DE10147030A1

DE10147030A1 - Verfahren zur Trennung diastereomerer 1,3-Diol-Acetale

Info

Publication number: DE10147030A1
Application number: DE10147030A
Authority: DE
Inventors: Silke Bode; Michael Wolberg; Michael Mueller
Original assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Current assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2001-09-25
Publication date: 2003-03-27

Abstract

Nach dem Stand der Technik ist die Trennung diastereomerer 1,3-Diole bzw. der entsprechenden 1,3-Diol-Acetale oder von syn- und anti-1,3-Diolen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. (II) nur mit hohem technischen Aufwand unter Verlusten der gewünschten Produkte möglich. DOLLAR A Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Trennung diastereomerer 1,3-Diol-Acetale, bei dem eine partielle Hydrolyse des Gemisches dieser Verbindungen durchgeführt wird, ist es nunmehr möglich, mit einfachen Methoden diese voneinander mit einer hohen Produktausbeute zu trennen und damit eine vereinfachte Methode zur Bereitstellung von Ausgangsverbindungen zur Synthese von z. B. syn- und anti-konfigurierten 3,5-Dihydroxycarboxylaten zur Verfügung zu stellen. DOLLAR F1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung von diastereomeren 1,3-Diol-Acetalen.
Syn- und anti-konfigurierte 1,3-Diole, wie zum Beispiel 3,5-Dihydroxycarboxylate, und die entsprechenden acetalgeschützten Verbindungen sind pharmakologisch bedeutsame Wirkstoffe bzw. Vorläuferverbindungen. So werden beispielsweise syn-konfigurierte 3,5-Dihydroxycarboxylate zur Senkung des Blutcholesterinspiegels oder zur Behandlung von Arteriosklerose bzw. als Intermediate in der Synthese dieser und anderer Wirkstoffe eingesetzt. Die anti-konfigurierten 3,5-Dihydroxycarboxylate sind weitaus weniger wirksam und dürfen in Formulierungen dieser Wirkstoffe nicht enthalten sein. Bei der Synthese von syn-3,5-Dihydroxycarboxylaten und anderen syn-1,3-Diolen bzw. den entsprechenden acetalgeschützten Verbindungen fallen diese in der Regel als Gemisch mit ihren anti-konfigurierten Diastereomeren an. Diese Mischungen sind aufgrund der sehr ähnlichen Eigenschaften von Diastereomeren oftmals nicht durch Destillation oder Chromatographie im geforderten Maße zu trennen. Eine Trennung durch Kristallisation ist ebenfalls oftmals nicht möglich, da 1,3-Diole bzw. 3,5-Dihydroxycarboxylate häufig nicht kristallin sind.
Nach dem Stand der Technik [K. Pihlaja, Ann. Univers. Turkuensis Ser. A1 1967, 114 (Chem. Abstr. 1968, 69, 76439v)] sind kinetische Parameter für eine saure Hydrolyse von 1,3-Diol-Acetalen und deren Methyl-Derivaten bekannt. Für die syn- und die anti-Diastereomere, welche unabhängig voneinander untersucht wurden, wurde eine unterschiedliche Hydrolysegeschwindigkeit beschrieben.
Die direkte Trennung eines Gemisches aus syn- und antikonfigurierten 1,3-Diolen durch Kristallisation, Destillation oder Chromatographieverfahren ist nur mit sehr hohem Aufwand oder sehr häufig auch gar nicht möglich (Y. Tamaru et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 4062; T. Trieselmann, Dissertation, Universität Marburg, 1999; M. E. Jung, O. Kretschik, J. Org. Chem. 1998, 63, 2975).
Die nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung sowie zur Trennung von syn- und antikonfigurierten 1,3-Diolen und deren Derivaten, wie z. B. die Destillation nach Derivatisierung haben den Nachteil, daß mehrere Arbeitsschritte erforderlich sind, um zu dem gewünschten Produkt zu gelangen, was mit einer erniedrigten Ausbeute einhergeht (J. G. Pritchard et al., J. Org. Chem. 1963, 28, 1545; K. Pihlaja et al., Acta Chem. Scand. 1969, 23, 2299).
Es ist daher Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zu schaffen mit dem es möglich ist, aus einem Gemisch, bestehend aus Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. (II),

