DE602004006085T2

DE602004006085T2 - Neue 1-Methoxy-2-phenyl-ethene zur Herstellung von 5-Carboxaldehyde-2-3-dihydrobenzoxepinen

Info

Publication number: DE602004006085T2
Application number: DE602004006085T
Authority: DE
Inventors: Twana Saleh; Bernard Boudet
Original assignee: Merck Sante SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 2004-04-27
Filing date: 2004-04-27
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2024-04-28
Also published as: DE602004006085D1; ATE500211T1; CA2564733A1; AU2005235671A1; EP1591434B1; JP4772780B2; EP1740523A1; PT1591434E; SI1591434T1; DK1591434T3; ES2285377T3; EP1591434A1; US20070219381A1; EP1740523B1; US7442814B2; ATE360606T1; AR048770A1; CY1106649T1; DE602005026641D1; JP2007534709A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Methoxy-2-phenylethenderivate und ihre Verwendung zur Herstellung von 3,3-Dimethyl-5-formyl-2,3-dihydrobenzoxepinderivaten.
Hintergrund der Erfindung
3,3-Dimethyl-5-formyl-2,3-dihydrobenzoxepinderivate (Formel II):
sind in den EP 1 140 893 B1 und US 6,596,758 Patenten als Zwischenstufen für die Herstellung von 5-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzoexpin-5-yl)-2,4-pentadiensäurederivaten, die bei der Behandlung von Dyslipidämie, Arteriosklerose und Diabetes verwendbar sind, offenbart.
In diesen Patenten werden die Verbindungen nach Formel II gemäß dem folgenden Schema hergestellt:
Schema 1: ein Benzoxepinon wird mit einer organometallischen Verbindung CH₃-M, bei der M -Mg-Hal ist (wobei Hal ein Halogenatom ist), sonst ist M Li, umgesetzt.
Dieses synthetische Verfahren beinhaltet vier chemische Schritte, die von Benzoxepinon ausgehen, und die Ausbeuten sind wie erwähnt mäßig.
Des Weiteren kann dieser synthetische Weg nicht leicht auf eine kommerzielle Anwendung vergrößert werden.
Es ist nun eine neue verbesserte synthetische Route zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (II) gefunden worden, welche unerwarteter Weise auf den industriellen Maßstab anwendbar ist.
Vorteilhafterweise können die Verbindungen in nur drei Schritten erhalten werden, wobei jeder durch hohe Ausbeuten charakterisiert ist.
Als ein anderer Vorteil stellt die Erfindung eine wirtschaftliche und effiziente Route zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (II) bereit.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen nach Formel (II) aus neuen Verbindungen nach Formel (I) hergestellt:
Somit betrifft die vorliegende Erfindung in einem Aspekt Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
wobei jedes R unabhängig aus einem Halogenatom, einer Cyano-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer Carboxy-Gruppe, einer optional halogenierten (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer R_a-CO-NH- oder R_aR_bN-CO-Gruppe [wobei R_a und R_b unabhängig optional halogeniertes (C₁-C₁₈)-Alkyl, ein Wasserstoffatom, (C₆-C₁₀)-Aryl oder (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₅)-alkyl (wobei die Arylteile optional durch ein Halogenatom, durch eine optional halogenierte (C₁-C₅)-Alkylgruppe oder durch eine optional halogenierte (C₁-C₅)-Alkoxygruppe substituiert sind), (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, das optional durch ein Halogenatom, durch eine optional halogenierte (C₁-C₅)-Alkylgruppe oder durch eine optional halogenierte (C₁-C₅)-Alkoxygruppe substituiert ist, darstellen], einer optional halogenierten (C₁-C₁₈)-Alkylgruppe, optional halogeniertem (C₁-C₁₈)-Alkoxy und (C₆-C₁₀)-Aryl, (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₅)-alkyl, (C₆-C₁₀)-Aryloxy, (C₃- C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkenyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalklyoxy, (C₃-C₁₂)-Cycloalkenyloxy, (C₆-C₁₀)-Aryloxycarbonyl oder (C₆-C₁₀)-Arylcarbonyl ausgewählt wird;
wobei die Aryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Teile optional durch ein Halogenatom, durch ein optional halogeniertes (C₁-C₅)-Alkyl oder durch ein optional halogeniertes (C₁-C₅)-Alkoxy substituiert sind;
p 0, 1, 2, 3 oder 4 darstellt;
R₁ und R₂ eine (C₁-C₁₈)-Alkylgruppe sind oder zusammen -(CH₂)_n- bilden, wobei n 2, 3 oder 4 darstellt.
Die Formel (I) umfasst alle Arten von geometrischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen nach Formel (I).
Wie oben und überall in der Beschreibung der Erfindung verwendet, sollen die folgenden Begriffe so verstanden werden, dass sie die folgenden Bedeutungen haben, wenn nicht anders angegeben.
"Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkylgruppen haben 1 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette.
"Verzweigtes Alkyl" bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette angebracht sind.
"Niederes Alkyl" bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kette, welche geradkettig oder verzweigt sein kann.
Beispielhafte Alkylgruppen beinhalten Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl oder Octadecyl.
Die Alkylgruppe kann durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein, was somit eine "Halogenalkyl"-Gruppe darstellt.
"Halogenatome" bedeuten Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome. Bevorzugt sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome und bevorzugter sind Fluoratome.
Die "Halogenalkyl"-Gruppen können somit "Perfluoralkyl" betreffen, welches Gruppen bedeutet, die der Formel "-C_nF_2n+1" entsprechen, wobei n 1 bis 18 darstellt. Beispiele von Perfluoralkyl-Gruppen sind Pentafluorethyl oder Trifluormethyl.
"Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxygruppen beinhalten Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Butoxy und Hexyloxyreste.
"Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem von ungefähr 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Ringgrößen des Ringsystems beinhalten ungefähr 3 bis 8 und bevorzugter 5 bis 6 Ringatome. Das Cycloalkyl ist optional mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert, welche gleich oder verschieden sein können und wie hierin definiert sind. Beispielhaftes monocyclisches Cycloalkyl beinhaltet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl oder ähnliches.
Beispielhaftes multicyclisches Cycloalkyl beinhaltet 1-Decalyn, Norbornyl und ähnliches.
"Cycloalkenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit ungefähr 3 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt ungefähr 5 bis ungefähr 10 Kohlenstoffatome, und welches mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Die bevorzugte Ringgröße der Ringe des Ringsystems beinhaltet ungefähr 5 bis ungefähr 6 Ringatome. Das Cycloalkenyl ist optional mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert, welche gleich oder verschieden sein können und wie hierin definiert sind. Beispielhaftes monocyclisches Cycloalkenyl beinhaltet Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und ähnliches- Ein beispielhaftes multicyclisches Cycloalkenyl ist Norbornylenyl.
"Aryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit ungefähr 6 bis ungefähr 10 Kohlenstoffatomen. Das Aryl ist optional mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert, die gleich oder verschieden sein können und wie hierin definiert sind. Beispielhafte Arylgruppen beinhalten Phenyl oder Naphthyl oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl.
"Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält und die geradkettig oder verzweigt sein kann, mit ungefähr 2 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen in der Kette und bevorzugter ungefähr 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen in der Kette.
"Verzweigtes Alkenyl" bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkenylkette angebracht sind. "Niederes Alkenyl" bedeutet ungefähr 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein können. Die Alkenylgruppe kann durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein. Beispielhafte Alkenylgruppen beinhalten Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl und Decenyl.
