HU204045B - Process for producing essentially cis-(4r,6s)-shaped 6-formyl-1,3-dioxane-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing essentially cis-(4r,6s)-shaped 6-formyl-1,3-dioxane-4-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU204045B
HU204045B HU895307A HU530789A HU204045B HU 204045 B HU204045 B HU 204045B HU 895307 A HU895307 A HU 895307A HU 530789 A HU530789 A HU 530789A HU 204045 B HU204045 B HU 204045B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
cis
alkyl
solution
ester
Prior art date
Application number
HU895307A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50809A (en
Inventor
William T Han
John Jessen Wright
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HUT50809A publication Critical patent/HUT50809A/hu
Publication of HU204045B publication Critical patent/HU204045B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, lényegében cisz(4R,6S) alakú, (Eb) általános képletú 6-formil-l,3dioxián-4-karbonsav-származékok előállítására; ebben a képletben
R9 és R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R9 és Rlfl azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportotis alkothatnak; és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fémkation.
Ezek az új vegyületek előnyős köztitermékek az ugyancsak új, koleszterinszint-csökkentő hatású, lényegében transz-(4R,6S) alakú, (Ha) általános képletű tetrazolszármazékok előállítására.
A (Eb) általános képletű, cisz-alakú 1,3-dioxánszármazékok, valamint az analóg transz-vegyületek is az (a) képletű csoportban két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak a 4- és a 6-helyzetben, a lehetséges négy sztereoizomer, a (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) és (4S,6S) konfigurációjú vegyületek közül a jelen leírásban és az igénypontban „lényegében transz-l,3-dioxán” elnevezés a (4S,6S) és (4R,6R) enantiomerek keverékét, a „lényegében cisz-l,3-dioxán” pedig a (4R,6S) és (4S,6R) enantiomerek keverékét jelenti.
A (Eb) általános képletű vegyületekben R9 és R10 jelentése előnyösen metilcsoport; vagy R9 és R10 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, előnyösen ciklohexilcsoportot is alkothatnak. R12 előnyős jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fémkation, különösen lítiumkation.
A (Eb) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az A) reakciővázlatban szemléltetett eljárással, vagyis olyan módon állíthatjuk elő, hogy valamely (TV) általános képletű aldehidszármazékot valamely acetecetsav-alkil-észtenel reagáltatunk, a reakci- ; óban képződött (V) általános képletű ketont redukáljuk, majd az így kapott (VI) általános képletű vegyületet egy ketonnal vagy ketállal reagáltatjuk, az így kapott (VII) általános képletű 1,3-dioxán-származékot hidrolizáljuk, és adott esetben az így kapott (VE) ‘ általános képletű savat rezolváljuk.
Az A) reakcióvázlatban R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alko- z xicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített feniicsoport; R11 jelentése hidrolizálható (hidrolízisre hajlamos) észtercsoport; n értéke 0 vagy 1; és R9, valamint R10 jelentése a fentiekben meghatározott.
Az (V) általános képletű keto-észtereket úgy állít- £ hatjuk elő, hogy egy acetecetsav-észtert jól ismert módon egy (TV) általános képletű aldehiddel kondenzálunk. Ez az eljárás a szakemberek számára közismert.
E reakciót közömbös (inért) szerves oldószerben - például tetrahidrofuránban - hajtjuk végre körülbelül 0 ’C 5 és körülbelül -78 ’C közötti hőmérsékleten, valamilyen bázis, például nátrium-hidrid, lítium-diizopropil-amid vagy n-hutil-lítium jelenlétében.
Azok a (TV) általános képletű kiindulóvegyületek, amelyekben n értéke 0 vagy 1, ismertek vagy ismert &
módszerekkel előállíthatók. Azok a (TV) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke I, úgy is készíthetők, hogy egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 1, Wittig-reagenssel - például > trifenil-foszforanilidén-acetaldehiddel - vagy más, a szakember számára jól ismert módszerrel alakítunk át A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (TV) általános képletű kiindulóanyagokban a kettős kötés (ha n értéke 0), illetve kettős kötések (ha n értéke 1) viszony3 lagos konfigurációja transz, cisz vagy ezek keveréke lehet. Az (E) vagy (Z) geometriai izomer viszonylagos mennyiségét egyrészt a kereskedelmi forgalomból beszerezhető termék természete, másrészt az előállítás során alkalmazott reakciókörülmények szabják meg.
Az alábbiakban konkrétan leírt példában olyan keveréket alkalmaztunk, amely legnagyobb részében a transz (E) izomerből áll. Jóllehet az A) reakcióvázlatban bemutatott reakciósorban csekély mennyiségű más izomer is jelen lehet, a tapasztalt szakember számára nyilI vánvalő, hogy az izomerek relatív mennyisége nem kritikus jellegű, mivel a kettős kötést az ozonolízis-reakció során oxidáljuk, s így megszüntetjük.
