CN108484575A - 一种二芳基喹啉化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种二芳基喹啉化合物的制备方法,以6‑溴‑2‑甲氧基喹啉和取代苯甲醛为起始原料,经过加成,还原,取代,再加成的方法得到目标产物,该化合物在药物化学领域具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及二芳基喹啉衍生物。
背景技术
二芳基喹啉化合物在结核病治疗上应用广泛,是一种很好并且有潜力的新药,随着人类 生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步,一般性传染病逐渐被控制,尽管对 结核病的治疗和免疫预防已取得了很大的进展,但结核病依然是主要的传染疾病。虽然能治 愈,但至少需要6~9个月,这种长时间的治疗易导致患者的依从性差,并产生明显的毒性 和耐药性。
现有技术(WO2017155909A1)公开了一种二芳基喹啉化合物的制备方法,具体是以取代 芳基酸为原料,还原得到醇,再卤代得到卤化物,6-溴-2-甲氧基喹啉经丁基锂得到6-溴-2- 甲氧基-硼酸,然后6-溴-2-甲氧基-硼酸再与卤化物得到中间体,然后再经过氰基得到氰基取 代化合物,最后经过LDA作用得到二芳基喹啉衍生物。其缺点是制备路线复杂,过程繁琐, 原料昂贵成本较高,产率低。
发明内容
为解决上述缺陷,本发明提供了一种具有通式I的二芳基喹啉类化合物及其制备方法, 以6-溴-2-甲氧基喹啉和取代苯甲醛为起始原料,经过四甲基哌啶锂反应得到仲醇III,再经 三异丙基硅烷还原仲羟基为亚甲基得到化合物II,化合物II中Br原子被Zn(CN)2中的氰基 取代得到化合物II,最后经四甲基哌啶锂反应得到目标产物I。
本发明的二芳基喹啉化合物的结构式(I)如下:
R=烷氧基,F,Cl,
两个手性中心不区分,
R优选代表2-乙氧苯基或4-氯基苯基。
优选的化合物结构式如下:
本发明的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法,其包括如下步骤:
1)6-溴-2-甲氧基喹啉与芳基醛反应生成化合物IV;
2)化合物IV发生还原反应生成化合物III;
3)化合物III发生取代反应生成化合物II;
4)化合物II发生亲核反应生成化合物I;
所述步骤1)的反应条件为:四氢呋喃为溶剂,加入取代芳基醛,四甲基哌啶锂(LTMP), -40℃反应2小时;
所述步骤2)的反应条件为:四氢呋喃为溶剂,室温下加入三异丙基硅烷,50℃反应2 小时;
所述步骤3)的反应条件为:N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,加入四(三苯基膦)钯,加入氰化锌,加热到90℃条件下反应8小时;
所述步骤4)的反应条件为:四氢呋喃为溶剂,加入2,6-二甲氧基吡啶衍生物,四甲基哌啶锂(LTMP),-40℃下反应2小时;
上述步骤的合成路线如图1所示,
其中,R=烷氧基,F,Cl,
两个手性中心不区分。
附图说明
图1是二芳基喹啉化合物的合成流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明所述的通式I所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述, 但不限制本发明。
制备实施例
实施例1
化合物I-1的制备
将化合物V(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌, -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加2-甲氧基苯甲醛(13.6g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应 1.5h,TLC点板监测原料斑点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取, 静置分层,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物 IV-1,22.5g,收率62%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.32(s,1H),8.03(d,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.28(d, 1H),7.01(7,1H),6.93(d,1H),6.92(t,1H),6.89(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H),3.72(s,3H); ESI/MS:m/z=375(M+H)+。
将化合物IV-1(37.3g,0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中,加入三氟乙酸(13.6g,0.12 mol),加入三异丙基硅烷(31.6g,0.2mol),升温至50℃反应2小时,TLC点板监测原料斑点消失,减压浓缩除去四氢呋喃,滴加饱和碳酸钠溶液中和,乙酸乙酯萃取,分层,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用过柱(二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1) 得到白色固体化合物III-1,28.6g,收率80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.30(s 1H),8.02(d,1H),7.98(d,1H),7.84(s,1H),7.18(d, 1H),6.97-6.85(m,3H),4.03(s,3H),3.99(s,2H),3.72(s,3H);ESI/MS:m/z=359(M+H)+。
将化合物III-1(35.8g,0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺100mL中,再加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol),加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃,反应8小时, TLC点板监测原料斑点消失,减压浓缩除去大部分溶剂,加水,乙酸乙酯,萃取,分液, 分出有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-1,28.5g, 收率84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.89(s 1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.41(d,1H), 7.18(d,1H),6.97-6.85(m,3H),4.03(s,3H),3.99(s,2H),3.72(s,3H);ESI/MS:m/z=305(M+H)+。
将化合物II-1(30.4g,0.1mol)加入到三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌, -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时, 然后再滴加(23.8g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1.5h,TLC 点板监测原料斑点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,静置分层, 分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物,过柱子(乙 酸乙酯)得到白色产物I-1,41.0g,收率77%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.88(s 1H),8.07(d,1H),7.99(s,1H),7.42(d,1H), 7.12(t,1H),6.93-6.85(m,3H),5.52(s,1H),5.11(s,2H),4.34(s,1H),4.03(s,3H),3.80(s,6H), 3.72(s,3H),2.43(t,2H),2.15(s,6H),1.82(t,2H);ESI/MS:m/z=543(M+H)+。
实施例2
化合物I-2的制备