"Aryloxy" bedeutet eine Aryl-O-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Gruppen beinhalten Phenoxy und 2-Naphtyloxy.
"Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Aryl-O-CO-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Aryloxycarbonylgruppen beinhalten Phenoxycarbonyl und Naphtoxycarbonyl.
"Arylcarbonyl" bedeutet eine Aryl-CO-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Eine beispielhafte Arylcarbonylgruppe beinhaltet Benzoyl.
Die (C₆-C₁₀)-Aryl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkenyl sind optional durch einen oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert.
"Ringsystemsubstituenten" bedeuten Substituenten, die an aromatische oder nicht-aromatische Ringsystems angebracht sind, einschließlich Halogenatomen, einem optional halogenierten (C₁-C₅)-Alkyl oder einem optional halogenierten (C₁-C₅)-Alkoxy, wobei Halogen, Alkyl und Alkoxy wie hierin definiert sind.
Die Formulierung "bei der die Aryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylteile optional durch ein Halogenatomen, durch ein optional halogeniertes (C₁-C₅)-Alkyl oder durch ein optional halogeniertes (C₁-C₅)-Alkoxy substituiert sind" bedeutet, dass die Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenylgruppen optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe, die aus:

– Halogenatomen;
– Alkylgruppen, die optional durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, und
– Alkoxygruppen, die optional durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind,

Die Formulierung "optional halogeniert" bedeutet im Rahmen der Beschreibung optional durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert.
Bevorzugt stellt jedes R unabhängig ein Halogenatom, ein optional substituiertes halogeniertes (C₆-C₁₀)-Arylcarbonyl, ein optional halogeniertes (C₁-C₁₈)-Alkyl, ein optional halogeniertes (C₁-C₁₈)-Alkoxy oder ein optional halogeniertes (C₆-C₁₀)-Aryl dar.
Bevorzugter stellt R eine (C₁-C₁₈)-Alkoxygruppe, bevorzugter eine (C₁-C₄)-Alkoxygruppe und am bevorzugtesten eine Methoxygruppe dar.
Bevorzugt ist p 1 oder 2 und bevorzugter 1.
R kann sich in ortho- (6), meta- (3 oder 5) und para- (4) Position am Phenylring in Bezug auf die Methoxyethenylgruppe befinden, bevorzugt in meta-Position, bevorzugter in 5-Position.
Bevorzugt stellen R₁ und R₂ unabhängig eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe dar und bevorzugter Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bilden R₁ und R₂ zusammen eine -(CH₂)_n-Kette, bei der n 2 oder 3 darstellt.
Gemäß der Erfindung ist eine bevorzugte Ausführungsform die Verbindung nach Formel (I), bei der R₁ und R₂ entweder eine C₂H₅-Gruppe darstellen oder zusammen eine -CH₂-CH₂-Gruppe bilden.
Bevorzugte Verbindungen nach Formel (I) können aus der Gruppe, die aus:

1) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-5-bromphenyl)ethen
2) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-3-methoxyphenyl)ethen
3) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-4,5-dichlorphenyl)ethen
4) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-5-fluorphenyl)ethen
5) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-5-(para-chlorbenzoyl)phenyl)ethen
6) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2- yl)propoxy)-5-trifluormethylphenyl)ethen
7) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-5-fluor-2-phenyl)ethen
8) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-5-chlorphenyl)ethen
9) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2- yl)propoxy)-4,5-dimethoxy-phenyl)ethen
10) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-5-phenyl-phenyl)ethen
11) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-phenyl)ethen
12) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-5-methoxyphenyl)ethen
13) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-5-brom-phenyl)ethen
14) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-3-methoxy-phenyl)ethen
15) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-4,5-dichlorphenyl)ethen
16) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-5-fluor-phenyl)ethen
17) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-5-(para-chlorbenzoyl)-phenyl)ethen
18) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-5-trifluor-methylphenyl)ethen
19) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-5-fluor-2-phenyl)ethen
20) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-5-chlor-phenyl)ethen
21) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-4,5-dimethoxyphenyl)ethen
22) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-5-phenyl-phenyl)ethen
23) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-phenyl)ethen
24) E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-3,3-diethoxy)propoxy)-5-methoxy-phenyl)ethen

Gemäß einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung ist eine bevorzugte Verbindung eine Verbindung, bei der R = 5-OCH₃, p = 1 und R₁ und R₂ beide eine -CH₂-CH₂-Gruppe bilden (Formel (IA)).
Gemäß einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung ist eine bevorzugte Verbindung eine, bei der R = 7-OCH₃, p = 1 und R₁ = R₂ = C₂H₅- (Formel (IB)).
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel (II) ausgehend von Verbindungen nach Formel (I)
Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen nach Formel (I) zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (II) gemäß Schema 2 verwendet:
Somit ist die vorliegende Erfindung in einem anderen Aspekt auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel (II) gerichtet, das umfasst:

a) Umsetzen der Verbindung nach Formel (I) mit einer Säure; und optional
b) Isolieren der erhaltenen Verbindung nach Formel (II).

Die Umwandlung der Verbindung nach Formel (I) in die Verbindung nach Formel (II) wird in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Die Säure dient als ein katalysierendes Mittel. Es gibt keine besondere Einschränkung bezüglich der Natur der in dieser Reaktion verwendeten Säure und jede Säure, die gewöhnlich bei einer Reaktion dieser Art verwendet wird, kann hier gleichermaßen verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie keine negativen Auswirkungen auf andere Teile des Moleküls hat.
Geeignete Säuren zum Katalysieren der Cyclisierungsreaktion in Schritt i) beinhalten anorganische Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, Sulfonsäuren, wie zum Beispiel Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p- Toluolsulfonsäure. Anorganische Säuren sind besonders bevorzugt und besonders Schwefelsäure.
Die Menge der Säure ist zum Beispiel 0.2 bis 2 Mol und bevorzugter 0.5 bis 1 Mol relativ zu 1 Mol der Verbindung (I).
Es gibt keine besondere Einschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt dass es keine negativen Auswirkungen auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagenzien hat.
Geeignete Lösungsmittel für Schritt a) sind polare und aprotische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO), wobei DMF bevorzugt ist.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht entscheidend. Im Allgemeinen hat es sich als geeignet herausgestellt, die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr 100°C und bevorzugt von ungefähr 50°C bis 100°C durchzuführen.
Die für die Reaktion benötigte Zeit kann ebenfalls weit variieren, abhängig von vielen Faktoren, besonders der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagenzien. Ein Zeitraum von ungefähr 3 Stunden bis ungefähr 20 Stunden wird jedoch gewöhnlich ausreichend sein, vorausgesetzt, dass die Reaktion unter den bevorzugten Bedingungen erfolgt.
Die so hergestellten Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch mittels herkömmlicher Mittel zurückgewonnen werden, zum Beispiel können die Verbindungen durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder, wenn notwendig, nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch durch Giessen des Restes in Wasser, gefolgt von Extraktion mit einem Wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Abdestillieren des Lösungsmittels von dem Extrakt, zurückgewonnen werden. Zusätzlich kann das Produkt, wenn gewünscht, weiter durch verschiedene gut bekannte Techniken gereinigt werden, zum Beispiel Umkristallisation, Wiederausfällung oder die verschiedenen Chromatographietechniken, besonders Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie.
