SE503179C2 - Framställning av antihyperkolesterolemiska tetrazol- föreningar och mellanprodukter härför - Google Patents

Description

505 179 2 avser uttrycket "halogen" i föreliggande sammanhang klor, fluor, brom och jod, medan uttrycket "halid" i föreliggande sammanhang avser att innefatta klorid-, bromid- och jodidanjon. Uttrycket "en katjon för bildning av ett ogiftigt, farma- ceutiskt godtagbart salt" avseri föreliggande sammanhang att innefatta ogiftiga alkalimetallsalter såsom natrium-, kalium-, kalcium- och magnesiumsalter, ammoniumsaltet och salter med ogiftiga aminer, såsom trialkylaminer, dibensyl- amin, pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin och andra aminer, som har använts för bildning av salter av karboxylsyror. Om ej annat anges avser uttrycket "en hydrolyserbar estergrupp " i föreliggande sammanhang att innefatta en estergrupp, som är fysiologiskt godtagbar och hydrolyserbar under fysiologiska betingelser, såsom CLG-alkyl, fenylmetyl och pivaloyloximetyl.

I föreningarna med formlerna I, II, XI och XII är det avsett att dubbelbind- ningarna föreligger i transkonfiguration, dvs. (E), såsom anges i strukturform- lerna i föreliggande beskrivning och i patentkraven. I föreningarna med form- lerna IV, V, VI, VII, VIII och IX är det avsett att konfigurationen av dubbelbind- ningarna är trans, eller cis eller blandningar därav, dvs. (E), (Z) när n = 0 och (EXE), (Z)(Z), (E)(Z) och (ZXE) när n = patentkraven. 1, såsom anges i beskrivningen och i Eftersom föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar två asymmetriska kolatomer innefattar uppfinningen de enantiomera och diastereo- mera formerna av de mellanprodukter som användes vid förfarandena för framställning av föreningar med formlerna I och II, såsom anges i beskrivningen och i patentkraven. Föreningarna med formlerna I och II, vilka innehåller två asymmetricentra, kan ha fyra möjliga stereoisomerer, som betecknas som RR-, RS-, SR- och SS-enantiomerer. Föreningarna med formeln I med två asymmet- riska kolatomer, som uppbär hydroxigrupperna i 3- och 5-positionen, kan speciellt ha fyra möjliga stereoisomerer, som betecknas som (3R,5S)-, (3S,5R)-, (3R,5R)- och (3S,5S)-stereoisomerer. I föreliggande sammanhang avser uttrycket "erytro" att innefatta en blandning av (3R,5S)- och (3S,5R)-enantiomerer och uttrycket "treo" avser att innefatta en blandning av (3R,5R)- och (3S,5S)-enantiomerer. Använd- ningen av en enda beteckning såsom (3R,5S) är avsedd att innefatta väsentligen en stereoisomer. Laktonföreningarna med formeln II har även två asymmetriska kolatomer i 4- och 6-positionen och de resulterande fyra stereoisomererna kan betecknas som (4R,6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)- och (4S,6S)-stereoisomerer.

I föreliggande sammanhang avser uttrycket "trans"-lakton att innefatta en blandning av (4R,6S)- och (4S,6R)-enantiomerer, medan uttrycket "cis"-lakton är liknande föreningar, som anges i beskrivningen och i patentkraven, innehåller även två asymmetriska kolatomer í 4- och 6-positionen, såsom visas nedan, merer, medan uttrycket "cis"-l,3-dioxan är avsett att innefatta en blandning av (4R,6S)- och (4S,6R)-enant1omerer. Eftersom den mest föredragna enantiomeren I föreningarna med formeln IIIb är RQ och Rlo vardera CIA-alkyl eller också är RQ och Rw tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl. Företrädesvis är RQ och Rw vardera metyl och RQ och Rm år tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna cyklohexyl. Det år föredraget att E12 är väte, metyl eller en metallkatjon, speciellt lití um. Cis-(4R,6S)~isomeren av föreningarna med formeln IIIb föredrages mest. mellanprodukterna enligt uppfinningen med formeln I, 10 :<2 ., IIIb Û 3 'l 7 9 4 i väsentligen cis-(4R,6S)-formen, vari RQ, Rw och B12 har ovan angivna betydel- ser. Således tillhandahåller föreliggande uppfinning även ett förfarande för framställning av mellanprodukterna med formeln IIIb och tillhandahåller även mellanprodukter för framställning av sistnämnda föreningar.

Föreningarna med formeln IIIb kan framställas genom omsättning av en aldehyd med formeln IV med en ester av acetoättiksyra och därefter omsättning av en keton eller ketal med en förening med formeln VI, följt av hydrolys av den erhållna 1,3-dioxanen med formeln VII för bildning av en förening med formeln VIII, uppspjälkning av syran med formeln VIII för framställning av en förening med formeln IX och oxidation av syran med formeln IX, såsom visas i Reaktions- schema 1. Det är hydrolys-, uppspjälknings- och oxidationsprocesserna som är föremål för uppfinningen.

Reaktíonsschema 1 95 0 O O . CHJ ORIX ííb IV n' ou o o R7/g/(\\J ORU_ IIIb 179 505 'i 7 9 6 I Reaktionsschema 1 är R7 och Rs vardera oberoende väte, CLG-alkyl eller fenyl, som eventuellt är substituerad med en eller två C1_4-alkyl, halogen, C14- alkoxi eller trifluormetyl; RH är en hydrolyserbar estergrupp, n är O eller 1 och RQ och Rlo har ovan angivna betydelser. Ketoestern med formeln V kan fram- ställas genom omsättning av en ester av acetoättiksyra med en aldehyd med formeln IV medelst för fackmannen välkända förfaranden i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, vid temperaturer av från cirka O°C till cirka -78°C i närvaro av en bas såsom natriumhydrid, litiumdiisopropylamid och n-butyllitium.

