニウム塩および式χのホスホナー
トはこ５に記載され、我々の中の１人および同僚シン−
エン・ジットほか（Ｓｉｎｇ−Ｙｕｅｎ　Ｓｉｔ。

Ｎｅｅｌａｋａｎｔａｎ　Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉ
ａｎ　ａｎｄ　ＰｅｔｅｒＪ、　Ｂｒｏｖｉｎ）による
１９８７年２月２５日に提出された米国特許出願第（１
１８，５５８号および１９８８年２月１８日に提出され
た（同日に）一部継続米国特許出願第１５１，５１２号
（ＣＴ−１８９０Ａ）中に記載されている。式Ｘの化合
物と、それぞれＲＩ２が（１１〜４アルキルである式Ｘ
Ｉまたはｘ■の化合物を生ずる式Ｉ［Ｉａまたは式Ｉｂ
の化合物との反応は不活性有機溶媒、例えばテトラヒド
ロフランおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、中で強
塩基例えばｎ−ブチルリチウムの存在下に約−５０〜約
−７８℃の温度で行なうことができる。

式Ｘの化合物の反応をＲ１２が水素である式Ｉ［ａまた
はｍｂの化合物で行なうとき、２当量の強塩基例えばｎ
−ブチルリチウムの使用が好ましい。あるいは、式ｆＪ
ｌａまたはｍｂの化合物の塩を調製し、次いでそれを式
Ｘの化合物および強塩基で処理することができる。添加
、塩の形成およびイリド製造の方法は当業者によく知ら
れている。式ＸＩまたはＸＨのテトラゾール化合物はよ
く知られた操作例えば温和な酸、例えば不活性有機溶媒
例えばテトラヒドロフラン中の０．２Ｎ−Ｈｌｌ！およ
び０．５Ｎ−Ｈｉ、により容易に保護基を除去して式Ｉ
ａのエリトロ化合物または式Ｉｂの（３Ｓ、５Ｓ）化合
物を生成させることができ、次いでそれを当業者によく
知られた常法で式■のトランス化合物または式■の（４
Ｒ，６Ｓ）化合物に転化させることができる。

本発明の好ましい態様において、式ｍａの化合物は構造 （式中、Ｒ９およびＲ”はそれぞれ（１１〜２アルキル
であるか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合して
いる炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルてあり； Ｒ１２は水素、Ｃ１〜２アルキルまたは金属カチオンで
ある） を、実質的にシス−形態で有する。

本発明の一層好ましい態様において、弐ｍｂの化合物は
構造、 （式中、Ｒ９およびＲ”はそれぞれ（１１〜２アルキル
であるか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合して
いる炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルであり；Ｒ１
２は水素、Ｃ１〜２アルキルまたは金属カチオンである
） を、実質的にシス−（４Ｒ，６３）形態で有する。

本発明の他の好ましい態様において、式■の化合物は構
造、 （式中、Ｒ’　ＪよびＲ１１はそれぞれ独立に水素、（
１１〜６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ９およびＲ
１０はそれぞれＣ１〜２アルキルであるか、またはＲ９
およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒に
してシクロヘキシルであり；ｎは零または１である） を、実質的にシス形態で有する。

本発明の他の一層好ましい態様において、式■の化合物
は構造、 （式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素、（１１
〜６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ９およびＲ１０
はそれぞれ（１１〜２アルキルであるか、またはＲ９お
よびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒にし
てシクロヘキシルであり；ｎは零または１である） を、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態で有する。

他の態様において、本発明は式、 （式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲ
ン、（１１〜．アルキノ状Ｃ１〜４アルコキシまたはト
リフルオロメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６
はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、（１１〜４アルキル
またはＣ１〜、アルコキシであり；Ｒ９およびＲ１０は
それぞれＣ１〜４アルキルであるか、あるいはＲ９およ
びＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒にして
シクロペンチノベシクロヘキシルまたはシクロヘプチル
であり、Ｒ１２は水素、Ｃ４〜４アルキルまたは金属カ
チオンである） の、実質的にシス形態の新規中間体を提供する。

好ましい態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に水素、フルオロ
、クロロ、メチルまたはメトキシであり、Ｒ９およびＲ
”はそれぞれＣ９〜２アルキルであるか、またはＲ９お
よびＲＩ　Ｏが、それらが結合している炭素原子と一緒
にしてシクロヘキシルであり、Ｒｌ　２が水素、（１１
〜．アルキルまたは金属カチオンである実質的にシス形
態の式ＸＩの中間体を提供する。

他の好ましい態様において、本発明は式、（式中、Ｒ１
およびＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜、
アルキノペＣ１〜、アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルであり；　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独
立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたは（１１〜
．アルコキシであり；Ｒ９およびＲ”はそれぞれＣ８〜
４アルキルであるか、あるいはＲ９およびＲ”はそれら
が結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；Ｒ１２は
水素、Ｃ１〜４アルキルまたは金属カチオンである） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の新規中間体を
提供する。

他の一層好ましい態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に水素、
フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり、Ｒ９
およびＲ１０がそれぞれ（１１〜２アルキルであるか、
またはＲ９およびＲ”が、それらが結合している炭素原
子と一緒にしてシクロヘキシルであり、Ｒ１２が水素、
Ｃ１〜４アルキルまたは金属カチオンである実質的にシ
スー（４Ｒ，６Ｓ）形態の式ｘ■の中間体を提供する。

なお他の観点において、本発明は式、 （式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＣ１〜４アルキル
であるか、またはＲ９およびＲＩ　Ｏはそれらが結合し
ている炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シフ四ヘ
キシルまたはシクロへブチルであり；Ｒ１２は水素、Ｃ
１〜、アルキルまたは金属カチオンである） の、実質的にシス−形態のアルデヒドを製造する方法で
あって、 （ａ）　　式、 （式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜
６アルキルあるいは、１または２個の（１１〜４アルキ
ル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフルオロ
メチルにより適宜置換されていることができるフェニル
であり；Ｒ”は加水分解性エステル基であり；ｎは零ま
たは１である） の、実質的にエリトロ形態のジヒドロキシ化合物を、少
量の酸の存在下に、少くとも１当量の式、 （式中、Ｒ９およびＲＩ　＋１は前記のとおりである）
の化合物と反応させて式、 （式中、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは
前記のとおりである） の化合物を製造する段階； （ｂ）　　場合により式■のエステルを加水分解して式
■、 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲＩＱは前記のとおり
である） の化合物を製造する段階：および （Ｃ）　　式■の化合物または式■の化合物を酸化して
式、 （式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｌ　２は前記のとおりで
ある） の、実質的にシス形態の化合物を製造する段階、を含む
方法を提供する。

好ましい態様において、本発明は、式、（式中、Ｒ９お
よびＲ１０はそれぞれＣ１〜、アルキルであるか、ある
いはＲ９およびＲＩｏはそれらが結合している炭素原子
と一緒にしてシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシ
クロヘプチルであり；Ｒ１２は水素、Ｃ１〜、アルキル
または金属カチオンである） の、実質的にンスー（４Ｒ，６Ｓ）形態のアルデヒドを
製造する方法であって、 （ａ）　　式、 （式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜
６アルキルあるいは、１または２個のＣ１〜、アルキル
、ハロゲン、Ｃ１〜、アルコキシまたはトリフルオロメ
チルにより適宜置換されていることができるフェニルで
あり；Ｒ”は加水分解性エステル基であり；ｎは零また
は１である） の、実質的にエリトロ形態のジヒドロキシ化合物を、少
量の酸の存在下に、少くとも１当量の式、 （式中、Ｒ９およびＲｔｏは前記のとおりである）の化
合物と反応させて式、 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＩ　＋およびｎ
は前記のとおりである） の化合物を製造する段階； （ｂ）　　式■のエステルを加水分解して式、（式中、
Ｒ’　、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ”およびｎは前記のとおりであ
る） の化合物を製造する段階； （Ｃ）　　式■の酸を分割して式、 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｇ、Ｒ１０およびｎは前記のと
おりである） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製造
する段階：および （ｄ）　　式■の酸を酸化し、場合によりそのエステル
を調製して式、 （式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ＋　２は前記のとおりで
ある） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製造
する段階、 を含む方法を提供する。

