JPH0283361A - 抗過コレステロール血症ニトリル化合物 - Google Patents

抗過コレステロール血症ニトリル化合物

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JPH0283361A
JPH0283361A JP1217613A JP21761389A JPH0283361A JP H0283361 A JPH0283361 A JP H0283361A JP 1217613 A JP1217613 A JP 1217613A JP 21761389 A JP21761389 A JP 21761389A JP H0283361 A JPH0283361 A JP H0283361A
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Sing-Yuen Sit
シン―ユーエン　シット
John J Wright
ジヨン　ジエイ　ライト
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Bristol Myers Co
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なテトラ置換オレフィン化合物を提供する
ものであり、その化合物は酵素３−ヒドロキシ−３−メ
チルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダ
クターゼの阻害剤として有用であり、それゆえ過コレス
テロール血症、過リポタンパク血症及びアテローム性動
脈硬化症の治療及び予防に有用である。本発明はまたそ
のテトラ置換オレフィン化合物の新規な製造方法及びそ
の合成中間体を提供するものである。
〔従来技術〕
天然の醗酵生産物であるＡ、　Ｅｍｄａ、　ａｔ　ａｌ
、　Ｊｏｓｒｓａｌｏｆ　Ａｓｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、２
９．１３４６−１３４８（１９７６）によって見つけら
れたコンパクチン（Ｃｏｍｐａｃ　ｔ　４％）　　（Ｒ
＝Ｈ）及びＡ、　Ｗ、　Ａｌｂａｒｔｓ　、ａｔ　ａｌ
、　Ｊ、　Ｆｒｅｅ、　Ｎａｔｌ。
Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、、７７．３９５７（１９８０）に
よって見つけられたメビノリン（Ｍｏｗ＜ｓｏｌ　１ｓ
ｘＲ＝ＣＨ，）は大変に活性な抗過コレステロール血症
剤であり、それはヒトを含めだ哺乳動物において酵素Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、反応速度を律している酵素
及びコレステロール生成を制御しているポイントを阻害
することによりコレステロールの生合成を抑制する。コ
ンパクチン（Ｒ＝Ｈ）及びメビノリン（Ｒ＝ＣＨ，ニラ
バスタチン（ｌｏｅａｚｔａｔｉｎ）としても知られる
）は次に示される構造式を持っている：コンパクチン、
Ｒ＝Ｈ メビノリン、　　Ｒ＝ＣＨ。
過コレステロール血症の治療に有用な構造的に関連を有
する多くの合成化合物が特許及び他の文献においてもま
た開示されている。最も密接に関連した合成技術として
は次のようなものがあげられろ： Ｓ、Ｍｉｓｔｓｉ、ａｔ　ａｌ、に与えられた１９８０
年４月１５日発行の米国特許第４，１９８．４２５号は
過脂肪血症の治療に有用な新規なメバロノラクトン誘導
体を開示し、それは次の一般式を有する。
Ｅａ （上式中Ａは直接結合、メチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基又はビニレン基で、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は種
々の置換基を表わす。） １９８４年６月７日に発行された国際特許出願ＷＯ３４
１０２１３１号には次式の構造式を有するメバロノラク
トン類縁体が記載されている： 他方は第−級又は第二級のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−
６シクロアルキル基又はフェニル−（Ｃｆｆｔ）ｓ−基
で、Ｘは−（Ｃｕｔ）ｓ−基又は−ＣＨ＝ＣＨ−基で；
算は０．１．２又は３で； Ｚは　−ＣＨ−ＣＨ，−Ｃ−ＣＨ，−Ｃ０ＯＨ基で、Ｒ
４、ＲζＢ５６０ＨＯＨ 及びＲ６は種々の置換基な表わすつ。
１９８４年８月２日に発行された国際特許出願ＷＯ７０
２９０３号には次の構造式を有するメバロノラクトン類
縁体が記載されている： Ａ （上式中Ｘは−（ＣＨｚ）％−基又は Ｂ において、１’Ｓ’、　Ｆ、　Ｈｏｆｆｔｎａｓ、ａｔ
　　ａｌ−は、一連の７−（置換アリール）−３，５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ヘプタン散）及びその
ラクトン誘導体の製造法及び試験法を記載している。そ
の一連の報告されたもののうち好ましい化合物の一つは
次なる構造式を持つものである：１．２又は３で、ｑは
共にＯ又はその一方が０で、他方がＪ、Ｍａｄ、Ｃｈａ
惜、、２８．３４７−３５８（１９８５）において、Ｇ
、Ｅ、Ｓｔｏｋｋｍｒ、ａｔ　　ａｌ、は一連の５−置
換３．５−ジヒドロキシペンタン酸及びその誘導体の製
造法及び試験法を報告している。
Ｊ、Ｍａｄ、Ｃｈｇ鴨、、　　２９．１５９−１６９（
１９８６）Ｊ、Ｍａｄ、Ｃｈ−覧、　　２９，１７０−
１８１（１９８６）において、Ｇ、　Ｅ、　Ｓｔｏｋｋ
ｍｒ、ａｔ、　ａｌ、は、一連の７−〔３，５−ジ置換
（１、１’−ビフェニル）−２−イル〕−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸及びそのラクトン類の合成に
ついて報告している。この論文で報告されてぃる好まし
い化合物のうちの二つは次なる構造式を持つものである
： Ｊ、Ｒ，Ｗａｒｍｉｎｇに与えられた１９８６年９月２
３日発行の米国特許第４，６１３，６１０号には、過リ
ボプロティン血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に
有用なメバロノラクトンのピラゾール類縁体及びその誘
導体が記載されており、それは次の一般式を持っている
：Ｒ″ （上式中ｘバー（ＣＨｔ）ｓ−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，−基又は−ＣＨ，−ＣＨ＝　ＣＨ
−基で；鴨は０．１．２又は３で、Ｒ１，Ｒｔ、　Ｒｊ
、　Ｒ４、ｎＭ、　ｎｍ、　Ｒｊ及び２は種々の置換基
を表わす）。
１９８６年１２月４日発行の国際特許■願ＷＯ３６１０
７０５４号には次なる一般式を有するメバロノラクトン
のイミダゾール類縁体が記載されている：（上式中Ｒ１
，Ｒ１及びＲ１は不斉炭素原子を含有していないＣ１−
６アルキル基、ＣＭ−７シクロアルキル基、アダマンチ
ル−１基、更ｔｌｃＲ”はスチリル基であることができ
るか、又はＲ１、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ Ｅ、　Ｄ、　Ｒｏｔｈに与えられた１９８７年７月２１
日発行の米国特許第４．６８１．８９３号にはある種の
ピロール−１−イル化合物１ｒ記載されており、それは
コレステロール血症低下剤及び脂肪血症低下剤として有
用であり、次なる一般式を有している： で、その８４〜Ｒ′２は程々の置換基であり：Ｘは−（
Ｃｆｆｔ）ｓ−基、−ＣＭ　＝　ＣＨ−基、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＭ。
基又バー　ＣＨ，−ＣＨ＝　ＣＨ，−基で、ｓｔ！０．
１．２又は３で、Ｒ” 又ｔ’ｆ、　　Ｑ−ＣＨ，−Ｃ−ＣＨ，−ＣＯＯＲｊ４
テある）。
（りＨ （上式中Ｘは一〇Ｈ，−基、−ＣＨ，ＣＨ，−基、−Ｃ
Ｈ，ＣＨ３ＯＫ、−基又は−ＣＨ３ＯＫ（ＣＨｌ）−基
で；Ｒ’、　Ｒ”、Ｒ３及びＲ４は種々の置換基を表わ
す）、。
Ｂ、　Ｄ、　Ｒｏｔｋ　ａｔ　ｍｌ、に与えられた１９
８８年４月５日発行の米国特許第４，７３５，９５８号
にはある種のピロール−１−イル化合物が記載され、そ
れはコレステロール血症低下剤及び脂肪血症低下剤とし
て有用であり、次なる一般式を有している： Ｈａｔ （上式中Ｒ１，Ｒ２、ＲＭ及びＨａｔは種々の置換基を
表わす）。
〔発明の開示〕
本発明は新規な次式の化合物 Ｅ’ （上式中Ｒ１，Ｂｔ、Ｒｓ、及びＲ４は下記において定
義されるものである） を提供することにあり、その化合物は酵素３−ヒドロキ
シ−３−メチル−グルタリル　コエンザイムＡ（ＨＭＧ
−ＣｅＡ）Ｖダクターゼの阻害剤として有用であり、過
コレステロール血症、通りボタンバク血症及びアテロー
ム性動脈硬化症の治療に有用である。本発明は、また有
用な中間体、その製造法及び式■の化合物の製造法を提
供することＫある。
より詳細に説明すると、本発明は新規なテトラ置換オレ
フィン化合物を提供することにあり、その化合物は酵素
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤であり、過コレス
テロール血症、過リボプロティン血症及びアテローム性
動脈硬化症の治療に有用であり、次なる式を有している
：（上式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立
