DE102006046468A1 - Spiro[3.3]heptan-2-one, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Spiro[3.3]heptan-2-one, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft Spiro[3.3]heptan-2-one, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2,6-substituierten Spiro[3.3]heptanen.

Description

  • Die Erfindung betrifft Spiro[3.3]heptan-2-one, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2,6-substituierten Spiro[3.3]heptanen.
  • Für die Pharmazie und zunehmend auch für die Spezialchemie werden chemische Stoffe mit sehr fein abgestimmten physikalisch-chemischen Eigenschaften gebraucht. Die Funktion dieser Stoffe hängt häufig weniger nur von den funktionellen Gruppen, als vielmehr auch von der räumlichen Struktur dieser Verbindungen ab. Eine dreidimensionale molekulare Struktur lässt sich nur mit starren Molekülgerüsten definieren. Daher finden verschiedenartige Ringsysteme Verwendung in der Synthese, weil sie mehr als eine offenkettige Verbindung dem Molekül eine bestimmte Gestalt verleihen. Ein Ringsystem, dass sowohl starr als auch vielseitig substituierbar ist, besitzen die Spiro[3.3]heptane.
  • Für den Einsatz in elektrooptischen, flüssigkristallinen Anzeigen werden in der Regel nematische Flüssigkristall-Mischungen als Schaltmedium eingesetzt. Die flüssigkristallinen Verbindungen besitzen meistens eine stäbchenförmige Gestalt. Die bekanntesten Verbindungen dieser Art sind aus para-Phenylen- oder aus 1,4-Cyclohexandiyl-Einheiten aufgebaut, indem diese Ringe aneinander gereiht werden. Für neue, verbesserte Moleküle reicht die strukturelle Vielfalt selbst dann nicht aus, wenn man verschiedene Substituenten an den Ringen oder dazwischen in Betracht zieht. Daher besteht Bedarf nach starren Synthesebausteinen, die sich für den Aufbau molekularer Strukturen eignen. Dazu ist es erforderlich, dass sich die neuen Synthesebausteine an den gewünschten Stellen leicht mit weiteren verschiedenen Gruppen substituieren lassen. Idealerweise sind neue Synthesebausteine zur Herstellung von Flüssigkristall-Komponenten derart aufgebaut, dass sich eine gestreckte oder stäbchenförmige Form des gesamten Moleküls ergibt.
  • Der erste Hauptgegenstand der Erfindung sind daher Spiro[3.3]heptan-2-one der Formel I
    Figure 00020001
    worin
    R CN, -O-R1, -O(CO)R1, -(CO)O-R1, -O(CO)-O-R1,
    -CH(OAlkanyl)2 oder eine Gruppe der Formeln
    Figure 00020002
    n 0 oder 1, und
    R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkette, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei die aromatischen Ringe ein- oder mehrfach substituiert sein können (vorzugsweise durch Substituenten ausgewählt aus F, Cl, CN, NO2, 1-6 C Alkyl oder Alkoxy),
    bedeutet.
  • Ein zweiter Hauptgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und die Verwendung der Verbindungen für ein Herstellungsverfahren von 2,6-substituierten Spiro[3.3]heptanen.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass wahlweise
    R -O-R1, -O(CO)O-R1 oder -O(CO)-R1, oder
    R1 eine unverzweigte Alkylkette, Phenyl oder Benzyl, oder
    n 1 bedeutet, oder, dass
    R CN, -CH(OAlkanyl)2, -(CO)O-R1 oder eine Gruppe der Formeln,
    Figure 00030001
    und n 0 oder 1, insbesondere n 0, bedeuten.
  • Ganz besonders bevorzugt in diesem Zusammenhang sind Verbindungen und Verfahren, die dadurch gekennzeichnet sind, dass
    n 1 und
    R -O-Benzyl bedeutet, worin der Aromat wie oben ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
  • Die Verbindungen der bevorzugten Ausführungsformen lassen sich mit wenigen Reaktionsschritten besonders einfach derivatisieren.
    •
  • Verbindungen mit einem Spiro[3.3]heptan-Gerüst sind grundsätzlich bekannt, jedoch keine Derivate mit der vorliegenden Funktionalisierung. In der DE 4235974 A1 und in der DE 10354550 A1 werden als Zwischenstufen Spiro[3.3]heptan-2-one offenbart, die in Position 6 mit variabel definierten Substituenten oder Kohlenwasserstoffresten substituiert sind.
