DE2820863A1 - 3-methyl-5-hydroxyalkyl-phenole und herstellung von vitamin-e-vorstufen ausgehend von ihnen - Google Patents

3-methyl-5-hydroxyalkyl-phenole und herstellung von vitamin-e-vorstufen ausgehend von ihnen

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DE2820863A1
DE2820863A1 DE19782820863 DE2820863A DE2820863A1 DE 2820863 A1 DE2820863 A1 DE 2820863A1 DE 19782820863 DE19782820863 DE 19782820863 DE 2820863 A DE2820863 A DE 2820863A DE 2820863 A1 DE2820863 A1 DE 2820863A1
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Description

2820663
S-Methyl-S-hydroxyalkyl-phenole und Herstellung von Vitamin-E-Vorstufen ausgehend von ihnen
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R
9H3
9H3
—CH2
oder -CH2-(CH2)n-0R1, η eine ganze Zahl von 0 bis 1 und R zusammen mit dem daranhängend en Sauerstoffatom eine durch Hydrolyse entfernbare Estergruppe oder eine durch Hydrogenolyse oder säurekatalysierte Spaltung entfernbare
809847/0874
L INSPECTED
2820883
Äthergruppe und R2 Methyl oder -COOB^ ist, wobei R^ Niederalkyl ist.
Die Verbindungen der Formel I sind wertyolle Zwischenstufen bei der Synthese von Vitamin E.
Der hier verwendete Ausdruck "Niederalkyl" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoff gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl usw. Der Ausdruck "Halogen" umfaßt alle vier Halogene, Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck "Alkalimetall" umfaßt Natrium, Kalium, Lithium usw.
Der Ausdruck "Niederalkoxy" bezeichnet hier durchweg Niederalkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw. Der Ausdruck "Niederalkanoyl" umfaßt hier durchweg Niederalkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl oder Propionyl. Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bezeichnet einkernige aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie Phenyl, die unsubstituiert oder an einer oder mehreren Stellen durch einen Niederalkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Niederalkyl- oder Niederalkoxy-Substituenten substituiert sein können, und mehrkernige Arylgruppen, wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Azulyl usw., die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere der vorgenannten Gruppen substituiert sein können. Die bevorzugten Arylgruppen sind die unsubstituierten einkernigen Arylgruppen, insbesondere Phenyl. Der Ausdruck "Arylniederalkyl" umfaßt Gruppen, bei denen Aryl und Niederalkyl wie oben definiert sind, insbesondere Benzyl. Der Ausdruck "Aroylsäure" umfaßt Säuren, bei denen die Arylgruppe wie oben definiert ist. Die bevorzugte Säure dieser Art ist Benzoesäure.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkoholschutzgruppe" umfaßt jede herkömmliche organische Alkoholschutzgruppe, wie sie bei McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry",
8098A7/0874
Kapitel 3, rlenum Press, New York, 1975, Harrison and Harrison, "Compendium of organic Synthetic Methods", Band I, II, Abschnitt 45-A, John Wiley and Sons, New iori:, 1971 und 1974, "Annual Reports in Organic Synthesis", 1970-1975, Abschnitt V-A, Academic Press, New York, 1"971 1976, aufgeführt sind.
Beispielhafte Schutzgruppen sind durch Hydrolyse entfernbare Ester, wie Acetate, Benzoate, Trihalogenacetate, Ilethansulfonate und p-Toluolsulfonate, durch Hydrogenolyse entfernbare Äther, wie Tetrahydropyranyl, t-Butyl, 2-Methoxymethyl, 2-Äthoxyäthyl, Trialkylsilyläther, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl, durch Hydrogenolyse entfernbare Äther, wie Benzyl-, Alkyl- oder Benzhydryläther.
Die bevorzugten, durch Säurehydrolyse entfernbaren Äther sind Tetrahydropyranyl, 2-Äthoxyäthyl und t-Butyl.
Die bevorzugten, durch Hydrogenolyse entfernbaren Äther sind Benzyl und substituierte Benzyläther.
Die bevorzugten Ester, die durch Säure- oder Basenhydrolyse entfernt werden, sind Acetate, Formiate und Benzoate.