Utgångsmaterialen med formeln IV, vari n = 0 och n = 1, är kända eller kan lätt framställas medelst kända metoder. Utgängsmaterialen med formeln IV, vari n = 1, kan även framställas genom omsättning av föreningar med formeln IV, vari n = O, med Vittig-reagens, såsom trifenylfosforanyliden-acetaldehyd, och andra inom tekniken välkända metoder. Det torde inses av fackmannen att den relativa konfigurationen av dubbelbindningen (n = O) eller dubbelbindningarna (n = 1) i utgångsmaterialen med formeln IV kan vara trans, cis eller blandningar därav. De relativa mängderna av varje geometrisk isomer (E) eller (Z) bestämmes av kommersiell tillgänglighet eller de vid framställningen använda reaktions- betingelserna. I ett utföringsexempel nedan användes en blandning innehållande huvudsakligen trans(E)-isomeren. Även om en liten procentuell mängd av den andra isomeren kan vara närvarande under den serie reaktioner som visas i Reaktionsschema 1 bör det vara uppenbart för fackmannen att den relativa mängden av isomererna icke är kritisk, eftersom dubbelbindningen oxideras och därmed avlägsnas vid ozonolys-reaktionen.

Ketoestern med formeln V kan reduceras till dihydroxiestern med formeln VI genom reduktion av ketongruppen med inom tekniken välkända reduktions- medel. Företrädesvis utföres reduktionen på ett stereospecifikt sätt genom en stereospecifik tvåstegsreduktion i syfte att maximera produktionen av den föredragna erytro-isomeren av dihydroxiestern med formeln VI. Den stereospeci- ñka reduktionen utföres med trisubstituerade alkylboraner, företrädesvis trietylboran eller tri-n-butylboran, eller alkoxidialkylboraner, företrädesvis metoxidietylboran eller etoxidietylboran lTetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] vid en temperatur av från cirka -70°C till ungefär omgivningens temperatur. Det komplex som bildas reduceras därefter med natriumborhydrid vid en temperatur av från cirka -50°C till cirka -78°C i ett inert organiskt lösningsmedel såsom tetrahydrof uran, dietyleter eller 1,2-dimetoxietan, företrädesvis tetrahydrofuran. 7 5 0 5 1 7 9 Reduktionen fullbordas därefter genom tillsats av metanol med eller utan tillsats av vattenhaltig väteperoxid och buffert. Vissa av föreningarna med formeln VI är kända och beskrives i det amerikanska patentet 4 248 889 (beviljat den 3 februari 1981) och det amerikanska patentet 4 650 890 (beviljat den 17 mars 1987).

Föreningarna med formeln VII kan framställas utgående från föreningarna med formeln VI genom omsättning av en keton, såsom 2-propanon, 3-pentanon, cyklopentanon eller cyklohexanon, i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, exempelvis toluen, bensen eller xylen, vid temperaturer av från cirka 20°C till det använda lösningsmedlets återflödestemperatur, i närvaro av en liten mängd av en organisk syra, mineralsyra eller hartssyra, exempelvis p-toluensulfonsyra och svavelsyra, och eventuellt avlägsnande av det vatten som bildas med ett torkmedel, exempelvis Na2SO4, MgSO4 eller molekylsiktar, eller genom azeo- tropiskt avlägsnande med en Dean-Stark-fälla eller liknande apparatur. Omsätt- ningen av en förening med formeln VI med en keton kan även utföras utan hexan och liknande.

De föredragna cis-(4R,6S)-aldehyderna med formeln IIIb kan framställas utgående från motsvarande racemiska syra med formeln VIII medelst konven- tionella uppspjälkningsmetoder, såsom fraktionerad kristallisation, efter införan- de av en lämplig saltbildande grupp. Den erhållna blandningen av diastereo- isomera salter, som bildas med ett optiskt aktivt saltbildande medel såsom (lS,2R)-efedrin och a-metylbensylamin, separeras och det separerade uppspjälkade saltet omvandlas till en förening med formeln IIIb. Företrädesvis är det saltbil- dande medlet (1S,2R)-efedrin och separationsmetoden är fraktionerad kristallisa- företrädesvis i en blandning av kolväte-alkohol-lösningsmedel, exempelvis en hexan-metanol-blandning, i vilken det uppspjälkade saltet kan kristallisera ur lösningen. Om så önskas kan syran med formeln IIIb omvandlas till ett salt, vari E12 är en metallkatjon, eller till en hydrolyserbar estergrupp, vari B12 är C14- alkyl.

De föredragna antihyperkolesterolemiska föreningarna med formlerna I och II kan framställas från en förening med formeln IIIb medelst de allmänna förfaranden som beskrives häri, i den amerikanska patentansökningen 018 542, ingiven den 25 februari 1987, och i den amerikanska patentansökningen nr Ü 5 1 7 9 s 018 558, ingiven den 25 februari 1987. Användningen av de chirala aldehyderna med formeln IIIb visas i Reaktionsschema 2.

Reaktionsschema 2 XII Ib (4R,6S)-fórening med formeln II 9 5 Û 3 'l 7 9 I Reaktionsschema 2 har RI, RZ, H3, R4, R5, Rs, RQ, Rlo och H12 ovan angivna betydelser och Z är P EB/RM I -P-(oizlßizeilef -P-RM xådäf \R14 E13 är CIA-alkyl, RM är fenyl, som är osubstituerad eller substituerad med en eller två CM-alkyl- eller klorsubstituenter, och X är brom, klor eller jod. Fos- foniumsaltet med formeln X och fosfonatet med formeln X beskrives häri och i den amerikanska patentansökningen 018 558, ingiven den 25 februari 1987.

Omsättningen av en förening med formeln X med en förening med formeln IIIb för framställning av en förening med formeln XII, vari Rlz är CIA-alkyl, kan utföras i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran och N,N- dimetylformamid, i närvaro av en stark bas, såsom n-butyllitium, vid en tempera- tur av från cirka -50°C till cirka -78°C. När omsättningen av en förening med formeln X utföres med en förening med formeln IIIb, vari Rlz är väte, är det föredraget att använda två ekvivalenter av en stark bas såsom n-butyllitium.

