PT1591434E - Novo 1- rmetoxi- 2- fenil eteno para a preparação de 5 - carboxaldeido- 2 - 3 - díhidrobenzoxazina. - Google Patents
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Description
£ ereno para a de 5
são apresentados nas patentes EP 1140893 e US 6596758 acaa intermediários para a preparação de òariáiaàac âtldoa 5- pentadienoico ά t o 1 a t o t ta r a at 111 a a t .1a.1 i a 1 dat; i a1... preparados com. o esquema
Esquema 1: uma benzoxazinona reage com um composto euoçaacmõóuá mi co CH3- M em que M è Mg- toi uai::: que hs.I à am átomo de halogéneo) ou então M ê Li.
Este método sintético envolve 4 aoqsaa começando da benzoxazinona e os Limites, tal ocmo i da^cr.:.tdf são moderados. caminho escalado para d vantagem P a da ípus a Irwinqd ida e uiuciurfui para preparar os
Assim, num aspecto, a presente idoouapFe refere-se ÍuuqocuvF o s; cia fFvnuua [11; geral:
m
R e Rb
Cada R é seleccionado de forma independente de as halogéneo; um grupo ciano; n:u grupo aaràaaLí . ' m . opcionalmente hgloqgnpluipiç (Ci— - NH- ou Fu Rb N- C0- [em que em*. , f de forma iftdepe^sdenta, nFFm' Ci8} ; um átomo de rsldragáMoí FiAv (PA s - (Ci— C5) alquilo furs que as partes podem ser opcionalmente uaUudidtdtF;as pu,a uu halogéneo, nua urs puigco %p :uFauiio daiíupn por ua grupo (Ss- C:-;, [ alcoxí hals5g.púwids-d;áí opcionalmente halogéneo, oor um grupo {Cg um grupo (Ci- um alcoxí o: ::rXogcr:i edoe ό/ΜΧ j X;X 0:;(: : Ci:"' C;/Ο Οχ'ί l O : 0·; j.J x·; g lido. Mg ?C 0.0 i. .0000 j- çC;5:·;'· 00 .: í: r A. .¾ í :. . : 0·.,... v-* ·-···-·-· -p-: · *· .·. .·;· .· : i-.d C.-5'i C:;,:.:: .·:·. -XMJ i ·: ·:·-·· :· v ··: ί:~0" u.;y:f s : X X 13. 0.:-:¾ og χχ X j; X j ^ · Mi·;: **·' -'-XA í :'C.d :·-d C. llod M (Cs- oM er i 1 oeic.:iòotíi;;:;-m 1 0-:J: : c6_ o o rorildeoboeX 1.; ec. - .. ώ S V .. doo arç.lo;y oioIoMigoilo & 0 cicloalquenilo podem ser êd:bMb.tui<Md opcl.pea:ie;pgt:s por dm êtmCf de htú^évm?; pvr :.m dXr Cei aiqeidp ppcipímimriiSSi
delocí-erer: ee?:p.Ç OO- Sv>'' se :0.0--- v;d #i.;S5s| pPeitó:Sl^.Xr!:^.í:it:.ííS haloqeneizado. p representa C, 1, 2, 3 ou 4; R: e R2 são um grupo Ksr C18) ítlquò 1:ο ou formão juntos -tímoln- em que n representa 2, 3 ou 4. A ΠΆΜ.ύ& (I) compreende todas oe tipoe de iMMàtm geométricos dos compostos da £&r»i!â (I).
Tal como i usado anteriormente e continuará a ser usado ac longo da descrição da invenção, os seguintes ternos, a wmvan que seja dada indicação contrária, deverão ser entendidos com os seguintes significados. rMo|èi ií.^ signifios om grupo h 1 .-deDoêrb-odo aêifatíee crr pode ser linear ou com entre i e 18 átomos de carbono na cadeia, Os grupos alquilos preferidos têm entre 1 e 12 átdsrfos de carbono na cadeia. mais doo
Adiquito rtm.i fi;;rj':'7 Morei ifeo que um ?: alquilo inferiores, tale corto retlMp 00000 : 5 Ο .·:··· :·' : C .:0:.:: :./:5:-.0:: 0 slífPuM.O X Í O-OÍS ; > ·.··.·.· v ·.· í Mv:-·: • X X,* ·:.·· : :·: i·. :·:· ·.·:· v ·. ,.χί :.A:m da oaridcro· cj cadeie m 0 t Si
rle :000 1.loco O i$u'
0 grope :SP-.QMilo poíPí; ser por um ou mais gttmvs de haiogéneo representando assim, um grupo "halogenoalquilo". !\Jdxrm:'S de haiogéneo" significa átomos de fluorino, clorino, bromino ou iodíno. Os preferidos são os átomos fluorino, clorino ou bromino e ou mais preferidos são os átomos de fluorino.
Os grupos "haiogenoalquilos" podem, assim, referir-se a «perfluoralquilo", que significa grupos que correspondem à fórmula em que n representa 1 a 18.
Exemplos de grupos perfluoralquilo sfe pentafluorotilo ou lr.l fluobofôotilou "Alcoxi" significa um grupo alquilo-O- em que c grupo alquilo é tal como aparece aqui descrito. Exemplos de grupos alcoxi incluem radicais metoxi, ofeoo., isopropiloxi,
gsi|·i;νis d« cá cá cA.Iqa I.I ce ad 11 i cá. A. I i: AM incluem 1 - dedacalino, norborniio e outras que tais, V'··:· -····': -;-n : U; ;; ο-:-;'·:.·::· :··; v 2.-OUvot:. v.y:..0::qd.:Çy · too cc. c.l accdc d® acêia aromático mono ou uuiticltllco com cerca de 3 a 12 átomos de wErfeon.O* de preferência, com cerca de 5 a 10 átomos de curtcr:o, c cc«· cdcdéd: pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. O tamanho proferido dos anéis do sistema de anéis incluem entre cerva de 5 e 6 átomos de anéis. O cicloalquenilo é opcionalmente substituído por ou mais "substituintes β úê anéis" ·.. a podem ser lquc.t;g ou diferentes dc s aqui croíicidtd iceatclos de cicloalquenilo 2οηόό.θ::·,1 les incluem ciclopenteniio, ciclohexenilo, cicloheptenilo e outros que tais. Um exemplo de um cicloalquenilo múxcUcicAcicc:; é c norborniienilo. "Ilnia** significa um sistema de anéis aromático odda.ddco.cico ou Ciclticittclcd com cerca de entre 6 e 10 átccoc de carbono. C arilo pode ser opcionalmente díibctitcidc por um ou mais "substituintes de sistemas dc anéis*'' que podem ser iguais ou diferentes dc que é aqui definido. Exemplos de JÁiáCA· díi ϊ ·:·:·; .-21:-:-. :-. ¾:: ::· ddd Cd :00:1:0 idyddiidC dC Cf tíOdc ÍIO::'' CÇ ';:d:C f C d r,cfiitld:;add -y-: f - .2' 12 10. OO-jC .··.· .··. -,-0--..-/.- .·.. ·.·.·. õáúÇ O/Ub:.,.:;,··,;:::·!,-:
Cd Cd í C:C 4 :;pr«fK:rêíVC':;.a(· ¢:¾.ggu: í-fe ;:> j csyrc·?;: d® 4 dtOãffiw d# ”414 C ííi :0 4.1.0 i:- dm i f i:4 .f. qr 4. f 4. C X Cu 0 ir S4d i u g 4'U p-:' 4' aiqulií; i^rgiuuTi Χο inferiores, irrix eoee rxdrlXXb eiil: prspiíd iSs Íreo ^33gg ,¾ uma 4444X4444; ·Μ &íqwni lo 11uíss..'v átomos d« carbono na cadeia que podem ser Lineares ou ramificados. 0 grupo alquenilo pode ser substituído por um ou mais êtamm de halogéneo. Exemplos de grupos alquenilos Iddiddm etenil, propano, ' ' , , " - enil, n-pentano, heptano, octanil, ciclohexilo-butano e decenilo. "Ariloxi" significa um grupo arilo-0 em gue o grupo ariir ê tal ceriO definido nesta patente, Exemplos dss grupos irrlPê-iÇ ferioxí e 2-nafiiloxi . "Ariloxicarboníl" significa um grupe arilo-O-CO, em god o çrupo arilo é tal como definido nesta patente, Exemplos de grupos a; f, l. o g i. < ,¾ rb <m i .· ,1 X r u 1 íjo m fenoxícarbonil e naftoxicarbonil. ^ArilbddxfcCíbil5' refere-se a um grupo arílo-CO, em que c grupo arilo é tal como definido nesta patente.