Die Verbindungen der obigen Formel I können ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel
Il
CH3
worin R die obigen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel II kann in eine Verbindung der Formel
809847/0874
2820883
COOR3
R3OO
la
CH,
worin R und R die obigen Bedeutungen haben, überführt werden, indem die Verbindung der Formel II mit einem Di(niederalkyl)aceton-1,3-dicarboxylat, wie Dimethylaceton-1,3-dicarboxylat, in G-egenwart eines Alkalimetall-niederalkoxids in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel umgesetzt wird. Jedes herkömmliche niedere Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol usw., kann verwendet werden. Alternativ kann die Reaktion mit einem Alkalimetallsalz des Di(niederalkyl)-aceton-1,3-dicarboxylats in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethylformamid, durchgeführt werden. Bei diesen Reaktionen sind Temperatur und Druck unkritisch, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und atmosphärem Druck durchgeführt werden. Gewünsentenfalls können höhere oder tiefere Drücke und/oder Temperaturen angewandt werden.
Die so erhaltene Verbindung der Formel Ia kann dann in eine Verbindung der Formel
Ib
HO CH3
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worin R wie oben definiert ist, durch Behandeln mit einem Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel überführt werden.
Die Verbindung der Formel Ia kann in die Verbindung der Formel Ib durch Behandeln mit einem Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel bei einer Temperatur von 120 bis 1800C überführt werden. Bei dieser Reaktion kann jedes herkömmliche Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel, das sich bei Temperaturen über 12O0C nicht zersetzt, vorzugsweise von 120 bis 1800C, verwendet werden. Zu den bevorzugten Aluminiumhydrid-Reduktionsmitteln gehören Natriumdihydro-bis/2-methoxy-äthoxy_7-aluminat und Di(niederalkyl)aluminiumhydride, wie Diisobuty!aluminiumhydrid. Bei dieser Reaktion kann jedes inerte organische lösungsmittel verwendet werden. Zu den bevorzugten inerten organischen Lösungsmitteln gehören solche, die über 1200C bei atmosphärem Druck sieden, wie Diglyme, Xylol usw. Wenn gewünscht, können inerte organische Lösungsmittel, die tiefer siedend sind, bei Temperaturen von 120-1800C angewandt werden, wenn die Reaktion unter Druck ausgeführt wird.
Die obigen Verbindungen der Formel II sind neu und bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel II können durch Kondensieren einer Verbindung der Formel
;h3
H2 III
;h3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
IV
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2S206S3
worin R wie oben definiert ist, hergestellt werden.
Zur Bildung der Verbindung der Formel II wird das Dianion der Verbindung der Formel III, das folgende Formel hat
CH3
10
ItIA
und M2 Alkalimetallionen sind, mit der Verworin M1^
bindung der Formel IV kondensiert. Diese Reaktion erfolgt in einem wasserfreien, aprotischen Lösungsmittel. Jedes herkömmliche wasserfreie, aprotische Lösungsmittel kann für diese Kondensationsreaktion verwendet werden. Zu den bevorzugten aprotischen Lösungsmitteln gehören Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid usw. Diese Kondensation erfolgt bei einer Temperatur von -100C bis 5O0C. Das Dianion der Formel III-A wird aus der Verbindung der Formel III über das Monoanion der Formel
M1©
IMB
worin Μ.Λ"1*' wie oben definiert ist, hergestellt.
Die Verbindung der Formel III wird durch Behandeln mit einer Base bei einer Temperatur von -700C bis 200C in das Monoanion der Formel III-B überführt. Bei der Bildung des Monoanions wird die Verbindung der Formel III vorzugsweise
809847/0874
28206S3
mit einem Äquivalent der Base pro Äquivalent der Verbindung der Formel III umgesetzt. Me bevorzugten Basen sind Natriumhydrid, Natriumamid, Lithiumdialkylamide, Kaliumhydrid, Alkalimetallhydroxide oder -alkoxide oder ein Alkalimetall. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Alkanole, wie Äthanol, Methanol usw., Wasser, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Wird ein anderes als ein aprotisches Lösungsmittel verwendet, muß es durch ein aprotisches wasserfreies Lösungsmittel ersetzt werden, um die nächste Stufe der Umwandlung des Monoanions der Formel III-B in das Dianion der Formel III-A durchzuführen. Dieses aprotische Lösungsmittel kann abgedampft werden, um das Monoanion zu erhalten, ein aprotisches, wasserfreies Lösungsmittel wird zugesetzt, um die Überführung einer Verbindung der Formel III-B in das Dianion der Formel III-A durchzuführen.
