DE102006028618A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranen aus 3-Oxetanen - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Tetrahydropyranen, ausgehend von 3-substituierten Oxetanen und Iminoenolaten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Tetrahydropyranen ausgehend von 3-substituierten Oxetanen und Iminoenolaten.
  • Tetrahydropyranringe als Bestandteil von chemischen Strukturen sind ein wichtiges Merkmal einer ganzen Reihe von Verbindungsklassen. Eine wichtige Rolle nehmen die Tetrahydropyrane bereits bei der Substanzklasse der Flüssigkristalle ein, wie z. B. in der EP 967261 A1 beschrieben. Von besonderem Interesse auf diesem Gebiet sind 2,5-substituierte Derivate der Tetrahydropyrane in struktureller Analogie zu den üblichen 1,4-substituierten Cyclohexanderivaten. In der EP 967261 A1 werden unter anderem Synthesen von Tetrahydropyranen offenbart. Eine Synthese ausgehend von einem terminalen Aldehyd weist nach drei Reaktionsschritten eine Zwischenstufe in Form eines 2-Oxetans auf, das zur Ausbildung einer C-C-Verknüpfung dient. Nach drei weiteren Schritten wird ein 2,5-disubstituiertes Tetrahydropyran erhalten.
  • Weitere Synthesen von Pyransystemen, die als Zwischenstufe ein Oxetan aufweisen, sind in der Literatur zu finden. Substituierte Lactone ausgehend von substituierten Oxetanen werden von Yamaguchi et al. (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 11, 1159-62) beschrieben. Als Reaktionspartner dienen hier Enolate von Estern oder Amiden. In einem Beispiel wird am entstehenden Pyranonsystem eine Substitution mit Alkylresten in para-Stellung beobachtet.
  • Eine Reaktion von Iminoverbindungen an Epoxiden wird von Le Borgne (J. Organomet. Chem. 1976, 122, 139-43) offenbart, wobei 2-Hydroxy-Tetrahydrofurane mit bestimmten Substitutionsmustern erhalten werden.
    •
  • Es besteht daher die Aufgabe, einen allgemeinen Zugang zu in 2-Stellung und in 5-Stellung substituierten Tetrahydropyranen ausgehend von einfachen Edukten zu erschließen.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    Figure 00020001
    das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Oxetan der Formel II
    Figure 00020002
    mit einem Iminoenolat der Formel III
    Figure 00020003
    wobei M+ für ein ein- oder mehrwertiges Kation und
    R3 für ein einwertiges, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl, Arylalkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl steht,
    oder mit einem dem Iminoenolat analogen Imin in Kombination mit einer Base zu Verbindungen der Formel IV
    Figure 00020004
    umsetzt, und in einem oder mehreren weiteren Verfahrensschritten die Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel I überführt, wobei in den Formeln I, II, III und IV, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden,
    R1 und R2 für ein C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalky, Aryl, Arylalkyl, Alkylaryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, die weiter substituiert oder unsubstituiert sein können, steht.
  • Die Reste R1 und R2 können in den Produkten der Formel I von denen in den Edukten abweichen. Im einfachsten Fall sind sie gleich, wenn keine weiteren Zwischenschritte oder Parallelreaktionen im Rahmen des Verfahrens stattgefunden haben.
  • Aryl bezeichnet z. B. Benzol oder Naphthalin, Heteroaryl z. B. Pyridin oder Benzofuran, Arylalkyl z. B. einen Benzylrest, Cycloalkyl z. B. einen Cyclohexylrest, Heterocyclyl z. B. ein Tetrahydropyran und Alkylaryl z. B. einen p-Tolylrest. Weitere Substituenten sind bevorzugt ausgewählt aus C1-7-n-Alkyl, F, Cl, Br, CN, -CF3, -OCF3, -CF2O-Aryl oder eine der oben genannten Gruppen Cycloalkyl und Aryl, bevorzugt C1-7-n-Alkyl, F, -CF3 und -OCF3.
  • Die Reste R1 und R2 können in vielfältiger Weise variiert werden, solange sie unter den Reaktionsbedingungen gegen Basen stabil sind. Die Größe der Substituenten hat kaum Auswirkung auf die Reaktion und kann von einfachen Ketten bis zu Systemen mit mehreren Ringen, Ketten und Substituenten reichen.