Az (V) általános képletű keto-észtereket a (VI) általános képletű dihídroxi-észterekké jól ismert redukálószerekkel alakíthatjuk át. Aredukciót előnyösen sztereospecifíkus módon hajtjuk végre, kétlépéses sztereospecifíkus redukció segítségével, hogy a (VI) általános képletű dihidroxi-észter előnyös eritro-izomerjének hozamát maximálissá tegyük. A sztereospecifikus redukciót triszubsztituált alkil-boránokkal - előnyösen trietil-boránnal vagy tri(n-butil)-boránnal - vagy alkoxidialkil-borúnokkal, előnyösen metoxi-dietíl-boránnal vagy etoxi-dietil-boránnal JTeírahedron Letters, 28, 155 (1987)J végezzük körülbelül -70 ’C- tói körülbelül környezeti hőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban. Az így keletkező komplexet ezután körülbelül -50 ’C-tól körülbelül -78 ’C-ig terjedő hőmérséklettartományhan, közömbös szerves oldószer - például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy 1,2-dimetoxi-etán, előnyösen tetrahidrofurán - jelenlétében nátrium-(tetrahidrido-borát)-tal redukáljuk. Ezt követően a redukciót metanol hozzáadásával vizes hidrogén-peroxid és puffer hozzáadásával vagy anélkül tesszük teljessé. Egyes (VT) általános képletű vegyületek ismertek; ezeket közük az 1981. február 3-án megadott 4 248 889 számú és az 1987. március 17-én megadott 4 650 890 számú egyesült államokbeU szabadalmi leírások.
A (VK) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő a (VI) általános képletű vegyületekből, hogy az utóbbi vegyületeket valamilyen ketonnal - például 2propanonnal, 3-pentanonnaI, ciklopentanonnal vagy ciklohexanonnal - megfelelő, közömbös szerves oldószerben - például toluolban, benzolban vagy xilolban körülbelül 20 ’C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, kis mennyiségű szerves, szervetlen sav vagy savas gyanta, például p-toluolszulfonsav vagy kénsav jelenlétében, adott esetben a keletkező víznek valamilyen szárítószerrel, például nátrium-szulfáttal, magnézium-szulfáttal vagy molekulaszitával, vagy Dean-Stark feltét segítségével azeotroposan történő eltá2
HU 204045 Β volításával reagáltatjuk. A (VI) általános képletú vegyületek oldószer nélkül is reagáltathatók ketonokkal. A (VII) általános képletú vegyületek a (VI) általános képletú vegyületekből valamilyen ketál - például 2,2dimetoxi-propán vagy 1,1-dimetoxi-ciklohexán - alkalmazásával is előállíthatók,
A (Hlb) általános képletú, előnyös cisz-(4R,6S)-aldehidek a megfelelő (V1H) általános képletú racém savakból a szokásos rezolváló módszerekkel - például megfelelő sóképzés után végrehajtott frakcionált kristályosítással - állíthatók elő. Ebből a célból valamilyen optikailag aktív sóképző anyaggal, például (1S,2R)efedrinnel vagy α-metil-benzil-aminnal sót képzünk, és az így kapott diasztereomer sókeveréket elválasztjuk, majd a rezolvált terméket oxidáljuk a megfelelő (fflb) általános képletú vegyületté. Sóképzés céljára előnyösen (lS,2R)-efedrint alkalmazunk, és az elkülönítést frakciónélt kristályosítással végezzük. A rezolválást közömbös szerves oldószerben, előnyösen szénhidrogén-alkohol keverékekben - például hexán és metanol elegyében - végezhetjük, amelyből a rezolvált sótermék kikristályosodik. Kívánt esetben a (IHb) általános képletú sav átalakítható olyan sójává, amelyben R12 fémkationt jelent, vagy hidrolizálható észterévé, amelyben R121-4 szénatomos alkilcsoportotjelent.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint a 0IIb) általános képletú, lényegében cisz-(4R,6S) alakú aldehideket - ahol a képletben
R9 és R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R9 és R10 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot is alkothatnak; és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fémkation úgy állítjuk elő, hogy (1) egy (VI) általános képletú, lényegében eritro alakú dihidroxivegyületet - ahol: R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor- metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; Ru hidrolizálható (hidrolízisre hajlamos) észtercsoportot jelent; és n értéke 0 vagy 1 - kis mennyiségű sav jelenlétében legalább 1 ekvivalens mennyiségű (ΧΠΙ) vagy (XTV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R9 és R10 jelentése a fentiekben meghatározott - s így egy (VH) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R7, R8, R9, R10, R11 és n jelentése a fentiekben meghatározott;
(2) egy (VII) általános képletű észtert hidrolizálva előállítunk egy (VHI) általános képletű savat, amelyben R7, R8, R9, R10 és n jelentése a fentiekben meghatározott;
(3) egy (VHI) általános képletű sav rezolválásával egy (IX) általános képletű vegyülethez jutunk, amely lényegében cisz-(4R,6S) alakban van, s amelyben R7, R8, R9, R10 és n jelentése a fentiekben meghatározott; majd (4) egy (IX) általános képletű savat oxidálunk, és adott esetben észtert állítunk elő, s így olyan (ΠIb) általános képletű vegyülethez jutunk, amely lényegében cisz-(4R,6S) alakban van, s amelyben R9, R10 és R12 jelentése a fentiekben meghatározott.