Die überführung des Monoanions der Formel III-B in das Dianion der Formel III-A erfolgt durch Behandeln des Monoanions mit einer starken Base in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -700C bis 200C. Jedes herkömmliche Lösungsmittel kann für diese Reaktion verwendet werden. Zu den starken Basen, die für die Durchführung dieser Reaktion geeignet sind, gehören Alkyllithium, Alkalimetalldialkylamide oder Natriumamid. Zu den bevorzugten starken Basen gehören Butyllithium, Methyllithium, Lithiumdiisopropylamid. Die Bildung des Dianions der Formel III-A erfolgt möglichst durch Reaktion des Monoanions der Formel III-B mit einem Äquivalent der Base pro Äquivalent des Monoanions. Das Dianion der Formel III-A kann, wenn gewünscht, durch Tieftemperaturverdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Da jedoch das Reaktionsmedium, in dem sich das Dianion bildet, für die Umsetzung dieses Dianions in der nächsten Stufe mit der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel II eignet, besteht keine Notwendigkeit, das Dianion der Formel
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OR4G/NAL INSPECTED
L· ν £. ^j c w ο - 13 -
III-A zu isolieren.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Bildung des Dianions der Verbindung der Formel III besteht darin, die Arbeitsweise von Weiler, J. Amer. Ciiem. Soc, 92, 6702 (1970) durch Behandeln der Verbindung der Formel III mit einem Äquivalent Natriumhydrid in Tetrahydrofuran bei O0C und dann mit einem Äquivalent Butyllithium bei O0C im gleichen Lösungsmittel anzuwenden.
Die Verbindung der obigen Formel IV kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
CH3 - CO - R V,
worin R wie oben definiert ist, mit einem herkömmlichen Methylenierungsmittel, wie Dirnethylsulfoniummethylid oder Dime thyloxosulfoniummethylid, hergestellt werden, wie von Corey et al. in J. Amer. Chem. Soc, 84, 3782 (1962), ibid., 87, 1353 (1965), ibid., 84, 867 (1962) beschrieben.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform bildet sich das SuIfoniummethylid durch Behandeln von Trimethylsulfoniumchlorid mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak. Nach der Bildung von Dimethylsulfoniummethylid wird die Verbindung der Formel V demselben Reaktionsgemisch zugesetzt, in dem das Dimethylsulfoniummethylid gebildet wurde. Bei dieser Reaktion werden solche Temperaturen angewandt, daß das Ammoniak während der Reaktion im flüssigen Zustand bleibt.
Andererseits kann die Verbindung der Formel V in einem Zweistufenverfahren in die Verbindung der Formel IV überführt werden, wobei die Verbindung der Formel V zuerst mit einem Methylentriarylphosphoran, wie z.B. Methylentriphenylphosphoran, zur Bildung eines Olefins der Formel
CH9
H3C-C-R VI,
worin R wie oben definiert ist, behandelt wird.
8098Α7/087Λ
O^iOffvAL INSPECTED
28208S3
-H-
Das Methylentriphenylphosphoran wird nach jeder herkömmlichen Maßnahme erzeugt, wie z.B. von Wittig et al. in Org. Syn., 40, 66 (1960) offenbart. Beispielsweise bildet es sich durch Behandeln eines Methyltriphenylphosphoniumhalogenids, z.B. Methyltriphenylphosphoniumbromid, mit einer starken Base, wie n-Butyllithium in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Das Methylentriphenylphosphoran wird dann mit der Verbindung der Formel V im selben Reaktionsgemisch umgesetzt, in dem sich das Methylentriphenylphosphoran gebildet hat.