  • Die cyclischen Zwischenstufen der Formel IV sind Halbacetale und stehen üblicherweise im Gleichgewicht mit der offenkettigen Form der Formel V gemäß dem folgenden Gleichgewicht:
    Figure 00040001
  • Die Lage des Gleichgewichts ist abhängig von den Substituenten R1 und R2, insbesondere von den Eigenschaften des Substituenten R2, was in der Praxis aber eine untergeordnete Rolle spielt. Daher erstreckt sich das erfindungsgemäße Verfahren auch auf Verbindungen der Formel V wann immer die Verbindungen der Formel IV angesprochen sind. Die Eliminierungsreaktionen an IV führen auch für den Anteil, der in der offenkettigen Form der Formel V vorliegt, über das Gleichgewicht zu den gewünschten ringförmigen Dihydro- und Tetrahydropyranen.
  • Bevorzugt stehen die Substituenten R1 und R2 für typische mesogene Reste aus dem Bereich der Flüssigkristalle. Die Substituenten R1 und R2 sind daher bevorzugt ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl oder Alkenyl, die ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können, ein sechsgliedriges Ringsystem wie 1,4-Phenyl oder Cyclohexan-1,4-diyl, worin auch ein oder zwei -CH2- durch -O- substituiert sein können, sowie weiter verzweigte und/oder mit Halogen, CN, -OBenzyl, etc. substituierte Kombinationen dieser Alkyl- oder Alkenyl-Ketten und Ringe, wobei die Ketten durch weitere Sauerstoffatome unterbrochen sein können. Ebenso stehen die Substituenten R1 und R2 bevorzugt für Gruppen, die sich dazu eignen, solche mesogenen Verbindungen in wenigen synthetischen Schritten herzustellen. Besonders geeignete Vorstufen sind in der Regel Verbindungen, die eine reaktive Gruppe enthalten, die zu dem erfindungsgemäßen Verfahren kompatibel ist, wie z. B. Halogenaromaten, aromatische Boronate, geschützte Alkohole, Alkene sowie Ester.
  • Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Tetra hydropyran-Derivaten der Formel Ia,
    Figure 00050001
    das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Oxetan der Formel IIa
    Figure 00050002
    mit einem Iminoenolat der Formel IIIa
    Figure 00050003
    wobei M+ für ein ein- oder mehrwertiges Kation und
    R3 für ein einwertiges, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl, Arylalkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl steht,
    oder mit einem dem Iminoenolat IIIa analogen Imin in Kombination mit einer Base zu Verbindungen der Formel IVa
    Figure 00050004
    umsetzt, und anschließend die Verbindung der Formel IVa in Verbindungen der Formel Ia überführt, wobei in den Formeln Ia, IIa, IIIa und IVa, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden,
    R11 und R12 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, OR4 oder CN substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei in diesem Rest auch eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -(CO)O- und/oder -O(CO)- so ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verknüpft sind, oder, für den Fall, dass d+e+f ungleich O, R11 und R12 auch H, Halogen, CN, NCS oder SF5 bedeuten,
    R4 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Arylalkyl oder eine andere OH-Schutzgruppe,
    A1, A2, A3, A4, A5, A6 1,4-Phenylen (welches 0-4 mal unabhängig voneinander durch Halogen, CH3, CHF2, CH2F, OCH3, OCHF2, OCF3 substituiert sein kann und wobei ein Ring-CH 0-2 mal durch N substituiert sein kann), Cyclohexan-1,4-diyl (wobei CH2 0-2 mal unabhängig voneinander durch O oder S und H durch F substituiert sein kann), Cyclobutan-1,3-diyl, Bicyclo[1.1.1]pentan-1,3-diyl, Bicyclo[2.2.2]octan-1,4-diyl, Spiro[3.3]heptan-2,6-diyl bedeuten,
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, eine Einfachbindung, -C=C-, -C≡C-, -CH2CH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CF2CF2-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2O-, -OCF2-, -CH2CH2CF2O-, -OCF2CH2CH2-, -(CO)O- oder -O(CO)- bedeuten, und
    a, b, c, d, e, f 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f ≤ 4 ist. Bevorzugt ist die jeweils direkt an das Oxetan, das Iminoenolat und das Tetrahydropyran gebundene Gruppe (Z1-6; R1; R2) nicht über ein Heteroatom (O) angebunden.