Alternativt kan saltet av en förening med formeln IIIb framställas, vilket därefter behandlas med en förening med formeln X och en stark bas. Metoderna för tillsats, saltbildni ng och ylidframställning är välkända för fackmannen. Tetrazol- föreningarna med formeln XII kan lätt befrias från skyddsgrupper medelst välkända förfaranden, såsom med mild syra, exempelvis O,2N HCI och O,5N HCl, i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, för framställning av (3R,5S)-föreningarna med formeln Ib, som därefter kan omvandlas till (4R,6S)- föreningarna med formeln II på konventionellt sätt, som är välkänd för fack- mannen.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen har föreningarna med formeln IIIb strukturen is Rio 0 0 i väsentligen cis-(4R,6S)-formen, vari RQ och Rm vardera är CLz-alkyl eller H9 och IIIb B10 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexyl; och H12 Û 3 1 7 9 10 är väte, CLZ-alkyl eller en metallkatjon.

Enligt en annan föredragen utföringsform av uppfinningen har före- ningarna med formeln VIII strukturen n' n*° fl' ° ° VIII i väsentligen cis-formen, vari R7 och Rs vardera oberoende av varandra är väte, C1_6~alkyl eller fenyl; RQ och Rlo vardera är Cla-alkyl eller RQ och Rw tillsam- mans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexyl; och n är 0 eller 1.

Enligt en annan mera foredragen utfóringsform av uppfinningen har föreningarna med formeln IX strukturen Rs io n, a> R7/\k(/§) 3 i väsentligen cis-(4R,6S)-formen, vari R7 och RB vardera oberoende är väte, C1_6- alkyl eller fenyl; RQ och Rw vardera är CLZ-alkyl eller RQ och Rlo tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexyl; och n är O eller 1.

Enligt en fóredragen utfóringsform tillhandahåller denna uppfinning ett förfarande for framställning av en aldehyd med formeln la ao lIIb n!! i väsentligen cis-(4R,6S)-formen, vari RQ och Rw vardera är CIA-alkyl eller RQ och Rlo tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl; och B12 är väte, C1_4-alkyl eller en metallkatjon, varvid förfarandet utmärkes av att man (a) hydrolyserar en ester med formeln M VH 11 5 0 5 'i 7 9 vari R7, Rs, RQ, Rw, Ru och n har ovan angivna betydelser, för framställning av en förening med formeln . 39 10 n' 0>< o . fl/'š/“šzn/k/k/Lkou vari R7, Rs, RQ, Rlo och n har-ovan angivna betydelser; VIII (b) uppspjälkar syran med formeln VIII for framställning av en förening med formeln IX ,r/l\\/<\\MÜ i väsentligen cis-(4R,6S)-formen, vari R7, RB, H9, Rlo och n har ovan angivna betydelser; och (c) oxiderar syran med formeln IX för framställning av en förening med R, 10 .,> n" i väsentligen cis-(4R,6S)-formen, vari RQ, Rlo och B12 har ovan angivna betydel- Beskrivning av specifika utföringsformer I följande utföringsexempel avser samtliga temperaturangivelser Celsius- formeln IIIb S81' . grader. Smältpunkterna registrerades på en Thomas-Hoover kapillärsmältpunkts- apparat och är okorrigerade. ProtonmagnetresonansÖH NMRJ-spektra registre- rades på en Bruker AM 300, Bruker WM 360 eller Varían T-60 CW spektrometer.

Samtliga spektra bestämdes i CDCI3, DMSO-dß eller D20, om ej annat anges, och de kemiska förskjutningarna anges i ó-enheter nedfälts om den inre standarden tetrametylsilan (TMS) och interprotonkopplingskonstanterna anges i Hertz (Hz). 505 179 12 Upplösningsmönstren betecknas som följer: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred topp; dd, dublett av dublett; och dq, dublett av kvartett. Kol-l3-kärnmagnetresonans(13C NMR)-spektra registrerades på en Bruker AM 300 eller Bruker WM 360 spektrometer och var bredbandproton- avkopplade. Samtliga spektra bestämdes i CDClß, DMSO-dö eller D20, om ej annat anges, med inre deuteriumspärr och kemiska förskjutningar anges i ö- enheter nedfälts om tetrametylsilan. Infraröd(IR)-spektra bestämdes på en Nicolet MX-i FT spektrum-stef från 40000 cm* m1 400 cm-l, kanbfefad m1 1601 my* absorption av en polystyrenfilm, och anges i inverterade centimetrar (cm'1).

Relativa intensiteter anges som följer: s (stark), m (medium) och w (svag). Optiska vridningar [1111325 bestämdes på en Perkín-Elmer 241 polarimeter i CHCl3 vid de angivna koncentrationerna.

Analytisk tunnskiktskromatografi (TLC) utfördes på förbelagda kiselgel- plattor (6OF = 254) och visualisering skedde under användning av UV-lj us, jodånga och/eller färgning med något av följande reagens: (a) metanolisk eller etanolisk fosfomolybdensyra (2%) och upphettning; (b) reagens (a) följt av 2% koboltsulfat i 5M H2SO4 och upphettning. Kolonnkromatografi, som även betecknas som snabbkolonnkromatograñ, utfördes i en glaskolonn under användning av finför- delad silikagel (32-63 pm på silikagel-H) och vid tryck något över atmosfärstryck med de angivna lösningsmedlen. Ozonolys-reaktioner utfördes under användning av en Welsbach ozonator modell T-23. Alla avdrivningar av lösningsmedel utfördes under reducerat tryck. I föreliggande sammanhang avses med "hexaner" en blandning av isomera (lö-kolväten, såsom specificeras av the American Chemical Society, och uttrycket "inert" atmosfär avser argon eller -kvåveatmos- I fär, om ej annat anges.