Ibí dòq.;: X 0 d d d d.d' 414' a 4 4:4 44 4'4, X 0.:¾¾ PPO ti 4 i 40 o4d?!';, dí4:4 X' d X' X , U :.’.LU:’·: I;; ... U 1 ''.d:’" O·44 í .ví,;-;.: ^r' wcju í«ír% s.í.;.bsa:i V.j;Idrr r?or om X, ·; s. ip r r: xbái £ incluindo átomos
F halogéneo 05 j C.s áõ: ; . o Ivilí:::;,e:.h::áovti:: ;: Λ x* tal como definidos nesta A expressão "em que as partes de arilo, diclctilqtilo e cicloalquenilo poder, soo οραχoralarasubstituídos por um de halogéneo, por C5) alquilo opoitíotdts-tto halogeneizado ou por ;;tqm C$) ãlcml opei&MlPíSPt.P ::iãl€<piíÃ^i..iKirf;dí'íí!: significa que os grupos arilo, cicloalquilo, oitip$l<p®íú’w iptrhrt mt par ορ
Dd otie iSSiMtitqirPP;®. SõÍ;i:tdiot;Adai s pprtl-r dó ρταρο que consiste em: - átomos de halogéneo; - grupos alquilo opcionalmente taortiittdto por um ou mais átomos de halogéneo, e - grupos alcoxí substituídos por um ou mais átomos de halogéneo. A expressão "opcionaimente halogeneizado" significa, no contexto de descrição, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo.
t sprp ·: o r ip to# o ata 0p cdottts it-ori t o
De maior preferência, R representa ura grupo |;.ft~ o de -
Preferencialmente, p é 1 ou z e, de maior preferência, 1. R pode estar localizado os posição orto (6), meta (3 ou s? o para (4) no anel fenilo ao grupo mo o o mi etenil, do preferência, na posição meta, o de maior preferência, na posição 5,
Numa outra roo]ioa-oâo preferida, fd e % ].0,:0::..0:: jormoor uma cadeia -{ϋ£$Λύ·" em que n representa 2 ou 3.
De acordo com o ,' , oro· oro.li. zc.olo preferida é o õídrpdPtOí da fórmula (I) em que d· e R2 representam ambos um grupo C2 H5- ou fcoac juntos om 0' o -CH2- CH2.
Os compostos da U) preferidos podem ser seleccionados a partir do grupo que consiste em: ’i)E, Z-l- metoxi- 2- ‘2 '2 - ilo- 2- dioxolano- L- yl) propoxi-)- 4- 2) E, Z-l- metoxi- 2-(2-(2- metilo- 2- 1( ·· âiúxními^ 2-fii propoxi-)- 3- metoxifenil)- eteno 3) i.f 2-1- t :o::tn0x:l-· 2:-(2-(2- dOiclllo-- 2-:(1,3 yi) propí • o 1-'? - 4,5- diclorofenil) “ 0(000 N S i---Λ 1 ríòíorl- 2-(2-(2- metilo- 2-(1,3 VU Ο ""ΟΓ:' VX].-:- 5- flOOrodOOid.],)- í: 5) õy z-l- r 2-U, Ϊ :χρ;,θ:., 5- 2 a- 3- 2 7; E, Z-l- metoxi- 2-(2-(2- ítotoido-- 2-(1,3- cil 8) E, Z-l- metoxi- (0^2-^:1(:- meti lo- 2~ (:(:í (1™ ά1ο-(>ο:οθ: :00- 2- 9; (i, Z-l- - 2-(2-(2- (oetiio- 2-(1,3- dloo-oidosno·-- 3- yl) pttttctti-- 4,5- dímetoxí- fenil)- ooet.o ^O) o, 2-3·-- metoxi- «-(2-(2- meti Xo- 2-(1,3- 11] E, Z-l- o: - 2-(2-(2- 0:OtiIO" 2- (1,3- dioxolano- 2-yl) c - fenil)- eteno 12} 2-l> " 2-(2-(2- o:ot:illo- o-(i,3- dioxolano- 2-yl) - 5- (otto-xi/looi.(: (- etooo 13) E, Z-l- metoxi- 2-(2-(2- metílo- 3, 3- (tiêilooi) propoxi-)- 5- bromo-fenii)- eteno 14) Ef Z-"i_ metoxi- 2- (2- ('L- metílo- 3, 3- dietoxi) propoxi-)- 3- metoxi-fenil)- eteno
Otí E, Z-l- metoxi- 2-(2-(2- metílo- 3, 3- ditoiooi) propoxi-)- 4,5- dicloto-fòòíl}™ eteno 16) E, Z-l- metoxi- 2-(2-(2- metílo- 3, 3- ( ptep-otd-( - 5- fluoro-fenil) - eteno 17) 1.. z-l- metoxi- 2-(2-(2- metílo- 3, 3- diotoxi) propoxi-)- 5- para-ciorobenzoil)- eteno 18) e, Z-l- metoxi- 2-(2-(2- oootilo·-- 3, 3- dlotool) 19) :·: j Z-l- metoxi- - 3, ΒΙΟ) 2-1-- Potõxil-" m.v. íp.w (2- metílo- 3, 3- 21) E# to too O" 2-(2-(:2- metílo- 1, 3- 23) E, Z-l- :ooio;oO" 2- (.2- (2· (ootllo···· 3, 3- propoxi-) -:10011 ( - 0CH3, a - 1 e R2 formam ambos um grupo -CH2- CH2 {fórmula
De acordo com urra realização partícularmente vantajosa da invenção, um campcarto preferido é aáaala oTft qm B = 7 -laub, p = 1 e RI = d2 = Clllr· {IB) ) . Φ*
iliiadí: para preparar compostos da fórmula partir de da fórmula (I)
$
«Λ Q « j \χ i X» . J í'S.i . t (
Assim, num ô\í%tq a presente :ummajpuo e direccionada para a preparação d» compatos m;. a} a reacção do composto da fórmula (I) com um ácido; e op c i onaIment e m isolamento do composto obtido da ifôo&d* fTX?·, A conversão do composto do fórmula (1) para o ccsspoa-to da fórmula (II) bem · -\·' na presença de -wi ácido. 0 ácido actua como agente catalizador. Não há qualquer restritSc relativamente à natureza do ácido utilizado nesta reacgdo· o qualquer iídtdd convencionalmente utilizado tomo reacção deste tipo pode ser igualmente utilizado aqui, Desde que não tenha r m mn um efeito contrário em ttT/pmt partes da
Os âtddoh apropriados para Q&taiím*: a rfô&cdão de
os principalmente A geeoeidade de doida é, por mm r * * o, e a 2 mm Ή.! e, de preferência, 0*5 a 1 mole »·!:* sota o uma 00:00 do composto {!, dia ei quaoqoet S!!Í' ¥·'Ofv®O teiaset da ea a ta: assai da SOivOOOO· :V: SO 0:00^000¾^ o-a odo oco ·> aio asada a fs 1 eo dos r. ra.r 1 o oa oaaovio ca ao sis. .οοοοϊοΐ ·:·*· -·.·.· ¢. Os idlwPtaa >pr.t:OdOa para o passo a) cão os solventes polares e d t :1:000, tais como acetonítrilo, N- metiIpírrolidona, N,N-dimetilformamido (dddn e dlrMÍaLíso:d dpildes íbodcg f sendo DMF particularmente preferida, A mMigãú pode ter lugar numa granae variação ae temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é critica para a invenção. De um modo geral, achou-se conveniente realizar a Motoído a ao.· temperatura desde cerca da t<MSpm:r:âtura ambiente até cerca de 100°C e, de preferência, desde cerca de 50°C até 100°C. 0 tempo necessário para a reacção pode também variar bastante, dopardo-aao de muitos factores, principalmente a temperatura da όίόοορίο e a natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção tenha efeito nas condições preferidas , : d ' ' ' - '-v - ,v período de cerca de 3 horas até cerca de 20 horas.