  • Theoretisch wird ein Äquivalent einer Lewis-Säure zur Umsetzung des Iminoenolats mit dem Oxetan benötigt. Daher verwendet man in der Praxis bevorzugt mindestens 0,8 Äquivalente Lewis-Säure, besonders bevorzugt 0,8 bis 5 Äquivalente und insbesondere 0,9 bis 3 Äquivalente.
  • Als Lewis-Säuren kommen beispielsweise die folgenden Lewis-Säuren zum Einsatz:
    BF3 als Gas oder BF3-Etherat (BF3·OEt2), Di-iso-butylaluminiumchlorid, Trialkylsilyltriflat, sowie BIII(X1)3, AlIII(X1)3, GaIII(X1)3, InIII(X1)3, SnIV(X1)4, TiIV(X1)4, FeIII(X1)3, ZnII(X1)2, ZrIV(X1)4, NbV(X1)5, AuIII(X1)3 und BiIII(X1)3 mit X1 gleich Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Chlor oder Brom. Bevorzugt werden BF3, BF3-Etherat, SnCl4 oder Trialkylsilyltriflat verwendet, besonders bevorzugt BF3 oder BF3-Etherat.
  • Die genaue Menge an einzusetzender Lewis-Säure kann in einem weiten Bereich variieren und hängt – vor allem was die zu verwendende Mindestmenge betrifft – unter anderem von der pro Molekül Lewis-Säure vorhandenen Anzahl an reaktiven Äquivalenten, also z. B. Halogenatomen X1 ab. So können im Fall der Lewis-Säuren, deren Atom M die formale Oxidationszahl +4 (+IV) aufweist, bereits 25 mol%, bezogen auf das umzusetzende Iminoenolat der Formel III, ausreichen, um einen vollständigen Umsatz der Reaktionspartner zu gewährleisten.
  • Der Reaktionspartner Iminoenolat der Formel III und IIIa wird am einfachsten aus einem entsprechenden Imin der Formel VI bzw. VIa
    Figure 00070001
    in Kombination mit einer Base durch Deprotonierung hergestellt. Die Herstellung von geeigneten Iminen, z. B. durch Kondensation aus Methylketonen und primären Aminen, erfolgt nach allgemein bekannten Methoden.
  • Der Substituent am Amin (R3 in den Strukturformeln) taucht nicht im Endprodukt auf. Die Wahl des primären Amins spielt daher mehr eine verfahrenstechnische Rolle, z. B. für die Entfernbarkeit des Amins aus der Reaktionsmischung während der Aufarbeitung. Bevorzugt werden einfache primäre Amine eingesetzt, insbesondere Amine der Formel H2NR3, wobei R3 wie für Formel III definiert ist. Besonders bevorzugte Reste R3 sind gerade, verzweigte oder cyclische Alkyle, wie z. B. in den Stoffen i-Propylamin oder Cyclohexylamin, wobei die Anzahl der C-Atome im (Cyclo-)Alkylrest bevorzugt zwischen 2 und 15, besonders bevorzugt zwischen 3 und 6 liegt.
  • Der zweite Substituent am Methylketon bzw. an der entsprechenden Stelle im Iminoenolat (R2 in den Strukturformeln) bestimmt den Substituenten in Position 2 des entstehenden Pyranderivates. Durch die Vielfalt der möglichen Edukte, käuflich oder nach Standardmethoden herzustellen, entsteht eine Vielfalt an wertvollen Produkten vom Typ der Tetrahydropyrane oder Dihydropyrane, woraus ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ersichtlich ist. Der Vorteil erhöht sich durch die Tatsache, dass sich die Vielfalt an möglichen Produkten durch Variation der eingesetzten Oxetankomponenten multipliziert.
  • Die Herstellung der eingesetzten Iminoenolate erfolgt vorzugsweise in situ, also ohne Isolierung der eigentlichen Salze, aus den Vorstufen, bevorzugt aus dem Imin, oder wahlweise direkt aus der Ketonkomponente und der Aminkomponente. Besonders bevorzugt wird ein vorbereitetes Imin in die Reaktion eingesetzt und mit einer Base deprotoniert.