に水素原子、ハロゲン原子、ｃ’１−＊アルキル基、Ｃ
ｌ−４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で：Ｒ５
は、水素原子、加水分解しつるエステル基又は非毒性の
薬学的に許容しつる塩を形成する陽イオンである）。
本発明は、式Ｉの化合物の製造法及び弐Ｉの化合物の製
造用中間体をも提供する。
明細書及び特許請求の範囲に使用されている（特に格別
の指示のない限り）用語「ＣＩ−。アルキル基」、ｒ　
Ｃｔ　−ｓアルキル基」及びｒ　ｃｌ−４アルコキシ基
」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基
、ヘキシル基、等のよ５な非分枝鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基又はアルコキシ基を意味する。好ましくは、これら
の基は１個〜４個の炭素原子を含有し、更に好ましくは
１個又は２個の炭素原子を含有している。特別な場合に
特定する場合を除き、明細書及び特許請求の範囲におい
て用いられている用語「ハロゲン原子」は塩素原子、弗
素原子、臭素原子及びヨード原子を含むことを意図して
いるが、明細書及び特許請求の範囲において用いられて
いる用語「ハライド」は、クロライド、ブロマイド及び
アイオダイドの陰イオンを含むことを意図している。明
細書及び特許請求の範囲において用いられている用語「
非毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオン」と
は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウ
ムのような非毒性のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及
びトリアルキルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン及びカル
ボン酸の塩を形成するのに用いられている他のアミン類
のような非毒性のアミンとの塩を含むことを意図してい
る。他に規定されていない限り、本明細書及び特許請求
の範囲において用いられている用語「加水分解しうるエ
ステル基」とは、Ｃ３−６アルキル基、フェニルメチル
基及びビバロイロキシメチル基のような生理条件下で生
理的に許容し５る加水分解しうるものであるエステル基
を含むことを意図している。
式■の化合物において、本明細書及び特許請求の範囲に
おいて用いられた構造式に示されているようにすべての
二重結合はトランス配置、すなわちＣＥ）であることが
意図されている。
本発明の化合物は１個又は２個の不斉炭素原子を持ちう
ろことから、本発明は、明細書及び特許請求の範囲罠記
載されているように式Ｉの化合物のエナンチオマー型及
びジアステレオマー型の可能なもの丁べてを包含してい
る。２個の不斉中心を含有している式Ｉの化合物は、Ｒ
Ｒエナンチオマー、ＲＳエナンチオマー、ＳＲエナンチ
オマー及ヒＳＳエナンチオマーとして表わされる４個の
立体異性体を生ずる可能性を有する；４個の立体異性体
全部は本発明の範囲内であることが考慮される。特に、
３位及び５位に水酸基を持つ２（ｌ！の不斉炭素原子を
持つ式Ｉの化合物は、（３Ｒ，５Ｂ）立体異性体、（３
１５Ｒ）立体異性体、（３Ｒ，５Ｅ）立体異性体及び（
３Ｓ、５８）立体異性体として表わされる４個の立体異
性体を生ずる可能を有する。
本明細書及び特許請求の範囲において用いられているよ
うに、用語「（士ンーエリスロ〔（±）−ｇｒ１１ｔｈ
ｒａ〕Ｊとは、（３Ｒ，５Ｓ）エナンチオマー及び（３
３，５Ｒ）エナンチオマーの混合物を含むことを意味し
、用語［（±）−スレオ〔（±）−ｔｈｒｍｏ〕Ｊとは
、（３８，５Ｒ）エナンチオマー及び（３５Ｆ、５．９
）エナンチオマーの混合物な含むことを意味している。
（３Ｒ，５Ｂ）のような単一の表示を用いた場合大体は
１個の立体異性体ケ含むことを意味している。式Ｉの化
合物のラクトン型のものは、またその４位及び６位に不
斉炭素原子を持ち、その結果生ずる４個の立体異性体は
、（４Ｒ，６Ｓ）、（４３，６Ｒ）、（４Ｒ１６Ｒ）及
び（４８，６Ｓ）の立体異性体として表わされうる。本
明細書及び特許請求の範囲において用いられているよう
に、用語「トランス」ラクトンとは（４Ｒ２６Ｓ）及び
（４３，６Ｒ）のエナンチオマーの混合物乞含むことを
意味し、用語「シス」ラクトンとは（４Ｒ，６Ｂ）及び
（４Ｂ　、　６Ｓ　）のエナンチオマーの混合物を含む
ことを意味する。異性体の混合物はそれ自体公知の方法
、例えば、分別結晶法、吸着クロマトグラフィー法又は
その他の適当な分離方法により個々の異性体に分離する
ことができる。
得られたラセミ体は適当な塩形成基を導入した後通常の
方法で、例えば、光学活性な塩形成試薬とのジアステレ
オ異性体塩の混合物を形成し、その混合物をジアステレ
オマー塩に分離し、その分離された塩を遊離の化合物に
かえることにより、対掌体に分離することができる。そ
の可能なエナンチオマー型のものもキーラル（ｃｈｉデ
ａｊ）高圧液体クロマトグラフィーカラムを通して分別
することにより分離しうる。
もし式Ｉの化合物の（＋）異性体を製造することが望ま
れるなら、本発明の合成（±）異性体は当業者によ（知
られた分割法により分割することができる。この群の一
般的な化合物の分割法の例としては、Ａ、　Ｋ、　Ｗｉ
　ｌ　ｌ　ａｒｄ　ｇ　ｔａｌ、に与えられた１９８３
年３月１日発行の米国特許筒４．３７５，４７５号には
ラセミ体（±）トランスラクトンを過剰のｄ−（＋）−
α−メチルベンジルアミン（又は相当するｌ　−（−）
−α−メチルベンジルアミン）と反応させ、得られた２
個のジアステレオ異性体アミンを分離し、例えば、相当
するナトリウム塩に加水分解することからなる分割法が
記載されている。次に得られた塩は慣用の方法により相
当する酸、エステル及びラクトンに変えられうる。好ま
しくは、式Ｉの化合物の光学活性エナンチオマーは立体
選択的な合成法により製造でき、その方法のいくつかは
本明細書に記載されている。光学活性試薬を本明細書に
記載された適当な中間体と組み合わせて用いると式Ｉの
化合物の所望のエナンチオマーを製造しうる。
式Ｉの化合物は元素分析によって主に確認されるように
いろいろな量の溶媒を含みうるので、本発明は式■の化
合物の溶媒和物を含むことン意味している。ある場合に
はその生成物は真正の溶媒和物でありうるし、他の場合
にはその生成物は単に外部の溶媒を保持しているか、あ
るいは溶媒和物とい（らかの外部の溶媒の混合物である
こともできる。好ましくは、溶媒和物は水であり、最も
好ましくは１モル〜３モルの水である。下記の実施例に
おいては他に指示されていない限り、溶媒和された生成
物の溶媒の量として元素分析及び融点において妥当な溶
媒の量が与えられている。
式Ｉの化合物において、Ｒ１，Ｂ２、Ｒ１、及びＲ４は
独立に１好ましくは水素原子、弗素原子、塩素原子、メ
チル基又はメトキシ基で、最も好ましくはＲ１及びＲ３
は水素原子で、Ｒ′及びＲ４は独立に水素原子、弗素原
子、メチル基又はメトキシ基である。好ましくはＲ５は
水素原子、Ｃ１−、アルキル基又は薬学的に許容しうる
陽イオンである。
最も好ましくは、８％は薬学的に許容しうる陽イオン、
特にナトリウム又はカリウムである。
Ａが水散基を持っている２個の不斉炭素原子を含有して
いる式■の化合物の場合、エリスロ異性体が好ましく、
（３Ｒ、５，５’　）異性体が量も好ましい。Ａがラク
トン型の２個の不斉炭素原子を含有している式■の化合
物の場合、トランス異性体が好ましく、（４Ｒ，６ｆ；
）異性体が最も好ましい。
式■の化合物は種々の方法により、好ましくは式■の化
合物から出発して製造しうる： 反応工程図１に示されるように、式■の化合物は、任意
に置換されたベンゾフェノン■をアルドール縮合して、
テトラ置換オレフィンＶとし、次に加水分解し、アシル
クロライド■に変換し、次に化合物■のアシルクロライ
ド基を還元し、得られたアルコール■を酸化することに
より製造し５る。
反応工程図１ （上式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水
素原子、ハロゲン原子、Ｃ，、アルキル基、Ｃ，−、ア
ルコキシ基又はトリフルオロメチル基である）。
■ ■ ■ 造法は当該分野において記載されているが、他にも多く
のものが市販で入手しうる。例えば、弐■の出発物質の
多くＲ′ ■ 反応工程図Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前
に定義したとおりのものである。弐■の任意に置換され
たベンゾフェノンは、ルイス酸、例えば、約θ℃での四
塩化炭素中の塩化アルミニウムにより触媒された置換フ
ェニルの普通のよ（知られたフリーデル・クラフッ反応
により製造しりる。多くの置換ベンゾフェノンは知られ
ており、その製Ｐｓｂｌｉａん−ｒｓ　＋７Ｖｇｗ　Ｙ
ｏｒｋ　、　　１９６４及びその参照文献に記載されて
いる。フリーデル・クラフッ反応ではベンゾフェノンの
混合物が生成しうるが、もし生成したならその混合物は
当該分野で知られた慣用法により分離しりる。
適当な式■のベンゾフェノンをシアノ酢酸エチルでもっ
て、触媒、好ましくはβ−アラニンの存在下ベンゼン又
はトルエンのような有機溶媒と氷酢散とを含有する溶媒