なお、他の観点において、本発明は式、（式中、Ｒ１お
よびＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ア
ルキル、ｃｌ〜、アルコキシまたはトリフルオロメチル
であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に
水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜、アル
コキシである） の、実質的にトランス形態の化合物を製造する方法であ
って、 （ａ）　　式、 〔式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ５およびＲ６
は前記のとおりであり、２は、 （式中、ＲＩ３は（１１〜４アルキルであり；Ｒ１４は
非置換あるいは、１または２個のＣ１〜４アルキルまた
はクロロ置換基により置換されたフェニルであり；Ｘは
ブロモ、クロロまたはヨードである） である〕 の化合物を式、 （式中、Ｒ９およびＲ”はそれぞれＣ１〜４アルキルで
あるか、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合して
いる炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはシクロヘプチルであり；Ｒ１２は水素、（１
１〜．アルキルまたは金属カチオンである） の、実質的にシス形態の化合物と反応させて式、（式中
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０
およびＲ”は前記のとおりである）の、実質的にシス形
態の化合物を製造する段階；（ｂ）　　式ＸＩの化合物
を酸と反応させて式、Ｎ−Ｎ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ
ｌ　２は前記のとおりである）の化合物を製造する段階
；および （Ｃ）　　ＲＩ２が水素である式Ｉａの化合物を環化し
て（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は
前記のと詣りである） の、実質的にトランス形態の化合物を製造する段階、 を含む方法を提供する。

好ましい態様において、本発明は式、 （式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲ
ン、Ｃ，、、アルキル、Ｃ１〜、アルコキシまたはトリ
フルオロメチルであり；　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５および尺６
はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜、アルキルま
たは（１１〜４アルコキシである） の、実質的にトランス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を
製造する方法であって、 （ａ）　　式、 ｌ１５ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前
記のとおりであり、２は、 （式中、Ｒ”はＣ，〜４アルキルであり；Ｒ１４は非置
換あるいは、１または２個の（１１〜４アルキルまたは
クロロ置換基により置換されたフェニルであり；Ｘはブ
ロモ、クロロまたはヨードである） である〕 の化合物を式、 （式中、Ｒ９およびＲＩｏはそれぞれ（１１〜４アルキ
ルであるか、あるいはＲ９およびＲ”はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒にしてシクロペンチ／ｌｚ、シク
ロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；Ｒ１２は水素
、（１１〜４アルキルまたは金属カチオンである） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物と反応
させて、式、 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、
Ｒ”およびＲ１２は前記のとおりである）の、実質的に
シス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製造する段階； （ｂ）　　式Ｘ■の化合物を酸と反応させて、式、（式
中、Ｒ’　ＳＲ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’および
ＲＩ２は前記のとおりである） の化合物を製造する段階；および （Ｃ）　　Ｒｌ−２が水素である式Ｉｂの化合物を環化
して式、 Ｎ＝“１ （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前
記のとおりである） の実質的にトランス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製
造する段階、 を含む方法を提供する。

ラットにおける生体内急性コレステロール生合成阻害 おすウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット　（１６０〜２
（１０）　ｇ、毎ケージに２匹収容）を正常食〔ブリナ
（Ｐｕｒｉｎａ）ラット食および水、適宜〕で少くとも
７日間逆照明スケジニール（７：　Ｑ　Ｑａ、ｍ、〜５
　：　ＯＯｐ、ｍ、暗黒）で維持した。食事は投薬の１
５時間前に除去した。化合物は８　：　ＯＱａ、ｍ、に
胃内挿管により試験化合物のナトリウム塩、ラクトンま
たはエステルの水またはプロピレングリコール溶液０．
５〜ｌ、Ｑｍｆを用いて投与した。対照は等容積のビヒ
クルを受取った。

試験化合物を受取った３０分後にラットに〔１−”Ｃ）
　１ｖｕ−）　’Ｊ　ラム（１〜３ｍＣ１／ミリモル）
約１２０μｃｉ毎ｋｇ体重を含む０．９％ＮａＣＲＯ，
９ｍ　Ｒを腹腔内に注射した。６０分の取込み期間後、
ラットを層殺し、肝臓および血液試料を得た。ヘパリン
＋ＥＤＴＡ添加血液の遠心分離により得た血漿の一部（
１，０ｍ１）および肝臓ホモジネートの一部（０，０５
ｇの肝臓湿潤重量に等しい）を放射性標識３−ヒードロ
キシステロールの測定のためにとった。肝臓試料に対す
るステロールの分離はテクニークス・イン・リピドロジ
ー（Ｔｅｃｈｎ　１ｑｕｅｓｉｎ’Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇ
ｙ　）　　［ケイテス（Ｍ、　Ｋａｔｅｓ）編〕、ｐｐ
３４９．３６０〜３６３、ノース・ホランド・パブリジ
ング社□ｏｒｔｈ　Ｈｏ１ｌａｎｄ　Ｐｕｂｌ、Ｃｏ、
。

Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）　、１９７２中のケイテス（Ｋａ
ｔｅｓ）の方法に従い、一方血漿試料は直接けん化し、
次いでジギトニン沈殿性ステロールを分離した。”Ｃ標
識ステロールは液体シンチレーション計数により定量し
た（効率補正した）。肝臓中および血漿コレステロール
中へ取込まれた１４Ｃの平均阻止率を処置動物の群に対
して計算し、同時に行なった対照に対する平均値と比較
した。

従って、上記試験は経口投与でラット中の生体内コレス
テロールの新規生合成を抑制する試験物質の能力に関す
る情報を与える。例えば上記試験を用いて実施例１３の
化合物は類似の操作を用いたメビノリン（ｍｅｖｉｎｏ
ｌｉｎ）　Ｃロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）　
］に対して得られた値〔アルバー゛ン（八１ｂｅｒｔｓ
）ほか、ブロシーテ°インゲス・オフ′・ザ・ナショナ
ノＣ・アカデミ−・オフ・サイエンス（Ｐｒｏｃ、Ｎａ
ｔｌ、　ＡｃａｔＪ、　Ｓｃｉ、　）　、７７．３９５
７〜３９６１　　（１９８０））に匹敵できる血漿およ
び肝臓コレステロールに対する５０％阻止量（Ｅ　Ｄ５
．）を生じた。