Bevorzugte Verbindungen nach Formel (II), die in geeigneter Weise aus den entsprechenden Verbindungen nach Formel (I) gemäß der Erfindung hergestellt werden können, können aus der Gruppe, die aus
3,3-Dimethyl-5-formyl-7-brom-2,3-dihydrobenzoxepin,
3,3-Dimethyl-5-formyl-9-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin,
3,3-Dimethyl-5-formyl-7,8-dichlor-2,3-dihydrobenzoxepin,
3,3-Dimethyl-5-formyl-7-fluor-8-chlor-2,3-di-hydrobenzoxepin,
3,3-Dimethyl-5-formyl-7-(para-chlorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzoxepin,
3,3-Dimethyl-5-formyl-7-trifluormethyl-2,3-di-hydrobenzoxepin,
3,3-Dimethyl-5-formyl-7-fluor-2,3-dihydrobenzoxepin,
3,3-Dimethyl-5-formyl-7-chlor-2,3-dihydrobenzoxepin,
3,3-Dimethyl-5-formyl-7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-benzoxepin,
3,3-Dimethyl-5-formyl-7-phenyl-2,3-dihydrobenzoxepin,
3,3-Dimethyl-5-formyl-2,3-dihydrobenzoxepin,
3,3-Dimethyl-5-formyl-7-methoxy-2,2-dohydrobenzoxepin.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (I)
Die gemäß der Erfindung verwendbaren Verbindungen können durch die Anwendung oder Adaption bekannter Verfahren hergestellt werden, mit denen Verfahren gemeint sind, die dafür verwendet oder in der Literatur beschrieben werden, zum Beispiel die, die von R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformation s, VCH Publishers, 1989, beschrieben wurden.
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (I), das umfasst:
ii) Umsetzen eines Aldehyds (V), das aus Schritt i) resultiert, mit einem Phosphorylid, das durch die Umsetzung eines Phosphonats (XIIa) oder eines Phosphoniumsalzes (XIIb) mit einer Base hergestellt wird,
wobei T₁ und T₂ unabhängig (C₁-C₅)-Alkyl darstellen, T₃, T₄, T₅ unabhängig (C₁-C₅)-Alkyl oder (C₆-C₁₀)-Aryl darstellen, und optional
iii) Isolieren der erhaltenen Verbindung nach Formel (I).
Bevorzugt wird das Aldehyd (V) hergestellt durch:
i) Umsetzen einer Verbindung nach Formel (III) mit einer Verbindung nach Formel (IV) in Gegenwart einer Base
wobei R, R₁, R₂ und p wie oben definiert sind, Y ein Halogenatom, eine (C₆-C₁₀)-Arylsulfonyloxy-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Alkylsulfonyloxy-Gruppe, darstellt.
"Arylsulfonyloxy" bedeutet eine Aryl-SO₂-Gruppe, wobei die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispiele einer Arylsulfonyloxy-Gruppe beinhalten die Tosylgruppe der Formel p-CH₃(C₆H₅)-SO₃-.
"Alkylsulfonyloxy" bedeutet eine Alkyl-SO₂-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Beispiele einer Alkylsulfonyloxygruppe beinhalten die Mesylgruppe der Formel CH₃-SO₃-.
Diese synthetische Route ist in Schema 3 veranschaulicht
Schritt i)
Die Reaktion von Schritt i) wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es gibt keine besondere Einschränkung bezüglich der Natur der in dieser Reaktion zu verwendeten Base und jede Base, die gewöhnlich bei Reaktionen dieser Art verwendet werden, können hier gleichermaßen verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie keine negativen Auswirkungen auf andere Teile des Moleküls haben.
Beispiele geeigneter Basen beinhalten Alkalimetallhydride, wie zum Beispiel Natriumhydrid und Kaliumhydrid, (C₁-C₁₀) Alkyllithiumverbindungen, wie zum Beispiel Methyllithium und Butyllithium, und Alkalimetallalkoxide, wie zum Beispiel Natriummethoxid und Natriumethoxid, und Alkalimetallcarbonate, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Von diesen sind die Alkalimetallcarbonate besonders bevorzugt.
Die Menge der Base ist zum Beispiel 2 bis 10 Mol und bevorzugt 2 bis 3 Mol, relativ zu 1 Mol der Verbindung III.
Es gibt keine besondere Einschränkung bezüglich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine negativen Auswirkungen auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagenzien hat.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel beinhalten Kohlenwasserstoffe, die aromatische, aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylen; aprotische polare Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid. Von diesen sind Toluol, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid besonders bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht entscheidend. Im Allgemeinen hat es sich als geeignet herausgestellt, die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur (20°C) bis 150°C und bevorzugter von 50°C bis 100°C durchzuführen.
Das molare Verhältnis von Verbindung (IV) relativ zu Verbindung (III) kann von 1.0 bis 1.5 Äquivalente, bevorzugt von 1.05 bis 1.1 variieren.
Schritt ii)
Die in Schritt ii) durchgeführte Reaktion ist entweder eine Wittig-Reaktion oder eine Horner-Emmons/Wadsworth-Emmons- Reaktion. Diese Reaktionen sind beide im Stand der Technik gut bekannt und beinhalten typischerweise die Herstellung eines reaktiven Ylids. Für jede weitere Information bezüglich dieses Gegenstands kann auf G. Wittig, U. Schöllkopf, Ber. 87, 1318 (1954); G. Wittig, W. Haag, ibid. 88, 1654 (1955); L. Horner et al., Ber. 91, 61 (1958); idem et al., ibid. 92, 2499 (1959); W. S. Wadsworth, Jr., W. D. Emmons, J. Am. Chem. Soc. 83, 1733 (1961) verwiesen werden.
Wenn das Ylid aus einem Phosphoniumsalz (Verbindung XIIb) hergestellt wird, ist die durchgeführte Reaktion eine Wittig-Reaktion.
Wenn das Ylid aus einem Phosphonat (Verbindung XIIa) hergestellt wird, wird die Reaktion Horner-Emmons- oder Wadsworth-Emmons-Reaktion genannt.
In Schritt ii) wird das Ylid durch Umsetzen einer Base entweder mit einer Verbindung (XIIa) oder mit einer Verbindung (XIIb) hergestellt. Die verwendete Base muss ausreichend stark sein, um ein Wasserstoffatom in der alpha-Position des Phosphors zu entfernen.
Typischerweise wird die Base aus der Gruppe, die aus Alkalimetallhydriden, Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallamiden, (C₁-C₁₀) Alkyllithium und Alkalimetallalkoxiden besteht, ausgewählt.
Im Rahmen der Erfindung sind Alkalimetallhydride, wie zum Beispiel Natriumhydrid und Kaliumhydrid, und Alkalimetallalkoxide, wie zum Beispiel Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid besonders bevorzugt.
Die Reaktion der Base an den Verbindungen (XIIa) und (XIIb) erfolgt in Lösung, bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel und besonders in einem Lösungsmittel, das das Phosphonat (XIIa) und entsprechend das Phosphoniumsalz (XIIb) auflösen kann.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind besonders aprotische Lösungsmittel, wie zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzol und Toluol, Ether, wie zum Beispiel Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, aprotische polare Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon oder HMPT und Mischungen davon.
Die Reaktion von Schritt ii) kann über weite Temperaturbereiche stattfinden, abhängig von der Acidität der Verbindung (XIIa) bzw. (XIIb), was die Fähigkeit bedeutet, das Wasserstoffatom an der alpha-Position in Bezug auf den Phosphor zu entfernen. Die Art der direkt verwendeten Base beeinflusst die Wahl der Reaktionstemperatur. Je stärker somit die Base ist, desto niedriger ist die Reaktionstemperatur.