A találmány szerint előállított (IHb) általános képletű vegyületeknek az új koleszterinszint-csökkentő hatású, lényegében transz-(4R,6S) alakú (Ha) általános képletú tetrazolszármazékokká történő továbbfeldolgozása külön szabadalmi bejelentés tárgyát képezi; ennek az eljárásnak a reakciómenetét a B) reakcióvázlat szemlélteti. Az itt szereplő képletekben
R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport; és
R2, R3, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
Z jelentése -P-(ORI3)2 vagy -PXR^b’X'
Ó általános képletű csoport, amelyben R13 jelentése
1-4 szénatomos alkilcsoport, R14 jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport, és X jelentése bróm-, klór- vagy jódatom.
R9, R10 és R12 jelentése egyezik a fentebb megadottal. Az eljárás reakciólépései:
1. Egy (Hlb) általános képletű, lényegében cisz(4R,6S) alakú 6-formil-l,3-dioxán-4-karbonsavszármazékot egy (X) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amikor is a megfelelő (ΧΠ) általános képletű vegyületet kapjuk;
2. a (XII) általános képletű vegyületet savval kezeljük;
3. a kapott (Ib) általános képletű vegyületet a megfelelő, lényegében transz-(4R,6S) alakú (Ha) általános képletű tetrazolszármazékká ciklizáljuk.
A találmány szerinti eljárásnak, tehát a fenti meghatározásnak megfelelő (IHb) általános képletű vegyületek előállításának gyakorlati kiviteli módjait az alábbi 1-4. példa, a (Hlb) általános képletú vegyületeknek a Ea) általános képletű vegyületekké történő továbbfeldolgozását, valamint egyes kiindulási vegyületek előállítási módját közelebbről az 5. és következő példák szemléltetik.
A példákban megadott olvadáspontokat ThomasHoover kapilláris olvadáspont-berendezésben határoztuk meg, ezek az értékek korrigálatlanok. A protonmágneses rezonancia (Ή-NMR) színképeket Bruker AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor a színképek meghatározása CDCb-ban, DMSO-ds-ban vagy DaO-ban történt; a kémiai eltolódások értékeit δ egységekben adtuk meg a tetrametilszilán (IMS) belső standardhoz viszonyítva „downfield” irányban; a protonok közötti kapcsolási állandókat hertz (Hz) egységben jeleztük. A felbontás jellegét az alábbiak szerint jelöltük: s: szingulett; d: dublett; t
HU 204045 Β triplett; q: kvartett; m: multiplett; bn széles csúcs; dd: kettős dublett; és dq: a kvartett dublettje. A l3C magmágneses rezonancia (13C-NMR) színképeket Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren készítettük, és ezek széles protonsávos, szétkapcsolt színképek. E színképeket - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - CDCb-ban, DMSO-de-ban vagy DíO-ban vettük fel belső standardként deutérium alkalmazásával, és a kémiai eltolódások értékét δ egységekben adtuk meg a tetrametil-szilánhoz viszonyítva „downfíeld” irányban. Az infravörös (IR) színképeket Nicolet MX-1 FT spektrométeren 4000 cm'1 és 400 cm'1 közötti hullámszámon vettük fel, (1601 cm'1 polisztirol-film abszorpciójával kalibrálva), és cm'1 értékekben adtuk meg az abszorpciók értékét A viszonylagos erősségeket a kővetkezőképpen jelöltük: s: erős; πκ közepes; w: gyenge. Az optikai forgatőképességet ([a]F Perkin-Elmer 241 polariméterben, kloroformos oldatban, az alábbiakban megadott koncentrációk alkalmazásával határoztuk meg.
A vékonyréteg-kromatográfiás viszgálatokat előzetesen szilikagéllel bevont lemezeken (60F-254) végeztük, és a foltokat UV-fénnyel, jődgőzzel és/vagy festéssel detektáltuk. A festéshez az alábbi reagensek egyikét alkalmaztuk: (a) metanolos vagy etanolos 2%-os foszfomolibdénsav, hevítéssel; (b) az (a) reagens, majd 2%-os kobalt-szulfát 5 M kénsavoldatban, ezt követő hevítéssel. Az oszlopkromatográfiát „flash” eljárással hajtottuk végre írnom eloszlású szilikagélből (32-63 pm-es szilikagél-H) készült oszlopon, és a környezeti nyomásnál kissé nagyobb nyomást és az alábbiakban megjelölt oldószereket alkalmaztuk. Az ozonolízis-reakciókat T-23 típusú Welsbach-ozonizátorban kiviteleztük. Az oldószereket minden esetben vákuumban desztilláltuk le. Az alábbiakban „hexán” névvel a Ceszénhidrogének izomerkeverékét értjük (az American Chemical Society specifikálása szerint); a „közömbös” (inért) atmoszféra - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - argon- vagy nitrogénatmoszférát jelent.
I. példa cisz-2,2-Dimetil-6-(2-fenil-etenil)-l,3-dioxán-4-ecetsav-metil-észter előállítása 2,37 g (9,48 mmól) 98%-os diasztereomer tisztaságú metiI-3,5-dihidroxi-7-fenil-6-heptenoát, 20 ml 2,2-dimetoxi-propán és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav elegyét 16 órán át keverjük, majd az oldatot dietil-éter és híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, és az így kapott sárga, szilárd maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így fehér, szilárd termék alakjában 1,70 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 84-86,5 °C.