特定態様の説明 以下の実施例中、温度はすべて摂氏度で示される。融点
はトーマスーツ−バー（Ｔｈｏｍａｓ−）１ｏｏｖｅｒ
）毛管融点測定装置で記録し、未補正である。プロトン
磁気共鳴（ＩＨＮＭＲ）スペクトルはプルカー（Ｂｒｕ
ｋｅｒ）　ＡＭ３（１０）、プルカーＷＭ３６０または
パリアン（Ｍａｒｊａｎ）　Ｔ　−６０ＣＷ分光計で記
録した。スペクトルはすべて特記しなければＣＤＣｌ！
：＋　、ＤＭＳＯｄｓまたはＤ２０中で測定し、化学シ
フトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ、）から低
磁場の方向にδ単位で報告され、プロトン間結合定数は
ヘルツ（Ｉ（ｚ）で報告されている。分裂パターンは次
のように示される：Ｓ１−Ｓ１−重線；型線；ｔ１三重
線；Ｑ％四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードピーク；
ｄｄ、二重線の二重線；およびｄｑ、四重線の二重線、
炭素−１３核磁気共鳴（”ＣＮＭＲ）スペクトルはプル
カーＡＭ３（１０）またはプルカーＷＭ３６０分光計で
記録し、広幅バンドプロトンデカラフプリングした。ス
ペクトルはすべて特記しなければＣＤＣＡ３、Ｄｌｖｆ
ＳＯ−ｄ、またはＤ２０中で、内部シュウチリウムロッ
クで測定し、化学シフトはテトラメチルシランから低磁
場の方向にδ単位で報告されている。赤外（ＩＲ）スペ
クトルは、ポリスチレンフィルムの１６（１１ｃｓ’吸
収に対して校正した：：］１７−７ト（Ｎｉｃｏｌｅｔ
）　Ｍ　Ｘ　−Ｉ　　Ｆ　Ｔ分光計で４（１０）０ｃｍ
−’から４（１０）ｃｍ−’まで測定し、逆センチメー
トル（ｃｍ−’）で報告される。相対強度は次のように
示される：Ｓ　（強）、ｍ（中）およびＷ（弱）。旋光
［α］　２ｇはパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｂ
ｌｎｅｒ）　２４１旋光計で、ＣＨＣｆａ中、示した濃
度で測定した。

分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はプレコート
シリカゲルプレート（６０Ｆ＝２５４）で行ない、ＵＶ
光、ヨウ素蒸気および（または）次の試薬：（ａ）メタ
ノール性またはエタノール性リンモリブデン酸く２％）
および加熱；ら〕試薬（ａ）；次に５Ｍ−８２３０４中
の２％硫酸コバルトおよび加熱、の１つによる色付けを
用いて可視化した。

カラムクロマトグラフィーは、またフラッシュクロマト
グラフィーとして示され、ガラスカラム中に微粒シリカ
ゲル（３２〜６３μｍシリカゲル−Ｈ上）および示した
溶媒で大気圧より多少高い圧力を用いて行なった。オゾ
ン分解反応はウェルズバック（Ｗｅｌｓｂａｃｈ）オゾ
ン発生器Ｔ−２３型を用いて行なった。溶媒の蒸発はす
べて減圧下に行なった。こ＼に用いたヘキサン類という
語はアメリカ化学会により規定された異性体Ｃ６炭化水
素の混合物であり、「不活性」雰囲気という語は特記し
なければアルゴンまたは窒素雰囲気である。

実施例１ シス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエチニル
）−１，３−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル ３、　５−ジヒドロ−７−フェニル−６−へピトエン酸
メチル（９８％ジアステレオマー純度）（２，３７ｇ、
　９．４８ミリモル）を２，２−ジメトキシプロパン（
２０ｍｎ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とと
もに１６時間かくはんした。

溶液をジエチルエーテルおよび粗炭酸水素ナトリウム水
溶液との間に分配させた。有機層を乾燥（Ｈ２Ｓ　Ｏ，
）　Ｌ、減圧下に濃縮すると黄色固体が得られた。イソ
プロピルエーテルから再結晶した後、表題の化合物１．
７０ｇ（６２％）が白色固体として得られた；融点＝８
４〜８６，５℃。

あるいは、固体炭酸ナトリウム０．２ｇを２．２−ジメ
トキシプロパン溶液に加え、溶液を激しくかくはんする
。固体をひだ付き濾紙を通して濾過する。過剰の２．２
−ジメトキシプロパンを減圧下に除去すると黄色固体が
得られ、それをイソプロピルエーテルから再結晶する。

’Ｉ（ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、）δ：　７．３７−７．１
９（５）１．　ｍ＞。

６．５９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．９）１ｚ）、　　６
．１４（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１５．９゜６．４Ｈｚ
）、　　４．５７−４．３５（ＩＨ，ｍ）、　４．４２
−４．３５（ＬＨ，ｍ）。

３．６８（３Ｎ、　ｓ）、　　２．５８（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝１５．６．６．９Ｈｚ）。

２．１４（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１５．６．６．３Ｈｚ）
、　　１゜７４−１．６１　（ＬＨ。

ｍ）、　　１．５２（３Ｈ，ｓ）、　　１．４３（３Ｈ
，ｓ）、　　１．４５−１．３５（ＩＨ，ｍ）。

元素分析：計算値（Ｃ１ｔＨ２，０−）：Ｃ，７０；３
２　；Ｈ，７，６３ 測定値：Ｃ，７０，２４；Ｈ，７，６９゜実施例２ シス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエチニル
）−１，３−ジオキサン−４−酢酸２．２−ジメチル−
６−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジオキサン−
４−酢酸メチルエステル（８，５ｇ、２９．３ミリモル
）のＩＮｌＮ−Ｎａ０Ｈ（３２りおよびメタノール（６
４ｍｊり中の溶液を４５分間加熱還流した。減圧下に蒸
発した後、水溶液をジエチルエーテルで１回洗浄し、Ｉ
Ｎ−ＨＣｌ（３３ｍｌ）で酸性にした。沈殿を捕集し、
酢酸エチル／イソプロピルエーテルかう再結晶すると表
題の化合物７．２ｇ（９０％）が無色固体として得られ
た；融点＝１５１〜１５５℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ！　３）δ：　　７．３７−７
．２０（５Ｈ，ｍ）。

６．６０（Ｉｔ（、ｄ、　Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、　　６
．１４（１８，ｄｄ、　Ｊ＝１６．０゜６．４Ｈｚ）、
　　４．５９−４．５４（１Ｂ、　ｍ）、　４．４３−
４．３５（ＩＨ，ｍ）。

２．６２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１６．０．７．２Ｈｚ）
、　　２．５ＨＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１６．０．５．３Ｈｚ）、　　１．７７−１．７２
（ＬＨ，ｍ）、　　１．５４（３１（。

Ｓ）、　　１．４６（３）１．　ｓ）、　　１．５０−
１．３６（ＩＨ，ｍ）。

元素分析：計算値（ＣＩ６Ｈ２（１０）４）：Ｃ，６９
，５４；）（、７，３０ 測定値：（：、６９．２０　；）（，７，３３゜実施例
３ シス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエチニル
）−１，３−ジオキサン−４−酢酸の分割ラセミシス−
２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエチニル）−１
，３−ジオキサン−４−酢酸（０，３１ｇ、１．１ミリ
モル）（実施例２で製造）を（Ｉｓ、２Ｒ）−エフェド
リン（０，２ｇ、１．１ミリモル）を含有するヘキサン
／エタノールの沸騰溶液に溶解した。生じた溶液を非常
に徐々に室温にすると無色キラル塩０．２１ｇ（４１，
４％）が得られた（ジアステレオマーとして純粋な結晶
を種晶として分割の際使用するのがよい）：融点＝１７
０〜１７１℃。

キラル酸が酸処理により遊離され（実施例４に記載され
るように）、その鏡像体純度はＬ−フェニルトリフルオ
ロメチルカルビノールをキラル溶媒として用いる’ＨＮ
ＭＲにより１（１０）％であると測定された。〔α〕。

