CN108929310A - 一种二芳基喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

一种二芳基喹啉衍生物的制备方法 Download PDF

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金艳娟
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Abstract

本发明提供了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，以6‑溴‑2‑甲氧基喹啉和二取代吡啶醛为起始原料，经过加成，羟基保护，还原，取代，再锂化加成的方法得到目标产物，该化合物在药物化学领域具有广泛的应用前景。

Description

一种二芳基喹啉衍生物的制备方法
金艳娟
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及二芳基喹啉衍生物。
背景技术
二芳基喹啉衍生物在结核病治疗上应用广泛，是一种很好并且有潜力的新药。
现有技术(WO201715 5909A1)公开了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，具体是以取代芳基酸为原料，经硼氢化钠还原得到醇，再三卤化磷卤代得到卤化物，6-溴-2-甲氧基喹啉经锂盐和硼酸酯反应再酸化得到相应的硼酸，然后6-溴-2-甲氧基硼酸再与卤化物得到中间体，然后再经过氰基得到氰基取代化合物，在氰基取代卤素这一步，很难得到产物，脱卤副产物很多，几乎难纯化，最后经过丁基锂作用得到二芳基喹啉衍生物。其缺点是原料昂贵，产率极低，副产物和产物无法分离，不宜放大反应。
发明内容
为解决上述缺陷，本发明提供了一种具有通式I的二芳基喹啉类衍生物及其制备方法，以6-溴-2-甲氧基喹啉VI和二取代吡啶醛为起始原料，经过四甲基哌啶锂反应得到仲醇V，再经二硫化碳和碘甲烷保护羟基得到化合物IV，再还原成亚甲基III，化合物III中卤素原子被Zn(CN)2中的氰基取代得到化合物II,最后经四甲基哌啶锂与吡啶衍生物反应得到目标产物I，一共经过五步反应就可以轻松得到目标产物，相比(WO2017155909A1)中的方法收率高了很多和纯化也很便捷。
本发明的二芳基喹啉化合物的结构式(I)如下：
其中，R1＝烷氧基，F,Cl，R2＝烷氧基，F,Cl；
两个手性中心不区分，其特征在于，
R优选代表为甲氧基和F；
优选的化合物结构式如下：
本发明的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法，其包括如下步骤：
步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉VI与二取代吡啶甲醛经有机锂试剂反应生成化合物V；
步骤2，化合物V与二硫化碳，碘甲烷发生反应生成化合物IV；
步骤3，化合物IV与三丁基氢化锡反应生产化合物III；
步骤4，化合物III与氰化物发生取代反应生成化合物II；
步骤5，化合物II与吡啶衍生物经有机锂作用反应生成化合物I。
所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入二取代吡啶醛，四甲基哌啶锂(LTMP)，-80℃到-50℃反应2-5小时；
所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者二氯甲烷为溶剂，冰浴下加入氢化钠，再加入二硫化碳，最后加入碘甲烷，0℃-25℃下反应1-4小时；
所述步骤3的反应条件为：甲苯为溶剂，室温下加入三丁基氢化锡，再加入偶氮二异丁腈，在50℃-120℃反应1-2小时；
所述步骤4的反应条件为：N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入四(三苯基膦)钯，加入氰化锌，加热到90℃-110℃条件下反应2-5小时；
所述步骤5的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，-80℃到-40℃下反应1-2小时。
上述步骤的合成路线如图1所示：
R1＝烷氧基，F,Cl，R2＝烷氧基，F,Cl；
两个手性中心不区分。
附图说明
图1是二芳基喹啉衍生物的合成流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明所述的通式I所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
实施例1
化合物I-1的制备
在500mL三口烧瓶中加入化合物VI(23.8g,0.1mol)，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加3-甲氧基-2-氟-吡啶甲醛(15.5g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物V-1，32.3g，收率82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.33(s,1H),8.10(d,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.97(d,1H),7.94(s,1H),7.42(d,1H),6.43(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H),3.83(s,3H)；ESI/MS：m/z＝394(M+H)+。
在500mL三口烧瓶中加入化合物V-1(39.3g,0.1mol)，再加入二氯甲烷(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，0℃下滴加氢化钠(4.8g，0.2mol),搅拌半小时后，加入碘甲烷(28.2g,0.2mol)，然后再升温至室温，继续搅拌半小时。TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度滴加饱和氯化铵溶液，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-1，45.0g，收率93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.32(s,1H),8.10(d,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.97(d,1H),7.94(s,1H),7.42(d,1H),6.43(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H),3.83(s,3H),2.64(s,3H)；ESI/MS：m/z＝484(M+H)+。
将化合物IV-1(48.2g，0.1mol)加入到甲苯200mL中，加入三丁基氢化锡(32.0g，0.11mol)，加入偶氮二异丁腈(3.3g，0.02mol)，升温至120℃反应1小时，TLC点板监测，待原料消失后，降温至室温，加入氯化铵水溶液，萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物III-1，30.1g，收率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.32(s,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.94(s,1H),7.72(d,1H),7.42(d,1H),4.78(s,2H),4.03(s,3H),3.83(s,3H)；ESI/MS：m/z＝378(M+H)+。
将化合物III-1(37.7g，0.1mol)加入到250mL三口瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL，然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应5小时，TLC点板监测原料点消失，降温至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-1，26.1g，收率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.90(s 1H),8.31(s 1H),8.07(d,1H),7.95(s,1H),8.04(d,1H),7.72(d,1H),4.79(s,2H),4.05(s,3H),3.83(s,3H)；ESI/MS：m/z＝324(M+H)+。
将化合物II-1(32.3g，0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，待滴加完毕，再继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱(乙酸乙酯)得到白色产物I-1，44.3g，收率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.90(s 1H),8.31(s 1H),8.09(d,1H),8.04(d,1H),7.94(s,1H),7.72(d,1H),7.42(d,1H),6.54(s,2H),5.52(s,1H),4.35(s,1H),4.05(s,3H),3.84(s,3H),3.80(s,6H),2.43(t,2H),2.18(s,6H),1.83(t,2H)；ESI/MS：m/z＝562(M+H)+。
