CN108484575A - 一种二芳基喹啉化合物的制备方法 - Google Patents

一种二芳基喹啉化合物的制备方法 Download PDF

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金艳娟
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Abstract

本发明提供了一种二芳基喹啉化合物的制备方法，以6‑溴‑2‑甲氧基喹啉和取代苯甲醛为起始原料，经过加成，还原，取代，再加成的方法得到目标产物，该化合物在药物化学领域具有广泛的应用前景。

Description

一种二芳基喹啉化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及二芳基喹啉衍生物。
背景技术
二芳基喹啉化合物在结核病治疗上应用广泛，是一种很好并且有潜力的新药，随着人类 生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，一般性传染病逐渐被控制，尽管对 结核病的治疗和免疫预防已取得了很大的进展，但结核病依然是主要的传染疾病。虽然能治 愈，但至少需要6～9个月，这种长时间的治疗易导致患者的依从性差，并产生明显的毒性 和耐药性。
现有技术(WO2017155909A1)公开了一种二芳基喹啉化合物的制备方法，具体是以取代 芳基酸为原料，还原得到醇，再卤代得到卤化物，6-溴-2-甲氧基喹啉经丁基锂得到6-溴-2- 甲氧基-硼酸，然后6-溴-2-甲氧基-硼酸再与卤化物得到中间体，然后再经过氰基得到氰基取 代化合物，最后经过LDA作用得到二芳基喹啉衍生物。其缺点是制备路线复杂，过程繁琐， 原料昂贵成本较高，产率低。
发明内容
为解决上述缺陷，本发明提供了一种具有通式I的二芳基喹啉类化合物及其制备方法， 以6-溴-2-甲氧基喹啉和取代苯甲醛为起始原料，经过四甲基哌啶锂反应得到仲醇III，再经 三异丙基硅烷还原仲羟基为亚甲基得到化合物II，化合物II中Br原子被Zn(CN)2中的氰基 取代得到化合物II,最后经四甲基哌啶锂反应得到目标产物I。
本发明的二芳基喹啉化合物的结构式(I)如下：
R＝烷氧基，F,Cl，
两个手性中心不区分，
R优选代表2-乙氧苯基或4-氯基苯基。
优选的化合物结构式如下：
本发明的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法，其包括如下步骤：
1)6-溴-2-甲氧基喹啉与芳基醛反应生成化合物IV；
2)化合物IV发生还原反应生成化合物III；
3)化合物III发生取代反应生成化合物II；
4)化合物II发生亲核反应生成化合物I；
所述步骤1)的反应条件为：四氢呋喃为溶剂，加入取代芳基醛，四甲基哌啶锂(LTMP)， -40℃反应2小时；
所述步骤2)的反应条件为：四氢呋喃为溶剂，室温下加入三异丙基硅烷，50℃反应2 小时；
所述步骤3)的反应条件为：N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入四(三苯基膦)钯，加入氰化锌，加热到90℃条件下反应8小时；
所述步骤4)的反应条件为：四氢呋喃为溶剂，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，四甲基哌啶锂(LTMP)，-40℃下反应2小时；
上述步骤的合成路线如图1所示，
其中，R＝烷氧基，F,Cl，
两个手性中心不区分。
附图说明
图1是二芳基喹啉化合物的合成流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明所述的通式I所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述， 但不限制本发明。
制备实施例
实施例1
化合物I-1的制备
将化合物V(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌， -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2-甲氧基苯甲醛(13.6g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应 1.5h,TLC点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取， 静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物 IV-1，22.5g，收率62％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.32(s,1H),8.03(d,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.28(d, 1H),7.01(7,1H),6.93(d,1H),6.92(t,1H),6.89(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H),3.72(s,3H)； ESI/MS：m/z＝375(M+H)+。
将化合物IV-1(37.3g，0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中，加入三氟乙酸(13.6g，0.12 mol)，加入三异丙基硅烷(31.6g，0.2mol)，升温至50℃反应2小时，TLC点板监测原料斑点消失，减压浓缩除去四氢呋喃，滴加饱和碳酸钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用过柱(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1) 得到白色固体化合物III-1，28.6g，收率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.30(s 1H),8.02(d,1H),7.98(d,1H),7.84(s,1H),7.18(d, 1H),6.97-6.85(m,3H),4.03(s,3H),3.99(s,2H),3.72(s,3H)；ESI/MS：m/z＝359(M+H)+。
将化合物III-1(35.8g，0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺100mL中，再加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应8小时， TLC点板监测原料斑点消失，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液， 分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-1，28.5g， 收率84％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.89(s 1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.41(d,1H), 7.18(d,1H),6.97-6.85(m,3H),4.03(s,3H),3.99(s,2H),3.72(s,3H)；ESI/MS：m/z＝305(M+H)+。
将化合物II-1(30.4g，0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌， -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时， 然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1.5h,TLC 点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层， 分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱子(乙 酸乙酯)得到白色产物I-1，41.0g，收率77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.88(s 1H),8.07(d,1H),7.99(s,1H),7.42(d,1H), 7.12(t,1H),6.93-6.85(m,3H),5.52(s,1H),5.11(s,2H),4.34(s,1H),4.03(s,3H),3.80(s,6H), 3.72(s,3H),2.43(t,2H),2.15(s,6H),1.82(t,2H)；ESI/MS：m/z＝543(M+H)+。
实施例2
化合物I-2的制备
将化合物V(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌， -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加4-乙氧基苯甲醛(15.0g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应 1.5h,TLC点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取， 静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物 IV-2，30.6g，收率78％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.32(s,1H),8.03(d,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.28(d, 1H),7.01(7,1H),6.93(d,1H),6.92(t,1H),6.89(s,1H),6.16(s,1H),4.05(m,2H)；4.03(s,3H), 1.32(t,3H)；ESI/MS：m/z＝389(M+H)+。
将化合物IV-2(38.8g，0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中，加入三氟乙酸(13.6g，0.12 mol)，加入三异丙基硅烷(31.6g，0.2mol)，升温至50℃反应2小时，TLC点板监测原料斑点消失，减压浓缩除去四氢呋喃，滴加饱和碳酸钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用过柱(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1) 得到白色固体化合物III-2，31.9g，收率86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.30(s 1H),8.02(d,1H),7.98(d,1H),7.84(s,1H),7.18(d, 1H),6.97-6.85(m,3H),4.03(s,3H),3.99(s,2H),4.05(m,2H)，1.34(t,3H)；ESI/MS：m/z＝ 373(M+H)+。