Wenn die Base ein Alkalimetallalkoxid ist, ist eine Temperatur, die zwischen –10°C und 100°c beinhaltet ist, im Allgemeinen geeignet.
Eine stöchiometrische Menge der Base ist in Schritt ii) im Allgemeinen erforderlich, um das Phosphonat oder das Phosphoniumsalz in das entsprechende Ylid umzuwandeln. Ein leichter Überschuss der Base kann jedoch verwendet werden, um die vollständige Umwandlung der Verbindungen (XIIa) oder (XIIb) in das Ylid sicherzustellen. Somit bleibt der molare Anteil der Base relativ zur Verbindung (XIIa) bzw. (XIIb) zwischen 1 und 1.2, bevorzugt zwischen 1 und 1.1 und am bevorzugtesten zwischen 1 und 1.05 erhalten. Die Konzentration der Verbindung (XIIa) bzw. (XIIb) in dem Reaktionsgemisch ist nicht entscheidend gemäß der Erfindung. Die Konzentration kann zwischen 0.01 mol/l und 10 mol/l, bevorzugt zwischen 0.1 und 1 mol/l variieren.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Ylid, das aus der Umsetzung der Verbindung (XIIa) bzw. (XIIb) mit einer Base resultiert, vor der Zugabe des Aldehyds (V) durchgeführt.
Bevorzugt wird das Phosphorylid aus einem Phosphoniumsalz (XIIb), bevorzugter aus CH₃OCH₂PPh₃Cl hergestellt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Ylid durch Umsetzen von CH₃OCH₂PPh₃Cl mit Kalium-tert-butoxid in Tetrahydrofuran hergestellt.
Verbindungen nach Formel (IV)
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen nach Formel (IV):
wobei X ein Halogenatom, ein (C₁-C₆)-Alkylsulfonyloxy oder ein (C₆-C₁₀)-Arylsulfonyloxy darstellt,
R₁, R₂ eine (C₁-C₁₈)-Alkylgruppe sind oder zusammen ein -(CH₂)_n- bilden, wobei n 2, 3 oder 4 darstellt,
mit der Ausnahme der Verbindungen nach Formel (IV), bei denen X = I und R₁ = R₂ = CH₃; X = I, Br oder p-CH₃-(C₆H₅)SO₃- und R₁ und R₂ eine -(CH₂)₃-Kette bilden.
Bevorzugte Verbindungen nach Formel (IV) sind besonders die, bei denen R₁, R₂ eine (C₂-C₆)-Alkylgruppe darstellen oder zusammen eine -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₄-Kette bilden; und/oder X Cl, Br, I oder CH₂SO₃- darstellt.
Die bevorzugtesten Verbindungen sind besonders die Verbindungen nach Formel (IV), bei denen:
X -Cl, -Br, -I, -CH₃SO₃- darstellt und/oder R₁ = R₂ = C₂H₅ oder R₁ und R₂ zusammen eine -(CH₂)₂-Kette bilden.
Die Verbindungen nach Formel (IV) sind besonders zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (I) verwendbar und sind demzufolge ebenfalls vorteilhafte synthetische Zwischenstufen zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (II).
Schritt iii)
Die so hergestellten Verbindungen nach Formel (I) können aus dem Reaktionsgemisch mittels herkömmlicher Mittel zurückgewonnen werden, zum Beispiel können die Verbindungen durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder, wenn notwendig, nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch durch Giessen des Restes in Wasser, gefolgt von Extraktion mit einem Wasser-mischbaren organischen Lösungsmittel und Abdestillieren des Lösungsmittels von dem Extrakt, zurückgewonnen werden. Zusätzlich kann das Produkt, wenn gewünscht, weiter durch verschiedene gut bekannte Techniken gereinigt werden, zum Beispiel Umkristallisation, Wiederausfällung oder die verschiedenen Chromatographietechniken, besonders Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (IV) Die Verbindungen nach Formel (IV) gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Anwendung oder Adaption bekannter Verfahren hergestellt werden, mit denen Verfahren gemeint sind, die dafür verwendet oder in der Literatur beschrieben werden, zum Beispiel die, die von R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, beschrieben wurden.
In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (IV).
Die Verbindung nach Formel (IV) kann durch das Verfahren, das die Schritte
b1) Umsetzen eines Aldehyds (VII) mit Alkoholen R₁OH und R₂OH oder HO-(CH₂)_n-OH in Gegenwart einer Säure, wobei n, R₁ und R₂ wie oben definiert sind;
und optional
c1) Isolieren der resultierenden Verbindung (IV) umfasst, hergestellt werden.
Bevorzugt wird das Aldehyd nach Formel (VII) hergestellt durch:
a1) Oxidieren eines Alkohols nach Formel (VI) in das korrespondierende Aldehyd (VII)
wobei X ein Halogenatom, eine (C₆-C₁₀)-Arylsulfonyloxy-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Alkylsulfonyloxy-Gruppe, darstellt.
Schritt a1)
Herkömmliche Oxidationsmittel können in Übereinstimmung mit dem Standardverfahren verwendet werden, um primäre Alkohole in Aldehyde umzuwandeln. Vorsichtsmaßnahmen müssen jedoch getroffen werden, so dass das Aldehyd nicht weiter zur Carbonsäure oxidiert wird. Zur weiteren Information bezüglich dieses Gegenstands wird auf March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith und Jerry March Bezug genommen.
Geeignete Oxidationsmittel beinhalten DMSO, Chromatsalze, wie zum Beispiel Pyridiniumdichromat, Na₂Cr₂O₇, K₂Cr₂O₇, Cr₃ und NCS/Tempo und Tempo/NaOCl.
Verschiedene Lösungsmittel können verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie keine negativen Wirkungen auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagenzien haben. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind besonders halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der Alkohol (VI) durch Tempo/NaOCl in Dichlormethan unter ähnlichen Bedingungen wie die, die in der Veröffentlichung J. Jurczak et al., Tetrahedron (1998), Vol. 54, S. 6051-6064 offenbart sind, oxidiert.
Bevorzugt stellt die Gruppe X der Verbindung (VI) ein Iodatom dar.
Solche Verbindungen können aus der entsprechenden Verbindung nach Formel (IV) hergestellt werden, bei denen X = Cl, Br oder Alkylsulfonyloxy, gemäß den herkömmlichen Verfahren.
Als ein Beispiel kann die Verbindung nach Formel (VI), bei der X = Cl, in X = I in Gegenwart von NaI in DMF umgewandelt werden.
Schritt b1)
Die Säuren, die in Schritt b1 verwendet werden können, können jede herkömmliche Säure sein, die zum Schutz der Aldehyde unter der Form eines Ketals verwendet wird.
Geeignete Säuren beinhalten besonders Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, Sulfonsäuren, wie zum Beispiel Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Paratoluolsulfonsäure. Von diesen sind Sulfonsäure und besonders Paratoluolsulfonsäure besonders bevorzugt.
Der molare Anteil der Säure ist zum Beispiel 0.001 bis 0.5 Äquivalente, bevorzugter 0.01 bis 0.1 Äquivalente, relativ zum Aldehyd (VII). Der molare Anteil der Alkohole R₁OH und R₂OH oder HO-(CH₂)_n-OH kann von 0.1 bis 2.0 Äquivalente, relativ zum Aldehyd (VII), bevorzugter von 1.0 bis einschließlich 1.1 variieren.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Alkohol HO-(CH₂)_n-OH und bevorzugter Ethylenglykol.
Als ein Beispiel wird diese bevorzugte Ausführungsform der Herstellung durch die Herstellung der Verbindung (IVA) gemäß Schema 5 veranschaulicht.