Eljárhatunk úgy is, hogy a 2,2-dimetoxi-propános oldathoz 0,2 g szilárd nátrium-karbonátot adunk, és az oldatot erélyes keverésben tartjuk. Ezután a szilárd terméket szűrőpapíron szűrjük, a szűrletből a 2,2-dimetoxi-propánt vákuumban lepároljuk, és az így kapott sárga, szilárd maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk.
Ή-NMR (CDCb) & 7,37-7,19 (5H, m), 6,59 (1H, d, J-15,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J-15,9, 6,4 Hz), 4,575 4,35 (1H, m), 4,42-4,35 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,58 (1H, d, J-15,6, 6,9 Hz), 2,14 (1H, dd, J-15,6, 6,3 Hz), 1,74-1,61 (1H, m), 1,52 (3H, s), 1,43 (3H, s),
1,45-1,35 (1H, m).
Elemzés: a C17H22O4 összegképlet alapján:
számított C: 70,32; H: 7,63;
talált C: 70,24; H: 7,69%.
2. példa cisz-2,2-Dimetil-6-(2-feniI-eteniI)-l,3-dioxán-415 -ecetsav előállítása g (29,3 mmól) 2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)-l,3dioxán-4-ecetsav-metil-észter, 32 ml 1 n nátronlúgoldat és 64 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 45 percig forraljuk, s utána vákuumban bepároljuk. A 20 visszamaradó vizes oldatot dietil-éterrel egyszer mossuk, majd 33 ml 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, és etil-acetát és diizopropií-éter elegyéből átkristályosítjuk. így színtelen, szilárd termőiként 7(2 g (90%) cím szerinti savat kapunk, opj 25 153-155‘C.
Ή-NMR (CDCb) δ: 7,37-7,20 (5H, m), 6,60 (1H, d, J-16,0 Hz), 6,14 (1H, dd, J-16,0, 6,4 Hz), 459-454 (1H, m), 4,43-4,35 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J-16,0,7,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J-16,0,5,3 Hz), 1,77-1,72 (1H, m), i 30 1^4 (3H,s), 1,46 (3H,s), 1,50-1,36 (lH,m).
Elemzés: a CieHaCU összegképlet alapján: számított: C: 69,54; H: 7,30; talált: C: 69,20; H: 7,33%.
3. példa
Acisz-2,2-dimetil-6-(2-fenil-etenil)-l,3-dioxán-4-ecetsav rezolválása
0,31 g (1,1 mmól) 2. példa szerint előállított racém cisz-2,2-dimetiI-6-(2-fenil-etenil)-l,3-dioxán-4-ecetsa40 vat 0,2 g (1,1 mmól) (lS,2R)-efedrint tartalmazó, forró hexán-etanol-elegyben oldunk. Az így kapott oldatot nagyon lassan hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, s így 0,21 g (41,4%) színtelen, optikailag aktív (királis) sőt kapunk (ajánlatos a rezolválás céljára tiszta diaszte45 reomer oltókristály alkalmazása), op.: 170-171 ‘C.
E sóból a királis savat a 4. példában leírt savas feldolgozással állítjuk elő.
A királis sav enantiomer-tisztaságát 100%-nak találtuk; ezt királis oldószerként L-fenil-(trifIuor-metil)50 karbinol alkalmazásával felvett Ή-NMR színképpel igazoltuk. A sav forgatóképessége [a]2?- +5,45’ (c-1, kloroformban).
4. példa cisz-(4R,6S)-2,2-DimetíI-6-formiI-l,3-dioxán-4-ecetsav előállítása
6,6 g (14,9 mmól) 3. példa szerint előállított, rezolvált cisz-2,2-dimetíl-6-(2-fenil-etenil)-l,3-dioxán-4ecetsav-(lS,2R)-efedrin-sót 30 ml 0,5 n sósavoldat és 60 dietil-éter között megoszlatunk. Az éteres fázist
HU 204045 Β konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton vagy nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 4,1 g (99,6%) szabad savat kapunk. E savat 100 ml száraz diklór-metánban oldjuk, és az oldaton át -78 °C hőmérsékleten addig vezetünk ózont, amíg az oldat mélykék színűvé nem válik. Az ózon feleslegét nitrogénes öblítéssel eltávolítjuk, majd a képződött ozonid terméket 5 ml dimetil-szulfid hozzáadásával elbontjuk, az oldatot szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és 16 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot körülbelül 100 ml izoamil-éterben oldjuk. Az ozonolízis során képződött benzaldehidet az izoamil-éterben oldjuk. Az ozonolízis során képződött benzaldehidet az izoamil-éterrel együtt vákuumban, azeotróp alakjában ledesztilláljuk, s így jutunk a cím szerinti vegyülethez.
Ή-NMR (CDCfe) & 9,57 (IH, s), 4,40-4,30 (2H, m), 2,60 (IH, dd, J-16,0, 7,0 Hz), 2,49 (IH, dd, J-16,0, 6,0 Hz), 1,88-1,83 (IH, m), 1,49 (3H, s), 1,46 (3H,s), 1,42-1,31 (IH, m).