Os compostos assim preparados podas: s&t a partir da dd anota de sosccso as.; ;.o:éa dm asseos caaoouvci/Oipd ias;. por o-sasíaio, os ooa::tímoos paolas acr rscspioddos; sors:dis dS; oac t ·;. i. c o to do soirti-tf da mistura da oxoerspio οο, m :o;o:o;o;edsoi a, após a doaP', Icçda de sooss:oo:::o de mistura de reacção, doendo oe saaideoa pero a água, í 1-:0¾ em água e da destilação do solvente do extracto. 1110:¾ disso, o produto píodo, caso se deseje, ser mais purificado reprecipitação ou ou; várias tèõtioat cromatográficas, principalmente, a cromatografia por colunas ou a cromatograf ia u::u ouíooòu flua sttspaõ&tív»,.
Os compostos preferidos da fórmula (II) que podem ser convenientemente preparados a partir de compostos da fórmula (Ί) correspondentes, de acordo com a presente invenção podem ser seleccionados do grupo que consiste em: 3.3- dimetíl- 5-formil- 7- bromo- 2,3- dihidrobenzoxepina, 3.3- dimetíl- 5-formil- 9- metoxi- 2,3- dihidrobenzoxepina, 3,3- dí me til- llxiCi? dihidrobenzoxepina, tli- 7,8- dicloro- a t'3- 3,3- dimetíl- 5-formil-dihídrobenzoxepína, 7- fluoro- u · cloro- 2,3- 3,3- dimetíl- 5-formil-dihídrobenzoxepina, 7- (para- ul dimísssUH 2,3- 3,3- dldsOtll-- S“Í0!3SSÍJ . — ί’ :ú :ç Ϊ' ,U.í:'0O:®.t i.ip:- V , 3- dihidrobenzoxepina, 3.3- d imo ui X™ s:~íua:toi ..1~ 7- fluoro- 2,3- 3.3- dimotil- c-p. urre 'o- 7- cloro- 2,3- 3.3- dimetíl- 5-formil- 7,8- dimetoxi- 2,3- dinidrobenzoxepina, 3.3- ditíOPll- 2,3- dild.a^obenzoxepina, i..· lildó ;··-··· ;r ······ : ‘ al -d:
Os úteis de acordo preparados através da dpiictpído ou adaptação de métodos conhecidos, isto oèúodõs ds:Mod sté soora ao tíesoiitoB na 1:01o a a tara f prr exemplo, os descritos por R. C. torocd em tOoporòrvioive Organic 1 roo:apvmo::. dvtr ídi&llohotdd 1989. tiro outro aspecto, :¾ invenção refere-se o rm método pooo preparar c composto da bôooíboo m compreendendo: ll;s a reacção de um aldeído (V) resultante do passo i >com um ylide fosfórico preparado o partir da reacção de um fosfonato (Xlla) ou sal fosfónio (Xllb) com uma base,
tf e T2 representam de forma independente df:~ C5) alquilo, íV, Tr? T5 representam de forma independente (Cr- C5) alquilo ou ÇiV Ct.::d arilo. E opcionalmente ili) o isolamento do composto da fórmula (I) obtido.
De preferência, c tido;:.do (V) é preparado através: ·: ; da reacção de um composto da làôttatló (III) coo; um Ci:o!t:pt';:pta da fórmula (IV) ;m presença do. uma booo
R, 5 e p são tal representa um álomo de o grupo alquilo á t:ei como dssi.Lai-Co nesta piuaiois do crupo alquilosulfoniloxi incluem, o iiiiuiu fórmula p- CH3- SO3-.
Este percurso sintético orfâ ilustrado no esquema
í <··χ Λ 0' A reacção do passo )i realizada na presença de 5.:¾¾ booo, dl:::) há qualquer restrição r&tâzivã;mnt:i& á de Po,5: o usada nesta meítedóí e qualquer base usada convencionalmente em reacções deste tipo pítdte mr igualmente usadas aqui, desde que não tenha seis&un efeito contrário em outras fpsrppp do :?;? dáu;:; i 55:.
Exemplos de bases apropriadas incluem hidrídos wrilicõd alcali, tais como hídrido de sódio e hidrido de potássio; (Ci~ Cio) alquiiitium, tais como metilitium e e alcoxideos metálicos alcali, tais como metóxido ui; sódio e <:-o o>: 1 d;.· de sódio, e carbonatos metálicos alcalis, tais corno caitíousto de potássio e ddrfeematd de dMicm Destes, ® òorbob-stoP ddtlllddi «Idsli são particularmente preferidos, A quantidade de base é, por exemplo, 2 a 10 moléculas e, de preferência, 2 a 3 Tcoláoalas mlãtimmãmm a uma molécula do composto 111. Não dá qualquer rsstrlçáo relativamente à natureza do solvente a ser usado, desde que não tenha efeito contrário na reacção m no reagente envolvido. S>055:d,u; do solventes aprftpr.ladod ídolos á:idroçarboo<;::5.f que p555dam ser aromáticos, alifáticos os hidrocarbonos cicloalifáticos, cais como hexano, ciclohexano, benzeno, . tais come 0 1 'O·:·' : : ···:-,> ··.· ·>·- -5- ·>.· vu*·-::·ν·>:·:·:·.·:·. ^ :>> χ:ν::ΐ '.'Ον Οχ- ; N- i- .;,pr ·:·· :í N- ·>· -X -A-·:·: -,· .-.-A .·. .iviiiliíji I?:: pa d pddííí. >;· -y.< y:· ’· ·:>:>* ο ηχβΡό ;5C :c :::"v: '-. · -i- í> -í .·;· ooí·:: 5550. 000:1oilad?:; pe 55 0;:5p0:dai5.:.i:0í¥, toacçdo 55::I;í p cri tida ρ-soo a invenção. Regra geral, achcu-se conveniente realizar a ddimiGdAd-íVim idddddd:?: d V 'Γ·ο·: ^' ;:> Αν·:ρ Pç õp;À7 Ç pçÇÇ Á; çA ( ip '·; A' .¾r:;'·':' d:O > <i>,
maior preferência, desde 50°C a ISCr CU 0 ratio molar do composto riVI ao composto (III) pode variar ootoo l^p c 1,5 oqtoloaisívfo, oo preferência entre 1,05 e 1,1. A tondqUA: implementada no passo il) pode tf; 0 ntf vpdc Wittíg o t; uma reacção Homer / Wadswcrth- Emmons. Estas reacções SãO :SÍ sdot; bem conhecidas nesta àm so e envolvem habitualmente a preparação de um ylide reactivo. Para mais ,ν. :ο:> .vUvdlv t tí Pi Ç.,. ·,., osti neste ttsõtn ttp faz-se referência õ G * y'i d d. ç. QJj f U. Schõllkopf, Ber. 87, 1318 ASPPl G. Wittíg, o. Haag, ibicL 8 8 , 1654 (19.55) ; L. Horner e tal., R e i . 91, 61 (1958); idem et ai,, ibid. 92, 2499 (: 1959) ; W. s. dm p iP -d kdid: P" ·' : a Jr., W. D. Emmons, J . si, Cnem. Soc. 83, 1733 (1961) .