Exempel 1 Cis-2.2-dimetvl-6-(2-fenvletenvl)-1.3-dioxan-4-ättiksvrametvlester 2,37 g (9,48 mmol) metyl-3,5-dihydroxi-7-fenyl-6-enoat (98% diastereomer renhet) omrördes med 20 ml 2,2-dimetoxipropan och en katalytisk mängd av p- toluensulfonsyra under 16 timmar. Lösningen fördelades mellan dietyleter och en utspädd vattenlösning av natriumbikarbonat. Det organiska skiktet torkades (natriumsulfat) och koncentrerades under reducerat tryck för erhållande av ett gult fast material. Efter omkristallisation ur isopropyleter erhölls 1,70 g (62%) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material; smp. 84-86,5°C.

Alternativt kan 0,2 g fast natriumkarbonat sättas till 2,2-dimetoxipropan- 179 13 5 0 3 lösningen och lösningen omröras kraftigt. Det fasta materialet filtreras genom ett räfflat filterpapper. Överskottet 2,2-dimetoxipropan avlägsnas under reducerat tryck för erhållande av ett gult fast material, som omkristalliseras ur isopropyl- eter.

IH NMR (00613) J; 7,37-7,19<5H, m), 6,s9<1H, d, J = 16,9 Hz), 6,14(1H, 66, J = 15,9, 6,4 Hz), 4,57-4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (IH, d, J = ,6, 6,9 Hz), 2,14 (lH, dd, J = 15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,45-1,35 (IH, m).

Analys beräknat för C17H22O4: Funnet: H 7,63 H 7,69.

C 70,32; C 70,24; Exempel 2 Cis-2.2-dimetvl-6-(2-fenvletenvl)-1.3-dioxan-4-ättiksvra En lösning av 8,5 g (29,3 mmol) 2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-1,3-dioxan-4- ättíksyra-metylesteri 32 ml 1N NaOH och 64 ml metanol återloppskokades under 45 minuter. Efter indunstning under reducerat tryck tvättades vattenlösningen en gång med dietyleter och surgjordes med 33 ml 1N HCI. Fällningen tíllvaratogs och omkristalliserades ur etylacetat/isopropyleter, varvid man erhöll 7,2 g (90%) av den i rubriken angivna föreningen som ett färglöst fast material; smp. 153- 155°C.

IH NMR (coon) J; 7,67-7,2o = 16,0, 6,4 Hz), 4,59-4,54 (IH, m), 4,43-4,35 (IH, m), 2,62 (IH, dd, J = 16,0, 7,2 Hz), 2,51 (IH, dd, J = 16,0, 5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), 1,54 (3H, S), 1,46 (3H, s), 1,50-1,36 (IH, m).

Analys beräknat för C16H20O4: Funnet: C 69,54; C 69,20; H 7,30 H 7,33.

Exempel 3 Uppsgjälkning av cis-2.Z-dimetvl-ö-(Z-fenvletenvl)-1.3-dioxan-4-ättiksvra 0,31 g (1,1 mmol) av den racemiska cis-2,2-dimetyl-6-(2-feny1etenyl)-1,3- dioxan-4-ättiksyran (framställd i Exempel 2) upplöstes i en kokande lösning av hexan/etanol innehållande 0,2 g (1,1 mmol) (1S,2R)-efedrin. Den erhållna lös- ningen bringades mycket långsamt till rumstemperatur, varvid man erhöll 0,21 g (41,4%) av färglöst chiralt salt (användningen av diastereomeriskt rena groddkristaller rekommenderas under uppspjålkningen) smp. = 170-171°C.

Den chirala syran frigiordes genom en sur upparbetning (såsom beskrivs 505 179 14 i Exempel 4) och dess enantiomera renhet fastställdes till 100% medelst lH NMR under användning av L-fenyltrifluormetylkarbinol som chiralt lösningsmedel [a1D-25 m+s, 4s° (c = 1, oHoiß).

Exempel 4 Cis-(4R.6S)-2.2-dimetvl-G-formvl-1.3-dioxan-4-ättiksvra Det uppspjälkade saltet av cis-2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-1,3-dioxan-4- ättiksyra och 6,6 g (14,9 mmol) (lS,2R)-efedrin (framställt enligt Exempel 3) fördelades mellan 0,5N HCl (30 ml) och dietyleter. Eterskiktet tvättades med saltlösning, torkades (MgSO4/Na2SO4) och koncentrerades under reducerat tryck for erhållande av 4,1 g (99,6%) av den fria syran. Denna syra upplöstes i 100 ml torr metylenklorid och ozon fick passera genom denna lösning vid -78°C till dess man erhöll en mörkblå färg. Överskottet ozon avlägsnades genom genomspolning med kväve och den bildade ozoniden sönderdelades genom tillsats av 5 ml CH3SCH3 och uppvärmning av lösningen till rumstemperatur, varefter lösningen fick stå under 16 timmar. Lösningen koncentrerades under reducerat tryck och återstoden upplöstes i cirka 100 ml isoamyleter. Den bensaldehyd som bildades under ozonolysen underkastades azeotropisk destillation tillsammans med isoamyleter under reducerat tryck for erhållande av den i rubriken angivna föreningen, IH NMR (CDCI3) ö: 9,57 (lH, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (lH, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,49 (lH, dd, J = 16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (lH, m), 1,49 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,42- l,31 (lH, m).

Exempel 5 En uppslamning av 1,17 g (3,0 mmol) 3,3-bis-(4-fluorfenyl)-1-brom-2-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propan och 0,41 g (3,3 mmol) trimetylfosfit upphettades vid 100°C under 5 minuter. Efter kylning till omgivningens temperatur avlägs- nades överskottet trimetylfosfit i vakuum for erhållande av ett ljusgult fast material. Detta fasta material omkristalliserades ur en blandning av etylacetatl- hexan, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen som ett rent, vitt fast material; smp. = 140-141°C. 1R(KB1~) vnmx; 1604, 1511 mfl; IH NMR (CDClß) ö: 7,7-6,8 (SH, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d); 5 0 5 'i 7 9 Analys beräknat för C19H19F2O3N4P: C 54,29; C 53,83; H 4,56; H 4,48; N 13,33 Funnet: N 13,50.