Die Verbindung der Formel VI wird durch Oxydation mit einer Persäure in die Verbindung der Formel IV überführt. Jede herkömmliche Persäure kann verwendet werden, wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure und Perkamphersäure. Diese Reaktion erfolgt unter Zugabe einer Lösung der Persäure zu einer Lösung der Verbindung der Formel VI in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Essigsäure bei einer Temperatur von -10 C bis Raumtemperatur.
Ist R in der Verbindung der Formel VI -GH2-(CH2)n-0R1 und R ist Wasserstoff, d.h. eine Verbindung der Formel
CHp
Il
H3C—C—CH2(CH2)n—OH Vl A
kann sie in die Verbindung der Formel IV überführt werden, wobei R -CH2-(CH2)n-0R1 und R1 Wasserstoff ist, d.h. eine Verbindung der Formel
JH2
<Γ
I XH2(CH2Jn-OH IV A
CH3
mit Hilfe der obigen Peressigsäure-Reagentien oder durch
809847/0874
Epoxydation unter Verwendung eines organischen Hydroperoxids in Gegenwart τοη Vanadium- oder Molybdänkatalysator nach der Arbeitsweise von Sharpless et al., J. Amer. Chem. Soc, 95., 6136 (1973), ibid., 96, 5354- (1974).
V/ie oben bereits erwähnt, sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Zwischenstufen für die Synthese von Vitamin E. Bei dieser Synthese wird eine Verbindung der Formel I zuerst in eine Verbindung der Formel
CH3
VII
worin R wie oben definiert ist, durch Umsetzen der Verbindung der Formel I-b mit einem Oxydationsmittel, wie nachfolgend beschrieben, überführt.
Ist R in der Verbindung der Formel I-a -CH2-(CH2)n-OR, entsteht eine Verbindung der Formel
9H3
CH2(CH2)n--OR1
Ib'
ho Ch3
worin η und R wie oben definiert sind, die anschließend in eine Verbindung der Formel
809847/0874
9H3
n—OR""
Vila
worin R und η wie oben definiert sind, durch. Umsetzen der Verbindung der Formel Ib' mit einem Oxydationsmittel, wie nachfolgend beschrieben, überführt wird.
Die Verbindung der Formel Ib' wird in die Verbindung der Formel VII-a durch Oxydation mit einem Nitrosodisulfonatsalz der Formel
SO.
so.
worin M ein Alkalimetall ist, überführt.
Zu den bevorzugten Nitrosodisulfonatsalzen gehört Fremy's Salz. Für diese Reaktion können die üblichen Bedingungen für die Oxydation mit Fremy's Salz sowie anderen Nitrosodisulfonaten angewandt werden. Im allgemeinen erfolgt diese Reaktion in wässrigem Medium. Für die Durchführung der Oxydation sind Temperatur und Druck unkritisch, und diese Reaktion kann bei Raumtemperatur und atmosphärem Druck durchgeführt werden. Andererseits können höhere oder tiefere Temperaturen angewandt werden.
Ist andererseits R in der Verbindung der Formel Ib
—CH2
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- 17 d.h. eine Verbindung der Formel
CH3
HCv
9H3
erfolgt keine Reaktion mit dem Oxydationsmittel der Formel
VIII, und die Verbindung der Formel
CH3
CH3
bildet sich nicht.
Es ist jedoch ein neues, organisch lösliches Oxydationsmittel entstanden, das die Verbindung der Formel Ib" in die
Verbindung der Formel VIIb überführt. Dieses Oxydationsmittel hat die Formel
SO,
R11
J.R12
R14
worin R11, R12 und R15 Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und R 4 Alkyl mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.
Das Oxydatxonsmittel der Formel IX kann auch die Verbindung der Formel Ib1 zur Verbindung der Formel VIIa oxydieren und
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oxydiert im allgemeinen wirksam Phenole, die gewöhnlich mit Fremy's Salz oxydiert werden, z.B. Durophenol.