＝＋５．４５°　（Ｃ＝１、ＣＨＣｊ２３）。

実施例４ シス−（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−ホルミ
ル−１，３−ジオキサン−４−酢酸シスー２，２−ジメ
チル−６−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジオキ
サン−４−酢酸と（ＩＳ、２Ｒ）−エフェドリンとの分
割塩（６，６ｇ、１４．９ミリモル）（実施例３で製造
）を０．５Ｎ−ＨＣｌ（３０ｍｉ＋）とジエチルエーテ
ルとの間に分配された。エーテル層をブラインで洗浄し
、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４／Ｎａ２　Ｓ　０４）　Ｌ、減
圧下に濃縮すると遊離酸４．１ｇ（９９，６％）が得ら
れた。この酸を乾燥塩化メチレン（１（１０）＋＋＋β
）に溶解し、オゾンをこの溶液に一７８℃で、濃青呈色
が存在するまで通した。過剰のオゾンを窒素でパージす
ることにより除去し、形成されたオシニドをＣＨ３Ｓ　
ＣＨ３（５ｍ　１２　）の添加により分解し、溶液を室
温に温ため、１６時間放置した。溶液を減圧下に濃縮し
、残留物をイソアミルエーテル（約１（１０）ｍｆ）に
溶解した。オゾン分解中に形成されたベンズアルデヒド
をイソアミルエーテルとともに減圧下共沸すると表題の
化合物が得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　３）δ：９．５７（ＩＨ，ｓ
）、　４．４０−４．３０（２Ｈ，ｍ）、　　２．６０
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１６．０．７．０Ｈｚ）、　　２
．４９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１６．０．６．（１１（２
）、　　１．８８−１．８３（ｉｔ（、ｍ）。

１．４９（３Ｈ，ｓ）、　　１．４６（３Ｈ，ｓ）、　
１．４２−１．３ＨＩＨ，ｍ）。

実施例５ 〔３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−プロペ
ン−１−イル〕ホスホン酸ジメチル３．３−ビス−（４
−フルオロフェニル）−１−ブロモ−２−（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−プロパン（１
，１７ｇ、３．０ミリモル）および亜リン酸トリメチル
（０，４１ｇ。

３、３　ミ！７モル）のスラリーを１（１０）℃で５分
間加熱した。室温に冷却した後、過剰の亜リン酸トリメ
チルを減圧で除去すると淡黄色固体が得られた。

この固体を酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶する
と表題の化合１易が純白色固体として得られた；融点＝
１４０〜１４１℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｆｉＡＸ　　：　　１６０４．　
１５１１Ｃｍ−’　；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、）δ：
　　７．７−６．８（８Ｈ，ｍ）、　　３．６（３ｔｌ
、　　ｓ）、　　３．５（３Ｈ，ｓ）、　　３．４２（
３Ｈ，ｓ）、　　３．２（２Ｈ。

ｄ）； 元素分析：計算値（Ｃ＋ｓＨ＋５Ｆ２ＣｈＮ＜Ｐ）：Ｃ
，５４，２９；　Ｈ，４，５６；　Ｎ、　１３．３３測
定値：Ｃ，５３，８３；　Ｈ，４，４８；　Ｎ、１３．
５０゜実施例６ シス−（４Ｒ，６Ｓ）　−６−（４，４−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−１，３−ブタジェニル：］−］２．
２−ジメチルー１，３−ジオキサン４−酢酸 実施例４で製造された粗キラル酸を乾燥ＴＨＦ（５０ｍ
＋４りに溶解し、生じた溶液を窒素でパージし、機械的
かくはん機を備えた２５ＱｍＪの三ロフラスコに移した
。溶液を激しくかくはんし、−７８℃に冷却した後、ｎ
　−ＢｕＬｉ　（ヘキサン中２．５Ｍ、　５．９６　ｍ
ｊりを滴加した。添加の終りに向って溶液は白色固体状
ゲルの懸濁液に変った。

ＴＨＦ　（５（１０）ｍｆ）中の〔３，３−ビス（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−２−プロペン−１−イル〕ホスホ
ン酸ジメチル（６，２ｇ、１４．７ミリモル）（実施例
５で製造）を含む別のフラスコを窒素雰囲気下に一７８
℃に冷却し、ｎ　−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５
．９６ｍ１）を徐々に加えた。生じた赤褐色溶液を一７
８℃で１５分間かくはんした。このホスホナートアニオ
ンの溶液を、両口針を通して、前記キラル酸のリチウム
塩を含む一７８℃で激しくかくはんし光懸濁液に移した
。

添加後、生じた褐色溶液を一７８℃で３０分間および室
温で１６時間かくはんした。ＴＨＦ溶液を０．５Ｎ−Ｈ
Ｃｊｌ！と酢酸エチルとの間に分配させた。

有機相をブライン（２Ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａｔ　Ｓ
　Ｏ−）　Ｌ、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィー（６６：３３：１／ジエチルエ
ーテル：ヘキサン：酢酸）を行なうと表題の化合物３．
８０ｇ（頭初のエフェドリン塩から通算収率５１．６％
：トルエンを残留酢酸の共沸に用いた）が黄色発泡体と
して得られた。

〔α〕。ｍ＋１［１６，１°　（ｃ＝２．２３、ＣＨ［
ｌ’　ＩＩ！　、）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　７．２４−６．８２（８
Ｈ，ｍ）。

６．６２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、　　５．
３２（１Ｍ、　ｄｄ、　Ｊ＝１５．０゜５．７Ｈｚ）、
　　４．４２−４．３７（ＬＨ，ｍ）、　４．３０−４
．２３（ＬＨ，ｍ）。

３．５１（３）ｌ、　ｓ）、　　２．５３（ＬＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝１５．肌７．０Ｈｚ）　。

２．４２（ｏ＋、　ｄｄ、　Ｊ＝１５．肌５．６Ｈｚ）
　、　　１．６２−１．５７　（ＩＨ。

ｍ）、　　１．４６（３）１．　　Ｓ）、　　１．３３
（３）１．　　ｓ＞、　　１．３０−１．２０（ＬＨ，
ｍ）。

実施例７ トランス−（４Ｒ，６３）　−６−Ｃ４，４−ビス（４
−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）−１，３−ブタジェニルクーテト
ラヒトｏ　−４−ヒ）’ｏ＋シー２Ｈ−ピランー２−オ
ン シス−（４Ｒ，６Ｓ）−６−Ｃ４，４−ビス（４−フル
オロフェニル”）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−１，３−ブタジェニル］−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキサン−４＝酢酸（３，７ｇ、
　７．４５ミリモル）をＴＨＦ　（９０ｍ、ｆｆ）およ
び０．２Ｎ−ＨＣｆ　（６０＋ｎｆ）の溶液に溶解し、
１６時間放置した。溶液を酢酸エチルと水との間に分配
させた。有機層をブライン（２Ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ２ｓ　０４）　Ｌ、減圧下に濃縮した。残留物を乾燥
塩化メチレン（６０ｍ７）に溶解し、１−シクロへキシ
ル−３−（２−モルホリノメチル）カルボジイミドメト
−ｐ−トルエンスルホナート　（６，６ｇ、１５．６ミ
リモル）の存在下に４時間かくはんした。溶液を減圧下
に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた
。有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、減圧下に濃縮
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：　
１／酢酸エチル：ジエチルエーテル）により精製した。

酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した後表題の化合物１
．３３ｇ（４０，１％）が白色固体として得られた；融
点＝１７２〜１７３°。〔ａ’］　ｏ　ｍ＋２３７．８
°　（’Ｃ＝２．１７、ＣＨＣｊ！３）。

実施例８ ３−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８−デカジエン酸メ
チル アセト酢酸メチル（４１，５ｇ、３５７ミリモル）のＴ
ＨＦ　（５（１０）ｍｎ）中の冷（−３０℃）溶液にリ
チウムジイソプロピルアミド（４７６ｍｌ、シクロヘキ
サン中の１．５Ｍ溶液、７１４ミリモル）を加えた。生
じた溶液を一３０℃で１５分間かくはんした。−７８℃
に冷却した後、２，４−ヘキサジエナール（３４，３ｇ
、３５７ミリモル）を加え、溶液を一７８℃で１０分間
および室温で１６時間かくはんした。溶液を減圧下に濃
縮し、残留シロップ状物質をｌＮ−ＨＣｆと酢酸エチル
との間に分配させた。有機層をブライン（２ｘ）で洗浄
し、乾ｍ　（Ｎａ２ｓＯ，）Ｌ、濃縮した。残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィー（ジエチルエーテル；
ヘキサン／２　＋　１）により精製すると表題の化合物
１８．５ｇ（２４，４％）が油状物質として得られた。