Quando o ylide é preparado a partir de um tod fosfónico (composto Xijjb), a reacçao implementada é uma ròao-;wí? Wittíg.
ypicio o .··: P·;·::·: y\::: d···:ή :· *·:> v :·.·· ->.· ··.·.· v.·· Sv ·.·. η·:· :·.·:·'»·· f pe ;T j X /ver t :*-·:·: *-f:.·*·>:·:··. .·: '·> .·’·: Í p' f’ >m: ?C X ; ! f : , ii: drõç çPv.· ΑΡχΟ 1;ορΙόΟίΡ:θΧ:0 dt A nmu m$a:0çdk> -d X. ΪΫ'" EfO:x;:xOg, Χ0·χ too? o ii y P Vp 1: M '0 p;OGpAxU ΧΧΧ ^ ' :::i V. tí -ií ;!;::: . 'X:: :.y.;: biltíp. t 00 t íx ytM. Gd dl: ii;:) .· A A sete ; Oitâdiá tXXO d:G sUÍO ;·:·p:; O d Pç -Ç; p t.'; \:P t Cmiv'Γ. P.· 'í'.‘4:i!d :i::· d ··:::·: '· ;··'Ρ·ο·Ρ .n :: : -:-’·ί.·ν· d ο’··:·:··· η·.:·:·:·, ·.>·:.v·· ·. xUtodtx do Mdmpgèn10 PPMPudlPdontSí a baço >"· seleccionada & poxxtLr do grupo ouo; xxo:ooPn:n':o era hídricos ' ' > en χνοχνοχοί metálicos aicalis, amidos aotd.i.ioo CP;<~ w«) píopiilt ipíft,. a -O-iO 1 χ:0··0 XOOOòixnPOO 0 Pxxxxlio < pí.? 0p0r.0>::00 dt Itn 'O.tçido ΡΙΡχη oPdp o 500 O ·'· 5,0 vS5> ΧΟΡΟ.5.X X:· i- ;· x ··. XXOxOXP OjOirioPt: PO P PP::;,O 0 blplxxií; P d dd í>:nr o s ·: x x;., ο; Plexos IdíSXXs mó: d 1 pp# p5Xd 0.X0 ? ttós dOtttd :S xrps:·5 ; 5::/¾ ·:0·ί:5: :¾ ít:P X :1¾ . SÍ-V ·:0 V 5 -V- «.· ·.«.· '.X --V- ·.*.· >.,vs. /.. \ dcx Po· jíppio s t&tPvbuf. όχίαο do po t dOS 1 X Po ;p< χ £:.¾ A\l í.iP· il .¾ " prsif enx Idxxç. A reacção da base nos cawp^mttm. (XMa) e (X| |b) tem efeito numa solução, de jíxfèiArêuçia a um solvente aprôtieo, principalmente num solvente capaz de dissolver o fosfonato (Xl|S; e respectivamente o sal fosfónico (Xi|b),
Ptoxxopixos de solventes apropriados tão principalmente solventes apróticos, tais como hidrocarbonos aromáticos, tal por exemplo, benzeno e tolueno, éteres, tais como dietileter, dioxano ou tetrahidrofurano; solventes polares s:p rd t i o notais c o o x. N, P i mpt 11 loOxwn 1 po; dimetilsuf oxido, N- !:tPt:il:pirrcxli<iòtd α; HMTP e suas misturas. A reacção do passo ipí pode ter lugar sob uma grande variedade Pd psmpdPãtdxâu·, οΡφήΟΡο: do wdidd^P.PaP® do composto (X| |a), respectivamente (XI Ιοί o que significa a iaapacd.dp.ds para remover c Ptxpmo do hidrps|d.niç na oílo dodipt JidudidPto ;*o IxPdPítxPxn d tipo de base oxdsdxx influencia directamente a xrrsobou ol o to:opo;ooiit;:tP Po ú ·' %y<i' $ lando a base for alcoxídeo metálico alcali/
ixÀi.m aiooomr:iodo é mr&V :; :.Ã:f a οοίϊοοοόοίο oíí passo ii) para converter o fosfonatc ou o sal fosfônico no ylide correspondente. COEtixfó* m. ligeiro de base podoe ser usado para garantir a total 000 ·.··>: J: a do dos cooip-omcoío (XI ia) ou . Assim/ o ratio molar da base relativamente ao composto íaí ooi> respectivamente (X||b), é mantido entre I e 1,2, de preferência ooire 1 e 1 , e, de oaior preferência, entre I e l/ddi A concentração do composto (X! |aj, - :o· (X||b), na mistura da reacção não é crítica de acordo com a invenção, A concentração pode variar 0,01 mo! Ai o 10 mol/L, de preferência, entre 0,1 e i mol/L.
De acordo com amo realização preferida, c pi. Ido resultante da reacção do composto (X )aj rospeoóivmmoofo íXlib), com uma base é realizada antes de acrescentar o aldeído (V).
De preferência, c ylide fosfórico é preparado a partir de um sol fosfooico (X||b), do pooforoooio o portio do
De acordo com moo: realização preferida e pi ido é preparado t o t mí. \ i dm mm oo. ΟΟΟίΟΖΟ dum oocro- sapmmtoo 1-1 ί' A· d-s
·>, IA
que X representa um átomo de halogéneo, um C6)
Hi.f ϊο odo um grupo íCo/···· Ci8) alquilo ou formam 1 Xdfdn-, em que n representa 2, 3 ou 4, op = CH3; X “ I, Br ou polir-'dlmod: dOs-m e ia e juntos ama cadeia idHm , um - formam - Bod:; representa um grupo (C2- C6) ajquii» ou juntos uma cadeia - ou -ρΐόΡΡίΡ m/aa - X representa Cl, Br ou 1 ou Cdaduo-, Os compostos mais preferidos são priqtt:x:osIm& compostos da (IV) em que: X representa Cl, Br, i, e/ou Fi?. = R2 ou formam juntos aaa cadeia - · ?-o. formam os e R, perií prepara compostos da fórmula (I) para
Os compostos da d}, preparados desta forma, podem sor otttotrodos :: partir da írcotr da :r.tatara sdddtda da meios convencionais, par axssspio,: os aaapaptàa ρ·. dtt sei recuperados através da dadtilaido do aaraaoaa da ad.atara da mistura da reacção, côa-se os resíduos para a água, aagatda da extraeção com um solvente orgânico r:d:iadtttdo em água d a.s ,sí:¥,:si da statttrnt® do extracto. tdt:t disso, o pradata pode, se desejado, ser ainda mais purificada através de técnicas bem conhecidas, tais comi; a recristaid f _ , ^precipitação ou das várias técnicas de cromatogr. ‘ _ icipalmente cromatografía de colunas ou cromatogia I ¥ i ^-rativa de camada fina. Métodos para a preparação do dcrapcstta da fórmula (IV)
Os compostos dt fórmula (IV), do acordo com a presente invenção podem ser preparados através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, isto é, métodos usados até agora ou descritos na literatura, por exemplo aqueles descritos por R. C. Larock tm Comprehensive Organic Transformations, VCH Publíshers, 1989.
Num outro tdttodrt a invenção é direccionada para um método para a preparação do composto da fórmula (XV)* d.':; .fdtdplp : IV ; pqd* :: Xtt d.t®tt.ttdt: td.ttvdt d- \--vç t.tvttdt 'Dt ddutitt::; X B n ί;) *r Sí X ; dt; t:t tddtLdt: ("II; ti..: ÍTíO': 'd H >*.·./>*··: S:':; :'â ·>·! dX:' i"d '2 x í V pítstddd dt t;t tt .d.ddf tt: tt t s ί® t g.j :10 'M d pt -·. ·.·-·. ·-· .Ό; Λ·.··» .v ·:··-ç;:õ:dç..àXVvCâ)vv::t,.t;p:;ç.: ; nd: d'·:·'
··" ----O t í · c"
CT ouuiono.lJ:··:: ;·. ;.c ·:·. s·'· - -.·\ :iv ii λ 'ίΐί'ί iUOOUOUt
Df:·; o aldeído :'VXÍ) é preparado através de: síddçld de ee aó 0:0 soooõedéíi v d f da á.x .·· xi.yiiyx.i.
em que: d representa um òtunnu de halogéneo, um ;C:.·* um? arílosulfoníloxi, um qeepe Ki;::~ Cl· alquílosulfoníloxi.