  • Die eingesetzte Base besteht vorzugsweise aus einem Metallamid oder einer metallorganischen Verbindung der elektropositiven Metalle wie z. B. Li, Na, K, Mg oder Al. Die Base muss die erforderliche Stärke haben, um das Imin zu deprotonieren. Bevorzugt werden Lithiumverbindungen der genannten Art eingesetzt, also Lithiumamide und lithiumorganische Verbindungen. Unter den metallorganischen Verbindungen sind besonders die einfach erhältlichen Metallalkyle bevorzugt, im Falle des Magnesiums auch der Metallalkylhalogenide (Grignard-Verbindungen). Ebenso sind die einfachen Dialkylamide und cyclischen Amide besonders bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind insgesamt Dialkylamide und Metallalkyle des Lithiums wie z. B. Lithiumdi-iso-propylamid (LDA) oder das Lithium-Salz des 2,2,6,6-Tetramethylpiperidins (TMP) bzw. n-Butyllithium. Dabei ist es auch möglich, ein sekundäres Amin zusammen mit einem Metall oder Metallalkyl einzusetzen, um ein entsprechendes Metallamid in situ zu erzeugen. Daher besteht das Gegenion M+ des Iminoenolats ganz oder teilweise aus einem der genannten Metalle, bevorzugt aus einem Alkalimetall wie z. B. Li, Na oder K, insbesondere Li.
  • Bevorzugt ist eine erste Variante des Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel IV zu den Tetrahydropyranen der Formel I durch eine reduktive Dehydroxylierung erfolgt. Dabei wird formal die OH-Gruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Für solche reduktiven Eliminierungen sind in der Literatur zahlreiche Verfahrenswege bekannt, wie z. B. mit Et3SiH und BF3-Etherat, mit Et3SiCl, MeI und MeCN, mit NaBH4 in F3CCOOH oder mit (H3C)2SiI2; darüber hinaus mittels katalytischer Hydrierung an benzylischer Position, also wenn der benachbarte Ring ein Aromat ist (wenn -[Z4A4]d- in Formel IVa bzw. R2 in Formel IV ein Aromat ist).
  • Eine zweite Variante des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel IV zu den Tetrahydropyranen der Formel I durch eine Eliminierung der OH-Gruppe als Wasser und anschließende katalytische Hydrierung des entstandenen Dihydropyrans erfolgt. Als Zwischenprodukt der Eliminierung tritt ein Dihydropyran der Formel VII
    Figure 00100001
    auf. Unter Umständen ist diese Variante des Verfahrens gegenüber der reduktiven Eliminierung bevorzugt, wenn die Abspaltung von Wasser sehr leicht erfolgt. Dies ist der Fall, wenn elektronenziehende Substituenten R2 an dem Kohlenstoff der OH-Gruppe sitzen, insbesondere wenn es sich beispielsweise um Perfluoralkylgruppen (z. B. Perfluorethyl oder Perfluorpropyl) oder fluorierte Ketten zu einem weiteren Ring handelt (d. h. wenn z. B. die Gruppe Z2 -CF2CF2- bedeutet).
  • Die übrigen Reaktionsbedingungen in der Reaktion des Oxetans mit dem Iminoenolat oder dem entsprechenden Imin werden wie im Folgenden gewählt.
  • Die Reihenfolge der Vereinigung der Reaktionskomponenten kann variieren. Bevorzugt wird das Iminoenolat zuerst aus Imin und Base gebildet und dazu die weiteren Komponenten nacheinander oder gleichzeitig zugefügt. Die Reihenfolge der weiteren Komponenten ist vorzugsweise nacheinander in der Reihenfolge Oxetan – Lewis-Säure. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise –80 bis –40 °C während der Vereinigung des Oxetans und der Lewis-Säure mit dem Iminoenolat. Besonders bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur von –70 bis –50 °C. Als Lösemittel werden in der Regel getrocknete, organische Lösemittel verwendet, wahlweise auch superkritisches CO2 oder ionische Flüssigkeiten. Bevorzugte Lösemittel sind Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Anisol, Dioxan, Mono-, Di-, Tri-, Polyethylenglykolether und andere inerte Lösungsmittel wie Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, Xylole, Dimethylformamid, Pyridin, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril, insbesondere jedoch die genannten Ether.
  • Die Reaktion kann als Batch-Reaktion oder kontinuierlich betrieben werden. In der kontinuierlichen Arbeitsweise werden die Reaktanden an verschiedenen Stellen eines thermostatisierten Strömungsrohres oder an verschiedenen Stationen einer Rührkesselkaskade zugegeben, wobei als Ausgangsstoff die gelöste Iminkomponente oder das Iminoenolat dient.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I erhältlich aus dem erfindungsgemäßen Verfahren.