（Ｅ）（Ｅ）異性体に対する’　ＨＮ１ＡＲ（２（１０
）ＭＨｚ。

ＣＤＣ１３）δ：　　６．３（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝
１４．７．１１．９Ｈｚ）。

６．０２（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１４．７．１１．９
ｉ（ｚ）、　　、５．７５（ＩＨ，ｄＱ。

Ｊ＝１４．７．　６．４Ｈｚ）、　５．５（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝１８．７．６．４Ｈｚ）。

４．７４−４．５（ＬＨ，ｍ）、　　３．７３（３Ｈ，
ｓ）、　３，５Ｈ２Ｈ，ｓ）。

２．６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　　１．７７
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

実施例９ ３．５−ジヒドロキシ−６，８−デカジエン酸メチル ３−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８−デカジエン酸メ
チル（１８，５ｇ、８６，９ミリモル）のＴＨＦ　（３
（１０）ｍｌ）中の冷（−１５℃）溶液にトリエチルボ
５ン（ＴＨＦ中ＩＭ、１１３　ｍｌ、１１３　ミＩＪモ
ル）を加え、溶液を２０分間かくはんした。混合物を一
７８℃に冷却した後、ＮａＢＨ。

（６ｇ、１５９ミリモル）およびメタノール（３７，５
ｍｊ２）を加えた。溶液を一７８℃で３０分間および室
温で３時間激しくかくはんした。溶媒を減圧下に除去し
、残留物をＩＮ−ＨＣｆと酢酸エチルとの間に分配させ
た。有機層を乾燥（Ｎａ２ｓ　Ｏ，）　Ｌ、濃縮した。

残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエー
テル：ヘキサン／３　：　１）により精製すると表題の
化合物７．９５ｇ（４２，７％）が黄色油状物質として
得られた。

（Ｅ）（Ｅ）異性体に対する’ＨＮ１．ｌＲ（３５Ｑ’
、（Ｈｚ。

ＣＤＣｌ　３）δ：　　６．１８（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
１５．１．１０．４Ｈｚ）。

６．（１０）（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１５．１．１０．４
Ｈｚ）、　　５．６９（ＬＨ，ｄｑ。

Ｊ＝１５．１．７．０Ｈｚ）、　５．５２（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝１５．１．６．７Ｈｚ）。

４．４６−４．３７（１Ｎ、　ｍ）、　　４．２９−４
．２２（ＩＮ、　ｍ＞、　　３．６９（３Ｈ，ｓ）、　
２．６０−２．４２（２Ｈ，ｓ）、　１．７２（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　　１．７４−１．５７（２
）１．　　ｍ）。

実施例１０ シス−４−（１，３−ペンタジェニル）−１，５−ジオ
キサスピロ［５，５）ウンデカン−２−酢酸メチル ３．５−ジヒドロキシ−６，８−デカジエン酸メチル（
７，６ｇ、　３５．．５ミリモル）およびｐ−）ルエン
スルホン！（０，１ｇ）をシクロヘキサノン（Ｌｏｇ、
１（１０）ミリモル）に加え、室温で１６時間かくはん
した。黄色溶液を直接シリカゲルカラムに装荷し、生成
物をジエチルエーテル：ヘキサン（１：　４）で溶離し
た。適当な画分を合せると表題の化合物３．５２ｇ（３
３，６％）が無色油状物質として得られた。

（Ｅ）（Ｅ）異性体に対する’ＨＮＭＲ（３６０Ｍｌ（
ｚ）。

ＣＤＣｊ２３）δ：　　６．１６（１）１．　ｄｄ、’
Ｊ＝１５．１．１０．６Ｈｚ）。

６．（１０）（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１５．１．１０．６
Ｈｚ）、　　５．７１−５．６５（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１５．１．６．５Ｈｚ）、　　５．４７（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１５．１゜６．４）１ｚ）、　　４
．４４−４．３９（ＩＨ，ｍ）、　４．３５−４．３０
（１）！、　ｍ）。

３．６６（３Ｈ，ｓ）、　　２．５２（ＬＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝１．５４．７．９Ｈｚ）。

２．３０（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１５．４．　６．５Ｈ
ｚ）、　　２．１−１．１８（１２Ｈ。

ｍ）、　　１．７２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

元素分析：計算値（ＣＩ７Ｈ２６０４）　：Ｃ，６９，
３６；）（、８，９０ 測定値：Ｃ，６９，５９；Ｈ，９，１６゜実施例１１ シス−４−（１，３−ペンタジェニル）−１，’５−ジ
オキサスピロ［５，５）ウンデカン−２−酢酸 ４−（１，３−ペンタジェニル）−１，５−ジオキサス
ピロＣ５，５１ウンデカン−２−酢酸メチル（３，５ｇ
、１２．４ミリモル）をＩ　Ｎ　−Ｎａ　ＯＨ（１３ｍ
＋ｊりおよびメタノール（２６ｆｆＷりの溶液中で加熱
還流した。メタノールを減圧下に除去し、残留水溶液を
ＩＮ−ＨＩＪ！で酸性になし、ジエチルエーテルで抽出
した。有機層を乾燥（Ｎａｚ　Ｓ　０４）　Ｌ、濃縮し
た。残留固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると
表題の化合物２．０ｇ（５５，９％）が無色固体として
得られた；融点＝１４４〜１４６．５℃。

’　ＨＮ！、ｉＲ（３６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣＩ！　３
）δ：　　６．１８（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１８．０．　１２．５Ｈｚ）、　　５．７２（ＬＨ
，ｄｑ、　　Ｊ＝１８．０，７．７Ｈｚ）。

５．９９（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１８．０．　１２．５
Ｈｚ＞、　　５．４８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１８．０．　７．６Ｈｚ）、　　４．４５−４．３
７（ＩＨ，ｍ）、　　４．３７−４．２５（ＩＨ，ｍ）
、　　２．５６（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１８．肌８．８Ｈ
ｚ）、　　２．４８（１）１．　　ｄｄ、　　Ｊ＝１８
．９．　６．１Ｈｚ）、　　２．６０−１．３０（１２
Ｈ，ｍ）。

１．７３（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．７Ｈｚ）。

元素分析：計算値（Ｃ１６８２４０４）：Ｃ，６８，５
４、Ｈ，８，６２ 測定値：Ｃ，６ｇ、３６　；Ｆ（、８，５５゜実施例１
２ シス−４−［：４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
−１，３−ブタジェニルＥ−１，５−ジオキサスピロＣ
５，５］　ウンデカン−２−酢酸Ａ、４−ホルミルー１
，５−ジオキサスピロ〔５゜５〕ウンデカン−２−酢酸 ４−（１，３−ペンタジェニル）−１，５−ジオキサス
ピロ［５，５〕ウンデカン−２−酢酸（５７０ｍｇ、２
．０ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍｊ？）中の溶液
に一７８℃でオゾンを通した。溶液が青色になった後、
窒素を溶液に通して過剰のオゾンを除去した。ジメチル
スルフィド（０，５ｍ１）を加え、溶液を減圧下止濃縮
すると表題の化合物が粘性油状物質として得られ、それ
をさらに精製することなく次の段階に用いた。