  • Die dort dargestellten Synthesen unterscheiden sich vom erfindungsgemäßen Verfahren durch die Substitution am entstehenden Spiro[3.3]heptan-Ringsystem. Die Substitution am Ringsystem in Position 6 wird in der DE 4235974 A1 und DE 10354550 A1 schon am Anfang der Synthese festgelegt.
  • Die erfindungsgemäßen Spiro[3.3]heptan-2-one der Formel I eignen sich hervorragend als Synthesebausteine zum Aufbau einer breit gefächerten Vielfalt von substituierten Spiro[3.3]heptanen. Die Spiro[3.3]heptan-2-one lassen sich gleichzeitig leicht aus Basischemikalien herstellen. Dadurch werden neue Verbindungen zugänglich gemacht, die potenziell als pharmazeutische Wirkstoffe und als funktionelle Feinchemikalien dienen. Beispielsweise eröffnet der Zugang zu den beidseitig substituierten Spiro[3.3]heptanen die Erprobung und Anwendung neuartiger Komponenten für nematische Flüssigkristall-Mischungen, die in der Regel auf stäbchenförmigen Molekülen basieren. Schema 1 stellt ein Beispiel dar, wie Spiro[3.3]heptan-2-one der Formel I in der Synthese eines neuartigen Moleküls eingesetzt werden können.
    Figure 00040001
    Schema 1. Einsatzmöglichkeit der Spiro[3.3]heptan-2-one 1.
  • Das Spiro[3.3]heptan 1 wird mit dem Magnesiumderivat aus Trifluorbrombenzol 2 zur Verbindung 3 umgesetzt. Die anschließende Umsetzung mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) und Natriumiodid führt zur reduktiven Eliminierung der OH-Funktion unter gleichzeitiger Spaltung des Benzylethers (4). Eine alternative Reaktionsfolge zur Entfernung der Hydroxygruppe ist an späterer Stelle in Beispiel 2 wiedergegeben. Nach Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat (PCC) erhält man den Aldehyd 5, der durch Reaktion mit einem 1,3-Diol am Wasserabscheider in das Dioxan 6 überführt wird.
  • Aus Schema 1 wird ersichtlich, dass sich ein erfindungsgemäßes Spiro[3.3]heptan-2-on nacheinander an beiden Seiten substituieren lässt. Die erfindungsgemäßen Spiro(3.3]heptan-2-one besitzen zwei unterschiedlich reaktive Zentren, die gezielt nacheinander derivatisiert werden können. Die Zusammensetzung der eingeführten Substituenten an den beiden Seiten des Spirosystems ist unabhängig von den Reaktionsbedingungen unter denen das Gerüst selbst hergestellt wird, weil das Gerüst schon vor der Derivatisierung synthetisiert wird. Daher können in den letzten Schritten auch empfindlichere chemische Gruppen eingeführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren lässt also eine breite Vielfalt in den erzielbaren Produkten zu.
  • Der Substituent R in Verbindungen der Formel I ist derart beschaffen, dass sich der Substituent leicht weiter derivatisieren lässt. Die meisten Gruppen R werden durch Hydrolyse aktiviert. Die entstehenden freien Carbinole können beispielsweise zu reaktiven Aldehyden oxidiert werden. Estergruppen lassen sich zu den Carbinolen reduzieren oder, im Falle der Methylester, auch leicht in andere Ester transformieren.
  • Die Carbonylgruppe am Spiro[3.3]heptanring eignet sich zu einer Reihe von Additionsreaktionen und Kondensationen, die für Ketone typisch und weitläufig bekannt sind. Neben der Addition von Nucleophilen (vgl Schema 1) sei noch die Kondensation mit Phosphoryliden nach Wittig, die zu Olefinen führt genannt. Die entstehenden Olefine ergeben nach Hydrieren einen Alkylsubstituenten, der auch weitere Gruppen tragen kann.
  • Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass die Synthese von Derivaten aus Verbindungen der Formel I konvergent aus dem Spirosystem und zwei weiteren Molekülteilen erfolgt. Dadurch ist eine höhere Gesamtausbeute bei der Synthese von Derivaten zu erwarten, weil die Anzahl der aufeinanderfolgenden Reinigungsschritte niedriger ist, als bei einer einspurigen Abfolge von Syntheseschritten. In der Regel benötigt die Synthese der beiden angehängten Molekülteile für sich jeweils einige Syntheseschritte. Diese zahlreichen Syntheseschritte können durch die Erfindung parallel an relativ kleinen Molekülteilen für sich durchgeführt werden. Erst danach werden die gereinigten Vorstufen mit der Spiroverbindung der Formel I chemisch verbunden.
