CN108689990A - 一种二芳基喹啉化合物的制备方法 - Google Patents
一种二芳基喹啉化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法,以6‑溴‑2‑甲氧基喹啉和三取代苯甲醛为起始原料,经锂化加成得到仲醇,再经羟基还原,卤原子取代,再锂化加成的方法得到目标产物,该化合物在药物化学领域具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及二芳基喹啉化合物的制备。
背景技术
结核分枝杆菌是结核病的致病因子,结核病是一种破坏性传染病,全球每年有两百万人死于结核病。由于没有及时有效的治疗结核病导致了结核分枝杆菌的耐药性,这样会使得一些药物无效。二芳基喹啉衍生物在结核病治疗上应用广泛,是一种很好并且有潜力的新药。
现有技术(WO2017155909A1)公开了一种二芳基喹啉衍生物的制备方法,具体是以取代芳基酸为原料,经硼氢化钠还原得到醇,再三卤化磷卤代得到卤化物,6-溴-2-甲氧基喹啉经锂盐和硼酸酯反应再酸化得到相应的硼酸,然后6-溴-2-甲氧基硼酸再与卤化物得到中间体,然后再经过氰基得到氰基取代化合物,最后经过丁基锂作用得到二芳基喹啉衍生物。其缺点是制备路线复杂,过程繁琐,原料昂贵,产率低,产品纯化较难。
发明内容
本发明提供了一种具有通式I的二芳基喹啉类衍生物及其制备方法,以6-溴-2-甲氧基喹啉和三取代苯甲醛为起始原料,经过四甲基哌啶锂反应得到仲醇III,再经三异丙基硅烷还原羟基为亚甲基得到化合物II,化合物II中卤素原子被Zn(CN)2中的氰基取代得到化合物 II,最后经四甲基哌啶锂与吡啶衍生物反应得到目标产物I,一共经过四步反应就可以轻松得到目标产物,并且,实验路线短,收率较高,后处理简单易重复,相比(WO2017155909A1) 中的方法优越许多。
本发明的二芳基喹啉化合物的结构式(I)如下:
R1=烷氧基,F,Cl;R2=烷氧基,F,Cl;R3=烷氧基,F,Cl;
两个手性中心不区分,
R1优选代表为甲氧基;R2优选代表F;R3优选代表Cl或F;
优选的化合物结构式如下:
本发明的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法,其包括如下步骤:
步骤1,6-溴-2-甲氧基喹啉与三取代苯甲醛经有机锂试剂反应生成化合物IV;
步骤2,化合物IV与有机硅烷发生还原反应生成化合物III;
步骤3,化合物III与氰化物发生取代反应生成化合物II;
步骤4,化合物II与吡啶衍生物经有机锂作用反应生成化合物I。
所述步骤1的反应条件为:四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂,加入三取代苯甲醛,四甲基哌啶锂(LTMP),-80℃到-50℃反应1-3小时;
所述步骤2的反应条件为:四氢呋喃或者乙醇为溶剂,室温下加入三异丙基硅烷,50℃ -90℃反应1-3小时;
所述步骤3的反应条件为:N,N-二甲基甲酰胺或1,4二氧六环为溶剂,加入四(三苯基膦)钯,加入氰化锌,加热到90℃-110℃条件下反应4-6小时;
所述步骤4的反应条件为:四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂,加入2,6-二甲氧基吡啶衍生物,-80℃到-10℃下反应1-4小时。
上述步骤的合成路线如图1所示,
R1=烷氧基,F,Cl;R2=烷氧基,F,Cl;R3=烷氧基,F,Cl;
两个手性中心不区分。
附图说明
图1是二芳基喹啉衍生物的合成流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明所述的通式I所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述,但不限制本发明。
制备实施例
实施例1
化合物I-1的制备
在500mL三口烧瓶中加入化合物V(23.8g,0.1mol),再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌,氮气保护下,-50℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加2-甲氧基-3,4-二氟苯甲醛(17.2g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1小时,TLC点板点板监测,待原料点消失后,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物IV-1,30.5g,收率78%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.30(s,1H),8.00(d,1H),7.97(d,1H),7.90(s,1H),7.30(s, 1H),7.03(d,1H),6.88(d,1H),6.15(s,1H),3.98(s,3H),3.83(s,3H);ESI/MS:m/z= 411(M+H)+。
将化合物IV-1(41.0g,0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中,加入三氟乙酸(13.6g,0.12 mol),加入三异丙基硅烷(31.6g,0.2mol),升温至70℃反应2小时,TLC点板监测,待原料消失后,降温至室温,减压浓缩除去四氢呋喃,滴加饱和碳酸氢钠溶液中和,乙酸乙酯萃取,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用过柱(二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1)得到白色固体化合物III-1,33.5g,收率85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.30(s 1H),8.03(d,1H),7.99(d,1H),7.83(s,1H),6.95(d, 1H),6.86(d,1H),4.08(s,3H),3.99(s,2H),3.84(s,3H);ESI/MS:m/z=341(M+H)+。
将化合物III-1(39.4g,0.1mol)加入到250mL三口瓶中,再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL,然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol),加入氰化锌(23.4g,0.2mmol), 加热至100℃,反应5小时,TLC点板监测原料点消失,降温至室温,减压浓缩除去大部分溶剂,加水,乙酸乙酯,萃取,分液,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-1,27.5g,收率81%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.90(s 1H),8.07(d,1H),7.95(s,1H),7.38(d,1H), 6.94(d,1H),6.86(d,1H),4.05(s,3H),3.95(s,2H),3.84(s,3H);ESI/MS:m/z=341(M+H)+。