’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣβ３）δ：　　９．５
７（１１（、ｓ）。

４．５２−４．１４（２Ｈ，ｍ）、　　２．６０−２．
３１（２Ｈ，ｍ）、　　２．１０−１、１０　（１２８
，ｍ）　。

Ｂ、シス−４−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル
）＝３−　（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，３−ブタジェニルツー１．５−ジオキサスピ
ロ（５，５’ｌウンデカン−２−酢酸 〔３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−７’ロ
ペニル〕ホスホン酸ジメチル（１，７ｇ、４ミリモル）
のＴＨＦ　（２０＋ｒ＋１）中の溶液に一７８℃でｎ　
−ＢｕＬｉ　（１，５ｍｊｌ！、　４ミリモル、ヘキサ
ン中２．５Ｍ）を加えた。生じた褐赤色溶液を＝７８℃
で３０分間かくはんした。両口針を用いてこの溶液を、
４−ホルミル−１，５−ジオキサスピロ［５，５１ウン
デカン−２−酢酸（段階Ａで製造）をＴＨＦ溶液、−７
８℃で維持した溶液に加えた。添加が終った後、合せた
反応混合物を一７８℃で１時間右よび室温で４時間かく
はんした。次いで溶液を０．５Ｎ−ＨＣＩと酢酸との間
に分配させた。有機層をブライン（２ｘ）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ２Ｓ　０４）　Ｌ、減圧下に濃縮した。残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジエチルエーテ
ル：ヘキサン：酢酸１５０：２０：１）により精製する
と表題の化合物３４２ｍｇ（３１，９％の総括収率）が
発泡体として得られた。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＯＣｌ、）δ：　７．
２５−６．８４（８Ｈ。

ｍ）、　　６．６６（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１６．０Ｈｚ）
、　　５Ｊ２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１６．０．５．１０Ｈｚ）、　　４．４５−４．２
５（ＩＨ，ｍ）、　　３．５２（３Ｈ，ｓ）、　　２．
５６（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１６．０．７．６Ｈｚ）、　
　２．４４（１Ｎ、　ｄｄ、　Ｊ＝１６．０．５．１Ｈ
ｚ）、　　１．８９−１．１７（１２Ｈ，ｍ）。

実施例１３ トランス−６−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル
）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−１，３−ブタジェニルシーテトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン ４−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル＞−ｔ、３
−ブタジェニル）−１，５−ジオキサスピロ［５，５］
　ウンデカン−２二酢酸（２８０ｍｇ、　０．５２ミリ
モル）のＴＨＦｌｏ、５Ｎ−ＨＣｌ　（１：１）２０ｍ
β中の混合物を室温で２６時間放置した。溶液をブライ
ンと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層をブライン
（２ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａｚ　Ｓ　０４）　Ｌ、濃
縮した。生じた発泡体（１２６ｍｇ）を乾燥塩化メチレ
ン（１０ｍ１）に溶解し、１−シクロへキシル−３−（
２−モルホリノメチル）カルボジイミドメト−ｐ　−ト
ルエンス、ルホナー）（０，２４ｇ）を加えた。室温で
１６時間後、溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離剤とし
て用いて精製した。適当な両分から表題化合物３８ｍｇ
（１６，６％）が無色油状物質として得られ、それは実
施例７の化合物のラセミ混合物である。

実施例１４ ２．２−ジメチル−６−ホルミル−１，３−ジオキサン
−４−酢酸メチル シス−２，２−ジメチル−６−（２−フェニルエチニル
）−１，３−ジオキサン−４−酢酸メチルエステル（実
施例１で製造）をメタノール（１０＋ｙ＋４７）に溶解
し、溶液に一７８℃で、溶液の色が青色に変るまでオゾ
ンを通した。反応混合物を窒素でパージして過剰のオゾ
ンを除去し、次いでジメチルスルフィドを加え、温度を
室温にあげた。

反応混合物を真空で蒸発させ、残留油状物質をシリカゲ
ルクロマトグラフィーによりジエチルエーテル−ヘキサ
ン（３：　１）を溶離剤として用いて精製すると表題の
化合物が得られた。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ’＋）δ：　　
９．５３（１）１．　ｓ）。

４．４０−４．２３（２Ｈ，ｍ）、　　３．６９（３Ｈ
，ｓ）、　２．５３（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１５．８．７．０２Ｈｚ）、　　２．３７（１）１
．　ｄｄ、　Ｊ＝１５．８．５．９８ｔｌｚ）、　　１
．８５−１．７６（ＩＨ，ｍ）、　　１．４４（３Ｈ，
ｓ）、　　１．４０（３Ｈ，ｓ）、　　１．３５−１．
２３（ＬＨ，ｍ）。

実施例１５ ３．３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−
２−プロペン Ａ、　　５−エチル−１−メチル−ＩＨ−テトラゾ−ｌ
ノ １．５−ジメチルテトラゾール（４，９ｇ、　０．０５
モル）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｊ！＞中のス
ラリーにヘキサン類中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（
２０ｍｌ、０．０５モル）を不活性雲囲気下に一７８℃
で１５分間にわたり加えた。この混合物を３０分間かく
はんし、この時間の間に黄色沈殿が形成された。次いで
ヨウ化メチル（３，７ｍｆ。

０．０６モル）を１５分間にわたり加えた。さらに３０
分間かくはんした後、透明反応混合物を水で希釈し、酢
酸エチル（３Ｘ５０ｍ＋ｊりで抽出した。

水層をクロロホルム（２Ｘ２５＋１１ｆ）で洗浄し、有
機層を合せて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
すると油状物質が得られた。油状物質を蒸留により精製
すると表題の化合物５．２ｇ（９２％）が得られた；沸
点＝８９〜９０℃、０．０５胴ｇ０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣβ３）δ：　４，０５（ｓ、　３Ｈ
）、　　２．８６（Ｑ。

２Ｈ）、　　１．４１（ｔ、　３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（
ＣＯＣｌ、）δ：　　１５６．０．３３，２４．１６．
７５゜１１、２０゜ Ｂ、１．１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）プロパツー
ル ５−エチル−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール（５，６
ｇ、０．０５モル）〔段階Ａで製造〕の乾燥テトラヒド
ロフラン６０ｍβ中の溶液にヘキサン中の２．５Ｍｎ−
ブチルリチウム（２０ｍＣ０，０５モル）を不活性雲囲
気下に一７８℃（浴温）で５分間にわたり加えた。混合
物を３０分間かくはんし、４，４′−ジフルオロベンゾ
フェノン（１０，８ｇ、０．０５モル）の乾燥テトラヒ
ドロフラン２５ｍＩ中の溶液を５分間にわたり加えた。

この混合物をさらに２時間かくはんし、その間に浴温を
徐々に一２０℃に上げた。反応をＩＮ−ＨＣｌでクエン
チし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｊりおよびクロロホルム
（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合せて硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると白色固体が得ら
れた。固体をエタノール−ヘキサンからの結晶化により
精製すると表題の化合物１０．８ｇ（６５％）が得られ
た；融点＝１６０〜１６１℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ　　：　　３４（１０）ｃ
ｍ−’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｎ　３）δ：　　７．８−７
．０２（ｍ、　８Ｈ）、　　５．９５（ｓ、　　ＩＨ）
、　　４．６５（ｑ、　ＬＨ）、　　３゜９８（ｓ、　
３Ｈ）、　１．２９（ｄ。

２Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ’３）δ：　　１６２．５７．
　１６２．３７゜１５９．１４．　１５６．７１．　１
４２．４８．　１４０．５４．　１２８．２５゜１２８
．１３．　１２７．５２．　１２７．４２’、　　１１
４．６７、　１１４．４１゜１１４．３８．　７８．５
６．　３６．９９．　３３．４３．　１４．５２゜元素
分析：計算値（Ｃ１７ＨＩｓ　Ｆ　２　Ｎ　−０）　　
：Ｃ，６１，８１；　Ｈ，４，８８；　Ｎ、１６．９６
測定値：Ｃ，６１，７９；　Ｈ，４，９０；　Ｎ、１７
．０９゜Ｃ，！、１−ビス（４−フルオロフェニル）−
２＝（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−
１−プロペン １．１−ビス（４−フルオロフェニル）−２＝（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）プロパツール（
８，２５ｇ、　０．０２５モル）〔段階Ｂで製造〕およ
びｐ−）ルエンスルホン酸−水和物１（１０）ｍｇのキ
シレン（６０ｍｌ）中のスラリーを、ディーン・アンド
・スターク（Ｄｅａｎ　＆　５ｔａｒｋ）水捕集装置を
つけて１２時間加熱還流した。

反応混合物を温たかい間にｌＮ−ＮａＯＨ（１０ｍＡ）
で、および水（ｌ　ＯＯｍｊ２）で洗浄した。有機層を
濃縮すると生成物の灰白色結晶が得られた。これをエタ
ノール−ヘキサンからの再結晶により精製すると表題の
化合物７．１ｇ（９１％）が白色結晶として得られた；
融点＝１４６〜１４７℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　’ｍａｉｌ　　：　　１５７５；　１
５（１０）ｃｍ−’’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ　、）δ：
　７．４２−６．８５　（ｍ、　８）１）　、　　３．
５３（ｓ、　３ｔｌ）、　　２．１４（ｓ、　３Ｈ）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）δ：　　１６３．３７．　
１６３．０８゜１６０．１３．　１５５．６１．　１４
４．６０．　１４５．３４．　１３６．４７゜１３６．
４２．　１３６．２４．　１３６．１９．　１３１．６
５．　１３１．５４゜１３１．１１．　４３１．（１１
．　１１９．５３．　１１５．５１．　１１５．２７゜
１１５．２２．　３３．５０．　２１．２０゜元素分析
：計算値（Ｃｌ　７８　ｌ　４　Ｆ　２　Ｎ　４　）　
　：Ｃ，６５，３７；　　Ｈ，４，５１；　　Ｎ、１７
．９４測定値：　Ｃ，６５，６４；　Ｈ，４，６１；　
Ｎ、　１８．０９゜Ｄ、３．３−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−１−ブロモ−２−（１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）−２−プロペン １．１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−プロペン
（６１，４６ｇ、０．１９７モル）〔段階Ｃで製造〕、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３５，０６ｇ、０゜１９７
モル）および触媒量のアゾビスイソブチロニトリルまた
は過酸化ベンゾイルの四塩化炭素（１，２Ａ）中のスラ
リーを不活性雲囲気中で２時間の間加熱還流した。反応
混合物を室温に冷却し、反応混合物から固体を濾過した
。

濾液を減圧下に濃縮し、得られた固体をトルエン−へキ
サンから再結晶すると表題の化合物７２ｇ（９３％）が
白色結晶として得られた；融点＝１５９〜１．６０ｔ。

ｔＲ（ＫＢｒ）　Ｌ）ｍａｌ　　：　　１６（１０）ｃ
ｍ−’’　ＨＮ！、ＩＲ（ＣＤＣｎ　３）δ：　　７．
５−７．１（ｍ、　８Ｈ）、　　４．４４（ｓ、　２Ｈ
）、　　３．５３（ｓ、　３Ｈ）。

Ｉ３ＣＮ１．ＩＲ（ＣＤＣβ３）δ：　　１６３．９４
．　１６３．７４゜１６０．６０．　１６０．４５．　
１４３．４２．　１４９．６８．　１３５．２０゜１３
５．１５．　１３４．６９．　１３１．４３．　１３１
．３１．　１３０．９０゜１３０．８０．　１１９．５
７．　１１５．９４．　１１５．７７、　１１５．６５
゜１１５、５０゜ 元素分析：計算（直（Ｃ＋ｔＨ＋＋Ｆ２ＢｒＮ４　）：
Ｃ，５２，１９；　Ｈ，３゜３４；　Ｎ、１４．３２測
定１直：　Ｃ，５２，５８；　Ｈ，３，４７；　Ｎ、　
１４．４９゜実施例１６ 〔１，１−ビス（４−フル；「ロフェニル）−２−（ｌ
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−７’
ロペン−３−イル〕トリフェニルホスホニウムプロミド ３．３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−ブロモ−
２−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−
２−プロペン（１，９５ｇ、０、（１０）５モル）〔実
施例１５、段階りで製造〕およびトリフェニルホスフィ
ン（１，３ｇ、Ｏ，ＯＯ５モル）のシクロヘキサン（２
５ｍｌ）中のスラリーを加熱還流した。反応混合物は３
０分後に透明溶液になり、白色沈殿が１時間後に現われ
た。混合物をさらに８時間加熱し、室温に冷却し、固体
を濾過により捕集し、ジエチルエーテルで洗浄した。こ
の白色粉体を真空で５０℃で乾燥すると表題の化合物３
．０ｇ（９２％）が得られた；融点＝２５４〜２５５℃
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　νａａＭ　　：３４５０．１６（１０
）．１５（１０）．１４２５ｃｍ−’’）Ｉ　ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　　７．９２−６．８０（ｍ
、　２３Ｈ）。

４．９４（６ｄ、　２）１）、　　３．８３（ｓ、　３
ｆｔ）；”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　　　
１６３．５３．　１６３．３６゜１６０．２８．　１６
０．８７．　１５４．０４．　１５３．８９．　１５２
．７６゜１３５．１１．　１３４．７９．　１３４．１
６．　１３３．６８．　１３３．５４゜１３０．５３．
　１３０．４５．　１３０．３５．　１３０．２１．　
１３０．０？。