混合物中で処理しつる。テトラ置換オレフィンＶの生成
が本質的に完結するまで溶媒還流温度で反応が行なわれ
、生成した水を共沸的にＤｍａ％−Ｅｔａデにトラップ
又は類似の装置で除去する。
式Ｖのニトリルエステルは次に一連の公知の反応の標準
的な方法でアルコール■に変換しうる。
一つの反応ルートとしては、式Ｖの化合物を最初に例え
ば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリ
ウムといった塩基による加水分解反応のような慣用の手
法で加水分解する。次に得られた酸を還流温度下メチレ
ンクロライド中でオキザリルクロライドのような試薬と
反応させてアシルクロライドに変換し、次に得られた式
■のアシルクロライドを還元試薬、好ましくはテトラヒ
ドロフラン中＝７８℃で水素化アルミニウムリチウムで
もって還元し、式■のアルコールを製造する。
式■のアリルアルコールは非反応性溶媒、好ましくはメ
チレンクロライド中室温でピリジニウム　クロロクロメ
ート（ｐｙｒｉｄｉｓｉｘｒｎ　ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏ
ｍａｔｇ）のような常用の醒化剤により容易に酸化され
、相当する式■のアリルアルデヒドを与える。
反応工程図２に示された一般法によって式■の化合物は
式ＩＩの新規なアルデヒド（式中８６は加水分解しうる
エステル基で、Ｒ１、Ｒ１、ＢＳ及びＲ４は前に定義し
たとおりのものである）から製造しうる。
反応工程図２ ■ ■ 反応工程図２において、式■のアリルアルデヒドは、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメ
トキシエタン等のような非反応性溶媒中でトリフェニル
ホスホラニリデンアセトアルデヒドで処理されることが
できる。
反応温度は問題ではな（、室温から溶媒の還流温度まで
で行なうことができる。便宜上還流温度で反応を行なう
ことが好ましい。反応条件及び式■の化合物の当量あた
り使用されるトリフェニルホスホラニリデンアセトアル
デヒドの量が問題であることが当業者に理解され認めら
れるべきである。好適には、制御反応条件下的−当量の
ウィツテイヒ試薬を用いて反応が行なわれる。
式■の最後から第２番目の中間体（式中Ｒ６はメチルエ
ステル、エチルエステル及びｔ−ブチルエステルのよう
な加水分解し５るエステル基である）は、相当する式■
のアルデヒドをその場で生成した、例えば、実施例５に
記載されているようにして生成したアセト酢酸エステル
のジアニオンと反応させることにより製造されうる。反
応が実質的に完結するまで一り８℃〜約０℃の低温下、
好ましくは約−７８℃〜−４０℃でテトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中で反応はおこなわれうる。式
■のケトンエステルは当該分野でよ（知られた還元試薬
、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジシアミルポラン（
ｄｉａｉａ惰ν１ｂｏｒａ％ｅ〕、ジボラン、アンモニ
アボラン、ｔ−ブチルアミンボラン、ピリジンボラン、
水素化トリー１−ブチルホウ素リチウム、あるいはその
他の類似の還元剤で、そのカルボン醸エステル基を還元
も加水分解もしないものでもって、七〇ケトン基を還元
することにより、式■のジヒドロキシエステルにするこ
とができる。好ましくは、還元反応は所望の式Ｉのエリ
スロ異性体化合物の生成が最大となるように、二段階の
立体特異的還元方法で行なわれる。式■の化合物を立体
特異的に還元するには、約−７０℃〜はぼ室温までの温
度で、トリアルキル置換ボラン、好ましくはトリエチル
ボラン、又はアルコキシジアルキルボラン、好ましくは
メトキシジエチルボラン又はエトキシジエチルボラン（
Ｔａｔｒａ−ｈｇｄｒｏｎ　Ｌａｔｔｅｒｓ、２Ｂ＋　
１５５（１９８７））でもって処理して行なわれる。次
に生成されたコンプレックスを、約−５０℃〜約−７８
℃の温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
及び１．２−ジメトキシエタン、好ましくはテトラヒド
ロフランのような不活性有機溶媒中で水素化ホウ素ナト
リウムでもって還元する。次（メタノールを加えて還元
を完結する。その立体特異的な還元により得られた弐Ｉ
ｃＬの化合物はエリスロ配置の水酸基を有する２個の不
斉炭素原子を持っている。このように、ここで用いられ
た条件下に七〇ケトン基を還元すると、大部分の式■ａ
の化合物のエリスロ異性体とほんの少量のあまり好まし
くないスレオ異性体とを生成する。生成するエリスロー
スレオの異性体の比率は使用された特定の化合物及び用
いられた反応条件に応じて変化する。普通この比率はほ
ぼ９：１〜９，８　：　０．２である。しかしながら、
非特異的な還元法を用いると一般には異性体のｌ：１混
合物を生成する。ただ、異性体の混合物は慣用の方法で
分離精製することができ、次に当業者によ（知られた普
通の方法で一般式■の化金物に変換することができる。
弐Ｉ８の化合物（式中ＢＳは陽イオンである）を製造す
るにを１式Ｉαの化合物（式中８５は加水分解しつるエ
ステル基である）！テトラヒドロフラン、エタノール及
びメタノールのような有機溶媒中、０℃〜約５０℃の温
度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リ
チウムのような塩基を用いて加水分解することにより好
ましく行ないつる。上記陽イオンの種類はその使用され
た水酸化物の対応陽イオンによって普通決まる。しかし
ながら、もし望むなら、その陽イオンは別の陽イオンに
イオン交換樹脂による処理により交換することができる
。
式Ｉαの化合物は、相当する式Ｉｈのラクトンに慣用の
ラクトン形成法により、例えば、ベンゼン、トルエン及
びキシレンのような不活性有機溶媒中で核酸を加熱し、
生成する水を共沸的に除（ことによるか、あるいは式■
αの化合物を不活性有機溶媒、例えば、トルエン、ベン
ゼン、ジエチルエーテル又はメチレンクロライド中でｐ
−）ルエンスルホン酸のような駿でもって、乾燥剤、例
えば、Ｎａ　ＳＯ，。
Ｍｔｔｆ；（ｈ又は分子ふるいの存在下に処理すること
によって環化させることができる。好ましくは、そのラ
クトン形成法はテトラヒドロフランのような不活性有機
溶媒中、好ましくはメチレンクロライド又は酢酸エチル
中室温で該カルボキシル基をカルボジイミドで活性化さ
せ、式Ｉｂのラクトンを生成させることにより行なうこ
とができる。水酸基を含有している２個の炭素原子の相
対的な立体化学的配置を式■６におけるエリスロのよう
に設けるなら、該ラクトン形成反応はトランスの式Ｉ＆
のラクトンを生成するか、そうでないならトランスとシ
スのラクトンの混合物を生成する。得られた弐１ｂのラ
クトンは、所望なら塩基又は酸で加水分解され、式■α
の化合物になされうる。
別の反応ルートの場合、反応工程図３に示されているよ
うに弐■の中間体から式Ｉの化合物を製造することがで
き反応工程図３ ■ Ｒ凰 ■ 反応工程図３中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前に定義
したＲ？はＣ，＝アルキル基で、Ｈａは非置換又は１個
又は２個のＣ１−、アルキル基置換基又は塩素原子置換
基で置換されたフェニル基で、Ｘは臭素原子、塩素原子
又はヨード原子である。式Ｘのアリルブロマイドは式■
のアルコールから四臭化炭素及びトリフェニルホスフィ
ンによる処理で製造できる。
式Ｘのアリルブロマイドはシクロヘキサンのような不活
性有ｍｓ媒中トルフェニルホスフィンのようなホスフィ
ン類と慣用の方法で反応させ、式■のホスホニウム塩を
生成させることができる。あるいは、式Ｘのアリルブロ
マイドは溶媒を加えないであるいは不活性有機溶媒中で
、好ましくは溶媒を加えないで、亜リン酸トリメチル及
び亜リン酸トリエチルのような亜リン酸塩と慣用の方法
で反応させ、式Ｍのホスホン酸塩を生成させることがで
きる。
式Ｉの化合物は弐累の中間体から当業者によく知られた
アルデヒド中間体を反応させることにより製造すること
ができる。式■のホスホニウム塩又はホスホン酸塩はＴ
ａｔｒａｈｇｄｒｏｎ　　Ｌａｔｔａｒｓｒ　　２５　
　＋　　２４３５　　（１９８４）及び米国特許第４．
５７１，４２８号に記載されたのと類似の方法でシリル
保護されたアルデヒドと反応させ、式■αのエリクロ化
合物を生成させることができる。式Ｘの化合物もまたＴ
ａｔｒｃＬｈ、ｇｄｒｏｎ　Ｌｍｔｔａｒｓ、　　２３
　ｒ　４３０５（１９８２）及び米国特許第４，６１３
，６１０号に記載されたように光学活性アルデヒドと反
応させられ、弐１ｂの化合物の（４Ｒ，６ｓ）エナンチ
オマーを生成させることができ、その式ｌｂの化合物の
（４Ｒ，６５）エナンチオマはもし所望なら式Ｉαの化
合物の（３Ｒ，５５）エナンチオマーに変換することが
できる。上記方法並びにその他の方法が、我々の１９８
８年２月１８日に米国に出願された米国特許出願第１５
１，５１３号に記載されている。
主に式■の化合物の１個の立体異性体を製造することが
望まれる場合には、光学的に純粋な出発物質を使用する
のが好ましい。式Ｉの化合物の１個の異性体を製造する
ために用いられつる方法が反応工程図４及び５に示され
ている。
義されている） の最も好ましい異性体は（３Ｒ，５Ｓ）異性体であり、