将化合物III-2(37.2g，0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺100mL中，再加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应8小时，TLC点板监测原料斑点消失，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液， 分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-2，26.7g， 收率84％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.89(s 1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.41(d,1H), 7.18(d,1H),6.97-6.85(m,3H),4.03(s,3H),4.05(m,2H)，1.34(t,3H)；ESI/MS：m/z＝319(M+H)+。
将化合物II-2(31.8g，0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌， -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时， 然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1.5h,TLC 点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层， 分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱子(乙 酸乙酯)得到白色产物I-2，42.2g，收率76％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.88(s 1H),8.07(d,1H),7.99(s,1H),7.42(d,1H), 7.12(t,1H),6.93-6.85(m,3H),5.52(s,1H),5.11(s,2H),4.34(s,1H),4.05(m,2H)；4.03(s,3H), 3.80(s,6H),2.43(t,2H),2.15(s,6H),1.82(t,2H)，1.34(t,3H)；ESI/MS：m/z＝557(M+H)+。
实施例3
化合物I-3的制备
将化合物V(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌， -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2-氟苯甲醛(12.4g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1.5h,TLC点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-3，29.9g，收率83％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.32(s,1H),8.03(d,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H), 7.71(m,1H),7.63(d,1H),7.33(m,1H),7.26(d,1H),7.10(m,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H)； ESI/MS：m/z＝363(M+H)+。
将化合物IV-3(36.2g，0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中，加入三氟乙酸(13.6g，0.12 mol)，加入三异丙基硅烷(31.6g，0.2mol)，升温至50℃反应2小时，TLC点板监测原料斑点消失，减压浓缩除去四氢呋喃，滴加饱和碳酸钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用过柱(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1) 得到白色固体化合物III-3，28.0g，收率81％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.30(s 1H),8.02(d,1H),7.98(d,1H),7.84(s,1H),7.64(m, 1H),7.59(d,1H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),4.03(s,3H),3.99(s,2H)；ESI/MS：m/z＝ 347(M+H)+。
将化合物III-3(34.5g，0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺100mL中，再加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应8小时， TLC点板监测原料斑点消失，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液， 分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-3，24.8g， 收率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.89(s 1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.41(d,1H), 7.64(m,1H),7.59(d,1H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),4.03(s,3H),3.99(s,2H)；ESI/MS：m/z＝ 293(M+H)+。
将化合物II-3(29.3g，0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌， -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时， 然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1.5h,TLC 点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层， 分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱子(乙 酸乙酯)得到白色产物I-3，42.9g，收率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.88(s 1H),8.07(d,1H),7.99(s,1H),7.64(m,1H), 7.12(t,1H),7.29(d,1H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),5.52(s,1H),5.11(s,2H),4.34(s,1H),4.03(s, 3H),3.80(s,6H),2.43(t,2H),2.15(s,6H),1.82(t,2H)；ESI/MS：m/z＝531(M+H)+。
实施例4
化合物I-4的制备
将化合物V(23.8g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌， -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加4-氯苯甲醛(14.0g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1.5h,TLC点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-4，31.0g，收率82％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.32(s,1H),8.03(d,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.38(d, 2H),7.22(d,2H),6.43(s,1H),6.16(s,1H),4.03(s,3H)；ESI/MS：m/z＝379(M+H)+。
将化合物IV-4(36.3g，0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中，加入三氟乙酸(13.6g，0.12 mol)，加入三异丙基硅烷(31.6g，0.2mol)，升温至50℃反应2小时，TLC点板监测原料斑点消失，减压浓缩除去四氢呋喃，滴加饱和碳酸钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用过柱(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1) 得到白色固体化合物III-4，31.5g，收率87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.30(s 1H),8.02(d,1H),7.98(d,1H),7.84(s,1H),7.34(d, 2H),7.12(d,2H),4.03(s,3H),3.99(s,2H)；ESI/MS：m/z＝363(M+H)+。
将化合物III-4(36.3g，0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺100mL中，再加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol),加热至90℃，反应8小时， TLC点板监测原料斑点消失，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液， 分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-4，26.8g， 收率87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.89(s 1H),8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.34(d,2H), 7.12(d,2H),4.03(s,3H),3.99(s,2H)；ESI/MS：m/z＝310(M+H)+。
将化合物II-4(30.9g，0.1mol)加入到三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌， -40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时， 然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1.5h,TLC 点板监测原料斑点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，静置分层， 分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱子(乙 酸乙酯)得到白色产物I-4，43.2g，收率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.88(s 1H),8.07(d,1H),7.99(s,1H),7.64(m,1H), 7.12(t,1H),7.34(d,2H),7.12(d,2H),5.11(s,2H),4.34(s,1H),4.03(s,3H),3.80(s,6H),2.43(t,2H), 2.15(s,6H),1.82(t,2H)；ESI/MS：m/z＝548(M+H)+。