mit R und R¹ Komponenten aus der Gruppe Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl und mit R² und R³ Komponenten aus der Gruppe R bzw. R¹ sowie Wasserstoff und Alkyloxy, eine Trennung in die Einzelverbindungen nach der allgemeinen Formel (I) und (II) durchzuführen. Die Formeln (I) bzw. (II) umfassen hier nicht nur Verbindungen nach der abgebildeten absoluten Konfiguration, sondern auch relative Konfigurationen, d. h. das Verfahren umfaßt sowohl die Trennung racemischer als auch nicht racemischer, insbesondere enantiomerenreiner Verbindungen nach Formel (I) bzw. (II).
Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Synthese von 3,5-Dihydroxycarboxylaten und deren Derivaten zur Verfügung zu stellen, die als Edukte für die Synthese von Pharmawirkstoffen eingesetzt werden können. Die Arbeitsschritte der bekannten Arbeitsmethoden zur Trennung von syn- und anti-konfigurierten Acetalen von 3,5-Dihydroxycarboxylaten und Herstellung von syn- und anti-konfigurierten 3,5-Dihydroxycarboxylaten sollen reduziert werden, um beispielsweise durch Umgehung aufwendiger chromatographischer Prozeduren Lösungsmittel einzusparen, die Produktausbeute zu erhöhen und eine schnelle Synthese diastereomerenreiner 3,5-Dihydroxycarboxylate und Trennung von syn- und anti-konfigurierten 3,5-Dihydroxycarboxylaten bzw. der entsprechenden Acetale zu erreichen.
Die bisher und im Folgenden verwendeten Begriffe "syn" und "anti" werden nach der Definition von S. Masamune et al. (Angew. Chem. 1980, 92, 573) verwendet. Demnach werden zwei Substituenten (hier: Oxy-Substituenten) auf der gleichen Seite der Hauptkohlenstoffkette (hier: R → R¹), die in ihrer Zickzack-Anordnung betrachtet wird als "syn-ständig" bezeichnet, während solche, die auf gegenüberliegenden Seiten der Hauptkohlenstoffkette positioniert sind, als "anti-ständig" bezeichnet werden. Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) sind somit syn-konfiguriert und Verbindungen nach Formel (II) anti-konfiguriert.
Ausgehend vom Oberbegriff des Anspruchs 1 wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst mit den im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen Merkmalen.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Trennung von diastereomeren 1,3-Diol-Acetalen ist es nunmehr möglich, aus einem Gemisch dieser Verbindungen das gewünschte syn- oder anti-Produkt zu isolieren und zu synthetisieren.
Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die erfindungsgemäße Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, in dem ein Gemisch umfassend Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. (II) mit R und R¹ Komponenten aus der Gruppe Alkyl und Cycloalkyl, die gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können und/oder einfach oder mehrfach mit Heteroatomen substituiert sein können, sowie Komponenten aus der Gruppe Aryl und Aralkyl