  • Weitere Ausführungsformen des Verfahrens gebildet aus Kombinationen der offenbarten Verfahrensvarianten ergeben sich aus den Ansprüchen.
  • Vor- und nachstehend werden folgende Abkürzungen verwendet:
    • TMP
    2,2,6,6-Tetramethylpiperidin
    n-BuLi
    n-Butyllithium
    MTB-Ether
    Methyl-t-butylether
    THF
    Tetrahydrofuran
    RT
    Raumtemperatur
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ohne auf sie beschränkt werden zu sollen.
    •
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV 1): Reaktion von Iminoenolaten der Formel III zu 3-substituierten Oxetanen der Formel II
    Figure 00120001
  • 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (3,90 ml; 22,90 mmol) wird unter Stickstoffatmosphäre in THF (30 ml) gegeben und unter Rühren auf –78 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird langsam eine Lösung von n-BuLi (15 % in Hexan) (14,37 ml; 22,90 mmol) zugegeben und 20 min bei –78 °C nachgerührt. Nun wird eine Lösung von Ketoncyclohexylimin (23,0 mmol) in THF (30 ml) tropfenweise zugegeben, weitere 40 min bei –60 bis –70 °C gerührt und eine Lösung von 3-substituiertem Oxetan der Formel II (16,50 mmol) in THF (20 ml) zugetropft, gefolgt von einer langsamen Zugabe der Lewissäure BF3·OEt2 (5,10 ml; 40,60 mmol). Es wird weitere 1,5 h bei –60 °C gerührt, anschließend langsam auf RT erwärmt und weitere 10 h gerührt. Man versetzt mit einer gesättigten NH4Cl-Lösung (70 ml), vollzieht eine Phasentrennung und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit je 30 ml MTB-Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten NaCl-Lösung ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet, abgefiltert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel (Heptan:Ethylacetat 8:1) filtriert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und zur Trockne eingeengt. Man erhält das Zwischenprodukt der Formel IV als farblose Kristalle. Ölige Produkte kristallisieren nach Stehen, Anreiben oder Animpfen vollständig zu farblosen Kristallmassen. Die Versuchsbeispiele sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 (AAV 2): Reduktive Dehydroxylierung der Zwischenprodukte der Formel IV
    Figure 00130001
  • Das Zwischenprodukt der Formel IV (8,10 mmol) bzw. das Produktgemisch aus IV und V wird unter Stickstoff in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und auf –70 °C abgekühlt. Dazu wird zuerst zügig Triethylsilan (2,10 ml; 13,00 mmol) und anschließend langsam BF3·OEt2 (0,85 ml; 13 mmol) zugegeben. Bei dieser Temperatur wird noch 3 h gerührt. Die Mischung wird langsam auf RT erwärmt und dann bei 40 °C bis zur Beendigung der Reduktion gerührt. Anschließend wird vorsichtig mit einer 10%igen NaOH-Lösung bis auf pH 7 neutralisiert. Es wird zweimal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Heptan umkristallisiert und ergibt das trans-Isomer der Formel I. Die Versuchsbeispiele sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle 1: Versuchsbeispiele 1-14 gemäß AAV1 und AAV 2.
    Figure 00140001
    • a Ausbeute vor Kristallisation;
    • b Selektivität trans-Isomer (HPLC);
    • c Zusatz von 12-Krone-4 Ether;
    • d rohes Imin umgesetzt.
    • R3 ist Cyclohexyl für Beispiel 1-15. Bn: Benzyl.
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 (AAV 3): Dehydroxylierung und Hydrierung der Zwischenprodukte der Formel IV/V mit R2 = -CF2CF3 und -CF2CF2CF3
    Figure 00150001
  • Gemäß der AAV 1 werden die Oxetane und Imine zu IV bzw. V umgesetzt, wobei zuletzt nach Zugabe der Lewissäure 1,5 h bei –60 °C gerührt, anschließend langsam auf RT erwärmt und weitere 10 h bei RT gerührt wird.
