CN108864044A - 一种二芳基喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

一种二芳基喹啉衍生物的制备方法 Download PDF

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CN108864044A CN201810658278.6A CN201810658278A CN108864044A CN 108864044 A CN108864044 A CN 108864044A CN 201810658278 A CN201810658278 A CN 201810658278A CN 108864044 A CN108864044 A CN 108864044A
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金艳娟
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

本发明提供了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，以6‑溴‑2‑甲氧基喹啉和二取代苯甲醛为起始原料，经过锂化加成，羟基还原，卤原子取代，再锂化加成的方法得到目标产物，该化合物在药物化学领域具有广泛的应用前景。

Description

一种二芳基喹啉衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及二芳基喹啉衍生物的制备。
背景技术
结核分枝杆菌是结核病的致病因子，结核病是一种破坏性传染病，全球每年有两百万人死于结核病。由于没有及时有效的治疗结核病导致了结核分枝杆菌的耐药性，这样会使得一些药物无效。二芳基喹啉衍生物在结核病治疗上应用广泛，是一种很好并且有潜力的新药。
现有技术(WO2017155909A1)公开了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，具体是以取代芳基酸为原料，经硼氢化钠还原得到醇，再三卤化磷卤代得到卤化物，6-溴-2-甲氧基喹啉经锂盐和硼酸酯反应再酸化得到相应的硼酸，然后6-溴-2-甲氧基硼酸再与卤化物得到中间体，然后再经过氰基得到氰基取代化合物，最后经过丁基锂作用得到二芳基喹啉衍生物。其缺点是制备路线复杂，过程繁琐，原料昂贵，产率低，后处理复杂。
发明内容
为解决上述缺陷，本发明提供了一种具有通式I的二芳基喹啉类衍生物及其制备方法，以6-溴-2-甲氧基喹啉和二取代苯甲醛为起始原料，经过四甲基哌啶锂反应得到仲醇III，再经三异丙基硅烷还原羟基为亚甲基得到化合物II，化合物II中卤素原子被Zn(CN)2中的氰基取代得到化合物II,最后经四甲基哌啶锂与吡啶衍生物反应得到目标产物I，一共经过四步反应就可以轻松得到目标产物，相比(WO2017155909A1)中的方法简便许多。
本发明的二芳基喹啉化合物的结构式(I)如下：
R1＝烷氧基，F,Cl；R2＝烷氧基，F,Cl；
两个手性中心不区分，
R1优选代表为甲氧基；R2优选代表F；
优选的化合物结构式如下：
本发明的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法，其包括如下步骤：
步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉与二取代苯甲醛经有机锂试剂反应生成化合物IV；
步骤2，化合物IV与有机硅烷发生还原反应生成化合物III；
步骤3，化合物III与氰化物发生取代反应生成化合物II；
步骤4，化合物II与吡啶衍生物经有机锂作用反应生成化合物I。
所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入二取代苯甲醛，四甲基哌啶锂(LTMP)，-80℃到-50℃反应1-5小时；
所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者乙醇为溶剂，室温下加入三异丙基硅烷，50℃ -90℃反应1-4小时；
所述步骤3的反应条件为：N,N-二甲基甲酰胺或1，4二氧六环为溶剂，加入四(三苯基膦)钯，加入氰化锌，加热到90℃-110℃条件下反应4-5小时；
所述步骤4的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，-80℃到-20℃下反应1-2小时。
上述步骤的合成路线如图1所示，
R1＝烷氧基，F,Cl；R2＝烷氧基，F,Cl，
两个手性中心不区分。
附图说明
图1是二芳基喹啉衍生物的合成流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明所述的通式I所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
实施例1
化合物I-1的制备
在500mL三口烧瓶中加入化合物V(23.8g,0.1mol)，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2-甲氧基-3-氟苯甲醛(15.4g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-1，30.5g，收率78％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.32(s,1H),8.03(d,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.33(s, 1H),7.17(m,1H),7.05(d,1H),7.04(m,1H),6.15(s,1H),3.98(s,3H),3.83(s,3H)；ESI/MS：m/z ＝393(M+H)+。
将化合物IV-1(39.2g，0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中，加入三氟乙酸(13.6g，0.12 mol)，加入三异丙基硅烷(31.6g，0.2mol)，升温至70℃反应2小时，TLC点板监测，待原料消失后，降温至室温，减压浓缩除去四氢呋喃，滴加饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用过柱(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)得到白色固体化合物III-1，31.1g，收率83％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.30(s 1H),8.03(d,1H),7.99(d,1H),7.83(s,1H),7.10(m, 1H),7.00(m,1H),6.95(d,1H),4.03(s,3H),3.99(s,2H),3.84(s,3H)；ESI/MS：m/z＝377(M+H)+。
将化合物III-1(37.6g，0.1mol)加入到250mL三口瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL，然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol), 加热至90℃，反应5小时，TLC点板监测原料点消失，降温至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-1，29.3g，收率91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.90(s 1H),8.07(d,1H),7.95(s,1H),7.38(d,1H), 7.10(m,1H),7.00(m,1H),6.92(d,1H),4.05(s,3H),3.95(s,2H),3.84(s,3H)；ESI/MS：m/z＝ 323(M+H)+。
将化合物II-1(32.3g，0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，待滴加完毕，再继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱(乙酸乙酯)得到白色产物I-1，48.7g，收率87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.90(s 1H),8.09(d,1H),7.94(s,1H),7.37(d,1H), 7.00-6.67(m,3H),6.93-6.85(m,3H),6.53(s,2H),5.52(s,1H),4.37(s,1H),4.05(s,3H),3.84(s, 6H),3.73(s,3H),2.43(t,2H),2.18(s,6H),1.84(t,2H)；ESI/MS：m/z＝561(M+H)+。
实施例2
化合物I-2的制备
在500mL三口烧瓶中加入化合物V(23.8g,0.1mol)，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2，3-二氟苯甲醛(14.2g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-2，32.3g，收率85％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.30(s,1H),8.04(d,1H),8.00(d,1H),7.93(s,1H),7.34(s, 1H),7.15-7.03(m,3H),6.15(s,1H),4.00(s,3H)；ESI/MS：m/z＝381(M+H)+。
将化合物IV-2(38.0g，0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中，加入三氟乙酸(13.6g，0.12 mol)，加入三异丙基硅烷(31.6g，0.2mol)，升温至70℃反应2小时，TLC点板监测，待原料消失后，降温至室温，减压浓缩除去四氢呋喃，滴加饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用过柱(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)得到白色固体化合物III-2，29.9g，收率82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.30(s 1H),8.04(d,1H),7.99(d,1H),7.89(s,1H), 7.15-7.03(m,3H),4.03(s,3H),4.00(s,2H)；ESI/MS：m/z＝365(M+H)+。