将化合物V(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌, -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加4-乙氧基苯甲醛(15.0g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应 1.5h,TLC点板监测原料斑点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取, 静置分层,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物 IV-2,30.6g,收率78%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.32(s,1H),8.03(d,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.28(d, 1H),7.01(7,1H),6.93(d,1H),6.92(t,1H),6.89(s,1H),6.16(s,1H),4.05(m,2H);4.03(s,3H), 1.32(t,3H);ESI/MS:m/z=389(M+H)+。
将化合物IV-2(38.8g,0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中,加入三氟乙酸(13.6g,0.12 mol),加入三异丙基硅烷(31.6g,0.2mol),升温至50℃反应2小时,TLC点板监测原料斑点消失,减压浓缩除去四氢呋喃,滴加饱和碳酸钠溶液中和,乙酸乙酯萃取,分层,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用过柱(二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1) 得到白色固体化合物III-2,31.9g,收率86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.30(s 1H),8.02(d,1H),7.98(d,1H),7.84(s,1H),7.18(d, 1H),6.97-6.85(m,3H),4.03(s,3H),3.99(s,2H),4.05(m,2H),1.34(t,3H);ESI/MS:m/z= 373(M+H)+。
将化合物III-2(37.2g,0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺100mL中,再加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol),加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃,反应8小时,TLC点板监测原料斑点消失,减压浓缩除去大部分溶剂,加水,乙酸乙酯,萃取,分液, 分出有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-2,26.7g, 收率84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.89(s 1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.41(d,1H), 7.18(d,1H),6.97-6.85(m,3H),4.03(s,3H),4.05(m,2H),1.34(t,3H);ESI/MS:m/z=319(M+H)+。
将化合物II-2(31.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌, -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时, 然后再滴加(23.8g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1.5h,TLC 点板监测原料斑点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,静置分层, 分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物,过柱子(乙 酸乙酯)得到白色产物I-2,42.2g,收率76%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.88(s 1H),8.07(d,1H),7.99(s,1H),7.42(d,1H), 7.12(t,1H),6.93-6.85(m,3H),5.52(s,1H),5.11(s,2H),4.34(s,1H),4.05(m,2H);4.03(s,3H), 3.80(s,6H),2.43(t,2H),2.15(s,6H),1.82(t,2H),1.34(t,3H);ESI/MS:m/z=557(M+H)+。
实施例3
化合物I-3的制备
将化合物V(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌, -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加2-氟苯甲醛(12.4g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1.5h,TLC点板监测原料斑点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,静置分层,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物IV-3,29.9g,收率83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.32(s,1H),8.03(d,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H), 7.71(m,1H),7.63(d,1H),7.33(m,1H),7.26(d,1H),7.10(m,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H); ESI/MS:m/z=363(M+H)+。
将化合物IV-3(36.2g,0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中,加入三氟乙酸(13.6g,0.12 mol),加入三异丙基硅烷(31.6g,0.2mol),升温至50℃反应2小时,TLC点板监测原料斑点消失,减压浓缩除去四氢呋喃,滴加饱和碳酸钠溶液中和,乙酸乙酯萃取,分层,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用过柱(二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1) 得到白色固体化合物III-3,28.0g,收率81%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.30(s 1H),8.02(d,1H),7.98(d,1H),7.84(s,1H),7.64(m, 1H),7.59(d,1H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),4.03(s,3H),3.99(s,2H);ESI/MS:m/z= 347(M+H)+。
将化合物III-3(34.5g,0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺100mL中,再加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol),加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃,反应8小时, TLC点板监测原料斑点消失,减压浓缩除去大部分溶剂,加水,乙酸乙酯,萃取,分液, 分出有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-3,24.8g, 收率85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.89(s 1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.41(d,1H), 7.64(m,1H),7.59(d,1H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),4.03(s,3H),3.99(s,2H);ESI/MS:m/z= 293(M+H)+。