  • Gemäß der AAV2 erhält man für die Perfluorethyl- und Perfluorpropylderivate vorwiegend das Dihydropyran VII als Produkt einer Eliminierung an den cyclischen Zwischenstufen der Formel IV. Das Produktgemisch aus I und VII wird einer katalytischen Hydrierung unterworfen bis der Umsatz zum Endprodukt der Formel I vollständig ist. Dazu wird die Mischung aus I und VII (34 mmol) in THF (125 ml) zusammen mit 6 g Pd/C (10 %) für 24 h unter 6 bar Wasserstoffdruck bei 50 °C hydriert. Die Lösung wird filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung erfolgt wie unter AAV 2.
  • Die zugehörigen Versuchsbeispiele sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Tabelle 2: Versuchsbeispiele 15, 16 und 17 gemäß AAV 3.
    Figure 00160001
    • a Ausbeute vor Kristallisation;
    • b Selektivität trans-Isomer (HPLC);
    • c Anteil des cyclischen Enolethers VII.
    • R3 ist Cyclohexyl für Beispiel 16 und 17.
  • Beispiel 18 Herstellung des Alkyloxetans
    Figure 00160002
  • Das Alkyloxetan wird nach B. Delmond et al. (Tetrahedron Lett. 1969, 25, 2089) hergestellt. Gemäß dieser Vorschrift erhält man das Bromhydrin aus dem Diol. Darauf wird das Bromhydrin (140 g; 0,773 mol) unter Stickstoffatmosphäre mit Tributylmethoxyzinn (255,9 g; 0,773 mol) vermischt und unter vermindertem Druck (ca. 100 mbar) auf 50 °C erhitzt. Das bei der Transalkoxylierung entstehende Methanol wird abdestilliert. Direkt anschließend wird die Bromalkoxytributylzinn-Zwischenstufe durch Erhitzen auf 200 °C zersetzt (90 mbar), die Zersetzungsprodukte abdestilliert und unter Trockeneiskühlung aufgefangen. Dabei wird zuerst das Methanol erhalten, danach das erwartete Oxetan als farblose Flüssigkeit (Sdp. 54-56 °C (90 mbar); 69 g, 86 %, für eine n-Propyl-Kette).
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift 4 (AAV 4): Herstellung der Oxetane mit cyclischen Substituenten R1
    Figure 00170001
  • Zu einer eisgekühlten Lösung des Diols (0,50 mol) in THF (1,2 l) wird unter Stickstoffatmosphäre langsam n-BuLi in Hexan (15 %, 314 ml; 0,50 mol) zugegeben. Nach 40 min Rühren wird das Kältebad entfernt und eine Lösung aus Tosylchlorid (95,3 g; 0,50 mol) in 300 ml THF tropfenweise zugegeben. Nach einer weiteren Stunde Rühren wird im Eisbad gekühlt und danach ein weiteres Äquivalent n-BuLi (0,50 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird abschließend 4 h auf 60 °C erhitzt, auf RT abgekühlt und der Großteil des Lösungsmittels unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser (1 l) und MTB-Ether (1,5 l) ins Gleichgewicht gebracht. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit MTB-Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Oxetan wird entweder durch Chromatographie oder unter vermindertem Druck (80-90 mbar) destillativ gereinigt. Farblose Öle (46-75 %).
  • Die Versuchsbeispiele gemäß AAV 4 sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
  • Tabelle 3: Versuchsbeispiele 19-21; Herstellung der Oxetane mit cyclischen Substituenten gemäß AAV 4.
    Figure 00180001
  • Allgemeine Arbeitsvorschrift 5 (AAV 5):
  • Herstellung der Imine
  • Die Imine werden nach Norton et al. (J. Org. Chem. 1954, 19, 1054) hergestellt unter Abwandlung der Vorschrift nach Bedarf, soweit in der Tabelle vermerkt. Das Methylketon wird mit einem Überschuss Cyclohexylamin und in der Regel etwas p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluss in Toluol hergestellt, wobei das Reaktionswasser kontinuierlich durch azeotrope Destillation entfernt wird. Die Versuchsbeispiele sind in Tabelle 4 wiedergegeben. Tabelle 4: Versuchsbeispiele 22-33; Herstellung der Imine gemäß AAV 5.
    Figure 00180002
    • a Ohne Zugabe von p-TsOH.
    • b Farblose Kristalle nach Kristallisation aus Toluol.
    • c Benzol als Lösungsmittel statt Toluol; Verwendung eines Soxhlet-Extraktors gefüllt mit MgSO4 anstelle des Wasserabscheiders, abschließende Reinigung durch Destillation.