  • Der zweite Hauptaspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Spiro[3.3]heptan-2-onen der Formel I und die Verwendung der Verbindungen für ein Herstellungsverfahren. Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt prinzipiell gemäß dem Beispiel in Schema 2. Die Ausgangsverbindung ist ein Propen, das an 3-Position substituiert ist. Die Wahl des Substituenten R-(CH2)n- in den Verbindungen der Formel I, entsprechend hier in Schema 2 dem Rest R1-O-CH2-, ist variabel; R1 kann z. B. die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
    Figure 00070001
    Schema 2. Beispielhaftes Verfahren zur Herstellung der Spiro[3.3]heptan-2-one. Der Rest R1-O-CH2- entspricht R-(CH2)n- in Formel I.
  • In E. V. Dehmlow, S. Bueker Chem. Ber. 1993, 126, 2759–2764 wird Vinylacetat als Ausgangsmaterial zum Aufbau eines Cyclobutylringes beschrieben. Analog zu der Synthese in Schema 2 lassen sich Verbindungen der Formel I mit n gleich 0 herstellen, in denen ein Sauerstoffatom direkt an Position 6 des Spirosystems hängt (Schema 3).
    Figure 00080001
    Schema 3. Beispiel zur Herstellung der Spiro[3.3]heptan-2-one.
  • Allgemeiner lässt sich das Verfahren auch auf Verbindungen der Formel I anwenden, d. h. auch auf Verbindungen ohne Etherbrücke und mit anderen funktionellen Gruppen, wiedergegeben durch den Substituent R:
    Figure 00080002
  • Als Edukte dienen die dargestellten entsprechenden Alkene. Der Substituent R kann beliebig variiert werden, solange die Struktur bei der Synthese des Spirosystems nicht zerstört wird. Bevorzugt sind Reste R, die sich weiter derivatisieren lassen. R besitzt besonders bevorzugt die Bedeutungen wie für die Formel I oben.
  • Wie bei D. Bellus et al. Helv. Chim. Acta 1978, 61, 5, 1784–1813 beschrieben kann unter alternativen Reaktionsbedingungen bei säureempfindlichen Substituenten R auf den Einsatz von Kupfersalz und Zink verzichtet werden, wenn als Reaktionspartner für das Alken Dichloressigsäurechlorid und Triethylamin gewählt werden (Schema 4). Auch andere Basen sind anstelle des Triethylamins möglich.
    Figure 00090001
    Schema 4. Umsetzung eines Alkens (Vinylether) zum Cyclobutanon unter alternativen Reaktionsbedingungen.
  • Diese Möglichkeit der alternativen Reaktionsführung besteht in beiden Schritten in denen ein Dichlorcyclobutanon gebildet wird.
  • Vorteilhaft im Sinne der Erfindung sind Substituenten R in Formel I, die nachträglich derivatisiert werden können, d. h. insbesondere solche Gruppen R, an die sich in wenigen Schritten ein neuer Molekülteil anhängen lässt oder aus denen sich in wenigen Schritten ein solcher Molekülteil bilden lässt. Ein Beispiel ist die Umformung der Gruppe R in ein Ringsystem, das wiederum weiter substituiert ist.
  • Das in den Schemata 2, 3 und 4 dargestellte Prinzip der Herstellung von Spiro[3.3]heptan-2-onen lässt sich auf ganz unterschiedliche Substituenten in Position 6 des Spirosystems ausweiten, indem verschiedene Alkenverbindungen als Startverbindung eingesetzt werden. Beispiele für mögliche Startverbindungen sind in Schema 5/Spalte 1 wiedergegeben. Es handelt sich um Allyl- und Vinyl-Ether bzw. Ester sowie um ungesättigte Nitrile und Acetale. Die daraus entstehenden Spiro-Verbindungen sind in Spalte 2 (Produkte) ersichtlich.
    Figure 00100001
    Schema 5. Edukte und Produkte des Verfahrens zur Herstellung von Spiro[3.3]heptan-2-onen.