5. példa [3,3-bisz(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén-l-il]-foszfonsav-dimetil-észter előállítása
1,17 g (3,0 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-l-bróm-2(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propán és 0,41 g (3,3 mmól) trimetil-foszfit szuszpenzióját 5 percig 100 ’C hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, a trimetil-foszfit feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó, enyhén sárgás, szilárd terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így tiszta, fehér, szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 140-141 ’C.
IR(KBr)Vmax: 1604,1511 cm'1
Ή-NMR (CDC13) δ: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s),
3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);
Elemzés: a C19H19F2N4O3P összegképlet alapján: számított: C: 54,29; H: 4,56; N: 13,33; talált C: 53,83; H: 4,48; N: 13,50%.
6. példa cisz-(4R,6S)-6-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4-ecetsav előállítása
A 4. példa szerint előállított nyers, királis savat 50 ml száraz tetrahidrofuránban (a továbbiakban rövidítve: THF) oldjuk, és az így kapott oldatot 250 ml-es, háromnyakú, előzőleg nitrogénnel öblített, mechanikus keverővei felszerelt lombikba helyezzük. Az oldatot -78 ’C-ra hűtjük, és erélyes keverés közben 5,96 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünkriiozzá. Az adagolás befejezése előtt az oldat előbb szuszpenziővá, majd csaknem szilárd, fehér géllé alakul.
Egy másik lombikban 6,2 g (14,7 mmól) 5. példa szerint előállított [3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metillH-tetrazol-5-il)-2-propén-l-il]-foszfonsav-dimetilészter és 50 ml THF oldatát nitrogénatmoszférában -78 ’C-ra hűtjük, és lassú ütemben 5,96 ml 2,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az így kapott, vörösbama oldatot 15 percig -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezt a foszfonát-aniont tartalmazó oldatot egy kettőshegyű injekciós tű segítségével erélyes keverés közben -78 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk a másik lombikan lévő királis sav-lítium-sóhoz. Az adagolás után a kapott barna oldatot 30 percig -78 ’C-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána a THF-oldatot 0,5 n sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist kétszer telített konyhasóoldattal mossuk, utána vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eiuálószerként dietil-éter/hexán/ecetsav 66:33:1 arányú elegyét használjuk. így 3,80 g (a kiindulóanyagként alkalmazott efedrinsőra számítva 51,6% ősszhozam) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, amely sárga, habszerű tennék; [a]2?- +106,1’ (c-2,23, kloroformban).
Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,24-6,82 (8H, m), 6,62 (IH, d, J-15,0 Hz), 5,32 (IH, dd, J-15,0, 5,7 Hz), 4,424,37 (IH, m), 4,30-4,23 (IH, m), 3,51 (3H, s), 2,53 (IH, dd, J-15,9, 7,0 Hz), 2,42 (IH, dd, J-15,9 5,6 Hz), 1,62-1,57 (IH, m), 1,46 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,30-1,20 (lH,m).
7. példa transz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on előállítása
3,7 g (7,45 mmól) cisz-(4R,6S)-6-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l,3-butadienil]-2,2dimetil-l,3-dioxán-4-ecetsavat 90 ml THF-ban oldunk, 60 ml 0,2 n sósavoldatot adunk hozzá, és 16 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot etil-acetát és víz között megoszlatjuk, a szerves fázist kétszer mossuk telített konyhasóoldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml száraz diklór-metánban oldjuk, és 6,6 g (15,6 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolino-metil)-karbodiimid-metop-toluol-szulfonát hozzáadása után 4 órán át keverjük. Ekkor az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eiuálószerként etil-acetát és dietiléter 1:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 1,33 g (40,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 172-173 ’C, [a$+237,8’ (c-2,17, kloroformban).
8. példa
3-Hidroxi-5-oxo-6,8-dekadiénsav-metil-észter előállítása
41,5 g (357 mmól) acetecetsav-metil-észter és 500 ml THF -30 ’C- ra hűtött oldatához 476 ml (714 mmól)
1,5 M ciklohexános lítium-diizopropil-amid-oldatot adagolunk, az így kapott oldatot 15 percig -30 ’C hőmérsékleten keverjük, utána -78 ’C-ra hűtjük, 34,3 g (357 mmól) 2,4-hexadienált adunk hozzá, és az oldatot előbb 10 percig -78 ’C-on, majd 16 órán át szobahő5
HU 204045 Β mérsékleten keverjük, utána vákuumban betöményítjük, és a szirupszerű maradékot n sósavoldat és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves fázist kétszer mossuk telített konyhasóoldattal, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter és hexán-2:l arányú elegyét alkalmazzuk. így olajszerű termékként 18fi g (24,4%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR az (E)(E)-izomene (200 MHz, CDCI3) δ:
6,3 (1H, dd, J-14,7,11,9 Hz), 6,02 (1H, dd, J-14,7,
11,9 Hz), 5,75 (1H, dq, J-14,7,6,4 Hz), 5,5 (1H, dd,
J-18,7, 6,4 Hz), 4,74-4,5 (1H, m), 3,73 (3H, s),
3,51 (2H, s), 2,6 (2H, d, J-5,8 Hz), 1,77 (3H, d,
J-6,4 Hz).