11 12 1 "*i
In der Verbindung der Formel IX kann R , R und R^ jede geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 Ms 20 Kohlenstoffatomen sein, wie z.B. Methyl, n-Octyl, Isopropyl, Äthyl, n-Decyl, 2,4,6-Trimethyldodecyl, n-Octadecyl usw. Auch R ^ kann irgendeine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen sein, wie n-Decyl, n-Octyl, 2,4,6-Trimethyldodecyl, n-0eta decyl usw. Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel IX gehören Verbindungen wie Tri(n-octyl)monomethylammoniumnitrosodisulfonat und Tri (n-decyl )monomethyla,mmonium-nitrosodisulfonat.
Die Verbindung der Formel IX bildet sich durch Umsetzen der Verbindung der Formel VIII mit einem quaternären Ammoniumsalz der Formel
π11
/14
worin R , R12, R1* und R14" wie oben definiert sind und Y~ ein Halogenid- oder HSOT-Ion ist.
Diese Reaktion erfolgt in einem Zweiphasensystem aus einer wässrigen Lösung oder Suspension des Salzes der Formel VIII und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Xylol usw. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck unkritisch, und sie kann bei Raumtemperatur oder Atmosphärendruck durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel IX bildet sich in der organischen Schicht. Andererseits können höhere oder tiefere Temperaturen angewandt werden. Im allgemeinen erfolgt diese Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 500C. Das Salz der Formel IX kann aus dem Reaktionsmedium durch Abtrennen der wässrigen Schicht und Verdampfen des organischen Lösungsmittels isoliert werden. Da
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jedoch das Salz der Formel IX zum Oxydieren der Verbindung der Formel Ib zu einer Verbindung der Formel VII in dem Lösungsmittel verwendet werden kann, muß das Salz der Formel IX aus dem Reaktionsmedium nicht isoliert werden, sondern kann die Verbindung der Formel Ib zur Verbindung der Formel VII direkt im Lösungsmittel oxydieren.
Außerdem muß die Verbindung der Formel VIII nicht in stöchiometrischer Menge zum Phenol der Formel Ib1' gebildet werden, da die Oxydation durch Zusatz einer katalytischen Menge des quaternären Ammoniumsalzes der Formel X zu einem Zweiphasen-Wasser/organischen Lösungsmittel-Medium mit einer stöchiometrischen Menge der Verbindung der Formel VIII erfolgen kann.
Bei dieser Oxydationsreaktion sind Temperatur und Druck unkritisch, und sie kann bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Andererseits können erhöhte oder tiefere Temperaturen angewandt werden. Im allgemeinen werden vorzugsweise Temperaturen von O bis 5O0C angewandt·
Die Verbindung der Formel VIIb kann durch Reaktion mit Schwefelsäure in Methanol in Vitamin E überführt werden, wie von Mayer et al.,HeIv. Chim. Acta, 50, 1168 (1967) beschrieben, oder durch reduktive Cyclisierung mit Butylmercaptan, wie von Oxman und Cohen, Biochem. Biophys.Acta, 173, 412 (1966) offenbart. Ebenso kann die Verbindung der Formel VIIa in eine Verbindung der Formel
9H3
CH2(CH2In- OR
Xl
8098A7/087A
worin R wie oben definiert ist, überführt werden.
Bildet R einen Ester, kann jede herkömmliche Methode der Esterhydrolyse angewandt werden, um die Verbindung der Formel XI in eine Verbindung der Formel
CH2(CH2Jn-OH
XIa
worin η wie oben definiert ist, zu überführen.
Bildet R eine durch Hydrogenolyse entfernbare Äthergruppe, kann jede herkömmliche Methode der Hydrogenolyse zur Durchführung dieser Umwandlung angewandt werden. Bildet andererseits R eine Äthergruppe, die durch säurekatalysierte Spaltung entfernbar ist, kann jede herkömmliche Methode der säurekatalysierten Spaltung zur Durchführung dieser Umwandlung angewandt werden.
Die Verbindungen der Formel XIa sind wohlbekannte Zwischenstufen für die Synthese von Vitamin E (s. Mayer et al., HeIv« Chim. Acta., 46, 650 (1963) und Scott et al., HeIv. Chim. Acta, 59, 290 (1976)).
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken. In diesen Beispielen sind alle Temperaturen in 0C ausgedrückt. Der in den folgenden Beispielen verwendete Äther ist Diäthyläther.