Exempel 6 Cis-(4R.6S)-6-i4.4~bis(4-fluorfenvl)-3-(1-metvl-lH-tetrazol-ö-VD-1.3-butadienvll-2.2- dimetvl-1.3-dioxan-4-ättiksvra Den i Exempel 4 framställda råa chirala syran upplöstes i 50 ml THF och den erhållna lösningen överfördes till en 250 ml trehalsad kolv, som genomspo- lades med kväve och var försedd med mekanisk omrörare. Efter det att lösningen hade omrörts kraftigt och kylts till -78°C tillsattes droppvis 5,96 ml av en 2,5M lösning av n-BuLi i hexan. Mot slutet av tillsatsen övergick lösningen till en suspension av en vit gel, som liknade ett fast material.

En separat kolv innehållande 6,2 g (14,7 mmol) dimetyl-[3,3-bis(4-fluor- fenyl)-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen-l-yll-fosfonat (framställd i Exempel 5) i 50 ml THF under kväveatmosfär kyldes till -78°C och 5,96 ml av en 2,5M lösning av n-BuLi i hexan tillsattes långsamt. Den erhållna rödbruna lösningen omrördes under 15 minuter vid -78°C. Denna lösning av fosfonatanjon överfördes genom en dubbeländad nål till ovan angivna kraftigt omrörda suspension vid - 7 8°C innehållande litiumsaltet av den chirala syran. Efter tillsatsen omrördes den erhållna bruna lösningen under 30 minuter vid -78°C och 16 timmar vid omgivningens temperatur. THF-lösningen fördelades mellan 0,5N HCl och etylacetat. Den organiska fasen tvättades med 2 x saltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden kromatogra- ferades på silikagel (dietyleter:hexanzättiksyra i förhållandet 66 :33:1) för erhållan- de av 3,80 g (51,6% totalt utbyte utgående från det initiala efedrinsaltet; toluen användes för att azeotropiskt avlägsna resterande ättiksyra) av den i rubriken angivna föreningen som ett gult skum. 1111025 = +1o6,1° (c=2,23, 011013).

IH NMR (CDCI3) ö: 7,24-6,82 (SH, m), 6,62 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (IH, dd, J = 15,0, 5,7 Hz), 4,42-4,37 (1H, m), 4,30-4,23 (1H, m), 3,51 (3H, S), 2,53 (1H, dd, J = 15,9, 7,0 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 15,9, 5,6 Hz), l,62-1,57 (1H, m), 1,46 (SH, S), 1,33 (BH, s), 1,30-1,20 (1H, m). 503 179 m tetrahydro-4-hydroxi-2H-pyran-Z-on 3,7 g (7 ,45 mmol) cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-ö- yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimetyl-1,3-dioxan-4-ättiksyra upplöstes i en lösning av 90 ml THF och 60 ml O,2N HCl och fick stå under 16 timmar. Lösningen fördelades mellan etylacetat och vatten. Det organiska skiktet tvättades med 2 x saltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Återsto- den upplöstes i 60 ml torr metylenklorid och omrördes under 4 timmar i närvaro av 6,6 g (15,6 mmol) l-cyklohexyl-ß-(Z-morfolinometyl)-karbodiimíd-meto-p- toluensulfonat. Lösningen koncentrerades under reducerat tryck och återstoden fördelades mellan etylacetat och vatten. Det organiska skiktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden renades genom kromatografi på silikagel (etylacetatzdietyleter i förhållandet 1:1)..Efter omkristallisation ur etylacetat-hexan erhölls 1,33 g (40,1%) av den i rubriken angivna föreningen som ett vitt fast material; smp. = 172-173°C. [alnzö = +237,s° (c=2,17, CHC13).

Exempel 8 Metyl-3-hydroxi-5-oxo-6,8-dekadienoat Till en kall (-30°C) lösning av 41,5 g (357 mmol) metylacetoacetat i 500 ml THF sattes 476 ml av en 1,5M lösning av litiumdiisopropylamidi cyklohexan (714 mmol). Den erhållna lösningen omrördes 15 minuter vid -30°C. Efter kylning till -78°C tillsattes 34,3 g (357 mmol) 2,4-hexadienal och lösningen omrördes 10 minuter vid -78°C och under 16 timmar vid omgivningens temperatur. Lösningen koncentrerades under reducerat tryck och den erhållna sirapen fördelades mellan 1N HCl och etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med 2 x saltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Äterstoden renades genom kromatografi på silikagel (dietyleterzhexan i förhållande 2:1) för erhållande av 18,5 g (24,4%) av den i rubriken angivna föreningen som en olja.

IH NMR för (E) (E) isomer (200 MHz, CDClß) å: 6,3 (1H, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 6,02 (lH, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 5,75 (lH, dq, J = 14,7, 6,4 Hz), 5,5 (lH, dd, J = 18,7, 6,4 Hz), 4,74-4,5 (lH, m), 3,73 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,6 (ZH, d, J = 5,8 Hz), 1,77 (3H, d, J = 6,4 Hz). 17 503 Exempel 9 Metvl-Bfi-dihvdroxi-ö.8-dekadienoat hade kylts till -78°C tillsattes 6 g (159 mmol) NaBH4 och 37,5 ml metanol.

Lösningen omrördes kraftigt under 30 minuter vid -78°C och vid omgivningens temperatur under 3 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och återstoden fördelades mellan 1N HCI och etylacetat. Det organiska skiktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Återstoden renades genom kromatograñ på silikagel (dietyleterzhexan i förhållandet 3:1) för erhållande av 7,95 g (42,7%) av den i rubriken angivna föreningen som en gul olja.