将化合物III-2(36.4g，0.1mol)加入到250mL三口瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL，然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol), 加热至90℃，反应5小时，TLC点板监测原料点消失，降温至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-2，24.5g，收率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.90(s 1H),8.07(d,1H),7.95(s,1H),7.38(d,1H), 7.15-7.03(m,3H),4.08(s,3H)，4.00(s,2H)；ESI/MS：m/z＝311(M+H)+。
将化合物II-2(31.0g，0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，待滴加完毕，再继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱(乙酸乙酯)得到白色产物I-2，45.1g，收率82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.90(s 1H),8.09(d,1H),7.94(s,1H),7.37(d,1H), 7.00-6.67(m,3H),6.93-6.85(m,3H),6.53(s,2H),5.52(s,1H),4.37(s,1H),4.05(s,3H),3.84(s, 6H),3.73(s,3H),2.43(t,2H),2.18(s,6H),1.84(t,2H)；ESI/MS：m/z＝549(M+H)+。
实施例3
化合物I-3的制备
在500mL三口烧瓶中加入化合物V(23.8g,0.1mol)，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2，3-二氟苯甲醛(16.6g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-3，34.8g，收率86％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.30(s,1H),8.04(d,1H),8.00(d,1H),7.93(s,1H),7.28(d, 1H),6.61-6.57(m,2H),6.89(s,1H),6.15(s,1H),4.00(s,3H),3.87(s,3H),3.73(s,3H)；ESI/MS： m/z＝405(M+H)+。
将化合物IV-3(38.8g，0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中，加入三氟乙酸(13.6g，0.12 mol)，加入三异丙基硅烷(31.6g，0.2mol)，升温至70℃反应2小时，TLC点板监测，待原料消失后，降温至室温，减压浓缩除去四氢呋喃，滴加饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用过柱(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)得到白色固体化合物III-3，27.4g，收率82％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.31(s 1H),8.04(d,1H),7.99(d,1H),7.89(s,1H),7.27(d, 1H),6.60-6.56(m,2H),4.03(s,3H),4.00(s,2H),3.87(s,3H),3.73(s,3H)；ESI/MS：m/z＝ 389(M+H)+。
将化合物III-3(38.8g，0.1mol)加入到250mL三口瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL，然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol), 加热至90℃，反应5小时，TLC点板监测原料点消失，降温至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-3，24.5g，收率79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.90(s 1H),8.07(d,1H),7.95(s,1H),7.39(d,1H),7.20(d, 1H),6.61-6.57(m,2H),4.03(s,3H),4.00(s,2H),3.87(s,3H),3.73(s,3H)；ESI/MS：m/z＝ 335(M+H)+。
将化合物II-3(33.4g，0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，待滴加完毕，再继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱(乙酸乙酯)得到白色产物I-3，44.1g，收率77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.91(s 1H),8.09(d,1H),7.94(s,1H),7.39(d,1H),7.21(d, 1H),6.62-6.57(m,2H),6.55(s,2H),5.53(s,1H),4.36(s,1H),4.03(s,3H),3.82(s,6H),3.72(s, 3H),2.42(t,2H),2.19(s,6H),1.85(t,2H)；ESI/MS：m/z＝573(M+H)+。
实施例4
化合物I-4的制备
在500mL三口烧瓶中加入化合物V(17.0g,0.1mol)，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，氮气保护下，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，滴加完毕，继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加2，3-二氟苯甲醛(16.6g,0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,TLC点板点板监测，待原料点消失后，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物IV-4，33.9g，收率83％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.30(s,1H),8.04(d,1H),8.00(d,1H),7.93(s,1H),7.33(s, 1H),7.22(d,1H),6.77(d,1H),6.45(s,1H),6.15(s,1H),4.02(s,3H),3.82(s,3H)；ESI/MS：m/z ＝409(M+H)+。
将化合物IV-4(40.8g，0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中，加入三氟乙酸(13.6g，0.12 mol)，加入三异丙基硅烷(31.6g，0.2mol)，升温至70℃反应2小时，TLC点板监测，待原料消失后，降温至室温，减压浓缩除去四氢呋喃，滴加饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用过柱(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)得到白色固体化合物III-4，32.9g，收率84％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.31(s 1H),8.04(d,1H),7.93(d,1H),7.89(s,1H),7.33(s, 1H),7.22(d,1H),6.77(d,1H),4.03(s,3H),4.00(s,2H),3.81(s,3H)；ESI/MS：m/z＝ 393(M+H)+。
将化合物III-4(39.2g，0.1mol)加入到250mL三口瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL，然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol)，加入氰化锌(23.4g,0.2mmol), 加热至90℃，反应5小时，TLC点板监测原料点消失，降温至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加水，乙酸乙酯，萃取，分液，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-4，26.4g，收率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.90(s 1H),8.07(d,1H),7.95(s,1H),7.39(d,1H),7.33(s, 1H),7.22(d,1H),6.77(d,1H),4.05(s,3H),4.01(s,2H),3.82(s,3H)；ESI/MS：m/z＝ 340(M+H)+。
将化合物II-4(33.8g，0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，开启搅拌，-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol)，待滴加完毕，再继续低温搅拌0.5小时，然后再滴加(23.8g，0.1mol)的四氢呋喃溶液，滴毕，继续-40℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失，零度以下滴加饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体化合物,过柱(乙酸乙酯)得到白色产物I-4，44.1g，收率77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.91(s 1H),8.09(d,1H),7.99(s,1H),7.42(d,1H),7.29(s, 1H),7.12(d,1H),6.73(d,1H),6.71(s,2H),5.52(s,1H),4.36(s,1H),4.03(s,3H),3.83(s,3H), 3.78(s,6H),2.42(t,2H),2.19(s,6H),1.85(t,2H)；ESI/MS：m/z＝577(M+H)+。