Beispiel 1
Dimethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecanyl)-benzol-113-dicarboxylat
Zu einer Lösung von 7-Hydroxy-7,11,15,19-tetramethyleicosan-
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2,4-dion (72,5 g) und Dimethylacetondicarboxylat (29,6 g) in Methanol (190 ml) "bei 0° wurde eine Lösung von Natriummethylat in Methanol (aus 2,44 g Natrium und 90 ml Methanol) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 44 h gerührt und an einem Rotationsverdampfer eingeengt, um etwa 100 ml Methanol zu entfernen. Die restliche Lösung wurde auf Eis (500 g) und 20 % (Vol./YoI.) wässrige Salzsäure (45 ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther (3 x 300 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer eingeengt, um 91,65 g rohes Dirnethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethyl-hexadecanyl)-benzol-1,3-dicarboxylat als orangefarbenes Öl zu ergeben. 90,2 g dieses Öls wurden in Äther (400 ml) gelöst und mit 20 gewichtsprozentigem wässrigem Kaliumcarbonat (um nicht-umgesetztes Di- ' methylacetondicarboxylat zu entfernen), und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer zu 83,13 g teilweise gereinigtem Diester, Dimethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethyl-hexadecanyl)-benzol-1,3-dicarboxylat eingeengt. Das gesamte Material wurde an 2,45 kg Silicagel chromatographiert, wobei mit 20-30 Volumenprozent Äther in Hexan eluiert wurde, um 30,83 g Dimethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethyl-hexadecanyl)-benzol-1,3-dicarboxylat als farbloses Öl zu liefern.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Hydroxy-7,11,15,19-tetramethyleicosan-2,4-dion wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von Natriumamid in 120 ml flüssigem Ammoniak unter Rückfluß (hergestellt aus 9,12 g Natrium) wurde eine Lösung von 80 g Hexahydrofarnesylaceton in 300 ml Diäthyläther gegeben, wobei eine Temperatur von -33° unter Außenkühlung in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gehalten wurde. Nach 15 min wurden 45 g Trimethylsulfoniumchlorid rasch zugesetzt. Nach der Zugabe wurde der Trockeneiskühler
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entfernt und das Ammoniak unter Rühren über Nacht verdampfen gelassen. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt, und 16,2 g Ammoniumchlorid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, durch Celite filtriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer zu 82,18 g rohem Epoxid als Öl eingeengt. Das rohe Öl (80,93 g) wurde rasch über einen Kurzwegdestillationskopf destilliert und lieferte 75,5 g 1,2-Epoxy-2,6,-10,14-tetramethylpentadecan, Sdp. 108-110°/0,08 mm Hg.
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (30,0 g 57 gewichtsprozentige Dispersion, 0,72 Mol, ölfrei gewaschen) in Tetrahydrofuran (500 ml) bei 0° wurde über 30 min eine Lösung von 2,4-Pentandion (71 g) in 150 ml Tetrahydrofuran getropft, um das Mononatriumsalz des 2,4-Pentandions in Tetrahydrofuran zu bilden. Nach 20-minütigem Rühren der Tetrahydrofuranlösung mit dem Salz bei 0° wurde Butyllithium (260 ml 2,5 m Lösung in Hexan, 0,65 Mol) über 30 min bei 0-5° zugesetzt, um das Natriumlithiumsalz des 2,4-Pentandions zu bilden, und die dieses Natriumlithiumsalz enthaltende Lösung wurde 20 min bei 0-5° gerührt. Dann wurde das 1,2-Epoxy-2,6,10,14-tetramethylpentadecan (40 g) in 50 ml Tetrahydrofuran in einer Menge zugesetzt, und die Lösung wurde 17,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf 0° gekühlt und in eine kräftig gerührte Mischung aus Eis (2 kg) und konzentrierte wässrige Salzsäure (114 ml) gegossen. Dann wurde gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) zugegeben und das Gemisch mit Diäthylather (3 x 750 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer und dann bei 30 - 35°/O,3 mm Hg 2,5 h eingeengt, um 73,50 g rohes Hydroxydiketon, 7-Hydroxy-7,11,15,19-tetramethyleicosan-2,4-dion, als Öl zu ergeben. Eine Probe von 0,360 g
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wurde durch, präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und lieferte 0,20 g 7-Hydroxy-7,11,15,19-tetramethyleicosan-2,4-dion als schwach gelbes Öl.