Die Verbindungen nach Formel (IV) können ebenfalls durch das Verfahren hergestellt werden, das die Schritte umfasst:
a2) Umsetzen des Aldehyds nach Formel (VIII) mit einem Formaldehyd (IX) in Gegenwart einer Base und einer Säure

b2) Konvertieren der Alkoholfunktion der Verbindung (X) in ein Halogenatom oder eine (C₁-C₆)-Alkylsulfonyloxy-Gruppe oder eine (C₆-C₁₀)-Arylsulfonyloxy-Gruppe; und optional
c2) Isolieren des erhaltenen Produkts.
Schritt a2)
Die Herstellung der Verbindungen (X) in Schritt a2) können gemäß Tsuzuki et al., Tetrahedron Letters, Vol. 19, Nr. 11, S. 989-992 (1978) und Matsuda et al., Tetrahedron (46(10), S. 3469-3488, (1990)). Analoga sind von L. Paquette et al. (JACS 105 (25), S. 7352-7358, (1983)) und von M. H. Seo et al. (J. of Korean Chem. Soc., 39(6), S. 489-491 (1995) beschrieben worden.
Schritt b2)
Die Reaktion von Schritt b2) kann gemäß herkömmlicher Verfahren erfolgen.
Bevorzugt wird die Hydroxylgruppe der Verbindung (X) in eine Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe umgewandelt. Diese Umwandlung kann gemäß herkömmlicher Verfahren erfolgen, wie zum Beispiel Umsetzen der Verbindung (X) mit einem Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenid in Gegenwart einer Base.
Beispiele geeigneter Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenide beinhalten besonders Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid oder -bromid, wie zum Beispiel Methylsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid.
Beispiele geeigneter Basen beinhalten besonders Amine, bevorzugt tertiäre Amine, wie zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel beinhalten aprotische Lösungsmittel, besonders halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan.
Diese Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe kann über weite Temperaturbereiche stattfinden, besonders zwischen –10°C 100°C.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe in ein Halogenatom umgewandelt.
Herkömmliche Verfahren, wie zum Beispiel Umsetzen der Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe mit einem Alkalimetallhalogenid, wie zum Beispiel Natriumiodid, Natriumbromid, Lithiumbromid, können verwendet werden.
Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind besonders aprotische Lösungsmittel, insbesondere aprotische polare Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N-Dimethylsulfoxid, Acetonitril.
Als ein Beispiel wird diese Syntheseroute durch die Herstellung der Verbindung (IVA) in dem folgenden Schema 6 veranschaulicht.
Alternativ kann die Hydroxylfunktion der Verbindung (X) direkt in ein Halogenatom gemäß herkömmlicher Verfahren umgewandelt werden. Herkömmliche Verfahren beinhalten besonders das Umsetzen des Alkohols (X) mit Me₂SiCl in DMSO oder PPh₃ zusammen mit CCl₄ oder CBr₄.
Für jede weitere Information bezüglich dieser Verfahren kann auf M. B. Smith und J. March in March's Advanced Organic Chemistry, fünfte Auflage, Wiley Interscience, Bezug genommen werden.
In den hier zuvor beschriebenen Reaktionen kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppe, zum Beispiel Amino- oder Carboxygruppen, zu schützen, wo diese im Endprodukt gewünscht sind, um deren ungewollte Teilnahme and den Reaktionen zu verhindern. Herkömmliche Schutzgruppen können gemäß Standardverfahren verwendet werden, siehe zum Beispiel T. W. Green und P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Die Anfangsmaterialien sind kommerziell erhältlich oder können durch Anwendung oder Adaption bekannter Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung, ihre Herstellungsverfahren werden durch die Betrachtung der folgenden Beispiele, die nur als Veranschaulichung dargelegt sind und nicht als die Erfindung in ihrem Umfang beschränkend angesehen werden sollen, klarer scheinen.
Beispiele
Beispiel 1: 3-Iod-2,2-dimethyl-1-prpoandioxolan (Formel (IVA))
A) Herstellung gemäß Schema 5:
a) 3-Iod-2,2-dimethyl-propanol (Formel (VI): X = I (VIC)):
80 g (0.53 mol) trockenes NaI und 5 g (0.03 mol) of K₂CO₃ werden unter Argon zu einer Lösung von 50 g (0.4 mol) 3-Chlor-2,2-dimethyl-1-propanol (Formel VIA) in 75 ml DMF hinzugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss für 8 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf Raumtemperatur gebracht und durch Hinzufügen von 500 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wird mit 1050 ml Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Na₂SO₃-Lösung, dann mit 250 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über 60 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um eine rohe Verbindung nach Formel (VIC) zu ergeben.
H¹ NMR δ ppm: 0.97 (s, 6H, CH₃); 2.48 (s, breit, OH); 3.17 (s, 2H, CH₂); 3.37 (s, 2H, CH₂).
¹³C NMR δ ppm: 20.3 (CH₂I); 23.7 (2C, CH₃); 35.5 (q, 1C); 69.7 (CH₂O)
b) 3-Iod-2,3-dimethyl-1-propanal (Formel (VII)): X=I (VIIIA))
100 ml Wasser werden unter Argon zu einer Lösung von 75.25 g (0.35 mol) des rohen Produkts nach Formel VI in 300 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Dann werden 4.71 g (0.035 mol) Kaliumbromid und 58.8 g Natriumbicarbonat zu der Mischung hinzugegeben. Nach Abkühlen auf –5°C werden 0.546 g of TEMPO hinzugegeben und die Mischung wird für 30 Minuten stark gerührt. Dann folgen 275 ml einer Lösung von 10%-13% NaOCl (die Reaktion wird durch DSC kontrolliert). Die Mischung wird zweimal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert, mit 400 ml HCl 0.1 N und dann mit 400 ml einer gesättigten Na₂SO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über 5 g Natriumbicarbonat getrocknet und verdampft. Das organische Öl wird bei 30°C unter 400 mbar destilliert, um 58 g der rohen Verbindung nach Formel (VII) zu ergeben.
H¹ NMR: δ ppm: 1.19 (s, 6H, CH₃); 3.21 (s, 2H, CH₂I); 9.38 (s, 1H, CHO).
¹³C NMR: δ ppm: 12.5 (CH₂I); 22.1 (2C, CH₃); 45.3 (q, 1C); 201.9 (CHO).
c) 3-Iod-2,2-dimethyl-1-propandioxolan (Formel (IVA)):
58 g der rohen Verbindung nach Formel VI werden mit 61 ml Ethylenglykol, 0.778 g Paratoluolsulfonsäure in 155 ml Toluol gemischt. Die Mischung wird unter Rückfluss für 8 Stunden erwärmt und 4-5 ml Wasser werden eliminiert. Die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die organische Phase wird mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumbicarbonat wird das Lösungsmittel verdampft und der Rest wird bei 88-90°C unter 8-10 mbar destilliert, um 52 g der Verbindung nach Formel (IVA) zu ergeben. Die Gesamtausbeute für die 3 Schritte ist 50%.
H¹ NMR: δ ppm: 1.01 (s, 6H, CH₃); 3.20 (s, 2H, CH₂I); 3.81-3.97 (m, 4H, CH₂ Dioxolan); 4.65 (s, 1H, anomer).
¹³C NMR: δ ppm: 18.2 (CH₂I); 22.4 (2C, CH₃); 37.4 (q); 65.4 (2C, CH₂O).
IR (film) cm^–1: 950; 1111.2; 1473.4; 1681.0; 2881.2; 2974.9
MS m/z = 257 [M+H].