Claims (5)

1.一种二芳基喹啉化合物的制备方法，其制备流程如下所示：
其中，R＝烷氧基，F,Cl，
两个手性中心不区分，其特征在于，
步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉与取代苯甲醛反应生成化合物IV；
步骤2，化合物IV发生还原反应生成化合物III；
步骤3，化合物III发生取代反应生成化合物II；
步骤4，化合物II发生加成反应生成化合物I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中
所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入取代苯甲醛，四甲基哌啶锂(LTMP)，-80℃到-40℃反应2-5小时；
所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者乙醇为溶剂，室温下加入三异丙基硅烷，50℃-80℃反应2-5小时；
所述步骤3的反应条件为：N,N-二甲基甲酰胺或1，4二氧六环为溶剂，加入四(三苯基膦)钯，加入氰化锌，加热到90℃-110℃条件下反应8-12小时；
所述步骤4的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，-80℃到-40℃下反应2-4小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中
所述步骤1采用的溶剂为四氢呋喃；
所述步骤2采用四氢呋喃为溶剂；
所述步骤3采用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂；
所述步骤4采用四氢呋喃为溶剂。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中
所述步骤1反应的温度为-40℃；
所述步骤2反应温度为50℃；
所述步骤3反应温度为90℃；
所述步骤4反应温度为-40℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其中
所述步骤1反应的时间为2小时；
所述步骤2反应的时间为2小时；
所述步骤3反应的时间为8小时；
所述步骤4反应的时间为2小时。
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