IH NMR för (E) (E) isomer (360 MHz, CDCl3) ö: 6,18 (lH, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 6,00 (lH, dd, J = 15,1, 10,4 Hz), 5,69 (IH, dq, J = 15,1, 7,0 Hz), 5,52 (lH, dd, J = 15,1, 6,7 Hz), 4,46-4,37 (lH, m), 4,29-4,22 (lH, m), 3,69 (BH, s), 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74-1,57 (2H, m).

Exempel 10 Metvl~cis-4-(1.3-nentadienvl)-1.ö-dioxaspirolä.5lundekan-2-acetat 7,6 g (35,5 mmol) metyl-3,5-dihydroxi-6,8-dekadienoat och 0,1 g p-toluensul- fonsyra sattes till 10 g (100 mmol) cyklohexanon och det hela omrördes under 16 timmar vid omgivningens temperatur. Den gula lösningen applicerades direkt på en silikagelkolonn och produkten eluerades med dietyleterzhexan (1:4). De lämpliga fraktionerna kombinerades för erhållande av 3,52 g (33,6%) av den i rubriken angivna föreningen som en färglös olja. 1H NMR för (E) (E) isomer (sso MHz, 013013) o; 6,16 (1H, dd, J = 15,1, 1o,s Hz), 6,00 (lH, dd, J = 15,1, 10,6 Hz), 5,71-5,65(1H, dd, J = 15,1, 6,5 Hz), 5,47 (lH, dd, J = 15,1, 6,4 Hz), 4,44-4,39(1H, m), 4,35-4,30(1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (lH, dd, J = 1,54, 7,9 Hz), 2,30 (lH, dd, J = 15,4, 6,5 Hz), 2,1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Analys beräknat för C17H26O4: C 69,36; H 8,90 Funnet: C 69,59; H 9,16.

Exempel 11 Cis-4-(1.3-pentadienvD-1.5-díoxaspirol5.5|undekan-Z-ättiksvra 3,5 g (12,4 mmol) metyl-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5.5Jundekan-2- 503 179 18 acetat upphettades till återflöde i en lösning av 13 ml 1N NaOH och 26 ml metanol. Metanolen avlägsnades under reducerat tryck och den kvarvarande vattenlösningen surgjordes med 1N HCl och extraherades med dietyleter. Det organiska skiktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Det resterande fasta materialet omkristalliserades ur etylacetat/hexan för erhållande av 2,0 g (55,9%) av den i rubriken angivna föreningen som ett färglöst fast material; smp. 144-146,5°C. lH NMR (360 MHz, CDCl3) ö: 6,18 (lH, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,72 (1H, dq, J = 18,0, 7,7 Hz), 5,99 (lH, dd, J = 18,0, 12,5 Hz), 5,48 (IH, dd, J = 18,0, 7,6 Hz), 4,45-4,37(1H, m), 4,37-4,25 (lH, m), 2,56 (lH, dd, J = 18,9, 8,8 Hz), 2,48 (lH, dd, J = 18,9, 6,1 Hz), 2,60-1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J = 7,7 Hz).

Analys beräknat for C16H24O4: C 68,54; H 8,62 Funnet: C 68,36; H 8,55.

Exempel 12 Cis-4-l4,4-bis(4-fluorfenvl)-3-(1-metvl-lH-tetrazol-ö-vD-l .3-butadienvll-Lö-dioxa- spiro|5.5|undekan-2-ättiksyra A. 4-formyl-1ß-dioxaspirolQölundekan-Z-ättiksyra Ozon fick passera en lösning av 570 mg (2,0 mmol) 4-(1,3-pentadienyl)-1,5- dioxaspiro[5.5]undekan-Z-ättiksyra i 25 ml metylenklorid vid -78°C. Efter det att lösningen hade antagit en blå färg matades kväve genom lösningen för att avlägsna överskottet ozon. 0,5 ml dimetylsulfld tillsattes och lösningen koncentre- rades under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som en viskös olja, som användes utan ytterligare rening i efterffjande steg.

IH NMR (60 MHz, CDCl3) å: 9,57 (lH, s), 4,52-4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m).

B. Cis-4-l4.4-bis(4-fluorfenvl)-3-(l-metvl-lH-tetrazol-5-vl)-1.B-butadienvl|-1,5- dioxaspiro-I5.5|undekan-2-syra Till en lösning av 1,7 g (4 mmol) dimetyl-lß,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenyll-fosfonati 20 ml THF vid -78°C sattes 1,6 ml (4 mmol) 2,5M n-BuLi i hexan. Den erhållna brunröda lösningen omrördes under 30 minuter vid -78°C. Under användning av en dubbeländad nål överfördes denna lösning till en lösning innehållande 4-formyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undekan-2- ättiksyra (framställd i Steg A) i 10 ml THF och hölls vid -78°C. Efter fullbordad 19 503 179 överföring omrördes den kombinerade reaktíonsblandningen vid -78°C under 1 därefter mellan O,5N HCl och etylacetat. Det organiska skiktet tvattades med 2 x saltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat ättiksyra i förhållandet 50:20:1) för erhållande av 342 mg (31,9% totalt utbyte) av den i rubriken angivna föreningen som ett gult skum.

IH NMR (366 MHz, 019013) a: 726-664 (sH, m), 6,66 (m, d, J = 16,6 Hz), 6,32 (IH, dd, J = 16,0, 5,10 Hz), 4,45-4,25 (2H, m), 3,52 (3H, s), 2,56 (IH, dd, J = 16,0, 7,6 Hz), 2,44 (IH, dd, J = 16,0, 5,1 Hz), 1,89-1,17 (l2H, m).

Exempel 13 Trans-6-l4.4-bis(4-fl uorfenvl)-3-(1-metvl-lH-tetrazol-ä-VD-1.3-butadienvll-tetrahvdro- 4-hvdroxi-2H-pvran-2-on En blandning av 280 mg (O,52 mmol) 4-[4,4-bis(4-f1uorfenyl)-3-(1-metyl-ILI- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienylJ-l,5-dioxaspiro[5.5Jundekan-2-ättiksyra i tvättades med 2 x saltlösning, torkades över natriumsulfat och koncentrerades.