B. Herstellung gemäß Schema 6:
a) 2-(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)-1,3-dioxalan (Formel (X)):
Zu einer gerührten Mischung von 100 g (1.4 mol) Isobutyraldehyd und 37% Formaldehyd (150 g, 1.9 mol) wurden 35 g (0.26 mol) Kaliumcarbonat portionsweise unter Kühlung mit einem Eisbad hinzugegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die organischen Schichten trennen sich beim Stehenlassen in zwei Phasen und werden mit 400 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert, um 152 g eines Öls zu ergeben. Dieses rohe Öl wird in 300 ml Toluol, das 205 ml Ethylenglykol und 3.5 g Paratoluolsulfonsäure enthält, gelöst. Die Mischung wird unter Rückfluss in einer Dean-Stark für 6-7 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung mit 300 ml Toluol verdünnt, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und auf konzentriert, um 152 g einer rohen Verbindung nach Formel (X) zu ergeben.
b) 2-(2-Methansulfonyloxy-1,1-dimethylethyl)-1,3-dioxalan (Formel (XI)):
Die rohen Verbindungen nach Formel (X) (152 g, 1.03 mol) werden in 1.3 Liter Methylenchlorid, das 200 ml Et₃N enthält, gelöst. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und 100 ml Methansulfonylchlorid werden langsam hinzugegeben. Die Mischung wird dann für 30 Minuten gerührt. 2.5 Liter Wasser werden hinzugegeben und die organische Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumbicarbonat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Der Rest wird dann bei 110°C unter 0.1 mbar destilliert, um 150 g (Ausbeute: 66%) der Verbindung nach Formel (XI) zu ergeben.
H¹ NMR: δ ppm: 0.96 (s, 6H, CH₃); 2.96 (s, 3H, CH₃O); 3.73-3.83 (m, 4H, CH₂ Dioxolan); 4.03 (s, 2H, CH₂OMs); 4.63 (s, 1 H, anomer).
IR (film) cm^–1: 842.2; 960; 1093; 1177 (SO₂); 1343 (SO₂); 1404.1; 1470; 2974
MS m/z = 225 [M+H]
c) 3-Iod-2,2-dimethyl-1-propandioxolan (Formel (IVA))
148 g (0.6 mol) der Verbindung nach Formel (XI) werden in 700 ml Dimethylformamid, das 297 g (2 mol) NaI enthält, gelöst. Die Mischung wird unter Rückfluss für 8 Stunden gerührt. 1 Liter einer gesättigten NaCl-Lösung wird hinzugegeben. Die organische Schicht wird mit Ethylacetat (2 × 800 ml) extrahiert, mit einer gesättigten Na₂CO₃-Lösung und 200 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Auf konzentrieren und destillieren bei 85-92°C unter 10 mbar werden 142 g der Verbindung nach Formel (IVA) erhalten. Ausbeute: 84%.
Beispiel 2: 2-(2-Methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-5-methoxybenzaldehyd (Formel (V): p = 1; R = 5-CH₃O; R1, R2 = -CH₂-CH₂-: (VA))
Eine Mischung von 70 g (0.27 mol) der Verbindung nach Formel (IVA), 67.89 g (0.57 mol) Kaliumcarbonat, 100 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon, 67.89 g (0.57 mol), 25 g (0.16 mol) 2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (Formel (III) werden bei 132°C für 3-4 Stunden gerührt. Dann werden 25 g (0.16 mol) 2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd, gelöst in 25 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon, hinzugegeben und die Mischung wird bei 132°C für 4 Stunden gerührt. 1 Liter einer gesättigten NaCl-Lösung wird dann hinzugegeben, gefolgt von 500 ml Wasser. Die Mischung wird mit 1 Liter Diisopropylether extrahiert. Die organische Phase wird mit einer 15% NaOH-Lösung gewaschen, über Natriumbicarbonat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert, um 84 g der rohen Verbindung (VA) zu ergeben. Ausbeute des rohen Produktes: 100. Ausbeute: 88% nach Reinigung mit Bisulfit.
Beispiel 3: E,Z-1-Methoxy-2-(2-(2-methyl-2-(1,3-dioxolan-2-yl)propoxy)-5-methoxy-phenyl)ethen (Formel (I): p = 1; R = 5-CH₃O; R1, R2 = -CH₂-CH₂-: (IA))
1.6 g (14.28 mmol) Kaliumterbutylat werden bei –5°C zu einer Lösung von 2.9 g (8.57 mmol) [CH₃OCH₂P(Ph)₃]⁺Cl^– in 20 ml THF hinzugegeben. Die Mischung wird bei 23°C für 2 Stunden gerührt. Dann werden 2 g (7.14 mmol) Aldehyd (VA) hinzugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 2 zusätzliche Stunden gerührt. 10 ml einer (eis)kalten gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid werden hinzugegeben. Die organische Phase wird mit 350 ml Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat und Auf konzentrieren wird der Rest durch Chromatographie gereinigt.
H¹ NMR: δ ppm: 1.06 und 1.07 (s, 6H, 2CH₃); 3.67 (s, 2H, CH₂O); 3.72 und 3.74 (s, 3H, CH₃O); 3.75 (s, 3H, CH₃O); 3.85-3.94 (m, 4H, CH₂ Dioxolan); 4.85 (s, 1H, anomer); 5.63 (d, 0.3H, J = 6Hz, CH=); 6.03 (d, 0.7H, J = 14Hz, CH=); 6.15 (d, J = 8Hz, CH=); 6.58-6.80 (m, 2.7H, CH=); 7.12 (d, 0.7H, J = 12Hz, CH=); 7.64 (d, 0.3H, J = 2Hz, CH=).
IR (film) cm^–1: 1049; 1111; 1222; 1464; 1497; 1641; 2966
MS m/z = 309 [M+H]
Ausbeute: 94%.
Beispiel 4: 3,3-Dimethyl-5-formyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzoxepin (Formel (II): p = 1; R = 7-CH₃O; (IIA))
Zu einer Lösung von 180 g (0.58 mol) (IA) in 4 Liter Dimethylformamid werden 1.7 Liter 28%ige Schwefelsäure hinzugegeben. Die Temperatur erhöht sich auf 70°C. Nach dem Abkühlen auf 35-40°C wird die Mischung dann bei 75°C für 16 Stunden erwärmt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. 3 Liter Wasser werden hinzugegeben und die organische Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (pH sollte zwischen 6 und 8 sein) und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rest durch Chromatographie gereinigt. Nach der Reinigung ist die erhaltene Verbindung mit der in Beispiel 16 i) von [ EP 1 140 893 B1 , Ausbeute: 96%] identisch. Ausbeute: 100%.
Beispiel 5: 3-Brom-2,2-dimethyl-1-propandioxalan (Formel (IV): X = Br, R₁ und R₂ sind -CH₂-CH₂- (IVB))
Zu einer Lösung von 4 g (20 mmol) 3-Brom-2,2-dimethylpropanol (Formel (VI): X = Br (VIA)), 1 g Molekularsieb (40A) in 50 ml Dichlormethan, gekühlt auf 0°C, werden 6 g (30 mmol) Pyridiniumchlorchromat (PCC) auf Celite (50/50) hinzugegeben. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel verdampft und der rohe Rest (Aldehyd nach Formel (VII)) wird mit Diethylether extrahiert. Nach dem Auf konzentrieren bei 17°C unter 75 mbar wird der Rest gemäß Beispiel 1 A) c) behandelt und bei 68°C unter 2.5 mbar destilliert, um Verbindung (IVB) zu ergeben.