Claims (5)

1.一种二芳基喹啉衍生物的制备方法，其制备流程如下所示：
其中，R1＝烷氧基，F,Cl；R2＝烷氧基，F,Cl；
两个手性中心不区分，其特征在于，
步骤1，6-溴-2-甲氧基喹啉与二取代苯甲醛经有机锂试剂反应生成化合物IV；
步骤2，化合物IV与有机硅烷发生还原反应生成化合物III；
步骤3，化合物III与氰化物发生取代反应生成化合物II；
步骤4，化合物II与吡啶衍生物经有机锂作用反应生成化合物I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中
所述步骤1的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入二取代苯甲醛，四甲基哌啶锂LTMP，-80℃到-50℃反应1-5小时；
所述步骤2的反应条件为：四氢呋喃或者乙醇为溶剂，室温下加入三异丙基硅烷，50℃-90℃反应1-4小时；
所述步骤3的反应条件为：N,N-二甲基甲酰胺或1，4二氧六环为溶剂，加入四(三苯基膦)钯，加入氰化锌，加热到90℃-110℃条件下反应4-5小时；
所述步骤4的反应条件为：四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，-80℃到-20℃下反应1-2小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中
所述步骤1采用的溶剂为四氢呋喃；
所述步骤2采用乙醇为溶剂；
所述步骤3采用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂；
所述步骤4采用四氢呋喃为溶剂。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中
所述步骤1反应的温度为-50℃；
所述步骤2反应温度为50℃；
所述步骤3反应温度为100℃；
所述步骤4反应温度为-30℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其中
所述步骤1反应的时间为3小时；
所述步骤2反应的时间为1.5小时；
所述步骤3反应的时间为5小时；
所述步骤4反应的时间为1小时。
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