式ている）の最も好ましい異性体は（４Ｒ，５Ｓ）異性
体である。反応工程図２に示しであるようにそれらは互
いに変換しうることから式■の化合物の上記のＡの定義
のうちの唯一個を有することが必要であることが認めら
れるべきである。光学的に純粋な出発物質の使用を説明
するために、ｉｌａの化合物の（３Ｒ，５Ｓ）異性体及
び式１ｂの化合物の（４Ｒ，６Ｓ）異性性のような式Ｉ
の好ましい化合物を具体的に製造することが反応工程図
５に示されている。
本発明の式■α及びＩ６の化合物を製造するための別の
特に好ましい方法は実質的にシス型の次式：にたす、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基又ハシクロヘプチル
基で、Ｒ８は水素原子、Ｃｌ−４アルキル基又は金属陽
イオンである） の中間体を使用するものである。
本明ＭＢ書及びＷｉｔＬｉａｍ　Ｔ　０Ｍａｎ及び１０
ルＢ　ＪＪＦ’ｒｉｇんｔＫよる１９８８年２月１８日
に米国に出願した米国特許出願第１５６．８６５号に式
ＸＩＩα及びＸＨｂの化合物の製造法及び使用法が記載
されている。反応工程図４及び５にはそれぞれ式ＸＩＩ
ｃＬ及び式Ｘ［１６の中間体の使用法が示されている。
反応工程図４ ｌ１ｂ （上式中Ｒ″及び／？ＩＯはそれぞれＣ１−４アルキル
基であるか、又はＲ９及びＲＩｏはそれらの結合する炭
素原子と−緒反応工程（Ａ５ 反応工程図４及び５において、Ｒ１、Ｒｔ％Ｒ１，Ｒ４
及びＲ５は非置換又は１個又は２個のＣ１−４アルキル
基又は塩素原子の置換基で置換されたフェニル基で；Ｘ
は臭素原子、塩素原子又はヨード原子で、Ｒ９及びＲＩ
Ｇはそれぞれ独立に水素原子、Ｃ，−６アルキル基又は
任意に１個又は２個の６１−４アルキル基、ハロゲン原
子、Ｃ１−４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で
置換されたフェニル基である。
大刀のホスホニウム塩及びホスホン酸塩の製造法は工程
図３に示されている。成型の化合物と式Ｘｌ１ｃＬ又は
式ＸｌＩｂの化合物を反応させて、それぞれ式Ｘ■又は
ＸＩＶの化合物を（式中Ｒ５はＣ１−、アルキル基であ
る）を製造するのは、テトラヒドロフラン及びＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中が一ブ
チルリチウムのような強塩基の存在下約−５０℃〜約−
７８℃の温度で行なうことができる。式■の化合物の式
Ｘ■α又はＸＩＩ＆の化合物（式中Ｒｓは水素原子であ
る）との反応を行な５場会、ｎ−ブチルリチウムのよう
な強塩基を２当量用いることが好ましい。別の方法とし
て、式Ｘｒｉα又はＸｍｂの化合物の塩は調製され、次
に成型の化合物及び強塩基で処理される。付加、塩形成
及びイリド製造の方法は当業者によ（知られている。成
層又はＸＩＶのニトリル化合物は、おだやかな酸、例え
ば、０．２ＮＨＣ１及び０．５　Ｎ　１ｉＣＩ　　によ
りテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中でよく
知られた方法で容易に脱保護されて、式１ｃのエリクロ
化合物又は式Ｉαの（３Ｒ１５Ｓ）化合物を生成し、次
にその式ＩｃＬの化合物は式（ｂのトランス化合物又は
式■ｂの（４Ｒ，６Ｓ）化合物に当業者によく知られた
常法により変換される。
本発明の好ましい具体例では式■の化合物は次の構造を
有する： Ｒ’ （上式中 Ｒ１，Ｒ２、Ｒｓ及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、
弗素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基で；Ａは
、 Ｒ Ｒ５は、水素原子、加水分解しつるエステル基又は非毒
性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである）
。
本発明のより好ましい具体例では、式■の化合物は次の
構造を有する： （上式中Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立に
水素原子、弗素原子、塩素原子、又はメチル基で；Ｒ５
は水素原子、”’１−６アルキル基又は非毒性の薬学的
に許容しうる塩を形成する陽イオンである）。
本発明の別のより好ましい具体例では式■の化合物は次
の構造を有する： （上式中Ｒ１、Ｒ１、Ｒ”、及びＲ４はそれぞれ独立に
水素原子、弗素原子、塩素原子、又はメチル基である）
。
別の目的としては、本発明は次式の新規中間体を提供す
るにある： ｔ （上式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水
素原子、ハロゲンｊｌＸ子ｓｅｔ　−４アルキル基、Ｃ
＋−＋アルコキシ基、又はトリフルオロメチル基で、ｎ
は０又は１である）。
好ましい具体例としては、式Ｘ■の化合物は次の構造を
有する： （上式中Ｒ＋　、　Ｈｚ、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独
立に水素面子、弗素原子、塩素原子又はメチル基である
）。
別の好ましい具体例としては、式Ｘｖの化合物は次の構
造を有する： Ｒ’ （上式中Ｊ？ｌ　、　Ｈｚ、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独
立に水素原子、弗素原子、塩素原子又はメチル基である
）。
また別の目的としては、本発明は次式の新規中間体を提
供するＫある： の結果、それは過コレステロール血症、過リポタンパク
血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
式■の化合物の生物活性は次の生物試験で示すことがで
きる。
（上式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水
素原子、へ〇’７’／ｉ子、　Ｃ，−、アルキルＭ、Ｃ
ｌ−４アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で、Ｒ６
は加水分解し５るエステル基である）。
式Ｉの化合物は酵素３−ヒドロキシー３−メテルグルタ
リルコエンザイムＡ（ＥＲＧ−ＣｏＡ　　）レダクター
ゼ、スなわちコレステロール生合成における反応速度を
律している酵素の競合的阻害剤であり、それ故ヒトを含
めた動物におけるコレステロール生合成の選択的な抑制
剤である。そＰａｒｋａｒ、ｔｔ　　ａＬ、、Ｂｉｏｅ
ｈａｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒａａ。
Ｃｏｍｍ５ｎ、、１２５．６２９　６３５（１９８４）
に記載されているようにしてそのまま充分に活性化され
たミクロソーム型のラットの肝臓のＨＡｆ　Ｇ　−Ｃｏ
　Ａ　レダクターゼ（サブユニット　ＭＩＶ約１００，
０００ダルトン）を調製し、アッセイ用５Ｐ索源として
使用した。アッセイの汲後に内部標準の３Ｂ−メバロノ
ラクトンを加えることを除いて本質的には５ｈａｐｉｒ
ｏ、ａｔ　　ａＬ、、Ｂｉｏｅｈａｍ、μｍシｖｌ見、
　、４ｃ　（ａ、　。
、３７０，３６９−３７７（１９７４）の方法に、Ｉｎ
ｇｅｂｒｉｔｓｍｎ及びＧｉｂｓｏｎ＋Ｍａｔｈ、Ｅｎ
ｚｙｍｏｌ　、　７１　＋　４８６−４９７（１９８１
）Ｋ記載されたような改変を加えた方法でＥ　、Ｍ　Ｇ
　−Ｃｏ　Ａ　　レダクターゼ活性を？１ｌ１１定した
。この方法では、その酵素をＮＡＤＰＳ存在下に基質（
３＋４０）　−ＥＭＧ−ＣｏＡからの生成物１４Ｃ−メ
パロネートの生成を測定することによりアッセイし７＝
　１４０−メバロネートをそのラクトン体に変換し、内
部係準としての３Ｈ−メバロノラクトンの存在下にシリ
カ薄層クロマトグラフィー（ＷｈｔｘｔｍａｎＬＫ５Ｄ
、ベンゼン：アセトン５０　：　５０で展開）により単
離しｔも生成物の形成が時間及び酵素濃度に関して線型
であるような条件でアッセイをおこなった。
レダクターゼ阻害を測定するために試験化合物を水又は
ジメナルスルホキシドに溶解し、緩衝液Ａ（ｓｏｗＭイ
ミダゾール−ＥＣ１１２５０ｔｎＭ　　ＮａＣ’ｌ、　
１ｔｎＭ　ＥＤＴＡ、　１ｍ、’ｄ　　ＥＧＴＡ、５ｍ
Ｍ　　ＤＴＴ、２０ｐｌｋｆｏイペプテン、ｐＨ−７，
２）で希釈したものを、一定量のミクロソーム（緩衝液
Ａ中に８０−１６０μ２のタンパク質ｉｆ）と共にイン
キュベートし、次にｄ、Ａ’−（３−１４（？　）　−
ＨＭＧ　−Ｃｏ　Ａ　（０，３３ｍＭ、　　２．Ｏｄｐ
ｔｎ／ピコｍｏ（ｓ）及びＮＡＤＰＨ（３，ＯｓＭ　）
を加えｔも二つづつでアッセイされた各試験化合物の少
な（とも４つの希釈体を用いて測定された酵素活性の減
少パーセントＶｓ、阻害剤の対数表示濃度の線型回帰直
線から表１の各化合物の５０％を阻害する濃度（１Ｃｓ
ｏ）を計算した。
表　　１ ミクロンームＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害８．０ ２６．０ 上記試験の結果は式！の化合物がコレステロールの生合
成を阻害し、それ敗退コレステロール血症の治療に有用
であることを示している。
別の具体例としては、本発明は少な（とも一つの式■の
化合物を薬学的な担体又は希釈剤と組み合わせてなる医
薬組成物を包含している。
別の具体的なものとしては、本発明はコレステロール生
合成を阻害することが必要な動物に１６いてそれを行な