Passo al)
Agentes de oxidação convencionais podem ser usados de &€®zão com a prática corrente para converter álcoois primários em aldeídos. No entanto, há que tomar precauções para que c aldeído não seja oxidado demais e nâo se transforme em ácido carboxilico. Para mais informações neste assunto, faz-se referência a darufu Advanced Grganíc Chemistry, Míchael B. Smith e Jerry March.
Os agentes oxidantes apropriados incluem puscç sais cromáticos, tais como dicromate piridinio, C3 a Nçs/ tempo o .
CuidOS auluuntu
Mm uçu ui íUO ruim E:oorç;P.ii:o de solamroa apropriados são pr: ;r"E ps.'· ^νη:.ο hidrocarbonos haloçeneizados, tais como PioIoxpmptãdPí i, 2- dicloroetano, clorofórmio. oxidado através do ar ΡΡ?ιο:ί em «v;;® semelhantes às apresentadas na pr.Ef EíraplEi;
Jureoak e tal,, Tetrahedron (1998), moí, 54, p. 6051-6064. pp 000100:00000.10,, Ο- Ípr;,p0i.'í E. dp PdáipPmò' ΟΡΡΡΡΡΡΡηΡΟ opí
Estes compostos podem ser preparados a partir do composto correspondente da fórmula (IV), em que X = Cl, Br ou ãlquiAúmnlkiúíloxlf de acordo com ife«dss convencionais.
Como exemplo, o composto da fórmula (VI), em que χ = ç pode ser convertido em X = 1 na presença de Pol em DMF.
Í03SiO: PU
Os áodoíPE rooo podem ser wàá&s no passo bl) . . ser ácidos convencionais usados para a protroçio de aldeídos sob a forma de um quetal Ós': .oooa apor copo: .oàoa cec rii.il orlo fi-çv: _··.*· 1 mt áoldrs ao i >.· ·...·?· ·'·’·' •p—·ν····:·. C Cio :í Po ··· ;x *·.·'·'· -.v: ii .ç,. : . ’·: v .Vx·:· o ·:·*·· w '·.·> P·.· ·.·.·:'·.··· ·'· :·.· C ·· J. imò.ooos ppincipalmente ácido :: nítrico a ávido :.c tais como aodxfe m 00. vOOOO:;. xif..·:··· *>i '.v *' .*.. pç rptPl:ps;í :P:; ·'.·.·' ·' Pocspovl ís 1 d: ·>····
C ratio molar do ácido é, por exemplo, 0,001 a 0,5 e<:r:r:;roai*rr:;::pr.f de proforên.oiar íp 01 r 0,1 equivalentes 3 ratio molar dos álcoois POOH e PoOO ou HO- OCO.:;notOO aldeído VII, de
Como iororsplo., esta realização preferida da preparação esta ilustrada através da preparação do composto de acordo com o esquema 5.
Nãl, DMF
% Ό* ‘ PC!
P u ft'- >« 0 Ν#οα 0¾¾ '*f* fN CH«
TesiysmíÂPTS
Esquema 5
Os fórmula (iV) podem que compreende os preparados s:
:2.} isolamento do produto obtido,
«dvt \ v ? CÍ m A preparação dos compostos (X) no passo pode ser efectuada do acordo com Tsuzuki et al., Tetraheúron Letters, Vol. 19, ato 11, p. 989-992 (1978) e Katsuda et a . iltttmiosdi<iO (46(10), p. 3469-3488, (1990);. Jã foram descritos analogias por ídooomfoos et al. UJMtS IQidolo, p. 7352- 7358, (1983)) e por Μ. H., Seo et al. (J. of Korean
Chem. Soc., 39 (6), p. 469- 491 (1995).
Esta conversão pode ser efectuada de acordo com si&s&díM tais como a οοοορίο do composto (X) com um do.;. Ido OU; pregOíUps de uma base. .UOÍU. rOO:
• d·/·- V incluem r:.d.oclp.ulT:ã;.sa alquilo u: olotsto de ariloosuifoMlo ou bromido, tais como clomvi·:.· do- ao p- * ííljM-fS :ίχϊχ d : "l o Ç ν:·ν: dxempio.-o de bases apropriadas incluem principalmente aminos, de preferência oeidíou terciari, tais como fcrietiiamina, dl isopro-pI I#0iI to.ΐ.o.a
Exemplos de solventes apropriados incluem solventes οροί;. .O;-.,¾ f pr incipalmente hidrocarbonos halogeneizados, tais como diclcrometano, 1,2- dicloroetano.
Esta conversão do grupo hidroxilo no grupo ·&1ψ3·ί1& ou arilosulfoniloxi pode ser levada a cabo em variadas temperaturas, principalmente entre -10°C e 100°C.
De u-c:.· U .!-:ó -i. átomo de te com uma realização preferida, c grupo : : :V: ;. ou ari.iosuitteo.i.loe.d d οοονο.ϊ t COO ΰί$
Podam usar-se ditcddõ coevooclcooí.i e odoo mâb eetál:doo alcali, tais ceov iodido do podiedo ddodlo, 01.0todo lítio. ao poupo :e .Si!.!·: S ε d do
OdO •>y ç t; ido 1.0:..1 uóldUíit polares tais
COMO N
está ilustrado bomo exemplo, este 6.
Como alternativa, a função hidroxilo do composto (X) pode ser convertida directamente num átomo de halogéneo, de acordo com métodos convencionais.
Os métodos Ocddotóc! doais incluem principalmente a tsocvlõ do álcocd. (X) oc:": o deziddnal oo'; doddp cm fddvS em oood-inondvt
Para maís lodoroosgdSds a estes oddttdosx faz-se ooddttánczdo a Μ. B. Smith e J. March, em March's id:doon.o:oo::: amino 0¾. carboxi, onde estes são desejados no prcadtto rdaad para evitar a participação indesejada nas éaatddMa·;.
Grupos de protecção convencionais podem ser usados de acordo com práticas padulau como exemplo, ver T. Ή* Green e to G. M . « 0- 0 S ΐϊίίί: ::\:'V S >?C VÇí':': CUiOUpO C. UtUVdU: Í.í 0000. :.00. X }' /
John Wiiey and Sons, 1991; J. F. W. Ilcondã em Protective Groups in GoUdi déruç Plenum Press, 1973.
Os materiais iniciais estão disooníveis no mercado ot podem ser preparados através da aplicação ou adaptação de zétúâQz conhecidos.