H¹ NMR: δ ppm: 0.99 (s, 6H, 2CH₃); 3.35 (s, 2H, CH₂Br); 3.78-3.94 (m, 4H, CH₂O); 4.69 (s, 1H, anomer)
¹³C NMR δ ppm: 21.3 (2C, CH₃); 38.5 (q); 65.8 (2C, CH₂O); 107.8 (anomer).
IR (Film) cm^–1: 1001; 1474; 2883; 2970. [Ausbeute: N]
Beispi el 6: 1-Chlor-2,2-dimethyl-3,3-diethoxypropan (Formel (IV): X = Cl, R₁ = R₂ = CH₃CH₂- (IVC))
Eine Lösung von 6.76 ml (77.5 mmol) de (COCl)₂ in 220 ml trockenem Dichlormethan wird auf –40°C abgekühlt. Dann werden 153.8 ml (10.9 mmol) Dimethylsulfoxid langsam hinzugegeben. 5 Minuten später wird eine Lösung von 7.5 g 1-Chlor-2,2-dimethylpropanol (Formel (VIC): X = Cl) in 61 ml Dichlormethan hinzugegeben. Die Mischung wird für 15 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von 36 ml (264.3 mmol) de Et₃N. 30 ml Dichlormethan werden hinzugegeben und die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen (3 × 150 ml), über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum auf konzentriert (17°C/75 mbar). Das erhaltene Öl wird in Ethanol gelöst und die Lösung wird unter Rückfluss mit einer katalytischen Menge PTSA für 120 Minuten erwärmt, im Vakuum auf konzentriert (19°C/32 mbar). Nach der Destillation bei 62-65°C unter 10 mbar werden 8 g der Verbindung (IVC) erhalten (Ausbeute: 68%).
H¹ NMR δ ppm: 0.96 (s, 6H, 2CH₃); 1.25 (t, 6H, J = 8Hz; OCH₂ CH ₃); 3.44 (s, 2H, CH₂Cl); 3.48-3.57 (m, 2H, CH₂O); 3.75-3. 88 (m, 2H, CH₂O); 4.25 (s, 1H, anomer).
¹³C NMR δ ppm: 15.4 (2C, CH₃); 20.4 (2C, OCH₂ CH ₃); 41.4 (q); 53.1 (CH₂Cl); 65.8 (2C, OCH ₂CH₃); 107.7 (anomer).
IR (Film) cm^–1: 656; 1063; 1249; 1381; 1474.
MS m:z = 159.
Beispiel 7: 1-Brom-2,2-dimethyl-3,3-diethoxypropan (Formel (IV): X = Br, R₁ = R₂ = CH₃CH₂- (IVD))
Hergestellt gemäß Beispiel 6; Siedepunkt: 74-78°C unter 10 mbar.
H¹ NMR: δ ppm: 0.92 (s, 6H, 2CH₃); 1.12 (t, 6H, J = 6Hz; OCH₂ CH ₃); 3.28 (s, 2H, CH₂Cl); 3.42-3.53 (m, 2H, CH₂O); 3.65-3.80 (m, 2H, CH₂O); 4.17 (s, 1H, anomer).
¹³C NMR δ ppm: 15.2 (2C, CH₃); 21.0 (2C, OCH₂ CH ₃); 40.3 (q); 43.4 (CH₂Br); 66.1 (2C, OCH ₂CH₃); 107.9 (anomer).
IR (Film) cm^–1: 656; 1063; 1249; 1381; 1474.
MS m:z = 159. Ausbeute: 79%.
Beispiel 8: 1-Methansulfonyloxy-2,2-dimethyl-3,3-diethoxypropan (Formel (IV): X = CH₃SO₃, R₁ = R₂ = CH₃CH₂- (IVE))
Eine Lösung von 0.175 mol 2,2-Dimethylpropandiol-1,3 in Methylenchlorid wird auf –5°C abgekühlt. Dann wird ein Äquivalent Pyridin unter inerter Atmosphäre hinzugegeben, gefolgt von einem Äquivalent Methansulfonylchlorid 30 Minuten später. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und für eine Woche gerührt. Die Lösung wird mit 250 ml HCl 0.1N gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum verdampft, um 30 g rohes 2,2-Dimethyl-1-methansulfonyloxypropanol zu ergeben (Ausbeute: 68%).
Der rohe Alkohol wird gemäß Beispiel 5 behandelt, um nach Destillation bei 98°C unter 0.1 mbar die Verbindung nach Formel (IVE) zu ergeben.
H¹ NMR: δ ppm: 0.89 (s, 6H, 2CH₃); 1.12 (t, 6H, J = 6Hz; OCH₂ CH ₃); 2.90 (s, 3H, CH ₃SO₃); 3.36-3.51 (m, 2H, CH₂O); 3.65-3.80 (m, 2H, CH₂O); 3.95 (s, 2H, CH₃SO₃CH₂); 4.12 (s, 1H, anomer).
¹³C NMR δ ppm: 15.2 (2C, CH₃); 19.2 (2C, OCH₂ CH ₃); 36.5 (CH₃SO₃); 40.1 (q); 66.0 (2C, OCH ₂CH₃); 75.7 (CH₃SO₃ CH ₂); 107.7 (anomer).
MS m:z = 181.
Beispiel 9: 2-(2-Methyl-3,3-diethoxypropoxy)-5-methoxybenzaldehyd (Formel (V): p = 1; R = 5-CH₃O; R1, R2 = CH₃CH₂O-(VB))
Hergestellt gemäß Beispiel 2 aus 2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (Formel (III)) und Verbindungen der Beispiele 6 oder 7 oder 8, um die Verbindung nach Formel (VB) zu ergeben.
H¹ NMR: δ ppm: 1.05 (s, 6H, 2CH₃); 1.17 (t, 6H, J = 6Hz; OCH₂ CH ₃); 3.47 (m, 2H, CH₂O); 3.76-4.88 (m, 7H); 4.33 (s, 1H, anomer); 6.93 (d, 1H, J = 10Hz, CH aromatisch); 80 (m, 2H, CH₂O); 3.95 (s, 2H, CH₃O₃ CH ₂); 4.12 (s, 1H, anomer); 7.10 (dd, 1H, J = 4HZ, 10HZ, CH aromatisch); 7.29 (d, 1H, J = 4Hz, CH aromatisch); 10.50 (s, 1H, CHO).
¹³C NMR δ ppm: 15.4 (2C, CH₃); 19.9 (2C, OCH₂ CH ₃); 40.8 (q); 55.8 (1C, OCH₃); 66.3 (2C, CH₂O); 75.07 (CH₂O); 108.0 (anomer); 110.0 (CH aromatisch); 114.4 (CH aromatisch); 123.7 (CH aromatisch); 124.7 (q, CH aromatisch); 153.5 (q, CH aromatisch); 156.6 (q, CH aromatisch); 189.4 (CHO).
IR (Film) cm^–1: 1115; 1219; 1497; 1681; 1686; 2878; 2975.
Beispiel 10: E,Z-1-Methoxy-2-((2-methyl-3,3-diethoxy)-propoxy)-5-methoxyphenyl)ethen (Formel (I): p = 1; R = 5-CH₃O; R1, R2 = CH₃CH₂O: (IB))
Hergestellt gemäß Beispiel 3 aus einer Verbindung nach Beispiel, um eine Verbindung nach Formel (IB) zu ergeben.