う方法に関し、その方法はその動物に少な（とも一つの
式Ｉの化合物のコレステロールの阻害に有効な量を投与
することからなっている。
治療に使用するためには、式■の葉物的に活性な化合物
はその必須の活性成分として少なくとも一つのそのよう
な化合物と固体又は液体の薬学的に許容しうる担体及び
任意に薬学的に許容し５る補助剤及び補形剤で標卑的あ
るいは慣用的に使用されるものと一緒にして含む医薬組
成物として普通投与されよう。
その医薬（薬学的）組成物は経口的に、非経口的に又は
直腸坐剤によって投与することができる。いろ（・ろな
形の医薬形態を使用することができる。このようにもし
固体担体が使用されるなら、その調製物は錠剤化された
り、粉末又はペレットのかたちで硬ゼラチンカプセルの
中に入れられたり、あるいはトローチ剤又はロゼンジ剤
のかたちにされることができる。その固体担体としては
、結合剤、充てん剤、ｆｖ！沢剤、崩壊剤、湿化剤等の
ような慣用の補形剤を含んでいてよい。錠剤は、もし望
まれるなら、慣用の方法でフィルムコーティングされる
ことができろ。もし液体の担体が用いられるなら、その
調製物はシロップ、懸濁剤、軟ゼラチンカプセル、注射
用無菌ペーヒクル、水溶液懸濁物あるいは非水性液体懸
濁物のかたちであることができたり、又は使用の前に水
又はその他の適当なベーヒクルで再構成されるための乾
燥生成物であることができる。液状調製物はＷ３濁化剤
、乳化剤、非水性のベーヒクル（食用油を含む）、保存
剤、並びに着香剤及び／又は着色剤のような常用の添加
物を含有していてよい。非経口投与のためには、ペーヒ
クルは普通中なくとも大部分無菌水からなるが、食塩溶
液、グルコース溶液等も使用することができる。注射可
能な懸濁剤もまた使用することができ、その場合常用の
懸濁化剤が使用できる。常用の保存剤、緩衝化剤等もま
た非経口投与形態に加えることができる。該医薬組成物
はその活性成分、すなわち、本発明に従った式■の化合
物の適当量を含有する所望の調製物に適した慣用の方法
により製造される。
式■の化合物はまた胃暢管中で非再吸収し５るかたちの
胆汁酸を結合しうる薬学的に許容しつる非毒性の陽イオ
ン性のポリマー類、例えば、コレスチラミン、コレステ
ポール及びポリ〔メチル−（３−）リメチルーアミノプ
ロビル）イミノトリメチレンジハライド〕と共に一緒に
投与することもできる。ポリマーの本発明の化合物に対
する相対量は約１０：ｌ〜約１０．０００：１である。
式Ｉの化合物の投与量は患者の体重及び投与の方法のよ
うな因子に依存するのみでなく、所望のコレステロール
生合成を阻害する程度及び利用される特定の化合物の力
価にも依頼する。使用されるべき特定の投与ｆ（及び−
日あたり投与されるべき回数）についての決定は医者の
裁量の範囲内のことであり、コレステロール生合成を満
足しうるように阻害又は減少化させるため本発明の特定
の状況に応じた投与によっても変えられ５る。経口投与
の場合の各ユニットには約０．　ＯＩ　Ｔｎ９／ＩＣ９
〜約１　ｏｍｔｉ／に９一体重、ｉモ好ｔしくは約０．
０５ＩＲ９／に９〜約２１１Ｉ９／に９・体重の債の活
性成分を含みつる。その活性成分は好ましくは一日に１
回〜４回等しい投与量を投与されることができる。しか
し、治療下にある受容者に対する最適量が決まるまで通
常少量を投与し、徐々に投与量を増加しつる。
以下実施例をあげて具体的に説明する。次なる実施例に
おいて、その温度すべては摂氏の度数で示される。融点
は１１ａａｋａ−Ｅｓｃｈｌｇｒ　Ｍａｒ百ｎｇ　Ｐｏ
１ｎｔ　１ｐｐａｒａｔｘｓで測定され、未補正のもの
である。プロトン核磁気共鳴（１７７＃　７１７　Ｒ）
　７．ベクトルはＢｒ５ｔｋａｒ　ＡＭ　３００、Ｂｓ
ｒｋｇｒＦＡｆ３６０．又はＶａｒｉａｎ　Ｇｅｍ１ｎ
ｉ　３００スペクトロメーターで測定された。他に示さ
れてな（・かぎりすべてのスペクトルはＣＤＣ６，、Ｄ
ＭＳＵ−ｄ６又はＤ２りで測定され、化学シフトは内部
標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのずれδで示さ
れ、プロトン相互の結合定数はヘルツ（ｌｌりで示され
る。スペクトルの分裂パターンは次のように略記される
：８．−重項：ｄ、二重項ｊ’ｌ三重項ｐｑｒ四重項；
淋、多重項；　ｂｙ、幅の広いビーク；ｄｄ、　　二重
項の二重項；　ｄｉ、三重項の二重項；ｄＱ＋四重項の
二重項。炭素−１３の核磁気共鳴（”ＣＮＭＲ）スペク
トルはＢｒｓｋｇｒ、４Ｍ３００又はＶａｒｉａｎ　Ｆ
ＸＬ２００　スペクトロメーターで測定ｄ−広いプロト
ンのバンドとわけられた。すべてのスペクトルは他にイ
ンターナルジエーテリウムロックでもって示されてない
かぎりＣＤＣ１，、ＤＭＳＯ−ｄ、又はり、Ｏ中で測定
さお、化学シフトはテトラメチル７ランからのずれδで
示される。赤外（ＪＲ）スペクトルはＮ４ＣＯＬａｔＭ
Ｘ−１ＦＴスペクトロメーターでもってポリスチレンフ
ィルムの１６０１　ｃｍ−’　　の吸収にキャリブレー
ションし、４０００ｃｍ−’〜４００ｃｍ−’を測定し
、センナメーターの逆数（Ｃｒｎ−’）で示す。相対強
度は次のようにして示されている二８（強い）、倶（中
程度）、賛（強い）。
質量スペクトルは高速原子衝撃法（ＦＡＢ）を用いてＫ
ｒａｔｏｓ　ＭＳ−２５装置あるいはＥｌ又はＣＩ法を
用いてＦｉｎｎｉσαＴＬ４５００装置で測定された。
その質量データは次の形式で表わされる二親イオンＣＭ
　　）又はプロトン化したイオン（ＭＲ） 分析４ｆｆｔクロマトグラフイー（ＴＬＣ）はコートさ
れたシリカゲルブレー）（６０Ｆ−２５４）上で行なわ
れ、ＵＶ光、ヨード蒸気及び／又は次の試薬のうちの一
つで染色することにより見えるようＫされた：（α）　
リンモリブデン酸メタノール液（２％）及び加熱；（ｂ
）　　試薬、（１）　　つついて５．Ｍ　Ｈ２ＳＯ，中
の２％硫酸コバルト及び加熱。フラッシュカラムクロマ
トグラフィーとも言わｎるカラムクロマトグラフィーを
、示めされている済媒中微細シリカゲル（３２−６３μ
ｍのシリカゲル−Ｒ）及び大気圧よりい（ふんか高い圧
力を用いて行なわれた。溶媒の蒸発はすべて減圧下で行
なわれた。本明細書では、用語へキサン類はＡｎａｒｉ
ｃａｎ　Ｃｈａｍｉｃαｔ　５ｏｃｉｅｔｙ　　によっ
て特定化されたＣ６炭化水素異性体の混合物のことであ
り、用語「不活性」雰囲気とは他に示されていないかぎ
りアルゴン又は窒素雰囲気のことである。
２０、ＯＦ（９２ｍｍｏＪｇ）の４．４′−ジフルオロ
ベンゾフェノン、１１．ｏｊ’　（９７ｍｍｏｌｅ　）
のシアノ酢酸エチル及び触媒量のβ−アラニン（０，９
Ｆ）を含有する１００μ乾燥ベンゼン及び２０継の氷酢
酸の混合溶媒との混合物をＤ−αｎ−５ｔαｒｋ水分離
器を用いて水を除去しながら還流しｔも最初の２時間急
速に水が分離され（０，４ｒＩＬｔの水性層が集められ
た）だが、その後はゆるやかになった。１４日間共沸蒸
留を続けた。１０％　ＥｔＯＡｃ　のヘキサン類溶液（
Ｖ／Ｖ　）で溶出した分析ＴＬＣ（Ｍａｒｃｈプレート
、０．２５ｍシリカゲル−Ｆ）は二つのスポラ）　Ｒｆ
−０，２（所望生成物）及びＲｆ−０，４５（’　、”
−ジフルオロベンゾフェノン出発物質）を示しち粗反応
混合物を水（４ＯＮＸ２）で洗滌し、その洗滌水溶液を
一緒にしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍｊＸ２）で抽出した。
有機層を一緒にして、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、減圧上濃
縮して、淡色の立方形の結晶として生成物を得た。粗製
生成物を集め、ｌ　：　Ｉ　　ＥｔＯＡｅのヘキサン類
溶液（Ｖ／Ｖ　）で洗滌し、次に８：１（ヘキサン類：
酢酸ｘｆｐｙ　ｖ／ｖ）から再結晶し、１６．２Ｆ（５
６，３％）の分析的に純粋な標題化合物；ｍ、ア、−１
１４１１６℃を得た。
Ｊ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　’、、、ａ　ｚ　”　３００
０　（”）　、２２２５　（’ｌ　−１９３１（τｇ）
　、　ｌ　６０５（ａｌ、　ｌ　５１３（ｓ）、　１２
５０（ａＪ、　８４４（ｓ）ｃＩｎ−’； ＩＩ　ＮＭＢ（ＣＤＣ１，）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ、
Ｊ−７，１Ｈｚ　）、４．ｘ８（ｚＨ，ｑ、ノー７．１
Ｈｇ）、７．０８−７．１５（６Ｈ１偽）、７．４０−
７．４２（２ｆｆ、悔）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１、）δ
：１３．７５，６２．２７．１０４．０５．１１６．６
９．１１５．５３（ｄ、すｃ−ｙ　−２２，７Ｈｇ）、
１１５．８８　（ｄ　、２／、−、中２２．７Ｈｇ）、
１３１．６４　（ｄ　、　’１０−．−９．１ｇ）、１
３２．６６（ｄ。
”ｃ−ｙ””　９．１　Ｂｇ）、１３４．２５．１３４
．３１、ｌ　３４．３６．１６４．０１　（ｄ　、”　
ａ−ｙ−２５２，９Ｈｇ　）、１６４．５２（ｄ。
”　ｃ　−７＝２５４．０　Ｅ　ｇ　）、１６６．６５
　ｐｐｔｎ　。
元素分析ＣＩｌ”１３ＮＯ２”！としての計算値：Ｃ，
６９，０１；ｆｆ、４．１５；＃、４．４７測定値：Ｃ
，６Ｂ、９１；Ｈ，４，１５；Ｎ、４．６２；−プロペ
ン酸 ２−シアノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−