Os compostos da invenção, os seus métodos de preparação tornar-se-ão mais claros a partir da análise dos seguintes exemplos que são apresentados em forma de ilustração apenas e não devem sei considerados como limitadores da invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1: 3- iodo- 2,2- dimetil- 1- propandioxolano (fórmula iX7A;j dà d;PG&0 ididui <:M OaGOPta Pop. t tUCdOda
::.Í'p (W CJ J- :·.’ 'vívj: :-.y λ x-Xv.y ídâ « ::d| dM dÍ uaol \ OS: U ídM a é r tv <V Í V: «do® -X· :··-:>·: G;.;-.y.v y·.; ·, X·· ·:·.···:·.·:· a Uita uatopid.; d-é Cf a,-.,· na · «V ·:·ν >d: OOl j ;···:: -;··· G w -'··>' 3 ·:···.>:·.· Çy^. ;-.-V ·:·. ,ν ·'·· ·-.·>· .·> :·· ·:: Μ·: :ν Uw 1" pPppOaKUl 3 '-d·· ra j .a dldj na ?$ do ao IMF., d aiao.va d suiduda da ·.·· >·;· '!·'· · ·· ·..-· ·:· ··· :.W .··:: : ····"·':-· a.·*··.;:· autiv a tptt S v : Μ .uivou ra és avp :::çlé é «uduautn fdu.xv-x d :>d ,J a 'a a ua a tdS3pe.tdtv.rsS :anMisutd o d aon.;aa. opa a au> V ;X ... .a ·· : :::1¾ SO 0 dl dd 000:ί·« < OUVO t aadoiov. è nut aa ld®: uuu. 1 p d:-; gU :¾¾ voada to de lavada com uma -:'¥“'- aquosa saturada de mj do saturada bicarbonato de sódio seco em 60 g de sulfato de magnésio ççidrico e euspora-d* originando Í.Ç ::i 6 ppm: 0.97 (s, 6H, CI3); 2.4 8 2H, CHçHh 3-3 7 (s, 7Hf UP: > PP ó ppm: 20.3 23.7 pç amplo, OH); , .· 35.. (q, 1C); 39.7 i)) 3- iúâú 2,:2- 7- propanol r t : H =
100 ml de pçra são acrescentados sob árgon a uma solução be 75-25 g (0.35 moí: do composto mm bruto da fórmula VI em 300 ml de cloreto de Depois acrescenta-se 4.71 g (0.035 mol] de brometo de potássio e 58.8 § de bicarbonato de sódio à mistura, Depois de arrefecer para os ~5°C, acrescenta-se 0.546 g de TEMPO e a mistura é fortemente agitada durante M min. Depois adiciona-se 27 5 ml de uma rcPagio de 10%~ 13% NaOCI (a PP-çpP ê controlada por TLC). A mistars é extraída com duas vezes 250 ml de cloreto de metileno, lavada com 400 ml de HCI 0P N e depois com 400 ml cP uma saturada de HàSCp, H fase é seca com 5 g de bicarbonato da
sódio e evaporada. O óleo orgânico é destilado a 30° C à pressão de 4 00 mcmr originando 58 g de pssppp em PPPP H1RMN: 6 ppm: 1.19 (s, 6H, Pp>; 3.21 , SE, OH.· p ; 9.38
(3, Pp CHCH
Mistura-se 58 g do composto em bruto dt iArcci.a Vd com 63 ml de glícoi de oòllcoc;» 0.2735 g de ácido em 155 ml de tcioooo, A cdctorc é aquecida em refluxo durante 8 horas o são oiittliccdcs 4-5 ml b: 'Oonato de sódio e a fase orgânica é gxtrilífe com acetato de ctc .λc 2250 ml), iOcpcis -:1¾ ococr cora dê íddilco o solvente 2 evaporado s os cccidc-cc cdo destilados a 8 6-----90^0 à or-cas.-k·· do: 8-10 raidat ori(tlccfsdC: 52 c de composto da ic too lo (IVA). 0 rendimento clodcl passos i de 50%. H;ddd 6 p pp: ; 1 , C1 (s, 6H, CH3) í 3.20 (&, 85, CK21) ; .3,7.1 - 3.97 d?d 4H, C 52 di-CXdlâh-C; í 4.65 (S, 1H, Còddd:Od,CCd > A"" RMN δ ppm: (2C, Ch20). 18.2 (Ch2l); 22.1 (2C, CH3); 37.4 (a) ; 65.4 IR (película) 2974.9 MS m/z = 257 Γ ccc:d'-33í:d 1111.2; 1473.4; 1681.0; 2881.2; B. Preparação de acordo cora o esquema 6: a) 2- [2- didtóíddc 1, 1- d.cscd moo 11,d - 1,3-
Acrescentou-se em porções 35 g (0.26 mol) de carbonato de pcctâooioo a uma mistura agitada de 100 g (1.4 “· . de isobutiraldeído e 37% de d ra (150 g, Ir8 c-oij ccC arrefecimento num decido de gelo, A raiãtuca é cca-cctdc â CCCpCCCC/ÇCC CmdlcC.CíS o agitada Ca CC CIC para o os corto As ' ' ~ são separadas em C-.iCC .i .v.-v s C 400 mi cc 20 q de s As camadas orgânicas combinadas são secas com K-idi d. V/ *;? (Í0 p;: j ::C:;;ç ^ >Í2e:; A g.; Π i^.Cí bfívO í:
glicol de etileno e 3.5 g de ácido paratoluenc. A mistura é _ - ao refluxo sob um Dmiuuultmrk 7 '.'-.o. Oepois de arrefecer â temperatura a m u«3o saturada 3v tlpcgvá t o dt sódio, seca e concentrada originando 252 g de um composto itt bruto da fórmula (X). b) 2- (2- mèzáriú%ai£o?ãlQ-ÁÍ~ 1, I- ~ 1,3- dioxolano (fórmula(XIj] :
Os >. . t st-.c em bruto da (txrmuiUí d (152 , 1.03 mol) são 1 ' em 1.3 litros de cloreto de metileno cc “ , 200 mi de A solução i arrefecida até 0°C e acrescenta-se lentamente 100 ml de cloreto de metanosulfonil. A mistura é depois agitada durante 30 nitadrcA Acrescenta-se 2.5 litros de água e a camada orgânica é extraída com cloreto de metiieno, lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca com bicarbonato de sódio e concentrada em , Os resíduos são depois destilados a IÍ0:5C à pressão de 0.1 mbar originando i50 g (Rendimento: 66%) do composto da fórmula (XI),
(331MK ó ppm: 0.96 (s, 6H, ΟΚΑ í 2.96 (s, 3H, 0:337 M 3,73-3.63 (m, 4H, CH2 uitmtÀKKtCv 4.03 (s, 2H, 03AMS(: ; 4.63 (s, ((23 anomérico) IR (pcátutciao ctt A (36:6.213K(A :Ui23g 1177 ( 3227: í 1343 MS m/r - 223 ((2(-3:, (f 2- 1 297 (2 de ilo da fórmula (XI) A mistura é agitada refluxo durante 8 horas. Acrescenta-se I litro de uma ratUrrlt insaturada de NaCl. A camada orgânica a sg ç: m ?:d; to d com acetato de anOa (2 x 800 ml), latnrta ;.í;:íxs :iaitc;cia insaturada da bicarbonato do sódio. Depois da eoddÃdtnr.isÇilo e da dooildagio a ãS-12* C à pressão de 10 ítba.ç> aatéa-aa 142 g do oaarpost<·'; da
Rendimento: 84%.
Uma mistura de 70 g (0.27 mol) do composto da fórmula :;IWbí: 6 7-89 g (0.57 mol) de carbonato de p· " .'a .f 100 ml de 1- metilo- 2- pirrolidona, 67.89 g, 25 g (0.16 mol) de 2- hidróxido- 5- metoxido- benzaldeído (fórmula (III)) é agitada a 132° C durante 3-4 horas. Depois acrescenta-se 25 g (0.16 mol) de 2- hidróxido- 5- metoxido- benzaldeído solubilizado em 25 ml de 1- metilo- 2- pirrolidona e a tiidtdrt a agitada a 132* C durante 4 horas. A seguir acrescenta-se 1 litro de uma solução insaturada de NaCl, seguido de 500 mi de água. A ;tíentra ò axtratdi: com 1 litro ο:-·:aa.·: de Hadd 15%, seca com bicarbonato de téstr e (VA) «
AcrcivCv;/:" .:.17: 7 < Ij g 0.4 ./Ι mmOl 7 dí:: ttitiyQtí .7:75.1.4 de :φ;·'ϊν- ,ΐ: ,:, f a 7447 a uma οοΐοΐρίό de 2.9 g 47.07': erasso 1;; d® Π:%23γ Cl em 20 ml de THF. A mistura â agitada a 930^ durante 2 horas. Depois acrescenta-se 2 g (7. 14 α° aldeído. A mistura é 794444.44 à temperatura ambiente durante 2 horas adicionais, Acrescenta-se 10 ml de uma $0·ΐ maiy:md® fria (gelo) de cloreto de amoníaco, a fase orgânica é extraída com 350 ml de ètor dietilo. Após a secagem com carbonato de potássio e a concentração, os resíccos são purificados através de cromotografia. 'Vòbb δ ppm: 1.06 e 1.07 (s, 6H, - ; 3.267 (s, 2H, ':TJ°C); 0.72 e 3.74 (s, 3H, CH30) ; 2.75 (s, Μ* Ódio: ; (O 4-7 3.94 (m, 4H dioxolano); 4.85 (s, ΟΌ anomérico); 5.63 íd,
:·· ~ t;'· O y KXi ! b.U3 5 .'ΐ ϋ :w ,7 1 :C 4 d.ij --) , ύ, C (d, J = 8HZ, CH=); 6.58 - 6.80 d, 0.7 H, CH=); 7.10 (d, 0/71. J = 1210 CH=) ; 7.64 (o, J = 247¾ 17:-: , IR d:>Silco.il:s; cr-dc 1049; 1111; 1222; 1464; 1497; )U7i.o 2966 MS ®:fz - 309 [M-H] .