umfaßt, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit Alkylsubstituenten oder Heteroatom-haltigen Substituenten substituiert sein können und/oder Heteroatome im aromatischen Ringsystem enthalten können, und R² und R³ Komponenten aus der Gruppe R bzw. R¹, sowie Wasserstoff und Alkoxy, partiell hydrolysiert wird, bewirkt daß dieses Gemisch gegenüber herkömmlichen Arbeitsmethoden wie Chromatographie einfacher und mit verbesserter Produktausbeute getrennt werden kann.
1,3-Diol-Acetale nach der allgemeinen Formeln (I) bzw. (II) (syn- und anti-1,3-Diol-Acetale) nehmen in Abhängigkeit von der relativen Konfiguration der Carbinol- Kohlenstoffatome unterschiedliche Vorzugskonformationen ein. Aus den Konformationsunterschieden ergibt sich eine unterschiedliche Reaktivität und Stabilität dieser Verbindungen. Bei der erfindungsgemäßen partiellen Hydrolyse eines Gemisches aus diastereomeren Verbindungen der Formeln (I) und (II) reagieren bevorzugt die anti-1,3-Diol-Acetale (Formel II) zu den entsprechenden anti-1,3-Diolen ab, so daß das Diastereomerengemisch in ein Gemisch nichtdiastereomerer Verbindungen überführt wird. Da sich zwei nichtdiastereomere Verbindungen für gewöhnlich in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie zum Beispiel der Polarität oder dem Siedepunkt, erheblich stärker unterscheiden als zwei diastereomere Verbindungen, ist das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugängliche Substanzgemisch aus syn-1,3-Diol-Acetal und anti-1,3-Diol einfacher zu trennen als das zugrundeliegende Diastereomerengemisch aus syn- (Formel I) und anti-1,3-Diol-Acetal (Formel II).
Die Trennung eines Gemisches aus diastereomeren 1,3- Diol-Acetalen der allgemeinen Formeln (I) bzw. (II) nach dem hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erfordert gegenüber sonst verwendeten Methoden weniger Arbeitsschritte und weniger aufwendige Trennmethoden, wodurch Produktverluste vermindert werden und weiterhin die Lösungsmittelmenge und die Menge anderer benötigter Ausgangsverbindungen und Reagenzien reduziert werden kann. Durch dieses Verfahren wird außerdem ein besonders produktschonendes Trennverfahren ermöglicht, da weder mit aggressiven Chemikalien noch mit mechanisch oder thermisch schädigenden Methoden gearbeitet wird. Weiterhin kommt es nicht zur Bildung von Nebenprodukten, welche die Produktreinheit beeinflussen. Die Bezeichnung "Gemisch" soll hier so definiert werden, daß die Verbindungen nach den allgemeinen Formeln (I) bzw. (II) in unterschiedlichen Konzentrationen in einer Lösung vorliegen können. Das Verhältnis der Konzentration der Verbindungen nach den allgemeinen Formeln (I) bzw. (II) hat dabei für den Trennprozeß keine Wirkung.
Im folgenden soll das erfindungsgemäße Verfahren beispielhaft beschrieben werden.
Zur Trennung eines Gemisches umfassend Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. (II)