２−プロペン酸エチル（５，ＯＦ、１６１に倶ｅ１ｍ　
）のテトラヒドロフラン（３０ｖＬｔ）溶液に０℃で１
Ｍ水酸化リチウムの水（３０ｆｆｌＪ）溶液を加えた。
全部で３時間Ｏ℃でケン化反応させ、澄んだ均一な溶液
を形成させた。粗反応混合物を１５ｍｊの３ＭＨＣｌ水
溶液を加えて酸性とし、有機物質をジエチルエーテル中
へ２回にわたり抽出した。有機層を一緒にして、Ｍに１
５０．上で乾燥し、減圧下に濃縮し、淡色の固体を得た
。酢酸エテル−ヘキサン類混合物（１：９Ｖ／Ｖ）から
再結晶し、３．０８Ｆの化合物；　ｍ、ｐ、＝　１８０
−１８１℃を得た。さらに母液から１．３７Ｆの所望生
成物を単離し、併せて９７％以上の収率で標題化合物を
得へＩＲ（ＫＢデ）嘔。：３５００（６デ）、２２１０
（ｓ）、１７１３（８）、１６２５（ｓＪ、ｌ　６００
（ｓ）、１２２５（ｓ）、ｌ　ｌ　５６（ａ）、５４４
（ｊ）− １１１ＮＭＲ（ＤＭＳＵ−ｄ、）δニア、４７（ｓ、２
Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、４Ｍ）、
７．２　（６ｒ。
ＩＢ）。
ＩＳＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１６３．４７．１
６３．１０゜１６２．９９．１３４．７３．１３２．０
５．１３１．９４．１１７．０８．１１５．０７．１１
５．１８．１０５．５６゜元素分析　Ｃ，６Ｈ，Ｆ、０
．Ｎとして計算値：Ｃ，６７，３０；Ｈ，３，２，０；
Ｎ、４．９０測定値：（：’、６５．９８；Ｈ，３，３
９；Ｎ、４．８１２−シアノ−３，３−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−プロペンＭ（４Ｂ％１４ｔｘｒｍ
ｏｌ）のｌｏａ乾燥乾燥メチクンクロライド懸濁液温で
オキザリルクロライド（５ＲＡ。
６９ｍｍｏｊ）を加えた。混合物を撹拌し、ゆっ（つと
あたためて、４５分間還流した。淡色の均一な溶液を減
圧上蒸発させ、揮発性溶媒を除去した。次に過剰のオキ
ザリルクロライドを真空（２ｏｍＨｇ）下常温で２時間
かけてさらに、高い真空（ｏ、ｌｘＨｇ）下１６時間か
げて除去し、標題化合物を得丸 工程Ａ″ＣＣ製造たアシルクロライドを４０紅のテトラ
ヒドロフランに溶解し、不活性雰囲気’Ｆ−７８℃に冷
却した。この淡緑色溶液に一７８℃でｌ０ＲＡの水素化
アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン浴液（１１
Ｄ１、１０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２０分分間
光反応を行ない、次にＥ、　５０．の希薄溶液（２＄ｆ
、２０ｍ）で希釈した。所望生成物を２回酢酸エテル（
４ＯＮＸ　２　）中に抽出した。
有機層を一緒にして、ｋｌＱｓｏ、上で乾燥し、減圧上
濃縮して、２．６４ｙ（６９，４％）の標題化合物を得
た。その粗製のアリルアルコールはさらに精製すること
な（次の工程に使用された。分析的に純粋な試料は酢酸
エチル−ヘキサン類（１：９．Ｖ／Ｖ）の混合物から結
晶化して得られた；ｍ、ｐ、−１１０１１２℃。
ＪＲ（ＫＢｒ）ｖ−ｒｚ、：　３５００　（ｂｙ）、２
１０６（＆）、１７５０＜８）、１６００（ａＪ、１５
１０（ｓ）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＵ−ｄ６）δニア、３−７．（漢、
８Ｂ）、５．６５　（ｔ　、　Ｉ　Ｈ、Ｊ　＝　５．４
Ｈｚ）、４．１１（ｄ、２ｆｆ。
Ｊ−５，４Ｈ露）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１６４−５．１５８
．５．１５４．５．１３５．０．１３１．５，１１９．
０％１１５．４．１１３．５，５９６゜ 粗製のアリルアルコールｏ、　５１　ｙ（１，９ｎｃ　
ｔｔｃｏ　ｌ　Ｔ工程Ｂで製造）の１４ＩＩＬｔ乾燥メ
チレンクロライドの溶液を激しく撹拌しながら室温で不
活性雰囲気下ピリジニウムクロロクロメ−）（７００■
、３．２ｍ悔ｏ１）を加えた。室温で１６時間酸化させ
、その間すべての出発物質は転化した。粗酸化懸濁液を
シリカゲル層を通してろ過し、２５％（Ｖ／ｖ）の酢酸
エチルのヘキサン類液で洗った。減圧下に儂縮すると所
望生成物は結晶化し、ｏ、ｓＰ（定量的収率）の標題化
合物：ｎａ、ｐ、−１６７１６９℃を得た。
ＭＳ（ＣＩ）：惰／ａ−２６９Ｍ” ＪＲ（ＫＢｒ）　：　ｖｔｎαｚ　：　２１１３（ｓ）
、１７１３（ｔ４．１６８１（８）、１６００（Ｊ）、
１５００（ｓ）。
ＩＥ　ＮＭＲ（ｔ’Ｄｃｌ、）δ：９．３８（＃、ｌ＃
）、７．５５−７．５１（爲、２Ｈ）、７．３３−７．
１５　（鴨、６Ｈ）。
１３（’　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１８６．３１．
１７０．２９．１６５．２６，１６５．０６．１３３．
５．１３３．４７゜１３３．１７．１３１．６１，１１
６．４８．１１６．１９．１１５．２７．１１３．２８
゜ 元素分析　Ｃ１６Ｈ，Ｆ、ＮＯとしての計算値：Ｃ，７
１，４０；Ｈ，３，３０；Ｎ、５．２０測定値：Ｃ，７
１，０９；＃、３．４４；＃、５．１５２−シアノ−３
，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−プロペナー
Ａ／（１，２９ｆ、４．８　ｍ５ａｊ）及びトリ７工ニ
ルホスホラニリデンアセトアルデヒド（１，５４ｙ、５
．０４％ｍｏｌ）の乾燥混合物に、不活性雰囲気上常温
で５０ｍ１の乾燥ベンゼンを加えｆ、：、　Ｂ濁液な不
活性雰囲気下で還流温度にあたため、１時間還流温度で
反応させた。粗反応混合物をヘキサン類で飽和されたシ
リカゲルカラムに注ぎ入れた。ｌｌのへキサン類、つい
でｌｌの２０％酢酸エチルのヘキサン類溶液（Ｖ／Ｖ　
）で溶出して、１．４３ｙ（１ｏ。
％）の標題化合物を得島 分析的に純粋な試料は酢酸エチルのヘキサン類混合溶液
（８％　ｖ／ｖ）から再結晶して鈎られた；毒、ｐ、ｌ
　５５−１５６℃。
ＭＳ（ＣＩ　）　：ｍ／　ｇ−２９６（、ｎ＋Ｒ）”Ｊ
Ｒ（ＫＪ３ｒ）’ｔｘＧｊ　　：　　２１　１　０（ｓ
）、　１６８０（ａＪ、　１５９５（，９１，１５０６
（＄）。
ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、）δ：　９．５７（ｄ、ＩＨ
，／−７，４Ｒｊ）、７．４８　７．４４（ｙｘ、２Ｍ
）、７．２４−７．１０（ｍ。
７Ｂ）、６．７３（ｄｄ、　ｌＨ，Ｊ−７，４，１６Ｒ
ｇ　）　。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：１９２．０７．１６４．
３８．１６４．１５．１４４．８２．１３４．７３．１
３４．６９．１３２．３６．１３２．４７．１１６．３
０．１１５．８４．１０８．９０ 元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、ＮＯとしての計算値：Ｃ“
、７３．２１；Ｈ，３，７５；Ｎ、４．７４測定値：Ｃ
，７３，０３；Ｈ，３，８５；Ｎ、４．７４水素化ナト
リウム（１２０ｒＩＴ９．６〇−鉱油分散液、３倶ｗ＆
ｏＬ）の乾燥テトラヒドロフラフ（２１Ｌｔ）冷却懸濁
液（０℃、氷水浴）に不活性雰囲気下１０分間かけて４
当量部のアセト酢酸エチル（３３０μ！、２．６ｍｍｏ
Ｌ　　）を加えた。
均一の澄んだ溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に１５分
間かけて２５Ｍ　　ｎ−ＢｓＬｉ　　ヘキサン溶液（１
，１５Ｎ、２．９ｍ　ｔｙｈｏ　Ｌ　）を滴下して加え
た。オレンジ色のジアニオン溶液を０℃でさらに１時間
撹拌した。氷水浴を一７８℃のアセトン−ドライアイス
浴にかえ、そしてそのジアニオン溶液を４−シアノ−５
，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２，４−ペンタ
ジェナール（ｏ、５ｙ、１．７溝ｍｏｌ）を含有するテ
トラヒドロフラン（１０Ｉｌｔ）溶液にカニューラ管を
用いて入れた。−７８℃で５分間反応させ、次に４０ゴ
の１Ｍｌ１Ｃ１水溶液で希釈した。有機物質を２回酢酸
エチル（５０ｇｘ２）で抽出した。有機層を一緒にして
、Ｍｇ５Ｑ上で乾燥し、減圧下に濃縮した。所望生成物
をシリカゲルカラムにかけ、１．５Ａ’の３０％（Ｖ／
Ｖ　）酢酸エテルのへキサン類液で溶出し、ｏ、５７ｙ
（７９％）の標題化合物を、ガム状の固体として得た。
’Ｂ　　Ｎ、５ＩＲ（ＣＤＣＩ！、）δ　：　　７．３
８−７．３３　　（２Ｈ，ｔｎン、７．１８　７．０４
（６／ｌ／、ｍ）、６．５０（１／７．ｄ、Ｊ−１５，
６／７ｇ）、６．４１　（ｔｕ、　ｄｄ、Ｊ−５，０４
，１５，６Ｈｇ）、４．７３（ｌＨ，ｂｙ）、４．１９
　（２１１＊　　ｑ　、Ｊ−７，１Ｈｇ）、３．４７（
２／７．ａ）、　３．２２（ＬＨ，ｂｙ）、２．８３−
２．８１（２Ｈ、ｔｎ　）、１．２８（３Ｈ，ｇ、Ｊ−
７，１Ｈｇ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤ（、”ｌ、）δ：２０２．３２．１
６６．７９．１６３．４９．１６３．２３．１５３．９
３．１３６．９２．１３４．３６．１３４．０８．１３
２．４４．１３２．２４．１３２．１４．１２４．７９