Beispiel 2
2,3,6-Trimethyl-5-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethyl-hexadecanyl)-phenol
Zu einer Lösung von Dimethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethyl-hexadeeanyl)-benzol-1,3-dicarboxylat (5,17 g) (hergestellt nach Beispiel 1) in Xylol (25 ml) bei 10° wurde Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminat (20 ml einer 70 gewichtsprozentigen Lösung in Benzol) über 20 min bei gelegentlichem Kühlen zugegeben, um die Temperatur bei 10° zu halten. Nach 10 min wurde die Lösung auf Rückfluß für 1,5h erwärmt, auf 10° gekühlt und •vorsichtig in kalte 20 gewichtsprozentige wässrige Schwefelsäure (200 ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit wässriger Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen und (über Na^SO.) getrocknet und am Rotationsverdampfer zu 4,29 g rohen 2,3,6-Trimethyl-5-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethyl-hexadecanyl)-phenols als schwach gelbes Öl eingeengt. Chromatographie an Silicagel unter Eluieren mit Äther in Petroläther ergab 3,19 g reines 2,3,6-Trimethyl-5-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethyl-hexadecanyl)-phenol.
Beispiel 3
Zu einem Gemisch von Fremy's Salz (Dikaliumnitrosodisulfonat) in Natriumcarbonat (1,6 g) wurden 10 ml 15 %ige Natriumcarbonatlösung und eine Lösung von 0,29 g (0,72 mMol) Tri (caprylyl)monomethyla.mmoniumchlorid (ein Gemisch von Tri(n-octyl)- und Tri(n-decyl)-monomethylammoniumchlorid) in 4 ml Benzol gegeben. Das Phenol, d.h.'2,3,6-Trimethyl-5-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethyl-hexadecanyl)-phenol (0,3 g, 0,69 mMol) in 8 ml Benzol wurde zugegeben und das
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Gemisch 2,5 Il kräftig gerührt. Das Gemisch wurde in 5 ml Wasser gegossen und mit 10 ml Petroläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2x10 ml) gewaschen und das trübe Gemisch (über Ha2SO.) getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das verbleibende rohe Chinon wurde an 7,0 g Silicagel chromatographiert, wobei mit Äther/Petroläther eluiert wurde, um 0,321 g Tocopherochinon zu ergeben.
Beispiel 4
Eine Lösung von Premy's Salz wurde durch Lösen von 8,45 g der Natriumcarbonataufschlämmung in 52 ml 15 %igen Natriumcarbonats und anschließende Zugabe von 0,5 g festem Natriumcarbonat hergestellt. Durch Messen des Absorptionsspektrums bei 440 mn, € = 14,5, wurde die Konzentration der Lösung zu 0,175 m bestimmt. Die Lösung von Fremy's Salz, des Phenols, d.h. 2,3»6-Trimethyl-5-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethyllecade canyl) -phenol, von Tri (capryl) monome thylammoniumchl ο rid und Benzol (2 ml) wurde in den in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen zugegeben, wobei die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie bis zu ihrem Abschluß verfolgt wurde. Diese Reaktion lieferte Tocopherochinon.
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Beispiel 5
10 ml einer tief purpurfarbenen 0,154 m Lösung von Iremy's Salz in 5 (gewr/vol.-) %igem wässrigem Natriumcarbonat wurden mit einer Lösung, hergestellt aus 1,25 g Tri(ndecyl)monomethylammoniumcnlorid und 10,0 ml Benzol, extrahiert. Die Purpurfarbe ging rasch in die Benzolschicht über, die abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet wurde, um so eine Benzollösung von Bis/tri(ndecyl)monomethylammonium7nitrosodisulfonat zu ergeben. Die Lösung zeigte ein Absorptionsmaximum im sichtbaren Spektrum bei Amov = 552 -8nm ( £ ~ 15).