9. példa
3,5-Dihidroxi-6,8-dekatiénsav-metil-észter előállítása
18fi g (86,9 mmól) 3-hidroxi-5-oxo-6,8-dekadiénsav- í metil-észter és 300 ml THF -15 °C-ra hűtött oldatához 113 ml 1 MTHF-os trietil-borán-oldatot (113 mmól) adagolunk, majd az oldatot 20 percig keverjük. Ezután az oldatot -78 °C-ra hűljük, 6 g (159 mmól) nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot és 37 fi ml metanolt adunk hozzá, utána az í oldatot 30 percig -78 °C-on, majd szobahőmérsékleten 3 órán át erélyesen keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot I n sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Amaradékot szilikagé- 2 len kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 3:1 arányú elegyét használjuk. így sárga, olajszerű termék alakjában 7,95 g (42,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR az (E)(E)-izomerre (360 MHz, CDCI3) δ: 3 6,18 (1H, dd, J-15,5, 10,4 Hz), 6,00 (1H, dd, J-15,1, 10,4 Hz), 5,69 (1H, dq, J-15,1 7,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J-15,1,6,7 Hz), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29-4,22 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 1,72 (3H, d, J-7,0 Hz), 1,74-1,57 (2H,m). 4
10. példa cisz-4-(l,3-Pentadienil)-14-dioxa-spiro[5.5]undekán-2-ecetsav-metil-észter előállítása
7,6 g (35fi mmól) 3^-dihidroxi-6,8-dekadiénsav-me- 4í til-észtert és 0,1 gp-toluolszulfonsavat 10 g (100 mmól) ciklohexanonhoz adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az így kapott sárga oldatot közvetlenül szilikagéloszlopra öntjük, és az eluálást dietil-éter és hexán 1:4 arányú elegyével végezzük. A meg- 5( felelő frakciókat egyesítve színtelen, olajszeru tennék alakjában 3,52 g (33,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR az (E)(E)-izomene (360 MHz, CDC13) δ:
6,16 (1H, dd, J-15,1,10,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J-15,1,
10,6 Hz), 5,71-5,65 (1H, dd, J-15,1,6 fi Hz), 5,47 (1H, 5£ dd, J-15,1,6,4 Hz), 4,44-4,39 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J-1,54, 7,9 Hz), 2,30 (IH, dd, J-15,4,6 fi Hz), 2,1-1,18 (12H, m), 1,72 (3H, d, J-6,5 Hz).
Elemzés: a C17H25O4 összegképlet alapján: 60 számított C: 69,36; H: 8,90; talált C: 69,59; H: 9,16%.
II. példa cisz-4-(l,3-PentadieniI)-l,5-dioxa-spiro[5.5]undekán-2-ecetsav előállítása
3,5 g (12,4 mmól) 4-(l,3-pentadienil)-l,5-dioxaspiro[5.5]undekán-2-ecetsav-metil-észter, 13 ml 1 n nátronlúgoldat és 26 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldatot I n sósavval savanyítjuk, és dietil-étenel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkris15 tályosítva színtelen, szilárd termékként 2,0 g (55,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-146 fi ’C.
Ή-NMR (360 MHz, CDCfe) & 6,18 (1H, dd, J-18,0,12,5 Hz), 5,72 (IH, dq, J-18,0, 7,7 Hz), 5,99 (1H, dd, J-18,0, 12,5 Hz), 5,48 (IH, dd, J-18,0, 7,6 20 Hz), 4,45-4,37 (IH, m), 4,37-4,25 (IH, m), 2,56 (IH, dd, J-18,9, 8,8 Hz), 2,48 (IH, dd, J-18,9, 6,1 Hz),
2,60-1,30 (12H, m), 1,73 (3H, d, J-7,7 Hz).
Elemzés: a C16H24O4 összegképlet alapján: számított: C: 68,54; H: 8,62;
’5 talált C: 68,36; H: 8,55%.
12. példa
4-Formil-l,5-dioxa-spiro[5.5]undekán-2-ecetsav előállítása
570 mg (2,0 mmól) 4-(l,3-pentadieniI)-l,5-dioxaspiro[5.5]undekán-2-ecetsav 25 ml diklór-metánnal készült oldatán át -78 ’C hőmérsékleten ózont vezetünk. Az oldat megkékülése után az oldatot nitrogénnel öblítjük az ózon feleslegének eltávolítása céljából, majd
03 ml dimetil-szulfídot adunk hozzá, és utána vákuumban bepároljuk. így viszkózus, olajszerű termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
Ή-NMR (60 MHz, CDClj) δ: 9fi7 (IH, s), 4,520 4,14 (2H, m), 2,60-2,31 (2H, m), 2,10-1,10 (12H, m).