Rendimento: 94%. ϊ - i;: ·· í -x •A 7:;· a 17 s 7 V |; Γ f'õ« -.k: 28% d® iPOiCíiO Si U i CCOOO ti UIM si®'ac de ):) Q g ΙΑ)): snok : , A cuoupoi.t®t oύύ ;ou;P® utó oos 70° C, Ιρροο® d® âtxéfém? mm ou ΑΙαοοΒΑ o mioòimo é oopuou
; ; ' :' Ϊ :S:i UUU C ÇOiO i 6 ho® OS · A : O --S i- i : ’::’-S S t empe rat u ra orl 1 l ® - 3 e ® fase orgânica ê extraída com acelato etilo. Depois de lavar CCS;:; isi";';®: OOXuuókO 0:ÚUU;t®UiU d® UOUOUOiPOUUÍ.O -O··; yUOU.0® UU pH ::000% estar entre 6 e d; e secar com sulfato de ®::::®;u)êo®uu o solvente é ΡνΙίφΙΙίοΡΟ no vtcikso e os roxor-uioíco purificados através úm. cromatografia. Apiu a purificação, v composto obtido é idêntico ao ooou%xvou cluiou no exemplo 16 iç da [EP 1140®9.3 BI, Rendimento: IoíA ,
Rendimento: 100%. *' ciiy :·. OíO' t: 11 " 1 pç O ;po OU i 0 ;?®0) l V- i lÁiuoiolo 11 ?) k k xk .1. SI 77 íikBi i A uma Solução de 4 g (20 rroi) de 3- brómio- 2,2- dimetil-propanol Ifârmilu (VI): X = Br (VIA)), 1 g de síeves moleculares 11011 em 51 ml de dlclorometano arrefecido a uoo , acrescenta-se 6 g (30 mmol) de clorocromato de piridinic (ICO) em Celíte :.50/11 i .. Apô» 30 minutos, o solvente é evaporado o os resíduos brutos (aldeído da filtiti® 1011;) :)Io cr-.rui ;uc ouo itrr óòotils, Ipuo 3 concentração a 17°C à pressão de 75 mbar, ou resíduos são tratados de acordo oo®: o ooooplci i A) c) o: dooti.i.uluo a 68°C á pressão cio 2.5 ó:Mr originando t: ourpouto IXloi , 3.94 õ uoi:·i (A 90 ilf il õoop:) ; 3.35 ΟχΙ u% 4H, CH20) ; 4.69 (s, 1 Wf mmmêo:tuou 0 0 Λ iUO,:U 1 <X ‘ Mõlí IMA 2970 de
Armeis cse~-sh a -'MiMC eme solução de 6,7 6 ml \ /. 5 iíDDCIlj em 220 mi de d:ioloomowt:»o.o seceio Depois, acrescenta-se 153.8 ml (10.3 mmol) He dJ.íttlilSiUifpmidd X = ClI em 6- n - de 1 loosmmo, A ..μ;εεεη é oDltôdu MEtieMo 15 r ' . . , .:H .3.·. es. de 36 ml (264.3 emoli) de Et mi. Acrescenta-se 30 mi de díclorometano e a mi.:sl ;,mim á aquecida à temperatura ambiente. A gase líimEriilom E leeeea com iíimi Ei x 150 ml), seca com sulfato Em çiKiicp. concentrada em miioto eHee;; / 75 eMere, E dlecs obtido é eoleeili-lEEE em etanol e a ooloç&o é aquecida em refluxo com uma quantidade catalítica de ETHE diimmofo 120 minutos, concentrada em eáeeo u:Es C / 32 , o 62-65°C i pressão de 10 mbar, obtém-se 8 q do eoeeosto íIVC) (Rendimento: 681), 7 È:' o ppm: 0.96 (s, 6H, Ei CEM í 1-2 5 (t, 6H, J = 8 HE; HM; 3.44 (S, 2H, .? 3.18- 3.57 (m, 2H, íeMCiM U) -J C..J1 3-8 8 Mq 2H.f CH;;0: M 4-2 5 (s, :í:E' e EM δ ppm : 15.4 (2C, MH b)í 20.4 (2Ef OCH 1 4.14 íq); 53.1 KEW CM;: ; 65.8 ( Ei C f 8 EiEsMEr: ; 1(3-7.7 Cot·: onv®H-Ee.-:-ó « IR ip crrt-l: 656 ; 1063; 1249; 1381; 1474; MS m: z 159 74-
Preparadc· do acordo com o exemplo 6; 31224o o ppm: 0.92 (s, 6H, ^ · <· 1.12 ír, 3S> 0 = 6 ΗZ; CíllAlSm:; 2,22 (s, 22, C2%41U 1 3.42- 3.53 (m, CHIS =) ; 3.65- 3.80 im, 2H, 01241) í 4.17 (s, 110 amométxics; m€ rmn a ppm; 15.2 ;:2%f ::¾); 21.0 0¾ m-Íioa! ? 4 0.3 0.0; 43.4 ICH^íd ; 66.1 i (2C, QC2::CH;p ; 113)0 9 {«βίδδί . IS (película) erm· !; 656; 1063; 1219; 1331; 1424; MS m:z = 159.
Rendimento: 79%
Exemplo 8:
Arrefece-se a -5°C uma solução de 0.175 mm! de 2,2-dimetil- propanediol -1,3 em cloreto de metileno. Depois acrescenta-se um equivalente de piridina à pressão de atmosfera inerte, seguido, 30 minutos mais tarde, de um equivalente de cloreto de metanosulfoniloxido. A mistura ê aquecida 2 temperatura ambiente e agitada uma vez por semana. A solução é ImêÉk com 250 ml de HCI o.l N, mca com sulfato de magnésio, evaporada no uSosP: originando 30 g 68%) 3,3- dietoxi-5- metoxido-
Omr.¾ldmó;dc (fórmula 00) : o = 1;
Preparado de acordo com o oummplo 2 a partir de 2- hídroxido- 5- metoxibenzaldeído (fórmula (ΙΠ( o C:Ompím:óoo dos exemplos 6 ou 7 ori^maedo c composto da fo m-cego , MO: õ ppm: 1.05 (s, 6 "1 / 2·; 5>:V: .? 1.17 ít, i 0, T = Π4:;: leCamim 3.47 (E , 2H, : 3.76- 4.88 (m, (2,; 4 33 (s, 1H, anomérico) ; 6 93 (d, ..., j = 10 HZ, CH arome·; •m ); 80 m, 2H, 4:)4::0:41)4- 11 4 4.12 Oa 1H, anomérico) ; 7.10 : :---0-2 - ..λ í .1.:0: -c 4404, 10 MO, CH aromático); 7,29 (d, 1 -· ·«·· 4 HZ, OH a,ο; mÓtltíM; ? 10 .50 (s, 1H, CHO) 1 0) Ρΐ-'Ο * (2C, : 40:0 4 19.9 (2 CM 4 0 . 8 / 55. (1C, 66.3 (2C, ch2o ; 75 „ u / ; m- :-.:· x .· · ·: 108.0 aromático); 156.6 (q,
(anomérico); -Ό (CH aromático); 114., 4 124.7 (q, CH ico) ; 153.5 (q, C CH aromático); 189.4 (CHO). 14 Ípolioulà) cm-1; 1115; 1219; 1497; 1441? 2975.