．１１７．４９．１１５．８１゜１１５．６Ｕ、１１０
．３１，６７．３１，６１．５７．４９．８５．４９１
４．１４．０７゜ ロフェニル　−３，５−ジヒドロキシ−６，８−ノナジ
ェン酸エチル ８−シアノ−９，９−ビス（４−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシ−３−オキソ−６，８−ノナジェン酸エ
テル（０，４９Ｆ、１．１５倶ｍｏｌ）の８ｄの乾燥テ
トラヒドロフラン溶液に０℃（氷−水浴）で不活性雰囲
気下トリエチルボランのテトラヒドロフラノ溶液（ＩＭ
、１．４Ｍ、１４ｔｕｍｏｒ）を加えた。淡色の混合物
を全部で１時間撹拌した。
冷却用の氷水浴をアセトン−ドライアイス浴に置き換え
、その反応混合物にＮａＢＥ、（５６Ｗ、１．４８ｖａ
ｍｏｊ）を加えた。反応懸濁物を一り８℃゛で１時間撹
拌すると、澄んで均一な淡黄色の溶液となった。粗混合
物を２００μｊのメタノール（リエージエントグレード
ンで希釈し、さらに−７８℃で１．５時間撹拌した。粗
反応混合物を１ＭＭＣｌ水溶液３０１１１７で希釈し、
次に酢酸エチル（４０ｍｊＸ２）で抽出した。有機層を
一緒にし、ＭＱＳＯ，上で乾燥し、次に減圧下に濃縮し
て、粘性のあるシロップ状物として生成物を得た。それ
をさらに５０就の乾燥したメタノールで希釈し、そのメ
タノール性の溶液を室温で１６時間置き、減圧下に蒸発
した。粗生成物を液出溶媒として２１０４０％酢酸エチ
ルのヘキサン類（Ｖ／Ｖ　）溶液を用いた高速シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー法によって精製し、０．４
０Ｆ（７２％）の標題化合物を得た。
ＭＳ　（Ｃ’　Ｉ　）ｔｐｈ／ｇ　−３９２（Ｍ　２Ｈ
ｚＯ）Ｈ＋ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｖｔｎａｚ　　：　３４
５０（ＪＪ、２１１０（ａ）、１７２９（８Ｊ、１６０
０（ａ入１５０６（ａＪ、１２３０（ａ）。
’１１　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）　δ：　７．３７　７．
３２　（２Ｚ／　、ｔｎ　）、７．１６−７．０４（１
／、鴨）、６．５５（１７／、ｄ、／−１５ｕｇ）、６
．３７（ＩＨ，ｄｄ、／−１５，５Ｈ廖）、４．５８（
Ｉ　Ｈ、ｓ　）、４．３２（１ｕ、気）、４．１７（２
／７．ｑ。
／−７Ｅｔ）、３．８３　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ−６ｕｇ
）、２．４９（２Ｈ、ｄ　、　／　＝６Ｈｚ）、１．６
９（２Ｚｌ／、ｍ）、１．２８　（３Ｈ。
ｔ、／−７Ｈｚ）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１、）　δ　：１７２．４８　、１
６３．３４．１６３．０５．１５３．５３．１３８．５
４．１３５゜７３．１３４．１８．１３２．３．１３２
．０．ｌ　２３．８７．１１５．７．１１５．４．１１
７．５９．１１０．６２．７１．４４．６８．５０゜６
０．９３．４２．３４．４１．４９．１４．１５゜元素
分析　０２４Ｈ’Ｉｓ”ＩＮＯ＋としての計算値：Ｃ，
６７，４４：Ｈ，５，４２；＃、３．２８測定値：Ｃ，
６３，０２；Ｈ，５，３６；＃、３．００（±）−ＣＥ
）−エリスロー８−シアノ−９，９−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−６，８−ノナジ
ェン酸エテル（３６１１Ｍｉ、０．０８６ｓｓｏυの１
．０鱈のテトラヒドロフラン（リエージエントグレード
）溶液に、０℃（氷−水浴）で不活性雰囲気下１００Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液（８４μｊ、０．０８４ｔｈｍ
ｏｌ）を５分間かげて滴下して加えた。その添加速度は
反応混合物の色の変化が起こらないようなものにした。
全部で３．５時間Ｏ℃で撹拌してケン化反応を行ない、
粗製混合物を凍結乾燥して定量的収率で標題化合物を得
た。
１　Ｒ（ＫＥ　ｒ）　’ｍＷ！　：　３４３８（＃）、
２１１３（ｖｔ　１６００に８）、１５７９（ｓ）、１
５０６（ａ）、１２３４（ａ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｕ　−ｄ６　）δ：　７．５−７
．４　（２Ｈ、ｍ　）、７．４−７．２（６Ｈ、ｍ）、
７．１９（ＩＨ，６ｒ）、６．４−６．２（２Ｈ，惰）
、　５．２４（１１１，ｂデ）、４．３１（ｌｆｆ。
Ｓ）、３．７４（ＩＺ？、ｍ）、３．０８（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝１５．ＩＲπ）、１゜８９（１＃、ｄｄ、ノー１
５．７Ｂｇ）、１．６２−１．４０（１，惰）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１７６．０４．１６
２．４８．１６２．２９．１５２．２０．１４０．７５
．１３５．９０．１３３．９８．１３２．０８．１３１
．７７．１２２．０４．１１７．２１．１１５．６４．
１１５．３５．１１０．６４．６７．６９．６５．６１
．４４．２４．４３．５４゜元素分析　Ｃ，Ｂ　、、Ｆ
、ＮＯ，Ｎａとしての計算値：Ｃ，６２，７１：Ｈ，４
，３１：Ｎ、３．３２測定値：（、’、６１．８６；Ｈ
，４，７７；）Ｙ、３．１４実施例８゜ Ａ、　　（±）−エリスロー８−シアノ−９，９−ビス
（４−７ノナジエン酸 （±）−エリスロー８−シアノ−９，９−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−６，８−／
ナシエン酸エテル（１０９，３Ｔｎ９．０．２６５ｍ０
１）（１）２’１Ｌ１７１’ラヒドロフラン（リニージ
エントグレード）溶液に、０℃（氷−水浴）で２５９μ
！のｌ、０Ｍ水酸化す）　ＩＪウム溶液を加えた。淡黄
色懸濁物を０℃（氷−水浴）で２時間撹拌し、澄んだ淡
黄色溶液を形成した。粗反応混合物を０．５ＪのＨＣ６
水溶液（１，Ｏ＆）で希釈し、有機生成物を酢酸エチル
（３ｏｍｚｘ２）へ抽出した。有機抽出物を一緒にし、
Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、減圧下に濃縮して、淡色のガム
状物を得た。粗製の遊離酸（１１７■）を高真空（０，
０１ｓ毒Ｈｒｔ）で室温下２４時間乾燥し、次の工程に
用いた。
Ｂ、　　）ランス−（Ｅ）−Ｚ−（ビス（４−フルオロ
フェニル）物を得た。
二トリル 工程Ａからの乾燥した酸を、４．　Ｑ　ｒａｔの乾燥メ
ナレンクロライドに室温で溶解した。この撹拌している
溶液に０．３ｙ（０，７１ｇｍａ（）の１−７クロヘキ
シルー３−（２−モルホリノエテル）カルボジイミド　
メ）−ｐ−トルエンスルホネートを加えた。室温で１２
時間かけてラクトン化反応を完結させた。減圧下にほと
んどの溶媒を蒸発させ、残留物を水（３０ｇ）で況い、
酢酸エチル（３０μＸ２）で抽出した。有機層を一緒に
して、ＭＱＳＯ，上で乾燥し、減圧下に濃縮し、淡黄色
シロップ状物を得た。粗生成物をシリカゲルの短かいカ
ラムにかけ、４０％酢酸エテルのヘキサン溶液（Ｖ／Ｖ
　）で溶出し、９７η（９８％）の標題化合ＭＳ（ＣＩ
）：ｍ乙ｇ−３８２（Ｍ＋Ｈ）”Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）
　ｙ　ｔｎａｚ　：　３４５０（ａ）、２１１３（ａＬ
　　１７３５（８）、１６００ｔｓｌ、１５０６（８１
，１２３３（６１，７５０（ｓ）　。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　７．３７−７．３２Ｃ
２Ｈ，淋）、７．１６−７．０２（６Ｂ、悟）、６．４
８（１ｆｆ、ｄ、／＝１５．６Ｊｇ）、６．３３（ＩＨ
，ｄｄ、／−１５，６，５，９Ｂｇ）、５．２７（１７
／、ｓ）、４．４０　（ｔＨ，ｂｙ）、２−７６　（１
＆。
ｄｄ　、　／−４，６、１７，６Ｊ７ｇ）、２．６２　
（ＩＭ、　ｄｄ　、　Ｊ−２，１、１７，６Ｊｇ）、２
．１６　（ＩＨ、ｂｒ）、２．０５（ＩＨ。
ｄ、７−１４／ｇ）、１．８７（ｌＨ，ｄｔ、Ｊ−２，
６，１０，９＃ｇ）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、）δ：１６９．１１，１６４
．２．１６４０．１５５．３９．１３６．１．　１３４
．２．１３３．１２．１３２．３２，１３２．０２．１
２６．６６．１１７．２７、１１５．９４． １１５．６７． １０９．７２． ７４．９２． ６２．５７． ３８．６８． ３６．０７゜ 元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、ＮＯ，としての計算値：
Ｃ，６３，３１；Ｈ，５，０７；Ｎ、３．３６測定値：
Ｃ，６３，９０；１１，５．１７；Ｎ、３．１５出 願 人 ブリストルーマイヤーズ カンノｆニー 代 理 人

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、それぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、
    Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