13. példa
2,2-Dimetil-6-fonnil-l,3-dioxán-4-ecetsav-metíI-észter előállítása
Az 1. példa szerint előállított cisz-2,2-dimetil-6-(2fenil-etenil)-l,3-dioxán-4-ecetsav-metil-észtert 10 ml metanolban oldjuk, és ezen az oldaton át-78 ‘C hőmérsékleten ózont vezetünk mindaddig, amíg az oldat meg nem kékül. A reakcióelegyből az ózon feleslegét nitro) génes öblítéssel eltávolítjuk, majd az oldathoz dimetilszulfídot adunk, és hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ekkor a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és az olajszerű maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként dietili éter és hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
Ή-NMR (360 MHz, CDCI3) δ: 9fi3 (IH, s), 4,404,23 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,53 (IH, dd, J-15,8, 7,02 Hz), 2,37 (IH, dd, J-15,8, 5,98 Hz), 1,85-1,76 (IH, m), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,35-1,23 (IH, m).

Claims (5)

1. Eljárás a lényegében cisz-(4R,6R) alakú (IHb) általános képletű aldehidek előállítására - ahol a (Hlb) képletben
R9 és R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R9 és R10 azzal a-szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot alkothatnak; és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fémkation azzal jellemezve, hogy
- egy (\TI) általános képletű észtert hidrolizálunk, amelyben: R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; R9 és R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R9 és R10 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptilcsoportot is alkothatnak; n értéke 0 vagy 1; és R11 hidrolizálható (hidrolízisre hajlamos) ésfctercsoport; s így olyan (VÜI) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R7, R8, R9, R10 és n jelentése a fentiekben meghatározott;
- a kapott (VÜI) általános képletű savat rezolváljuk, s így egy lényegében cisz-(4R,6S) alakú (IX) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R7, R8, R9, R10 és n jelentése a fentiekben meghatározott; majd
- a kapott (IX) általános képletű vegyületet oxidáljuk, s így lényegében cisz-(4R,6S) alakú (Hlb) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R9, R10 és R12 a fentiekben meghatározott.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Hlb) általános képletű aldehidek előállítására, ahol R9 és R10 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulőanyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Hlb) általános képletű aldehidek előállítására, ahol R9 és R10 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklohexilcsoportot alkotnak.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként olyan (VH) általános képletű észtert alkalmazunk, amelyben R7 fenilcsoportot, R8 hidrogénatomot jelent, és n értéke 0.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként olyan (VH) általános képletű észtert alkalmazunk, amelyben R7 metilcsoportot, R8 hidrogénatomot jelent, és n értéke 0.
HU895307A 1988-02-18 1989-02-16 Process for producing essentially cis-(4r,6s)-shaped 6-formyl-1,3-dioxane-4-carboxylic acid derivatives HU204045B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/156,865 US4824959A (en) 1988-02-18 1988-02-18 Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50809A HUT50809A (en) 1990-03-28
HU204045B true HU204045B (en) 1991-11-28

Family

ID=22561419

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89781A HU209905B (en) 1988-02-18 1989-02-16 Process for producing tetrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU895307A HU204045B (en) 1988-02-18 1989-02-16 Process for producing essentially cis-(4r,6s)-shaped 6-formyl-1,3-dioxane-4-carboxylic acid derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89781A HU209905B (en) 1988-02-18 1989-02-16 Process for producing tetrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4824959A (hu)
JP (2) JP2871707B2 (hu)
KR (1) KR970002233B1 (hu)
CN (1) CN1025619C (hu)
AT (1) AT401057B (hu)
AU (1) AU621586B2 (hu)
BE (1) BE1002136A5 (hu)
CA (1) CA1340430C (hu)
CH (1) CH680792A5 (hu)
CY (1) CY1874A (hu)
DD (4) DD283618A5 (hu)
DE (1) DE3904899A1 (hu)
DK (1) DK75289A (hu)
EG (1) EG19217A (hu)
ES (1) ES2017810A6 (hu)
FI (1) FI890725A (hu)
FR (1) FR2630112B1 (hu)
GB (1) GB2216121B (hu)
GR (1) GR1000664B (hu)
HK (3) HK129395A (hu)
HU (2) HU209905B (hu)
IE (1) IE65090B1 (hu)
IT (1) IT1230750B (hu)
LU (1) LU87456A1 (hu)
MY (1) MY106279A (hu)
NL (1) NL8900397A (hu)
NO (1) NO172439C (hu)
NZ (1) NZ227935A (hu)
PT (1) PT89748B (hu)
SE (2) SE503179C2 (hu)
YU (1) YU34189A (hu)
ZA (1) ZA891239B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
GB2244705B (en) * 1988-02-18 1992-07-15 Bristol Myers Co Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof
US4870187A (en) * 1988-08-23 1989-09-26 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds
US5010205A (en) * 1988-08-23 1991-04-23 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates
DE4128345C1 (en) * 1991-08-27 1993-06-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5284957A (en) * 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
CA2137049A1 (en) * 1993-12-15 1995-06-16 John K. Thottathil Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds
DE10147030A1 (de) * 2001-09-04 2003-03-27 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur Trennung diastereomerer 1,3-Diol-Acetale
US20050272808A1 (en) * 2004-05-11 2005-12-08 Nadav Zamir Compositions and methods for the treatment of hypertension
EP1746988A1 (en) * 2004-05-11 2007-01-31 Darley Pharmaceuticals Ltd. Spiroderivatives for the treatment of hypertension
CN104303915B (zh) * 2014-08-25 2016-05-25 李世峰 一种机插水稻水浮式育秧技术

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58225085A (ja) * 1982-06-24 1983-12-27 Nippon Kayaku Co Ltd アセタ−ルグリコ−ルジアクリレ−トおよびその製造法
US4808621A (en) * 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4837205A (en) * 1986-09-02 1989-06-06 Merck & Co., Inc. Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4751229A (en) * 1987-07-09 1988-06-14 Warner-Lambert Company Treating fungal infections with substituted-(6-(tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl)- or ethenyl)pyrazoles
DE3807929A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-28 Basf Ag Verfahren zur herstellung von reliefformen

Also Published As

Publication number Publication date
ATA36189A (de) 1995-10-15
US4824959A (en) 1989-04-25
PT89748A (pt) 1989-10-04
LU87456A1 (fr) 1989-09-20
DK75289A (da) 1989-08-19
BE1002136A5 (fr) 1990-07-24
AU621586B2 (en) 1992-03-19
CH680792A5 (hu) 1992-11-13
HK47596A (en) 1996-03-29
GB2216121A (en) 1989-10-04
NO172439B (no) 1993-04-13
KR890012992A (ko) 1989-09-20
DE3904899A1 (de) 1989-08-31
YU34189A (en) 1991-02-28
SE8900565L (sv) 1989-08-19
HUT50167A (en) 1989-12-28
FI890725A (fi) 1989-08-19
HK129395A (en) 1995-08-24
GR1000664B (el) 1992-09-25
PT89748B (pt) 1994-05-31
CN1025619C (zh) 1994-08-10
ZA891239B (en) 1991-12-24
NO890661L (no) 1989-08-21
DD285603A5 (de) 1990-12-19
AT401057B (de) 1996-06-25
HUT50809A (en) 1990-03-28
NZ227935A (en) 1990-07-26
SE9300595D0 (sv) 1993-02-23
EG19217A (en) 1995-09-30
HK129295A (en) 1995-08-24
HU209905B (en) 1994-11-28
IT8919474A0 (it) 1989-02-17
GB8903604D0 (en) 1989-04-05
SE8900565D0 (sv) 1989-02-17
ES2017810A6 (es) 1991-03-01
DD285602A5 (de) 1990-12-19
FR2630112B1 (fr) 1994-07-29
FI890725A0 (fi) 1989-02-15
MY106279A (en) 1995-04-29
CA1340430C (en) 1999-03-09
JP2922887B2 (ja) 1999-07-26
JPH01249771A (ja) 1989-10-05
GB2216121B (en) 1992-07-15
CY1874A (en) 1996-04-05
DD283618A5 (de) 1990-10-17
NL8900397A (nl) 1989-09-18
SE503179C2 (sv) 1996-04-15
IT1230750B (it) 1991-10-29
AU3007589A (en) 1989-08-24
IE890523L (en) 1989-08-18
CN1036013A (zh) 1989-10-04
NO172439C (no) 1993-07-21
SE9300595A0 (sv) 1993-02-23
DK75289D0 (da) 1989-02-17
KR970002233B1 (ko) 1997-02-26
DD285600A5 (de) 1990-12-19
IE65090B1 (en) 1995-10-04
NO890661D0 (no) 1989-02-16
JP2871707B2 (ja) 1999-03-17
FR2630112A1 (fr) 1989-10-20
JPH115791A (ja) 1999-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2573819B2 (ja) アルデヒドおよびその製法
HU204045B (en) Process for producing essentially cis-(4r,6s)-shaped 6-formyl-1,3-dioxane-4-carboxylic acid derivatives
Hodgson et al. Concise racemic and highly enantioselective approaches to key intermediates for the syntheses of carbocyclic nucleosides and pseudo-ribofuranoses: formal syntheses of carbovir
FR2612924A1 (fr) Derives de tetrazole antihypercholesterolemiques
EP0367895A1 (en) Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
EP0746551B1 (en) Optically pure 4-aryl-2-hydroxytetronic acids
Gangar et al. Anti selective glycolate aldol reactions of (S)-4-isopropyl-1-[(R)-1-phenylethyl] imidazolidin-2-one: Application towards the asymmetric synthesis of 8-4′-oxyneolignans
JP2603284B2 (ja) 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体
US4898950A (en) Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
GB2244706A (en) Tetrazole intermediates
FI103886B (fi) Menetelmä aldehydivälituotteen valmistamiseksi
JPH054943A (ja) 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体
JPH0283361A (ja) 抗過コレステロール血症ニトリル化合物
KR0149634B1 (ko) 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체로부터 제조된 락톤,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물
IL105485A (en) Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic compounds and their preparation
RU2051907C1 (ru) Способ получения 7-замещенной гептен-6-овой кислоты
AT404725B (de) Verfahren zur herstellung antihypercholesterinämisch wirkender tetrazolverbindungen
IE65548B1 (en) Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof
JPH08231469A (ja) シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法
NO174850B (no) 6-(4,4-bis(substituert eller usubstituert fenyl)-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl)-2,2-disubstituert-1,3-dioxan-4-eddiksyre eller et metallsalt derav
JPH04352745A (ja) 光学活性アルコールの製法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HNF4 Restoration of lapsed final prot.