wird eine Hydrolyse durchgeführt. Dabei umfassen R und R¹ Komponenten aus der Gruppe Alkyl und Cycloalkyl, die gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, iso- Propyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, neo- Pentyl, Hexyl, Vinyl, Allyl, Propenyl-, Butenyl-, iso- Butenyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und/oder einfach oder mehrfach mit Heteroatomen aus der Gruppe Si, N, P, O, S, F, Cl, Br oder I substituiert sein können, wie beispielsweise Chlormethyl, Hydroxymethyl, Benzyloxymethyl, (tert- Butyloxycarbonyl)-methyl, (Trialkylsilyl)-vinyl oder (Trialkylsilyl)-ethinyl. R und R¹ können ebenfalls Komponenten aus der Gruppe Aryl oder Aralkyl umfassen, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit einer Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylfunktion oder einem Heteroatom-haltigen Substituenten substituiert sein können und/oder Heteroatome, wie beispielsweise N, P, O, oder S im aromatischen Ringsystem enthalten können. Die Aryl-, Aralkyreste können beispielsweise die Reste Phenyl, p-Tolyl, Benzyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, Naphthyl, Furanyl, oder Pyridinyl sein. R² und R³ sind Komponenten aus der Gruppe R und R¹ sowie Wasserstoff und Alkoxy, wie z. B. Methoxy oder Ethoxy. Die Alkylreste für R, R¹, R² und R³ können sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste umfassen sowie in einer oder mehreren Positionen in Form einer C-C Doppel- oder Dreifachbindung ungesättigt vorliegen. Weiterhin ist es möglich, daß R und R¹ bzw. R² und R³ einem gemeinsamen Ringsystem angehören. Die Cycloalkylreste in R, R¹, R² und R³ können ringförmige Kohlenwasserstoffketten, die aus 3 bis 20 Kohlenwasserstoffatomen bestehen und die eine C-C Doppel- oder Dreifachbindung enthalten, umfassen. Alkyl- und Cycloalkylreste in R, R¹, R² und R³ können ein- oder mehrfach mit Ester-, Carbonsäure-, Oxy- oder Halogenfunktion substituiert sein.
Zur Hydrolyse können Brönstedt oder Lewis Säuren eingesetzt werden. Brönstedt Säuren (Protonen-Donatoren) können beispielsweise HCl, NH₄ ⁺ oder H₂SO₄ sein. Lewis Säuren (Elektronenpaar-Akzeptoren) können beispielsweise BF₃, AlCl₃, SiF₄, SnCl₄, FeCl₃ oder PF₅ sein. Als geeignet haben sich Carbonsäuren und Mineralsäuren erwiesen. Besonders geeignet sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure.
In Wasser schwer lösliche Verbindungen können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren dadurch getrennt werden, daß sie zunächst in einem organischen Lösungsmittel gelöst werden und anschließend hydrolysiert werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise Alkane, Halogenalkane, Carbonsäureester und deren Derivate, ungesättigte und aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Ether, Alkohole, Sulfoxide und Sulfone eingesetzt werden. Mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel haben dabei den Vorteil, daß der für die Hydrolyse benötigte Katalysator nach der Reaktion leicht durch Extraktion mit Wasser entfernt und so vom Produkt abgetrennt werden kann. Als vorteilhaft haben sich weiterhin leicht flüchtige Lösungsmittel erwiesen, wie z. B. Dichlormethan, da die Abtrennung des Lösungsmittels bei milden Bedingungen (niedrige Temperatur, einfache Recyclierung des Lösungsmittels) möglich ist.
Die Hydrolyse kann durch Neutralisation des Katalysators oder Extraktion des Produkts oder destillative Entfernung des Lösungsmittels beendet werden. Die Neutralisation des Katalysators kann durch Zugabe von Metallcarbonaten, Metallhydrogencarbonaten, Metallhydroxiden oder stickstoffhaltigen Basen wie z. B. Ammoniak, Alkylaminen, aromatischen Stickstoffheterozyklen erfolgen. Die Entfernung des Lösungsmittels kann durch Destillation erfolgen, die Extraktion des Produkts kann z. B. mit Hilfe von Adsorber-Harzen durchgeführt werden.
Die Trennung der hydrolysierten Verbindung von der nicht-hydrolysierten Verbindung ist durch Einsatz einfacher physikalisch-chemischer Methoden, wie z. B. Destillation, Kristallisation, Extraktion oder Verteilungschromatographie möglich. Der Einsatz dieser Trennverfahren wird erst durch die Nutzung der erfindungsgemäßen partiellen selektiven Hydrolyse möglich. Durch die Hydrolyse werden Produkte (Diol und Acetonid) erzeugt, die sich wesentlich stärker in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften unterscheiden als beispielsweise syn- und anti-Diol oder syn- und anti- Acetonid.
In einer vorteilhaften Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, in der das Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird, wird eine Erhöhung der Produktausbeute möglich. Dadurch, daß die Produkte kontinuierlich aus dem Gleichgewicht entfernt werden, z. B. durch Destillation, wird das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite der Produktbildung verschoben und damit eine höhere Ausbeute erzielt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die gezielte Synthese stereoisomerenreiner oder stereoisomerenangereicherter 1,3-Diole bzw. 1,3-Diol Acetale und deren Derivate, die für die Folgechemie eingesetzt werden können. So ist es beispielsweise möglich syn-konfigurierte 3,5-Dihydroxycarboxylate zu synthetisieren, die zur Senkung des Blutcholesterinspiegels oder zur Behandlung von Arteriosklerose bzw. als Intermediate in der Synthese dieser und anderer Wirkstoffe eingesetzt werden können. Anti-konfigurierte Verbindungen dürfen in diesen Wirkstoffen nicht enthalten sein.