  • Für säureempfindliche Schutzgruppen im Substituenten R kann die Dechlorierung der Zwischenprodukte auch unter milderen Bedingungen als oben beschrieben durchgeführt werden. So geben R. Danheiser et al. Tetrahedron Lett. 1989, 23, 1, 23–26 eine Radikalreaktion zur Entfernung der Chloratome an. Nach E.J. Corey et al. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 137–140 ist dies auch mit Zink/Kupferpaar und Wasser möglich. Die Kombination von Ammoniumchlorid und Zink führt nach B.D. Blair J. Org. Chem. 1987, 52, 16, 3693–3697 ebenfalls zum gewünschten Ergebnis.
  • Um reaktive Gruppen in R zuzulassen, werden in der Regel Schutzgruppen an diesen Gruppen verwendet. Substituenten R, die sich nach Vollendung der Reaktionsfolge weiter derivatisieren lassen, können beispielsweise benzyl-geschützte Hydroxygruppen sein, die sich nach dem Entschützen zu Estern und Ethern derivatisieren lassen oder sich zu vielseitig verwendbaren Aldehyden oxidieren lassen. Beispielsweise eignen sich auch Aldehyde als Acetale geschützt als Substituent R der Formel -(CH2)n-CH(OAlkyl)2. Die Chemie der Schutzgruppen ist aus einschlägigen Werken zu diesem Thema bekannt und bietet zahlreiche Variationsmöglichkeiten.
  • Die allgemein angewandte Reaktionsfolge bedient sich zweimal der Reaktion eines endständigen Alkens mit Trichloressigsäurechlorid zum Aufbau eines 2,2-Dichlorcyclobutanons. Alternativ kann die Dichloressigsäurechlorid-Triethylamin-Methode angewandt werden. Im jeweils folgenden Reaktionsschritt werden die beiden Chloratome reduktiv entfernt z. B. durch Reaktion mit Zink.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Spiro[3.3]heptan-2-onen der Formel I
    Figure 00110001
    worin R und n wie für Formel I oben definiert sind,
    bevorzugt zur Herstellung von Spiro[3.3]heptan-2-onen der Formel IA
    Figure 00120001
    worin R1 und n wie bei Formel I oben definiert sind,
    das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Carbonylfunktion an Verbindungen der Formel
    Figure 00120002
    beziehungsweise bevorzugt der Formel
    Figure 00120003
    in eine exo-Methylengruppe überführt und anschließend mit Trichloracetylchlorid/Zn/Cu(OAc)2·H2O oder mit Dichloracetylchlorid zusammen mit einer Base zu Verbindungen der Formel
    Figure 00120004
    beziehungsweise bevorzugt der Formel
    Figure 00120005
    umsetzt und anschließend zu den Spiro[3.3]heptan-2-onen der Formel I
    Figure 00130001
    beziehungsweise bevorzugt der Formel IA
    Figure 00130002
    reduziert.
  • Die Verbindungen der Formel I können verwendet werden zur Herstellung von 2,6-substituierten Spiro[3.3]heptanen, zum Beispiel von Verbindungen der Formel II
    Figure 00130003
    worin jeweils unabhängig von einander, gleich oder verschieden,
    R11 und R22 Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, SCN, NCS, SF5, ein unsubstituiertes, ein einfach mit CN oder CF3 oder ein einfach oder mehrfach mit F, Cl, Br und/oder I substituiertes Alkanyl, Alkoxy, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -SO2-, -CO-, -(CO)O-, -O(CO)- oder -O(CO)-O- so ersetzt sein können, daß Heteroatome nicht direkt verknüpft sind, oder eine polymerisierbare Gruppe P darstellen;
    A jeweils unabhängig voneinander 1,4-Phenylen, das unsubstituiert oder ein- bis viermal unabhängig voneinander mit CN, F, Cl, Br, I, unsubstituiertem oder mit Fluor und/oder Chlor ein- oder mehrfach substituiertem C1-C6-Alkanyl, unsubstituiertem oder mit Fluor und/oder Chlor ein- oder mehrfach substituiertem C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, 1,4-Cyclohexylen, 1,4-Cyclohexenylen oder 1,4-Cyclohexadienylen, worin -CH2- ein- oder zweimal unabhängig voneinander durch -O- oder -S- so ersetzt sein kann, dass Heteroatome nicht direkt verknüpft sind, und die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch F, Cl, Br und/oder I substituiert sein können, bedeuten;
    Z jeweils unabhängig voneinander eine Einfachbindung, -CF2O-, -OCF2-, -CH2CH2-, -CF2CF2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CHF-CHF-, -(CO)O-, -O(CO)-, -CH2O-, -OCH2-, -CF=CH-, -CH=CF-, -CF=CF-, -CH=CH- oder -C≡C-,
    und
    a und b 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.