Det erhållna skummet (126 mg) upplöstes i 10 ml torr metylenklorid och behand- lades med 0,24 g 1-cyklohexyl-3-(2-morfolinometyl)-karbodiimid-meto-p-toluensul- Exempel 14 Metvl-2.2-dimetvl-6-formvl-1.3-dioxan-4-acetat Cis-2,2-dimetyl-6-(2-fenyletenyl)-1,B-dioxan-ßl-ättiksyrametylester (framställd i Exempel 1) upplöstes i 10 ml metanol och ozon fick passera genom lösningen vid -78°C till dess lösningen antog en blå färg. Reaktionsblandningen genomspolades 503 179 20 den i rubriken angivna föreningen.

IH NMR (330 MHz, cncis) (s, 9,33 (1H, s), 440-423 (211, m), 3,39 (311, s), 2,53 (lH, dd, J = 15,8, 7,02 Hz), 2,37 (lH, dd, J = 15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (lH, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (lH, m).

Exempel 15 3 3-bis 4-fluorfen l A. 5-etyl-1-metyl-1H-tetrazol Till en uppslamning av 4,9 g (0,05 mol) 1,5-dimetyltetrazol i 50 ml torr tetrahydrofuran sattes 20 ml (0,05 mol) 2,5M N-butyllitium i hexaner under en tidsrymd av 15 minuter vid -78°C under inert atmosfär. Denna blandning omrördes under 30 minuter och en gulaktig fällning bildades under denna tid. 3,7 ml (0,06 mol) metyljodid tillsattes därefter under en tidsrymd av 15 minuter.

Efter omröring under ytterligare 30 minuter späddes den klara reaktionsbland- ningen med vatten och extraherades med 3 x 50 ml etylacetat. Vattenskiktet tvättades med 2 x 25 ml kloroform och det kombinerade organiska skiktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck för erhållande av en olja. Oljan renades genom destillation, varvid man erhöll 5,2 g (92%) av den i rubriken angivna föreningen; kp. = 89-90°C vid 0,05 mmHg. 1H NMR (cDc13)a= 4,o5 (S, 311), 2,36 (q, 211), 1,41(t, 311); 130 NMR (00013) a; 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

B. 1 , l-bisfl4-fluorfenyll-2-fl1-metyl-1H-tetrazol-5-yl[propanol Till en lösning av 5,6 g (0,05 mol) 5-etyl-1-metyl-1H-tetrazol (framställd i Steg A) i 60 ml torr tetrahydrofuran sattes 20 ml (0,05 mol) 2,5M n-butyllitium i hexan under 5 minuter vid -78°C (badtemperatur) under inert atmosfär.

Blandningen omrördes under 30 minuter och en lösning av 10,8 g (0,5 mol) 4,4'- difluorbensofenon i 25 ml torr tetrahydrofuran tillsattes under 5 minuter. Denna blandning omrördes under ytterligare 2 timmar medan badtemperaturen lång- samt steg till -20°C. Reaktionen avbröts med 1N HCl och reaktionsblandningen extraherades med 3 x 50 ml etylacetat och 3 x 50 ml kloroform. Det kombinerade organiska skiktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades under redu- cerat tryck för erhållande av ett vitt fast material. Det fasta materialet renades genom kristallisation ur etanol-hexan, varvid man erhöll 10,8 g (65%) av den i rubriken angivna föreningen; smp. = 160-161°C. 2, 503 179 IR (KBf) vmax; 3400 (mfl, IH NMR (00013) o.- 7,3-7,02 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 111), 3,93 (s, 3H), 1,29 (d, 2H). 130 NMR (00013) o; 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,43, 140,54, 123,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

C 61,81; H 4,88; c 61,79, H 4,90, N 16,96 Funnet: N 17,09.

C. 1L1-bis(4-fluorfenvD-Z-(l-rnetvl-1H-tetrazol-5-vl)-1-propen En uppslamning av 8,25 g (0,025 mol) 1,1-bis(4-fluorfenyD-Z-(l-metyl-IH- tetrazol-5-yl)propanol (framställd i Steg B) och 100 mg p-toluensulfonsyra-mono- hydrat i 60 ml xylen återloppskokades med en Dean & Stark-vattenuppsamlings- apparat under en tidsrymd av 12 timmar. Reaktionsblandningen tvättades med ml 1N NaOH i varmt tillstånd och med 100 ml vatten. Koncentrering av det organiska skjktet gav gråvita kristaller av produkten. Denna renades genom omkristallisation ur etanol-hexan, varvid man erhöll 7,1 g (91%) av den i rubriken angivna föreningen som vita kristaller; smp. = 146-147 °C.

IR (KBr) vnmx; 1575; 1500 mfl.

IH NMR (Cnclß) a; 7,42-6,35 (m, sH), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3PD; 130 NMR (cDc13) a; 163,37, 163,03, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.

Analys beräknat för C17H14F2N4: C 65,37; H 4,51; C 65,64; H 4,61; N 17,94 Funnet: N 18,09.

D. 3ß-bis(4-fluorfenvD-1-brom-2-(1-metvl-1H-tetrazol-5-vl)-2-oropen En uppslamning av 61,46 g (0,l97 mol) 1,1-bis(4-fluorfenyD-Z-(l-metyl-LH- tetrazol-ö-yh-l-propen (framställd i Steg C), 35,06 g(0,197 mol) N-bromsuccinimid och en katalytisk mängd av azobisisobutyronitril eller bensoylperoxid i 1,2 liter koltetraklorid återloppskokades i inert atmosfär under en tidsrymd av 2 timmar.