Beispiele

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren beschrieben, mit dem ein Gemisch aus einem syn-konfigurierten und einem anti-konfigurierten 3,5-Dihydroxycarboxylat nach Formel (III) bzw. (IV) durch partielle Hydrolyse der entsprechenden Acetale nach Formel (VII) bzw. (VIII) in die einzelnen syn- und anti- konfigurierten Verbindungen getrennt werden kann. R habe hier die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) bzw. (II) und R⁴ habe hier die gleiche Bedeutung wie R bzw. R¹ in Formel (I) bzw. (II) und zusätzlich Wasserstoff.
Ein Diastereomerengemisch aus syn- und anti-3,5-Dihydroxycarboxylaten der Formel (III) und (IV) wird nach bekannten chemischen Arbeitsmethoden (Klausener, A.; (1991) Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Aufl. (Hrsg. H. Hagemann, D. Klamann) Bd. E 14a/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York; 1-783) als Acetal geschützt, das heißt in ein entsprechendes Diastereomerengemisch der Acetale der Formel (VII) und (VIII) überführt. Dazu wird das Gemisch aus (TII) und (IV) mit einem Keton (V) oder einem Acetal (VI) sowie einer katalytischen Menge Säure behandelt (Reaktion A). Die Reste R² und R³ haben hier die gleiche Bedeutung wie in den allgemeinen Formeln (I) und (II) und R⁵ und R⁶ die gleiche Bedeutung wie R bzw. R¹ in den allgemeinen Formeln (I) und (II). Bevorzugt werden hierfür Aceton oder 2,2-Dimethoxypropan benutzt und als Katalysator eine Sulfonsäure, wie z. B. Camphersulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Das Diastereomerengemisch der syn- (Formel VII) und anti-konfigurierten (Formel VIII) Acetale wird mittels einer katalytischen Menge einer Säure in Anwesenheit von Wasser und einem organischen Lösungsmittel behandelt, womit die partielle Abspaltung der soeben eingeführten Acetalschutzgruppe eingeleitet wird (Reaktion B). Als Säure können Mineralsäuren oder organische Säuren verwendet werden, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder jede andere Säure, welche eine Abspaltung der Acetalschutzgruppen bewirken kann, zum Beispiel Eisen(III)chlorid. Chlorwasserstoffsäure ist bevorzugt. Als organisches Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, welches die in die Reaktion eingesetzten Acetale zu lösen vermag, wie z. B. Alkane, Halogenalkane, Carbonsäuren und deren Derivate (z. B. Ester und Amide), ungesättigte und aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Ether, Alkohole, Sulfoxide, und Sulfone. Dichlormethan ist bevorzugt. Die Reaktion wird analytisch verfolgt, z. B. mittels Gaschromatographie (GC); Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) oder Dünnschichtchromatographie (DC). Sobald das anti-konfigurierte Acetal der Formel (VIII) nicht mehr nachweisbar ist oder deutlich dezimiert ist, wird die Reaktion durch Neutralisation oder Anwendung einer anderen geeigneten Methode zum Entfernen der als Katalysator eingesetzten Säure abgebrochen. Besonders geeignet hierfür ist die Zugabe von Basen, wie z. B. Metallcarbonaten, Metallhydrogencarbonaten, Metallhydroxiden oder stickstoffhaltigen Basen, wie z. B. Ammoniak, Alkylamine oder aromatische Stickstoffheterozyklen. Die Reaktion kann weiterhin durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels - bevorzugt durchgeführt im Vakuum - abgebrochen werden.
Das so erhaltene Gemisch aus anti-konfiguriertem 3,5-Dihydroxycarboxylat (Formel IV) und nicht abreagiertem syn-konfigurierten Acetal (Formel VII), wird anschließend durch bekannte physikalisch-chemische Methoden getrennt (Reaktion C), wie z. B. Destillation, Kristallisation, Extraktion oder Verteilungschromatographie.
Das syn-konfigurierte Acetal (Formel VII) kann durch Abspaltung der Acetalschutzgruppe in das syn-konfigurierte 3,5-Dihydroxycarboxylat (Formel III) umgewandelt werden (Reaktion D). Die Abspaltung der Acetalschutzgruppe kann durch bekannte chemische Arbeitsmethoden, z. B. Hydrolyse in Anwesenheit von Säuren, durchgeführt werden (siehe z. B. H. Jendralla et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2962-2983).

Ausführungsbeispiele

Das im nachfolgenden Ausführungsbeispiel 1 verwendete Diastereomerengemisch A kann durch Borhydrid-Reduktion des entsprechenden δ-Hydroxy-β-ketoesters erhalten werden, wie beschrieben in M. Wolberg et al., Angew. Chem. 2000, 112, 4476. Vorteilhafterweise kann ein nichtkristallisierender Mutterlaugen-Rückstand aus der dort beschriebenen Synthese des 3,5-Dihydroxycarboxylats syn- (3R,5S)-6-Chlor-3,5-dihydroxyhexansäure-tert-butylester (ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CH₂Cl und R⁴ = C(CH₃)₃) eingesetzt werden.