((2- iostllív·' 3,3~ dietoxi) 'fórmula (I) ; p = i; R com c o a
Preparado de aomoom aomrop 1 o originando PdmH 6 ppm: 0.98 a 0.99 (s, 60f lOl·,) ; 1.07-1.15 - 6K0, GC.dCHg; 3.43 dm 3·ρ 0Η;ϊ€ρ ; 3.62-3.78 4,33 [s, ; 5,58 0¾ Q.m, -7 - õdidd cOc 07..,4H, :4 f CH=) ; 6,10 (d, 0,61!f J = 6.53-6.74 (m, 2.4H); 7 „05 (d, C6 **) 4 7.59
Lisboa,
Claims (8)
- IXbdpapbus da fórmula (T) geral:¢1 Cada R é seleccionado de forma Independente a partir de um átomo de haiogéneo; um grupo i ; um grupo nitro; um grupo carboxi; um grupo (Ci- ;3;;p opcionalmente halogeneízado; um grupo Ra-CO- NH- ou RANÇO- [em que R e Rb representam de forma independente (Ci~ Cxe) alquilo opcionalmente halogeneízado; um átomo de hidrogénio; (C6-Ci0) arilo ou (Sr C:;d arilo í€V“ C5) alquilo (em que as partes de arilo podem ser opcionalmente substituídos por um átomo de haiogéneo, por um grupo i€fw C5) alquilo opcionalmente ' ' ' , ou por um grupo fO:,- Cs) alcoxi opcionalmente halogeneízado; (C3- C12) cícloalquilo substituído por um átomo de haiogéneo, por um grupo (Ci— C,) ?. Ituilio opcionalmente halogeneízado ou por um grupo ÍCt- C5 alcoxi opaiuu«Issú só ia 1(0:¾ Z (C3- · .·*>'·: ·: o :: .·· ··· ·: ·ν. ·.. opciv:uauv. sfuidíj eor um if.tm a í·: «'tA-ví.·:» p-iu r ors grupo >·θι·~ '«·$ s a 1 qu i lo Opel oosols: tsl oguruv : £:Ví • v. ·,·% .··.·.·>«.··:··· ··::·:?>:·. ·· ·. ;···.··. .· ·. · .s. >.·.>, x. w.;. :-vV'··:· ν ; Q a? K n. Opi-l ,i. 1.1::.: íil-iut " i^VilugoTuri.? : / um g : u;:i (Cl- Oís) alquilo opss 1 pua lo ( uà halogeneiz ado; (: ó.- Ifid Plcum CipuiPh Slpantâ ΡοΐΡΡ&ΡΐΡ iWdiOí //u- ,,, <:ϊ A :-..-1.::. : íSri I :·; i (Ce- diíd <S OS Itf? pó;;····· Cs) fílr·- :N-ó; :q:'·: $-,C I LQ?\ '.1$ ' X ·-·-·· Γ’ χ d Cíd^lq^ílo; = C>- Cpt·;:· : i 11:: -l:; .1. Q: t ui; Γ; c;:r, C12) cr;: que as partes oe art.·.ot oicloa.lduiPu í: podem ser opcionalmente oodtiuoitttldoa po. doi::rpòoú;o.r oor isu (Ci- C:C alqui. lo e R2 mtõ um grupo mdm cW) daquilo ou forma juntos -to n··· em que n representa 2, 3 ou 4. 3Plcttpttttt de acordo com a rei.vi ndícação 3 00 2, em que R represento metoxi.
- 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que R representa 7- metoxi.
- 5. Composto de acordo com qualquer uma das anteriores, em que p é 1.
- 6. Composto de acordo com qualquer uma das mofeiqdicâçifííí anteriores* srs que Ri e lei representam, de forma independente, um grupo (Ci~ C4) alquilo.
- 7. Composto de acordo com qualquer uma das ro,\:'Jiiiâic&0âs tiod , ?; s11 :í.sasb0: de um compos to da qualquer uma das reivindicaçõesem que R, Ri, R2, p sãc tal como uma das reivindicações anteriores. o . r. . - I, de 9, os seguintes vúttaa para acordo com a reivindicação passos: sd sastcaSíS (is sss sosisiosto da £áassd.a ;i) tsl como sss:/(sis:d::dsada sas reivindicações i a 8 com um açiddí e opcionalmente da (II) obtido desta com 5.ϊί··; ylíde fosfórico j y OÍS yííi ty:mp trado o partir da riyrtpid do um fosfonato íKIitd ou sol dasidria (Xllb) com uma base,(V) em que 7;. e T2 representam \ ' independente ÍC::- C5) a r t.;a r 4, rd representam de forma independente fia····· Cs) alquilo ou (·ϋ«“ ida arilo, e opcionalmente iii) isolamento do aanpaat:::· obtido da fórmula (I) . 12. a método de acordo com a reivindicação 11, em que o aldeído :.?) é preparado da seguinte forma: i) reacção de um composto da tòruuis (ITT) com um aúdiptrrai da fórmula (IV) na presonçs de too baseem aue R, dy^ do e p sâo toi como definido na rririrMcaçác; 1 x representa um ubse ii:s do Pu'.:. ogbmeyq um grupo (0- (¾ ipsaifoTTid,'dd;i:í 0.0 g Çy ... ·-·· -·· rdpt) ggy·· C;; J: i .:! t 1 ΟίΟΟΤί l f 0 Π 1 TOU1 > gs Um piétodó ds rrrrílo com <;pubkiutu: una das y,:v:?y:y.do reagir ume base uteu um sal fosfónico. 14 método de acordo com qualquer uma das téivináái&scfe h em que a base fio 0..0:0 ·· \ ,¾ ^,0 o «.* >·’* < -:-ο ,;:t mo too y, oo ooojtoo coo; qualquer uma coo tMlwí:&âifyàçú%ã i·.;· o 14, 00; qao 0; PO .f/v®M'v Cf: passo ii) i um lOOiasío-o.O: a partir co hidrocarbonos aromáticos, eteres, solventes apróticos polares e suas misturas. 16. a® método de acordo com qualquer uma das raiçiaddcccõca ff a 15, ta que c yiide · . d é preparado a partir de um alcoxídeo metálico alcali num sal fosfónico (Xllb) a una temperatura entre -10° e 100° C.
- 17. Um método de acordo com qualquer una das reivindicações Li a 16, cm que a base no passo i] é seleccionada a partir de carbonatos metálicos alcali, hidrídeos metálicos alcali, (Cl- CIO) alquilitium, alcoxídeos metálicos alcali.
- 18. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1.1 a 17, em que c solvente no passo i) é um solvente aprótico seleccionado a partir de solventes apróticos polares, hidrocarbonos -ajídcábidíJjS ou suas misturas.
- 19. Um fiÉtodo de acordo com qualquer crm: ddá 1 ·: ç® o composto da ibddiuls flVI no par.ao í) d preparado por: bl) fazer reagir um R20H ou Hd” tu prppttht de P;';': n, R; 0 R2 1AW.W.WWWVAV.VvVV.V.Vm m. "o S. 0 V Λ··\·.,X '% HsCr cit, (i:V);v. waa.»\xvvvvvNaaaaaaaawaiSi^ojaaiW«x»WiX, * em que representa um átomo de halogéneo, um grupo (Ci io com a . no passo oxigenado por TEMPO em 22. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 18, em que o cosurruto da fórmula (IV) no passo i) é preparado por:b2) uma conversão da idaoçdo: do hidroxilo do composto Ifoniloxi; « o p c i o c o. 1 as o t o um isolamento do composto da fórmula (IV) obtida, m 9. 0'mn HdO CR em que X representa um átomo de halogéneo, um :'C Wu E2 são tal como definido na reivindicação 1, excluindo-se a composto da fórmula (IV), em cpvu x= :í e p- r2 = ch3, o X = I, Br ou p- p-P--· !Cí:Hs?«Ct” e P e R2 forma uma cadeia RCpdr·', 25 com uma das
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