    基で； Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼基、▲数式、化
    学式、表等があります▼基又はＢ基で； Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
    化学式、表等があります▼で； ｎは、０又は１で； Ｂは、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル基、−ＣＨ
    ＿２ＯＨ基、−ＣＨ＿２Ｘ基又は−ＣＨ＿２Ｚ基で； Ｒ＾５は、水素原子、加水分解しうるエステル基又は非
    毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンで；Ｚ
    は、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
    学式、表等があります▼で； Ｘは、臭素原子、塩素原子又はヨード原子で；Ｒ＾７は
    、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基で；Ｒ＾８はフェニル基で
    、それは非置換又は１個又は２個のＣ＿１＿−＿４アル
    キル置換基又は塩素原子置換基で置換されている）。 ２、該化合物が、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （上式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、それぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、
    Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
    基で； Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
    化学式、表等があります▼で； Ｒ＾５は、水素原子、加水分解しうるエステル基又は非
    毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである
    ）である請求項１に記載の化合物。 ３、該化合物が次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、それぞれ独立に
    水素原子、弗素原子、塩素原子又はメチル基で； Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
    化学式、表等があります▼で； Ｒ＾５は、水素原子、加水分解しうるエステル基又は非
    毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである
    ）である請求項２に記載の化合物。 ４、該化合物がエリスロ−８−シアノ−９，９−ビス（
    ４−フルオロフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−６，
    ８−ノナジエン酸又はその非毒性の薬学的に許容しうる
    塩である請求項３に記載の化合物。 ５、該化合物がトランス−２−〔ビス（４−フルオロフ
    エニル）メチレン〕−４−（テトラヒドロ−４−ヒドロ
    キシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−ブ
    テンニトリルである請求項３に記載の化合物。 ６、該化合物が、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、それぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、
    Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
    基で； ｎは、０又は１である） である請求項１に記載の化合物。 ７、該ｎが０である請求項６に記載の化合物。 ８、該ｎが１である請求項６に記載の化合物。 ９、該Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のそれぞれが
    、水素原子、弗素原子、塩素原子及びメチル基から成る
    群から選ばれる請求項７に記載の化合物。 １０、該Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のそれぞれ
    が、水素原子、弗素原子、塩素原子及びメチル基から成
    る群から選ばれる請求項８に記載の化合物。 １１、該化合物が、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、それぞれ独立に
    水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、
    Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
    基で； Ｂは、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル基、−ＣＨ
    ＿２ＯＨ基、−ＣＨ＿２Ｘ基又は−ＣＨ＿２Ｚ基で； Ｚは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
    化学式、表等があります▼で； Ｘは、臭素原子、塩素原子又はヨード原子で；Ｒ＾７は
    、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基で；Ｒ＾８はフェニル基で
    、それは非置換又は１個又は２個のＣ＿１＿−＿４アル
    キル置換基又は塩素原子置換基で置換されている） である請求項１に記載の化合物。 １２、該Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のそれぞれ
    が、水素原子、弗素原子、塩素原子又はメチル基から成
    る群から選ばれる請求項１１に記載の化合物。 １３、該ＢがＣ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル基で
    ある請求項１２に記載の化合物。１４、該Ｂが−ＣＨ＿
    ２ＯＨ基である請求項１２に記載の化合物。
JP1217613A 1988-08-25 1989-08-25 抗過コレステロール血症ニトリル化合物 Pending JPH0283361A (ja)

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US236563 1988-08-25
US07/236,563 US4927944A (en) 1988-08-25 1988-08-25 Antihypercholesterolemic nitrile compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5321112A (en) * 1992-12-22 1994-06-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company Copolymerizable ultraviolet radiation absorbing compounds and polymers made therewith
US5603514A (en) * 1994-02-28 1997-02-18 Jencks; Andrew D. Circular warp-knit electromagnetic emission-shielding gasket
CN111225672B (zh) 2017-10-16 2023-09-29 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1222926C2 (de) * 1960-03-09 1976-07-15 General Aniline & Filme Corporation, New York, N.Y. (V.St.A.) Schuetzen organischer stoffe gegen uv-strahlung
US4004048A (en) * 1974-07-05 1977-01-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Rapid fixation of agents on flexible substrates
JPS62167343A (ja) * 1986-01-20 1987-07-23 Toagosei Chem Ind Co Ltd ポリ弗化ビニリデン組成物
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US5151545A (en) * 1987-10-13 1992-09-29 Pfizer Inc. 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents

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