实施例2
化合物I-2的制备
在500mL三口烧瓶中加入化合物VI(23.8g,0.1mol)，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2-氟-吡啶甲醛(17.1g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物V-2，34.3g，收率84％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.43(d,1H),8.33(s,1H),8.13(d,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.94(s,1H),7.42(s,1H),6.43(s,1H),6.14(s,1H),4.03(s,3H)；ESI/MS：m/z＝410(M+H)+。
在500mL三口烧瓶中加入化合物V-2(40.9g,0.1mol)，再加入二氯甲烷(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，0℃下滴加氢化钠(4.8g，0.2mol),搅拌半小时后，加入碘甲烷(28.2g,0.2mol)，然后再升温至室温，继续搅拌半小时。TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度滴加饱和氯化铵溶液，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-2，47.4g，收率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.43(d,1H),8.34(s,1H),8.13(d,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.94(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H)，2.64(s,3H)；ESI/MS：m/z＝500(M+H)+。
将化合物IV-2(49.9g，0.1mol)加入到甲苯200mL中，加入三丁基氢化锡(32.0g，0.11mol)，加入偶氮二异丁腈(3.3g，0.02mol)，升温至120℃反应1小时，TLC点板监测，待原料消失后，降温至室温，加入氯化铵水溶液，萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物III-2，34.1g，收率87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.37(d,1H),8.28(s 1H),8.02(d,1H),8.00(d,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),4.78(s,2H),4.03(s,3H)；ESI/MS：m/z＝394(M+H)+。
将化合物III-2(39.3g，0.1mol)加入到250mL三口瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL，然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应5小时，TLC点板监测原料点消失，降温至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-2，26.44g，收率78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.90(s 1H),8.37(d,1H),8.07(d,1H),7.95(s,1H),7.89(d,1H),7.42(d,1H),4.77(s,2H),4.05(s,3H)；ESI/MS：m/z＝341(M+H)+。
将化合物II-2(33.9g，0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，待滴加完毕，再继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱(乙酸乙酯)得到白色产物I-2，47.9g，收率83％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.90(s 1H),8.31(s 1H),8.09(d,1H),7.94(s,1H),7.89(d,1H),7.42(d,1H),6.54(s,2H),5.52(s,1H),4.34(s,1H),4.03(s,3H),3.80(s,6H),2.43(t,2H),2.17(s,6H),1.82(t,2H)；ESI/MS：m/z＝578(M+H)+。
实施例3
化合物I-3的制备
在500mL三口烧瓶中加入化合物VI(23.8g,0.1mol)，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2-氯-6-氟-吡啶甲醛(15.9g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物V-3，31.3g，收率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.33(s,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.94(s,1H),7.71(s,1H)，7.58(s,1H)，6.43(s,1H),6.15(s,1H),4.03(s,3H)；ESI/MS：m/z＝398(M+H)+。
在500mL三口烧瓶中加入化合物V-3(39.6g,0.1mol)，再加入二氯甲烷(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，0℃下滴加氢化钠(4.8g，0.2mol),搅拌半小时后，加入碘甲烷(28.2g,0.2mol)，然后再升温至室温，继续搅拌半小时。TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度滴加饱和氯化铵溶液，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-3，45.3g，收率93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.33(s,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.94(s,1H),7.71(s,1H)，7.58(s,1H)，6.15(s,1H),4.03(s,3H)，2.64(s,1H)；ESI/MS：m/z＝488(M+H)+。
将化合物IV-3(48.7g，0.1mol)加入到甲苯200mL中，加入三丁基氢化锡(32.0g，0.11mol)，加入偶氮二异丁腈(3.3g，0.02mol)，升温至120℃反应1小时，TLC点板监测，待原料消失后，降温至室温，加入氯化铵水溶液，萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物III-3，31.6g，收率87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.87(d,1H),8.33(s,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.94(s,1H),7.46(s,1H)，4.77(s,2H),4.03(s,3H)；ESI/MS：m/z＝382(M+H)+。
将化合物III-3(38.1g，0.1mol)加入到250mL三口瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL，然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应5小时，TLC点板监测原料点消失，降温至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-3，26.5g，收率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.90(s 1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.41(d,1H),7.47(s,1H),7.34(s,1H),4.77(s,2H),4.04(s,3H)；ESI/MS：m/z＝329(M+H)+。
将化合物II-3(32.7g，0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，待滴加完毕，再继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱(乙酸乙酯)得到白色产物I-3，45.3g，收率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.91(s 1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.47(s,1H),7.41(d,1H),7.34(s,1H),6.55(s,2H),5.52(s,1H),4.34(s,1H),4.05(s,3H),3.80(s,6H),2.43(t,2H),2.17(s,6H),1.82(t,2H)；ESI/MS：m/z＝567(M+H)+。