    • d Als 45%ige Mischung des erwarteten Imins erhalten; ohne weitere Reinigung.

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I
    Figure 00200001
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxetan der Formel II
    Figure 00200002
    mit einem Iminoenolat der Formel III
    Figure 00200003
    wobei M+ für ein ein- oder mehrwertiges Kation und R3 für ein einwertiges, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl, Arylalkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl steht, oder mit einem Imin der Formel VI
    Figure 00200004
    in Kombination mit einer Base zu Verbindungen der Formel IV
    Figure 00210001
    umsetzt, und in einem oder mehreren weiteren Verfahrensschritten die Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel I überführt, wobei in den Formeln I, II, III und IV, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, R1 und R2 für ein C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalky, Aryl, Arylalkyl, Alkylaryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, die weiter substituiert oder unsubstituiert sein können, steht.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten der Formel Ia,
    Figure 00210002
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxetan der Formel IIa
    Figure 00210003
    mit einem Iminoenolat der Formel IIIa
    Figure 00220001
    wobei M+ für ein ein- oder mehrwertiges Kation und R3 für ein einwertiges, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl steht, oder mit einem dem Iminoenolat der Formel IIIa analogen Imin in Kombination mit einer Base zu Verbindungen der Formel IVa
    Figure 00220002
    umsetzt, und anschließend die Verbindungen der Formel IVa in Verbindungen der Formel Ia überführt, wobei in den Formeln Ia, IIa, IIIa und IVa, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, R11 und R12 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, OR4 oder CN substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei in diesem Rest auch eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -(CO)O- und/oder -O(CO)- so ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verknüpft sind, oder, für den Fall, dass d+e+f ungleich 0, R11 und R12 auch H, Halogen, CN, NCS oder SF5 bedeuten, und R4 ein verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Arylalkyl oder eine andere OH-Schutzgruppe A1, A2, A3, A4, A5, A6 1,4-Phenylen (welches 0-4 mal unabhängig voneinander durch Halogen, CH3, CHF2, CH2F, OCH3, OCHF2, OCF3 substituiert sein kann und wobei ein Ring-CH 0-2 mal durch N substituiert sein kann), Cyclohexan-1,4-diyl (wobei CH2 0-2 mal unabhängig voneinander durch O oder S und H durch F substituiert sein kann), Cyclobutan-1,3-diyl, Bicyclo[1.1.1]pentan-1,3-diyl, Bicyclo[2.2.2]octan-1,4-diyl, Spiro[3.3]heptan-2,6-diyl bedeuten, und Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, eine Einfachbindung, -C=C-, -C≡C-, -CH2CH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CF2CF2-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2O-, -OCF2-, -CH2CH2CF2O-, -OCF2CH2CH2-, -(CO)O- oder -O(CO)- bedeuten, und a, b, c, d, e, f 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f ≤ 4 ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zur Umsetzung des Oxetans der Formel II 0,8 bis 5 Äquivalente einer Lewis-Säure zugegeben werden.
  4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewis-Säure BF3, BF3-Etherat, SnCl4 oder Trialkylsilyltriflat verwendet werden.
  5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Iminoenoiat aus einem Imin durch Umsetzung mit einer Base erzeugt wird.
  6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Base zur Erzeugung des Iminoenolates ein Metallamid oder eine metallorganische Verbindung der Metalle Li, Na, K, Mg oder Al eingesetzt werden.
  7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Oxetans bei –80 bis –40 °C durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem cyclischen oder kettenförmigen Ether oder Polyether als Lösungsmittelkomponente durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel IV zu den Tetrahydropyranen der Formel I durch reduktive Dehydroxylierung erfolgt.
  10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydroxylierung mit Et3SiH und BF3-Etherat, mittels katalytischer Hydrierung (wenn -[Z4A4]d- in Formel IVa bzw. R2 in Formel IV ein Aromat ist), mit Et3SiCl, MeI und MeCN, mit NaBH4 in F3CCOOH oder mit (H3C)2SiI2 erfolgt.
  11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel IV zu den Tetrahydropyranen der Formel I nacheinander durch eine Eliminierung der OH-Gruppe zum Dihydropyran und anschließender katalytischer Hydrierung des Dihydropyrans erfolgt.
  12. Verbindung der Formel I erhältlich aus einem Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11.
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