Beispiel 1

Trennung eines Gemisches der diastereomeren 3,5-Dihydroxycarboxylate syn-(3R,5S)-6-Chlor-3,5-dihydroxyhexansäure-tert-butylester und anti-(35,5S)-6-Chlor- 3,5-dihydroxyhexansäure-tert-butylester (Diastereomerengemisch A, ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CH₂Cl, R⁴ = C(CH₃)₃).
Eine Lösung des Diastereomerengemisches A (34.5 g, 123 mmol, Reinheit 85%, Diastereomerenverhältnis syn/anti = 9 : 1, ee (syn) und ee (anti) > 99. 5%) in Aceton/ 2,2- Dimethoxypropan (210 mL, 50 : 50 v/v) wird mit (+)-Camphersulfonsäure (0.5 g, 2.2 mmol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Komponenten werden anschließend im Vakuum entfernt, und das resultierende Öl wird in Dichlormethan gelöst (0.7 L). Die Lösung wird mit verdünnter (2 molL^-1) Salzsäure (3.2 mL) versetzt und bei 20°C intensiv gerührt. Nach 3 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter NaHCO₃- Lösung (70 mL) abgebrochen, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser (200 mL) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat/iso-Hexan (120 mL, 10 : 90 v/v) aufgenommen und durch eine Schicht Kieselgel (10 cm ∅, 0.38 kg SiO₂) filtriert. Das Acetal syn-(3R,5S)-6-Chlor-3,5-(isopropylidendioxy)- hexansäure-tert-butylester (eine Verbindung der Formel (VII) mit R = CH₂Cl, R⁴ = C(CH₃)₃ und R₂ = R₃ = CH₃) wird als schwach gelbes Öl erhalten. Ausbeute: 23.2 g (67%; bezogen auf eingesetztes syn-Diastereomer ca. 75%). Diastereomerenverhältnis syn/anti = 221 : 1 (GC-MS- Analyse, Kapillarsäule "HP-5MS" (Hewlett-Packard), 120°C). [α] 25|D = +3.1 (c = 1.3, CHCl₃), ee > 99.5% (GC-Analyse, Kapillarsäule "FS-Cyclodex beta-1/P" (CS GmbH), 135°C).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 20°C): δ = 1.24 (m, 1H, H-4), 1.39 (s, 3H, CH₃), 1.45 (s, 9H, C(CH₃)₃) überlagert mit 1.46 (s, 3H, CH₃), 1.76 (dt, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H, H-4), 2.33 (dd, J = 15.2, 6.1 Hz, 1H, H-2), 2.45 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1H, H-2), 3.40 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H, H-6), 3.51 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H, H-6), 4.06 (m, 1H, H-5), 4.28 (m, 1H, H-3).
¹³C-NMR (75.5 MHz, CDCl₃, 20°C): δ = 19.7 (CH₃), 28.1 (C(CH₃), 29.8 (CH₃), 33.9, 42.5, 47.1 (C-4, C-2, C-6), 65.9, 69.2 (C-3, C-5), 80.7 (C(CH₃)₃), 99.2 (C(CH₃)₂), 170.0 (C-1).
HRMS (EI, 70 eV): berechnet für [M - CH₃]⁺. 263.1050, gefunden: 263.1037.
Das im nachfolgenden Ausführungsbeispiel 2 verwendete Diastereomerengemisch B kann durch Borhydrid-Reduktion des entsprechenden δ-Hydroxy-β-ketoesters und anschließende Acetalisierung mit 2,2-Dimethoxypropan erhalten werden, wie beschrieben in M. Wolberg et al., Angew. Chem. 2000, 112, 4476.