１１８．０２．　１１６．８９．　１１６．１８．　１
１５．８９．　１１５．６２゜１１５．３２．　１１１
．４３．　１１１．３９．　３４．２２．　２８．８８
゜２８．２２゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞれ独立に水素、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルあるいは、１または２個のＣ＿１＿〜＿４
   アルキル、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシまたは
   トリフルオロメチルにより適宜置換されていることがで
   きるフェニルであり； Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれＣ＿１＿〜＿４アル
   キルであるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０はそれ
   らが結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル
   、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり； ｎは零または１である） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物。 （２）Ｒ＾７およびＲ＾８がそれぞれ独立にＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルまたはフェニルであり；ｎが零であり；Ｒ
   ＾９およびＲ＾１＾０がそれぞれＣ＿１＿〜＿４アルキ
   ルであるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０が、それ
   らが結合している炭素原子と一緒にして、シクロペンチ
   ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求
   項（１）記載の化合物。 （３）Ｒ＾７がフェニルであり、Ｒ＾８が水素であり、
   ｎが零であり；Ｒ＾９およびＲ＾１＾０がそれぞれメチ
   ルである、請求項（２）記載の化合物。 （４）Ｒ＾７およびＲ＾８がそれぞれ独立にＣ＿１＿〜
   ＿４アルキルまたはフェニルであり；ｎが１であり；Ｒ
   ＾９およびＲ＾１＾０がそれぞれＣ＿１＿〜＿４である
   か、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０が、それらが結合
   している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル、シクロ
   ヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項（１）記
   載の化合物。 （５）Ｒ＾７がフェニルであり、ｎが１であり、Ｒ＾９
   およびＲ＾１＾０が、それらが結合している炭素原子と
   一緒にしてシクロヘキシルである、請求項（４）記載の
   化合物。 （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれＣ＿１＿〜＿４アル
   キルであるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０はそれ
   らが結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル
   、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり； Ｒ＾１＾２、は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは金
   属カチオンである） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物。 （７）Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれメチルであり
   ；Ｒ＾１＾２が水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは金
   属カチオンである、請求項（６）記載の化合物。 （８）Ｒ＾１＾２が水素である、請求項（７）記載の化
   合物。 （９）Ｒ＾１＾２が金属カチオンであり、前記カチオン
   がリチウムである、請求項（７）記載の化合物。 （１０）Ｒ＾９およびＲ＾１＾０が、それらが結合して
   いる炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルであり；Ｒ＾
   １＾２が水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは金属カチ
   オンである、請求項（６）記載の化合物。 （１１）Ｒ＾１＾２が水素である、請求項（１０）記載
   の化合物。 （１２）Ｒ＾１＾２が金属カチオンであり、前記カチオ
   ンがリチウムである、請求項（１０）記載の化合物。 （１３）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１およびＲ＾４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
   Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシま
   たはトリフルオロメチルであり； Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ独立に
   水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたはＣ＿１
   ＿〜＿４アルコキシであり； Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれＣ＿１＿〜＿４アル
   キルであるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０はそれ
   らが結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル
   、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり； Ｒ＾１＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは金属
   カチオンである） の、実質的にシス形態の化合物。 （１４）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれＣ＿１＿〜＿４アル
   キルであるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０はそれ
   らが結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル
   、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり； Ｒ＾１＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは金属
   カチオンである） を有する、請求項（１３）記載の化合物。 （１５）Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれメチルであ
   り；Ｒ＾１＾２が水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは
   金属カチオンである、請求項（１４）記載の化合物。 （１６）Ｒ＾１＾２が水素である、請求項（１５）記載
   の化合物。 （１７）Ｒ＾９およびＲ＾１＾０が、それらが結合して
   いる炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルであり；Ｒ＾
   １＾２が水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは金属カチ
   オンである、請求項（１４）記載の化合物。 （１８）Ｒ＾１＾２が水素である、請求項（１７）記載
   の化合物。 （１９）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１およびＲ＾４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
   Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシま
   たはトリフルオロメチルであり； Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ独立に
   水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたはＣ＿１
   ＿〜＿４アルコキシであり； Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれＣ＿１＿〜＿４アル
   キルであるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０はそれ
   らが結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル
   、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり； Ｒ＾１＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは金属
   カチオンである） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物。 （２０）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれＣ＿１＿〜＿４アル
   キルであるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾０はそれ
   らが結合している炭素原子と一緒にしてシクロペンチル
   、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり； Ｒ＾１＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは金属
   カチオンである） を有する、請求項（１９）記載の化合物。 （２１）Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれメチルであ
   り；Ｒ＾１＾２が水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは
   金属カチオンである、請求項１記載の化合物。 （２２）Ｒ＾１＾２が水素である、請求項（２１）記載
   の化合物。 （２３）Ｒ＾９およびＲ＾１＾０が、それらが結合して
   いる炭素原子と一緒にしてシクロヘキシルであり；Ｒ＾
   １＾２が水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは金属カチ
   オンである、請求項１記載の化合物。 （２４）Ｒ＾１＾２が水素である、請求項（２３）記載
   の化合物。 （２５）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ （式中、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれＣ＿１＿〜
   ＿４アルキルであるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾
   ０はそれらが結合している炭素原子と一緒にしてシクロ
   ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり
   ；Ｒ＾１＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは金
   属カチオンである） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態のアルデヒドを
   製造する方法であって、 （ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞれ独立に水素、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルあるいは、１または２個のＣ＿１
   ＿〜＿４アルキル、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキ
   シまたはトリフルオロメチルにより適宜置換されている
   ことができるフェニルであり； Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれＣ＿１＿〜＿４アル
   キルであるか、あるいはＲ＾９および Ｒ＾１＾０はそれらが結合している炭素原子と一緒にし
   てシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチ
   ルであり； ｎは零または１であり；Ｒ＾１＾１は加水分解性エステ
   ル基である） のエステルを加水分解して式、 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびｎ
   は前記のとおりである） の化合物を製造する段階； （ｂ）式VIIIの酸を分解して式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびｎ
   は前記のとおりである） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製造
   する段階；および （ｃ）式IXの酸を酸化して式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ （式中、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾２は前記の
   とおりである） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製造
   する段階、 を含む方法。 （２６）Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれメチルであ
   る、請求項（２５）記載の方法。（２７）Ｒ＾９および
   Ｒ＾１＾４が、それらが結合している炭素原子と一緒に
   してシクロヘキシルである、請求項（２５）記載の方法
   。 （２４）Ｒ＾７がフェニルであり、Ｒ＾８が水素であり
   、ｎが零である、請求項（２５）記載の方法。 （２９）Ｒ＾７がメチルであり、Ｒ＾８が水素であり、
   ｎが１である、請求項（２５）記載の方法。 （３０）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾４はそれぞれ独立に水素、ハ
   ロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アル
   コキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３、Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ独立に水素、ハロゲ
   ン、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたはＣ＿１＿〜＿４アル
   コキシである） の、実質的にトランス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を
   製造する方法であって、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は前記のとおりであり、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾３はＣ＿１＿〜＿４アルキルであり；
   Ｒ＾１＾４は非置換あるいは、１または２個のＣ＿１＿
   〜＿４アルキルまたはクロロ置換基により置換されたフ
   ェニルであり；Ｘはブロモ、クロロまたはヨードである
   ） である〕 の化合物を式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ （式中、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれＣ＿１＿〜
   ＿４アルキルであるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾
   ０はそれらが結合している炭素原子と一緒にしてシクロ
   ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり
   ；Ｒ＾１＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは金
   属カチオンである）の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）
   形態の化合物と反応させて、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾２は前記のと
   おりである） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製造
   させる段階； （ｂ）式ＸIIの化合物を酸と反応させて式、▲数式、化
   学式、表等があります▼ I ｂ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６およびＲ＾１＾２は前記のとおりである） の化合物を製造する段階；および （ｃ）Ｒ＾１＾２が水素である式 I ａの化合物を環化
   して式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は前記のとおりである）の実質的にトランス−
   （４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製造する段階、 を含む方法。 （３１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の実質的にトランス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製
   造する請求項（３０）記載の方法であって、（ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘａ 〔式中、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾３はＣ＿１＿〜＿４アルキルであり；
   Ｒ＾１＾４は非置換あるいは、１または２個のＣ＿１＿
   〜＿４アルキルまたはクロロ置換基により置換されたフ
   ェニルであり；Ｘはブロモ、クロロまたはヨードである
   ） である〕 の化合物を式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ （式中、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はそれぞれＣ＿１＿〜
   ＿４アルキルであるか、あるいはＲ＾９およびＲ＾１＾
   ０はそれらが結合している炭素原子と一緒に してシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
   チルであり；Ｒ＾１＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
   ルまたは金属カチオンである）の化合物と反応させて、
   式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIIａ （式中、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾２は前記の
   とおりである） の、実質的にシス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製造
   する段階； （ｂ）式ＸIIａの化合物を酸と反応させて、式、▲数式
   、化学式、表等があります▼ I ｃ （式中、Ｒ＾１＾２は前記のとおりである）の化合物を
   製造する段階；および （ｃ）Ｒ＾１＾２が水素である式 I ａの化合物を環化
   して式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の実質的にトランス−（４Ｒ，６Ｓ）形態の化合物を製
   造する段階、 を含む方法。 （３２）Ｒ＾９およびＲ＾１＾０がそれぞれメチルであ
   る、請求項（３１）記載の方法。（３３）Ｒ＾９および
   Ｒ＾１＾０が、それらが結合している炭素原子と一緒に
   してシクロヘキシルである、請求項（３１）記載の方法
   。 （３４）Ｚが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾４はフェニルであり、Ｘはブロモであ
   る） である、請求項（３１）記載の方法。 （３５）Ｚが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾３はメチルである） である、請求項（３１）記載の方法。