  • Bei der Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von 2,6-substituierten Spiro[3.3]heptanen ist es bevorzugt, dass man in einem ersten Reaktionsschritt eine Addition einer Arylmetallverbindung an die Ketongruppe durchführt, die entstehende Hydroxygruppe in einem oder mehreren Schritten reduktiv eliminiert und anschließend das Zwischenprodukt an der funktionalen Gruppe R weiter derivatisiert. Dabei kann es in bestimmten Fällen vorkommen, dass eine Schutzgruppe am Rest R bereits im Zuge der reduktiven Eliminierung der Hydroxylgruppe, entstanden aus der Addition an die Ketongruppe, abgespalten wird. Dadurch entfällt in diesem Fall die gesonderte Entschützung des Restes R. Ein Beispiel für solch einen Fall ist in Schema 1 für die Reaktion von Verbindung 3 nach 4 dargestellt. Im Rahmen einer Eliminierungsreaktion mit Trimethylsilylchlorid und Natriumiodid wird die Benzylgruppe ebenfalls abgespalten, woraus die freie Hydroxylgruppe resultiert.
  • Der Begriff reduktive Eliminierung bezeichnet im vorliegenden Fall den Austausch der OH-Gruppe gegen ein Wasserstoffatom. Diese Umsetzung kann in einem oder in mehreren Reaktionsansätzen erfolgen. Typische Reaktionsfolgen sind die zuvor angedeutete reduktive Eliminierung als Silylderivat und die saure Eliminierung der OH-Gruppe unter Bildung einer anschließend zu hydrierenden Doppelbindung. Diese Methoden und weitere Varianten sind literaturbekannt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich unter anderem zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa
    Figure 00150001
    verwenden, worin
    X1 CH2 oder O bedeutet, und
    R11, R22, a, b, A und Z die Bedeutung wie für Formel II oben haben.
  • Steht X1 für ein O, so kann das Dioxan wie in Schema 1 hergestellt werden. Für den Fall, dass X1 für CH2 steht, kann der Tetrahydropyranring durch Reaktion eines Aldehyds der Formel 5 gemäß dem Schema 6 durch Reaktion mit einem Homoallylalkohol unter Einwirkung einer (Lewis-)Säure (z. B. BiBr3) hergestellt werden. Die Abspaltung des Bromids an der Zwischenstufe der Formel 17 erfolgt nach Standardmethoden, z. B. wie angegeben durch Eliminierung mit der Base DBN und nachfolgender katalytischer Hydrierung der entstandenen Doppelbindung an einem Übergangsmetallkatalysator, bevorzugt an einem homogenen Rhodiumkatalysator.
    Figure 00160001
    Schema 6. Beispiel zur Herstellung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formeln II und IIa.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkyl" – sofern er nicht an anderer Stelle dieser Beschreibung oder in den Ansprüchen abweichend definiert ist – in seiner allgemeinsten Bedeutung einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 15 (d. h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15) Kohlenstoffatomen; dieser Rest ist unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit Fluor, Chlor, Brom, Iod, Carboxy, Nitro, NH2, N(Alkanyl)2 und/oder Cyano substituiert, wobei die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen kann. Auch kann der Alkylrest in der aliphatischen Kohlenwasserstoffkette selbst funktionalisiert sein.
  • Sofern es sich bei diesem Alkylrest um einen gesättigten Rest handelt, wird er auch als "Alkanyl" bezeichnet. Ferner umfasst der Ausdruck "Alkyl" auch unsubstituierte oder entsprechend insbesondere mit F, Cl, Br, I und/oder CN ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituierte Kohlenwasserstoffreste, in denen eine oder mehrere CH2-Gruppen derart durch -O- ("Alkoxy", "Oxaalkyl"), -S- ("Thioalkyl"), -SO2-, -CH=CH- ("Alkenyl"), -C≡C- ("Alkinyl"), -CO-O- oder -O-CO- ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) in der Kette nicht direkt miteinander verknüpft sind. Vorzugsweise ist Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter, unsubstituierter oder substituierter Alkenyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen. Sofern Alkyl einen Alkanylrest bedeutet, ist dieser bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, CF3, CHF2, CH2F oder CF2CF3. Besonders bevorzugt ist der Alkanylrest geradkettig und unsubstituiert oder mit F substituiert.