Reaktionsblandningen kyldes till omgivningens temperatur och det fasta materia- let från reaktionen filtrerades. Filtratet koncentrerades under reducerat tryck och det erhållna fasta materialet omkristalliserades ur toluen-hexan för erhållande 505 1 7 9 22 av 72 g (93%) av den i rubriken angivna föreningen som vita kristaller; smp. = 159-160°c.

IR (Klar) vnmx; 1600 cm-l. 1H NMR (013013) a; 7,5-7,1 (m, 311), 4,44 (s, 211), 3,53 (s, 311). 130 NMR (CDCIB) a: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,63, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,30, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.

Analys beräknat för C17H13F2BrN4: C 52,19; H 3,34; N 14,32 Funnet: C 52,58; H 3,47; N 14,49.

Exempel 16 bromid En uppslamning av 1,95 g (0,005 mol) 3,3-bis(4-f'luorfenyl)-1-brom-2-(1-metyl- 1fl-tetrazol-5-yD-2-propen (framställd i Exempel 15, Steg D) och 1,3 g (0,005 mol) trifenylfosñn i 25 ml cyklohexan återloppskokades. Reaktionsblandningen blev en klar lösning efter 30 minuter och en vit fällning uppträdde efter 1 timme.

Blandningen upphettades under ytterligare 8 timmar och kyldes till omgiv- ningens temperatur och det fasta materialet tillvaratogs genom filtrering och tvåttades med dietyleter. Detta vita pulver torkades i vakuum vid 50°C för erhållande av 3,0 g (92%) av den i rubriken angivna föreningen; smp. = 254- 255°C.

IR (KBr) vnlax: 3450, 1600, 1500, 1425 cm'1. 111 NMR (Diviso-ds) 3; 7,92_6,30 (m, 23H), 4,94 (sd, 2H), 3,33 (s, 3H>; BC NMR (DMSO-dö) ö: 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02,116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

Analys beräknat för C35H28BrF2N4P: C 64,31; H 4,32; C 64,02; H 4,37; N 8,57 Funnet: N 8,89.

Claims (17)

10 15 20 23 503 179 Patentkrav

1. Föreningar med formeln i väsentligen cis-(4R,6S)-formen, vari R7 och Rs vardera oberoende är väte, CLG-alkyl eller fenyl, som eventuellt är substituerad med en eller två C1_4-alkyl, halogen, C1_4-alkoxi eller trifluormetyl; R9 och Rlo vardera är CIA-alkyl eller R9 och Rw tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl; och n är noll eller 1.

2. Föreningar enligt krav 1, kännetecknade därav, att R7 och Rs vardera oberoende är CLG-alkyl eller fenyl; n är noll; och RQ och Rw vardera är Cl_4-alkyl eller RQ och Rlo tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl.

3. Förening enligt krav 2, kännetecknad därav, att R7 är fenyl, H8 är väte, n är noll och RQ och Rw vardera är metyl.

4. Föreningar enligt krav 1, kännetecknade därav, att R7 och Rs vardera oberoende är C1_4-alkyl eller fenyl; n är 1; och RQ och Rlo vardera är Cl_4-alkyl eller RQ och Rm tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl.

5. Förening enligt krav 4, kännetecknad därav, att R7 är metyl, n är 1 och RQ och Rm tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexyl.

6. Föreningar med formeln i väsentligen cis-(4R,6S)-formen, vari RQ och Rw vardera är Cl_4-alkyl eller RQ och Rlo tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl; och 10 15 20 505 l 7 9 24 E12 är väte, CIA-alkyl eller en metallkatjon.

7. Föreningar enligt krav 6, kännetecknade därav, att Eg och Em vardera är metyl; och E12 är väte, C1_4-alkyl eller en metallkatjon.

8. Förening enligt krav 7, kännetecknad därav, att E12 är väte.

9. Förening enligt krav 7, vari E12 är en metallkatjon, som är litium.

10. Föreningar enligt krav 6, kännetecknade därav, att RQ och E10 till- sammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexyl; och E12 är väte, CIA-alkyl eller en metallkatjon.

11. Förening enligt krav 10, kännetecknad därav, att E12 är väte.

12. Förening enligt krav 10, kännetecknad därav, att E12 är en metallkatj on, som är litium.

13. Förfarande för framställning av en aldehyd med formeln .s :o nu IIIb i väsentligen cis-(4E,6S)-formen vari Rs och E10 vardera är CIA-alkyl eller EQ och E10 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl; och E12 är väte, CIA-alkyl eller en metallkatjon, kännetecknat därav, att man (a) hydrolyserar en ester med formeln VII vari R7 och RS vardera oberoende är väte, CLG-alkyl eller fenyl, som eventuellt är substituerad med en eller två CM-alkyl, halogen, CIA-alkoxi eller trifluor- metyl; EQ och E10 vardera är C1_4-alkyl eller Eg och E10 tillsammans med den kolatom 10 15 20 25 5 O 3 'l 7 9 till vilken de är bundna är cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl; n är noll eller 1; och Ru är en hydrolyserbar estergrupp, för framställning av en förening med formeln .. ".><:". nVl\\/(§MJ\)\/U\0fl vari R7, H8, RQ, Rm och n har ovan angivna betydelser; VIII (b) uppspjälkar en syra med formeln VIII för framställning av en förening med .I 10 :Jš-Všä. u _ IX i väsentligen cis-(4R,6S)-formen, vari R7, RB, RQ, Rm och n har ovan angivna formeln betydelser; och (c) oxiderar en syra med formeln IX för framställning av en förening med i väsentligen cis-(4R,6S)-formen, vari RQ, Rlo och Rlz har ovan angivna be- formeln IIIb tydelser.

14. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat därav, att RQ och Rlo vardera är metyl.

15. Förfarande enligt krav 13, kånnetecknat därav, att RQ och E10 till- sammans med den kolatom till vilken de är bundna är cyklohexyl.

16. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat därav, att R7 är fenyl, Rs är väte och n är noll.

17. Förfarande enligt krav 13, kännetecknat därav, att R7 är metyl, Rs är väte och n är 1.