Wurde für die Extraktion Chloroform anstelle von Benzol verwendet, wurde das Bis[ tri(n-decyl)monomethylamTnonium7-nitrosodisulfonat in der Chloroformschicht erhalten und zeigte nach Abtrennung und Trocknen IR-Absorptionen bei \m^ = 1270 und 1026 cm"1.
Die Benzollösung des Bis/tri(n-decyl)monomethyla.TnmoniunT7-nitrosodisulfonats dieses Beispiels wurde zur Oxydation von 2,3,6-Trimethyl-5-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethylhexa-decanyl)-phenol zu Tocopherochinon verwendet.
•\
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Claims (7)

  1. DR. A. VAN DERWERTH
    DlPL-ING. (1934-1974)
    PAT ENTAN WA LT E
    DR. FRANZ LEDERER
    DlPL-CHEM.
    REINER F.MEYER
    DlPL-ING.
    8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE
    TELEFON: (089) 47 2947 TELEX: 524 624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
    8. Mai 1978 RAN 4213/82
    F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Schweiz
    Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R
    CH2
    oder -CH0-(CH,-,) -OR , η eine ganze Zahl von 0 bis 1 und R zusammen mit dem daranhängenden Sauerstoffatom eine durch Hydrolyse entfernbare Estergruppe oder eine
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    ORIGINAL !NSF1ECTEO
    2820^63
    durch Hydrogenolyse oder säurekatalysierte Spaltung entfernbare Äthergruppe und R Methyl oder -COOR'5 ist, wobei R^ Niederalkyl ist.
  2. 2. Dimethyl^-hydroxy-i-methyl-ö-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethyl-hexadecanyl)-benzol-1,3-dicarboxylat.
  3. 3. 2,3,6-'i'rimethyl-5-(3-hydroxy-3,7,11,15-tetramethylhexadecanyl)-phenol.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII
    QH3
    VII
    worin R
    9H3
    9H3
    oder -CK2-(CH2 )n-OR
    η eine ganze Zahl von G bis 1 und R zusammen mit dem daranhängenden Sauerstoffatom eine durch Hydrolyse entfernbare Estergruppe oder eine durch Hydrogenolyse oder säurekatalysierte Spaltung entfernbare Athergruppe ist, bei dem eine Verbindung der Formel
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    ORIGINAL INSPECTED
    2B20P63
    CH3
    CH3
    Ib
    worin R wie oben ist, in Gegenwart eines Salzes der Formel
    ?> SO3ONiS.
    I
    .0—N
    SO O
    λλ
    (
    |
    r14
    worin E11, R12 und R15 Alkyl mit 1 bis 2CKohlenstoffatomen und R Alkyl mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen sind, in einem inerten organischen lösungsmittel oxydiert wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz Bis /tri (n-de cyl )monome thylammonium}-nitr os odisulfonat verwendet wird.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    CH3
    VII
    CH,
    809847/0874
    INSPECTED
    2820883
    worin R
    9H3
    9H3
    —CH2
    oder -CH0-(CH0)„-OR , η eine ganze Zahl von O bis 1 und R zusammen mit dem daranhängenden Sauerstoffatom eine durch Hydrolyse entfernbare Estergruppe oder eine durch säurekatalysierte Spaltung oder Hydrogenolyse entfernbare Äthergruppe ist, bei dem eine Verbindung der Formel
    9H3
    Ib
    CH3
    worin R wie oben ist, mit einer Verbindung der Formel
    SCv
    • 0—N
    VIII
    SCv
    worin H ein Alkalimetall ist, in Gegenwart von 0,01 5,0 Äquivalenten eines quaternären Ammoniumsalzes der Formel
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    CiO ν/
    worin R11, R12 und R15 Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und R^ Alkyl mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und Y Halogen ist, in einem zweiphasigen, wässrig-organischen Lösungsmittelmedium oxydiert wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als quatemäres Ammoniumsalz Tri(n-decyl)monomethylammoniumchlorid verwendet wird.
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DE19782820863 1977-05-17 1978-05-12 3-methyl-5-hydroxyalkyl-phenole und herstellung von vitamin-e-vorstufen ausgehend von ihnen Withdrawn DE2820863A1 (de)

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