  • Vor- und nachstehend werden folgende Abkürzungen verwendet:
    • RT
    Raumtemperatur
    THF
    Tetrahydrofuran
    MTB-Ether
    Methyl-tert-butylether
    i.Vak.
    im Vakuum
    p-TsOH
    para-Toluolsulfonsäure
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ohne auf sie beschränkt werden zu sollen.
    •
  • Beispiel 1
    Figure 00180001
  • 346 ml (3,00 mol) Allylbenzylether 17 werden in 3 l Diethylether gelöst und mit 315 g (4,83 mol) Zink und 15 g (80 mmol) Kupfer(II)acetat-Monohydrat versetzt. Anschließend werden 70 ml (3,30 mol) Trichloracetylchlorid in den Ansatz getropft, wobei das Reaktionsgemisch zu sieden beginnt. Nach 24 h bei RT werden die Feststoffe abgetrennt und das Filtrat mit Wasser gewaschen, eingeengt und über Kieselgel gegeben (Pentan/CH2Cl2 3:2). Man erhält 365 g eines gelben Öls (18, Gehalt: 64%).
  • Figure 00180002
  • 430 mmol des chlorierten Cyclobutanons 18 (100 g, Gehalt 77%) werden in 500 ml Essigsäure gelöst und portionsweise mit 100 g (1,5 mol) Zink versetzt, so dass eine Temperatur von 80°C nicht überschritten wird. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz noch 2 h bei 80°C gehalten. Nach Abkühlen auf RT wird der Ansatz mit 500 ml Wasser verrührt und mit MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 45,1 g eines gelben Öls (19, Gehalt 78.7%).
  • Figure 00190001
  • 930 g (2,6 mol) des Wittig-Salzes 20 und 292 g des Ketons 19 werden in 2,5 l THF suspendiert und bei einer Temperatur unter 20°C portionsweise mit 292 g (2,6 mol) Kalium-terf-butylat versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei RT gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wird mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert und mit n-Pentan extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und mit n-Pentan über Kieselgel filtriert. Man erhält 100,7 g einer gelben Flüssigkeit (21).
  • Figure 00190002
  • Analog zur obigen Vorschrift wird aus 21 das Keton 22 hergestellt.
  • Figure 00190003
  • Analog zur Umsetzung der Dichlorverbindung 18 wird die Dechlorierung an 22 zum Keton 1 durchgeführt.
    1: 1H-NMR (CDCl3, TMS): 7.33 (s, 5H, Ph-); 4.52 (s, 2H, Ph-CH2-O); 3.46 (d, J = 6.5 Hz, 2H, O-CH2-Cyclobutyl), 3.10 und 2.98 (2m, 4H, 1-H2 und 3-H2); 2.60 (mc, 1H 6-H); 2.29 und 2.06 (2mc, 4H, 5-H2 und 7-H2).
  • Figure 00200001
  • 12,0 g (92%ig, 48 mmol) des Benzylethers 1 werden in 120 ml THF gelöst, mit Palladium-Katalysator versetzt und bei RT hydriert. Abschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
    23: 1H-NMR (CDCl3, TMS): 3.59 (d, 2H, -CH2OH, J = 6.3 Hz); 3.05–3.11 u. 3.02–2.97 (2m, 4H, -CH2-CO-CH2-); 2.39–2.56 (m, 1H, -CH2-CH(CH2OH)-CH2-); 1.99–2.10 und 2.20–2.32 (2m, 4H, -CH2CH(CH2OH)-CH2-) Beispiel 2
    Figure 00200002
  • Unter Stickstoff wird in 75 ml THF aus 3,2 g (130 mmol) Magnesiumspäne und 15,5 ml (130 mmol) des Bromids 2 das entsprechende Grignard-Reagenz hergestellt. Anschließend wird eine Lösung des Ketons 1 in 25 ml THF zu dem Reagenz gegeben. Der Ansatz wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird hydrolysiert, mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit MTB-Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Toluol) gereinigt.