Beispiel 2

Trennung eines Gemisches der diastereomeren Acetale syn-6-Chlor-3,5-(isopropylidendioxy)-hexansäure-tertbutylester und anti-6-Chlor-3,5-(isopropylidendioxy)- hexansäure-tert-butylester (Diastereomerengemisch B, ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) mit R = CH₂Cl, R⁴ = C(CH₃)₃ und R₂ = R₃ = CH₃).
Eine Lösung des Diastereomerengemisches B (26.4 g, 94.7 mmol, Diastereomerenverhältnis syn/anti = 5.7 : 1) in Dichlormethan (475 mL) wird mit verdünnter (2 molL^-1) Salzsäure versetzt (2.4 mL, 4.8 mmol) und bei 20°C intensiv gerührt. Nach 4 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter NaHCO₃-Lösung (40 mL) abgebrochen, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Flashchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/iso- Hexan 33 : 67 v/v, Säule 6 cm ∅, 0.27 kg Kieselgel) wird analysenreines Acetal syn-6-Chlor-3,5- (isopropylidendioxy)-hexansäure-tert-butylester (eine Verbindung der Formel (VII) mit R = CH₂Cl, R⁴ = C(CH₃)₃ und R₂ = R₃ = CH₃) als schwach gelbes Öl erhalten. Ausbeute: 20.2 g (76%; 90% bezogen auf eingesetztes syn- Diastereomer). Diastereomerenverhältnis syn/anti = 83 : 1 (GC-MS-Analyse).
Durch fortgesetzte Elution wird der polarere entschützte 3,5-Dihydroxyester syn/anti-6-Chlor-3,5-dihydroxyhexansäure-tert-butylester (ein nahezu äquimolares Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CH₂Cl und R⁴ = C(CH₃)₃) als schwach gelbes, langsam erstarrendes Öl erhalten. Ausbeute: 3.0 g (13%). Diastereomerenverhältnis syn/anti = ca. 1 : 1.
Das im nachfolgenden Ausführungsbeispiel 3 verwendete Diastereomerengemisch C kann durch Borhydrid-Reduktion des entsprechenden δ-Hydroxy-β-ketoesters erhalten werden, wie beschrieben in G. Beck et al., Synthesis 1995, 1014.

Beispiel 3

Trennung eines Gemisches der diastereomeren 3,5-Dihydroxycarboxylate syn-6-Benzyl oxy-3,5-dihydroxyhexan- säure-tert-butylester und anti-6-Benzyloxy-3,5-dihydroxyhexansäure-tert-butylester (Diastereomerengemisch C, ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CH₂OCH₂Ph und R⁴ = C(CH₃)₃).
Eine Lösung des Diastereomerengemisches C (200 mg, 644 µmol, Diastereomerenverhältnis syn/anti = 7.3 : 1) in 2,2-Dimethoxypropan (3.0 mL) wird mit einer katalytischen Menge Camphersulfonsäure versetzt und 17 h bei 20°C gerührt. Flüchtige Komponenten werden anschließend im Vakuum entfernt, der verbleibende Rückstand in Dichlormethan (15 mL) gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure (340 µmol, 170 µL, 2 M) versetzt. Das Gemisch wird bei 20°C intensiv gerührt. Nach 2 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter NaHCO₃-Lösung (20 mL) abgebrochen, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flashchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/iso-Hexane 33 : 67 v/v) ergibt Acetal syn-6-Benzyloxy-3,5-(isopropylidendioxy)-hexansäure-tert-butylester (eine Verbindung der Formel (VII) mit R = CH₂OCH₂Ph, R⁴ = C(CH₃)₃ und R₂ = R₃ = CH₃) als schwach gelbes Öl. Ausbeute: 173 mg (77%; 88% bezogen auf eingesetztes syn-Diastereomer). Diastereomerenverhältnis syn/anti > 400 : 1 (GC-MS-Analyse).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 20°C): δ = 1.25 (m, 1H, H-4), 1.39 (s, 3H, CH₃), 1.44 (s, 9H, C (CH₃) 3), 1.47 (s, 3H, CH₃), 1.61 (dt, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H, H-4), 2.30 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H, H-2), 2.43 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1H, H-2), 3.39 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H, H-6), 3.51 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1H, H-6), 4.13 (m, 1H, H-5), 4.30 (m, 1H, H-3), 4.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H aus OCH₂Ph), 4.60 (d, J = 12.2 Hz, 1H aus OCH₂Ph), 7.25-7.39 (m, 5 H, Ar).
¹³C-NMR (75.5 MHz, CDCl₃, 20°C): δ = 19.7 (CH₃), 28.1 (C(CH₃)₃), 30.1 (CH₃), 33.3, 42.8, (C-4, C-2), 66.0, 68.5 (C-3, C-5), 73.5, 73.6 (C-6, OCH₂Ph), 80.8 (C(CH₃)₃), 99.0 (C(CH₃)₂), 127.8, 127.9, 128.5 (Ar-CP), 138.3 (Ar-Cq), 170.0 (C-1).