将化合物II-3(29.3g,0.1mol)加入到三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌, -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时, 然后再滴加(23.8g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1.5h,TLC 点板监测原料斑点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,静置分层, 分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物,过柱子(乙 酸乙酯)得到白色产物I-3,42.9g,收率81%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.88(s 1H),8.07(d,1H),7.99(s,1H),7.64(m,1H), 7.12(t,1H),7.29(d,1H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),5.52(s,1H),5.11(s,2H),4.34(s,1H),4.03(s, 3H),3.80(s,6H),2.43(t,2H),2.15(s,6H),1.82(t,2H);ESI/MS:m/z=531(M+H)+。
实施例4
化合物I-4的制备
将化合物V(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌, -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加4-氯苯甲醛(14.0g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1.5h,TLC点板监测原料斑点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,静置分层,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物IV-4,31.0g,收率82%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.32(s,1H),8.03(d,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.38(d, 2H),7.22(d,2H),6.43(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H);ESI/MS:m/z=379(M+H)+。
将化合物IV-4(36.3g,0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中,加入三氟乙酸(13.6g,0.12 mol),加入三异丙基硅烷(31.6g,0.2mol),升温至50℃反应2小时,TLC点板监测原料斑点消失,减压浓缩除去四氢呋喃,滴加饱和碳酸钠溶液中和,乙酸乙酯萃取,分层,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用过柱(二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1) 得到白色固体化合物III-4,31.5g,收率87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.30(s 1H),8.02(d,1H),7.98(d,1H),7.84(s,1H),7.34(d, 2H),7.12(d,2H),4.03(s,3H),3.99(s,2H);ESI/MS:m/z=363(M+H)+。
将化合物III-4(36.3g,0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺100mL中,再加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol),加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃,反应8小时, TLC点板监测原料斑点消失,减压浓缩除去大部分溶剂,加水,乙酸乙酯,萃取,分液, 分出有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-4,26.8g, 收率87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.89(s 1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.34(d,2H), 7.12(d,2H),4.03(s,3H),3.99(s,2H);ESI/MS:m/z=310(M+H)+。
将化合物II-4(30.9g,0.1mol)加入到三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌, -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时, 然后再滴加(23.8g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1.5h,TLC 点板监测原料斑点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,静置分层, 分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物,过柱子(乙 酸乙酯)得到白色产物I-4,43.2g,收率79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.88(s 1H),8.07(d,1H),7.99(s,1H),7.64(m,1H), 7.12(t,1H),7.34(d,2H),7.12(d,2H),5.11(s,2H),4.34(s,1H),4.03(s,3H),3.80(s,6H),2.43(t,2H), 2.15(s,6H),1.82(t,2H);ESI/MS:m/z=548(M+H)+。
Claims (5)
1.一种二芳基喹啉化合物的制备方法,其制备流程如下所示:
其中,R=烷氧基,F,Cl,
两个手性中心不区分,其特征在于,
步骤1,6-溴-2-甲氧基喹啉与取代苯甲醛反应生成化合物IV;
步骤2,化合物IV发生还原反应生成化合物III;
步骤3,化合物III发生取代反应生成化合物II;
步骤4,化合物II发生加成反应生成化合物I。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其中
所述步骤1的反应条件为:四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂,加入取代苯甲醛,四甲基哌啶锂(LTMP),-80℃到-40℃反应2-5小时;
所述步骤2的反应条件为:四氢呋喃或者乙醇为溶剂,室温下加入三异丙基硅烷,50℃-80℃反应2-5小时;
所述步骤3的反应条件为:N,N-二甲基甲酰胺或1,4二氧六环为溶剂,加入四(三苯基膦)钯,加入氰化锌,加热到90℃-110℃条件下反应8-12小时;
所述步骤4的反应条件为:四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂,加入2,6-二甲氧基吡啶衍生物,-80℃到-40℃下反应2-4小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其中
所述步骤1采用的溶剂为四氢呋喃;
所述步骤2采用四氢呋喃为溶剂;
所述步骤3采用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂;
所述步骤4采用四氢呋喃为溶剂。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其中
所述步骤1反应的温度为-40℃;
所述步骤2反应温度为50℃;
所述步骤3反应温度为90℃;
所述步骤4反应温度为-40℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其中
所述步骤1反应的时间为2小时;
所述步骤2反应的时间为2小时;
所述步骤3反应的时间为8小时;
所述步骤4反应的时间为2小时。
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CN111747975A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-10-09 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 贝达喹啉消旋体及其中间体的制备方法 |
CN111747975B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-07-25 | 安徽贝克制药股份有限公司 | 贝达喹啉消旋体及其中间体的制备方法 |
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