Claims (5)

1.一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，其制备流程如下所示：
其中，R1＝烷氧基，F,Cl，R2＝烷氧基，F,Cl；
两个手性中心不区分，其特征在于，
步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉VI与二取代吡啶甲醛经有机锂试剂反应生成化合物V；
步骤2，化合物V与二硫化碳，碘甲烷发生反应生成化合物IV；
步骤3，化合物IV与三丁基氢化锡反应生产化合物III；
步骤4，化合物III与氰化物发生取代反应生成化合物II；
步骤5，化合物II与吡啶衍生物经有机锂作用反应生成化合物I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中
所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入二取代吡啶醛，四甲基哌啶锂(LTMP)，-80℃到-50℃反应2-5小时；
所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者二氯甲烷为溶剂，冰浴下加入氢化钠，再加入二硫化碳，最后加入碘甲烷，0℃-25℃下反应1-4小时；
所述步骤3的反应条件为：甲苯为溶剂，室温下加入三丁基氢化锡，再加入偶氮二异丁腈，在50℃-120℃反应1-2小时；
所述步骤4的反应条件为：N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入四(三苯基膦)钯，加入氰化锌，加热到90℃-110℃条件下反应2-5小时；
所述步骤5的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，-80℃到-40℃下反应1-2小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中
所述步骤1采用的溶剂为四氢呋喃；
所述步骤2采用四氢呋喃为溶剂；
所述步骤3采用甲苯为溶剂；
所述步骤4采用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂；
所述步骤5采用四氢呋喃为溶剂。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中
所述步骤1反应的温度为-50℃；
所述步骤2反应温度为15℃；
所述步骤3反应温度为120℃；
所述步骤4反应温度为90℃；
所述步骤5反应温度为-40℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其中
所述步骤1反应的时间为3小时；
所述步骤2反应的时间为1.5小时；
所述步骤3反应的时间为1小时；
所述步骤4反应的时间为4小时；
所述步骤5反应的时间为1小时。
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