    Ausbeute: 22,0 g (68%) an 23.
  • Figure 00210001
  • Unter Stickstoff werden 14,4 g (40,0 mmol) des Alkohols 3 in 80 ml Dichlormethan und 17 ml Triethylamin gelöst und bei 0°C mit 4,1 ml (53,4 mmol) Methansulfonsäurechlorid (MsCl) versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit n-Heptan verdünnt. Die organische Phase wird eingeengt, und der erhaltene Rückstand über Kieselgel gegeben. Der Rückstand 24 wird ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe eingesetzt.
  • Figure 00210002
  • 13,9 g des rohen Alkens 24 wird in THF gelöst und am Palladiumkatalysator (5% Pd auf Aktivkohle) hydriert. Die Hydrierlösung wird eingeengt, und der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 9,7 g (88%).
  • Figure 00220001
  • Unter Stickstoff werden 9,6 g (44,4 mmol) Pyridiniumchlorochromat (PCC), 1,2 g Natriumacetat und 6 g Celite® suspendiert in 50 ml Dichlormethan aufgezogen und mit einer Lösung 9,4 g (36,7 mmol) des Alkohols 4 in 60 ml DCM versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Feststoff abgestemmt und mit DCM gewaschen. Das Eluat wird mit 1 N Natronlauge und 2 N Salzsäure gewaschen und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel gegeben. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
  • Figure 00220002
  • Der rohe Aldehyd 5 wird in Toluol gelöst, mit p-Toluolsulfonsäure versetzt und am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel und durch Kristallisation aus n-Heptan gereinigt. Schmp. 70°C.
  • Die Verbindung 6 eignet sich als Komponente für die Formulierung von flüssigkristallinen Mischungen, die z. B. als elektrooptisches Medium von Flüssigkristallanzeigen eingesetzt werden.

Claims (11)

  1. Spiro[3.3]heptan-2-one der Formel I
    Figure 00230001
    worin R -CN, -O-R1, -O(CO)-R1, -(CO)O-R1, -O(CO)-O-R1, -CH(OAlkanyl)2 oder eine Gruppe der Formeln
    Figure 00230002
    n 0 oder 1, und R1 H, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkette, ein Phenyl oder Benzyl, wobei die aromatischen Ringe ein- oder mehrfach substituiert sein können, bedeutet.
  2. Spiro[3.3]heptan-2-one nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R -O-R1, -O(CO)O-R1 oder -O(CO)-R1 bedeutet.
  3. Spiro[3.3]heptan-2-one nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass n 1 bedeutet.
  4. Spiro[3.3]heptan-2-one nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R CN, -CH(OAlkanyl)2, -(CO)O-R1 oder eine Gruppe der Formeln
    Figure 00230003
    bedeutet.
  5. Spiro(3.3]heptan-2-one nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass n 0 bedeutet.
  6. Verfahren zur Herstellung von Spiro[3.3]heptan-2-onen der Formel I
    Figure 00240001
    worin R und n wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylfunktion der Verbindungen der Formel
    Figure 00240002
    in eine exo-Methylengruppe überführt und anschließend zu Verbindungen der Formel
    Figure 00240003
    umsetzt, und anschließend zu den Spiro[3.3]heptan-2-onen reduziert.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R in Formel I R1 -O-, nach Anspruch 1 definiert, bedeutet.
  8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von 2,6-substituierten Spiro[3.3]heptanen.
  9. Verwendung nach Anspruch 8 von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Reaktionsschritt einer Reaktionsfolge eine Addition einer organischen Metallverbindung an die Ketongruppe durchführt.
  10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9 von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Reaktionsschritt einer Reaktionsfolge eine Addition einer Arylmetallverbindung an die Ketongruppe durchführt.
  11. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10 von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem ersten Reaktionsschritt eine Addition einer Arylmetallverbindung an die Ketongruppe durchführt, die entstehende Hydroxygruppe reduktiv eliminiert und anschließend an der funktionalen Gruppe R weiter derivatisiert, wobei die Gruppe R im Laufe der reduktiven Eliminierung bereits entschützt werden kann.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN111377818A (zh) * 2018-12-25 2020-07-07 捷恩智株式会社 (甲基)丙烯酸酯化合物、聚合物、抗蚀剂材料及(甲基)丙烯酸酯化合物的制造方法

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