Claims

1. Verfahren zur Trennung eines Gemisches umfassend Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. Formel (II),

mit R und R¹ Komponenten aus der Gruppe Alkyl, Cycloalkyl, die gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können und/oder einfach oder mehrfach mit Heteroatomen substituiert sein können, sowie ebenfalls Komponenten aus der Gruppe Aryl, Aralkyl, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sind und/oder Heteroatome im aromatischen Ringsystem enthalten können und R², R³ Komponenten aus der Gruppe R und R¹ sowie Wasserstoff und Alkoxy dadurch gekennzeichnet, daß dieses Gemisch hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste für R, R¹, R² und R³ sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste umfassen.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste für R, R¹, R² und R³ in einer oder mehreren Positionen in Form einer C-C Doppelbindung oder Dreifachbindung ungesättigt vorliegen.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R¹ bzw. R² und R³ einem gemeinsamen Ringsystem angehören.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest in R, R¹, R² und R³ ringförmige Kohlenwasserstoffketten, die aus 3 bis 20 Kohlenwasserstoffatomen bestehen und die auch eine C-C Doppel oder Dreifachbindung enthalten, umfaßt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- bzw. Cycloalkylreste für R, R¹, R² und R³ die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl-, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, neo- Pentyl, Hexyl, Vinyl, Allyl, Propenyl-, Butenyl-, iso-Butenyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclohexenyl umfassen.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste für R, R¹, R² und R³ die Reste Chlormethyl, Hydroxymethyl, Benzyloxymethyl, (tert- Butyloxycarbonyl)-methyl, (Trialkylsilyl)vinyl, (Trialkylsilyl)ethinyl umfassen.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- bzw. Cycloalkylreste ein- oder mehrfach mit Ester-, Carbonsäure-, Oxy- oder Halogenfunktion substituiert sind.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- bzw. Cycloalkylreste ein- oder mehrfach mit den Heteroatomen Si, N, P, O, S, F, Cl, Br oder I substituiert sind.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxygruppe in R² und R³ Methoxy und Ethoxy umfaßt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Aryl-, Aralkylreste in R, R¹, R² und R³ ein- oder mehrfach mit einer Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylfunktion oder einem Heteroatom-haltigen Substituenten substituiert sind.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das aromatische Ringsystem der Aryl-, Aralkylreste ein- oder mehrfach mit den Heteroatomen N, P, O oder S substituiert ist.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Aryl-, Aralkylreste die Reste Phenyl, p- Tolyl, Benzyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, Naphthyl, Furanyl oder Pyridinyl umfassen.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß zur Hydrolyse eine Brönstedt oder eine Lewis Säure eingesetzt wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Carbonsäuren und Mineralsäuren eingesetzt werden.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt wird.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel Alkane, Halogenalkane, Carbonsäureester und deren Derivate, ungesättigte und aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Ether, Alkohole, Sulfoxide oder Sulfone eingesetzt werden.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß Dichlormethan eingesetzt wird.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse durch Neutralisation des Katalysators, Extraktion des Produkts oder destillative Entfernung des Lösungsmittels beendet wird.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Neutralisation durch Zugabe von Ammmoniak, Alkylaminen, aromatischen Stickstoffheterozyklen, Metallcarbonaten, Metallhydrogencarbonaten, Metallhydroxiden oder stickstoffhaltigen Basen durchgeführt wird.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung des Produkts eine Extraktion oder eine destillative Abtrennung des Lösungsmittels umfaßt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrolysierte Verbindung von der nicht hydrolysierten Verbindung durch physikalischchemische Methoden getrennt wird.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Destillation, Kristallisation, Extraktion oder Verteilungschromatographie durchgeführt wird.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß es kontinuierlich durchgeführt wird.

26. Verfahren zur Synthese von Produkten für die Folgechemie, dadurch gekennzeichnet, daß ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25 durchgeführt wird.