H¹ NMR: δ ppm: 0.98 und 0.99 (s, 6H, 2CH₃); 1.07-1.15 (t, 6H, J = 6Hz, OCH₂ CH ₃); 3.43 (m, 2H, CH₂O); 3.62-3.78 (m, 10H); 4.33 (s, 1H, anomer); 5.58 (d, 0.6H, J = 8Hz, CH=); 5.97 (d, 0.4H, J = 12Hz, CH=); 6.10 (d, 0.6H, J = 8Hz, CH=); 6.53-6.74 (m, 2.4H); 7.05 (d, 0.4H, CH=); 7.59 (m, 0.0.6H).

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I):
wobei jedes R unabhängig aus einem Halogenatom, einer Cyano-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer Carboxy-Gruppe, einer optional halogenierten (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer R_a-CO-NH- oder R_aR_bN-CO-Gruppe [wobei R_a und Rb unabhängig optional halogeniertes (C₁-C₁₈)-Alkyl, ein Wasserstoffatom, (C₆-C₁₀)-Aryl oder (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₅)-alkyl (wobei die Arylteile optional durch ein Halogenatom, durch eine optional halogenierte (C₁-C₅)-Alkylgruppe oder durch eine optional halogenierte (C₁-C₅)-Alkoxygruppe substituiert sind), (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, das optional durch ein Halogenatom, durch eine optional halogenierte (C₁-C₅)-Alkylgruppe oder durch eine optional halogenierte (C₁-C₅)-Alkoxygruppe substituiert ist, darstellen], einer optional halogenierten (C₁-C₁₈)-Alkylgruppe, optional halogeniertem (C₁-C₁₈)-Alkoxy und (C₆-C₁₀)-Aryl, (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₅)-alkyl, (C₆-C₁₀)-Aryloxy, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkenyl, (C₃-C₁₂) -Cycloalklyoxy, (C₃-C₁₂)-Cycloalkenyloxy, (C₆-C₁₀)-Aryloxycarbonyl oder (C₆-C₁₀)-Arylcarbonyl ausgewählt wird; wobei die Aryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Teile optional durch ein Halogenatom, durch ein optional halogeniertes (C₁-C₅)-Alkyl oder durch ein optional halogeniertes (C₁-C₅)-Alkoxy substituiert sind; p 0, 1, 2, 3 oder 4 darstellt; R₁ und R₂ eine (C₁-C₁₈)-Alkylgruppe sind oder zusammen -(CH₂)_n- bilden, wobei n 2, 3 oder 4 darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R (C₁-C₁₈)-Alkoxy darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R Methoxy darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R 7-Methoxy darstellt.
Verbindung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei p 1 ist.
Verbindung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei R₁ und R₂ unabhängig eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe darstellen.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R₁ und R₂ Ethyl darstellen oder zusammen eine -CH₂-CH₂-Gruppe bilden.
Verbindung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, die aus
ausgewählt wird.
Verwendung einer Verbindung nach Formel (I) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (II)
wobei R, R₁, R₂, p wie in einem der vorangegangenen Ansprüche definiert sind.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (II) gemäß Anspruch 9, das die Schritte umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung nach Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 8 beansprucht, mit einer Säure; und optional b) Isolieren der so erhaltenen Verbindung nach Formel (II).
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, das umfasst: ii) Umsetzen eines Aldehyds (V) mit einem Phosphorylid, das durch die Umsetzung eines Phosphonats (XIIa) oder eines Phosphoniumsalzes (XIIb) mit einer Base hergestellt wird,
wobei T₁ und T₂ unabhängig (C₁-C₅)-Alkyl darstellen, T₃, T₄, T₅ unabhängig (C₁-C₅)-Alkyl oder (C₆-C₁₀)-Aryl darstellen, und optional iii) Isolieren der erhaltenen Verbindung nach Formel (I).
Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei das Aldehyd (V) hergestellt wird durch: i) Umsetzen einer Verbindung nach Formel (III) mit einer Verbindung nach Formel (IV) in Gegenwart einer Base
wobei R, R₁, R₂ und p wie in Anspruch 1 definiert sind, X ein Halogenatom, eine (C₁-C₆)-Alkylsulfonyloxy-Gruppe, eine (C₆-C₁₀)-Arylsulfonyloxy-Gruppe darstellt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, wobei das Phosphorylid von Schritt ii) durch Umsetzen einer Base mit einem Phosphoniumsalz hergestellt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei die Base in Schritt ii) aus einem Alkalimetallhydrid, einem Alkalimetallcarbonat, einem (C₁-C₁₀)-Alkyllithium und einem Alkalimetallalkoxid ausgewählt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei das Lösungsmittel von Schritt ii) ein aprotisches Lösungsmittel ist, das aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, polaren aprotischen Lösungsmitteln und Mischungen davon ausgewählt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15, wobei das Phosphorylid aus einem Alkalimetallalkoxid und einem Phosphoniumsalz (XIIb) bei einer Temperatur zwischen –10°C und 100°C hergestellt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16, wobei die Base in Schritt i) aus Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydriden, (C₁-C₁₀)-Alkyllithium, Alkalimetallalkoxiden ausgewählt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 17, wobei das Lösungsmittel in Schritt i) ein aprotisches Lösungsmittel ist, das aus polaren aprotischen Lösungsmitteln, aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Mischungen davon ausgewählt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 18, wobei die Verbindung nach Formel (IV) in Schritt i) hergestellt wird durch: b1) Umsetzen eines Aldehyds (VII) mit Alkoholen R₁OH und R₂OH oder HO-(CH₂)_n-OH in Gegenwart einer Säure, wobei n, R₁ und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind; und optional
c1) Isolieren der resultierenden Verbindung (IV).
Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei das Aldehyd nach Formel (VII) hergestellt wird durch: a1) Oxidieren des Alkohols nach Formel (VI) in das korrespondierende Aldehyd (VII)
wobei X ein Halogenatom, eine (C₁-C₆)-Alkylsulfonyloxy-Gruppe, eine (C₆-C₁₀)-Arylsulfonyloxy-Gruppe darstellt.
Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei der Alkohol nach Formel (VI) in Schritt a1) durch TEMPO zusammen mit NaOCl oxidiert wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 18, wobei die Verbindung nach Formel (IV) in Schritt i) hergestellt wird durch: a2) Umsetzen des Aldehyds (VIII) mit dem Formaldehyd (IX) in Gegenwart einer Base und einer Säure;
b2) Konvertieren der Hydroxylfunktion der Verbindung (X) in ein Halogenatom oder eine (C₁-C₆)-Alkylsulfonyloxy-Gruppe oder einer (C₆-C₁₀)-Arylsulfonyloxy-Gruppe; und optional c2) Isolieren der erhaltenen Verbindung nach Formel (IV).
Verbindung nach Formel (IV):
wobei X ein Halogenatom, ein (C₁-C₆)-Alkylsulfonyloxy oder ein (C₆-C₁₀)-Arylsulfonyloxy darstellt, und R₁, R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Ausnahme der Verbindung nach Formel (IV), bei der: X = I und R₁ = R₂ = CH₃, und X = I, Br oder p-CH₃-(C₆H₅)SO₃- und R₁ und R₂ eine -(CH₂)₃-Kette bilden.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₁, R₂ eine (C₂-C₆)-Alkylgruppe sind oder zusammen eine -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₄-Kette bilden.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 23 oder 24, wobei X Cl, Br, I oder CH₂SO₃- darstellt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, wobei R₁ = R₂ = C₂H₅ oder R₁ und R₂ zusammen eine -(CH₂)₂-Kette bilden.