将化合物II-1(34.0g,0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌,-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),待滴加完毕,再继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加(23.8g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-20℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物,过柱(乙酸乙酯)得到白色产物I-1,47.5g,收率82%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.90(s 1H),8.09(d,1H),7.94(s,1H),7.37(d,1H),6.93(d, 1H),6.87(d,1H),6.53(s,2H),5.52(s,1H),4.37(s,1H),4.05(s,3H),3.84(s,3H),3.80(s,3H), 2.43(t,2H),2.18(s,6H),1.84(t,2H);ESI/MS:m/z=579(M+H)+。
实施例2
化合物I-2的制备
在500mL三口烧瓶中加入化合物V(23.8g,0.1mol),再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌,氮气保护下,-40℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加2-甲氧基-3-氟-4-氯苯甲醛(18.8g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-50℃反应1小时,TLC点板点板监测,待原料点消失后,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物IV-2,34.1g,收率80%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.30(s,1H),8.04(d,1H),8.00(d,1H),7.93(s,1H),7.34(s, 1H),7.15-7.03(m,3H),6.15(s,1H),4.00(s,3H);ESI/MS:m/z=427(M+H)+。
将化合物IV-2(38.0g,0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中,加入三氟乙酸(13.6g,0.12 mol),加入三异丙基硅烷(31.6g,0.2mol),升温至60℃反应2小时,TLC点板监测,待原料消失后,降温至室温,减压浓缩除去四氢呋喃,滴加饱和碳酸氢钠溶液中和,乙酸乙酯萃取,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用过柱(二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1)得到白色固体化合物III-2,29.9g,收率82%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.30(s,1H),8.00(d,1H),7.97(d,1H),7.90(s,1H),7.30(s, 1H),7.10(d,1H),6.97(d,1H),6.15(s,1H),3.98(s,3H),3.83(s,3H);ESI/MS:m/z= 427(M+H)+。
将化合物III-2(41.0g,0.1mol)加入到250mL三口瓶中,再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL,然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol),加入氰化锌(23.4g,0.2mmol), 加热至100℃,反应5小时,TLC点板监测原料点消失,降温至室温,减压浓缩除去大部分溶剂,加水,乙酸乙酯,萃取,分液,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-2,28.1g,收率79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.90(s 1H),8.07(d,1H),7.95(s,1H),7.38(d,1H), 7.08(d,1H),6.89(d,1H),4.05(s,3H),3.95(s,2H),3.84(s,3H);ESI/MS:m/z=358(M+H)+。
将化合物II-2(35.7g,0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌,-20℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),待滴加完毕,再继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加(23.8g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物,过柱(乙酸乙酯)得到白色产物I-2,44.0g,收率74%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.90(s 1H),8.09(d,1H),7.93(s,1H),7.38(d,1H),7.06(d, 1H),6.88(d,1H),6.53(s,2H),5.52(s,1H),4.38(s,1H),4.04(s,3H),3.84(s,3H),3.79(s,3H), 2.45(t,2H),2.19(s,6H),1.84(t,2H);ESI/MS:m/z=549(M+H)+。
实施例3
化合物I-3的制备
在500mL三口烧瓶中加入化合物V(23.8g,0.1mol),再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌,氮气保护下,-50℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加2-甲氧基-3,5-二氟苯甲醛(17.2g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1小时,TLC点板点板监测,待原料点消失后,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物IV-3,35.7g,收率87%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.31(s,1H),8.04(d,1H),8.00(d,1H),7.93(s,1H),7.30(d, 1H),6.74(s,1H),6.65(s,1H),6.15(s,1H),4.00(s,3H),3.88(s,3H),3.74(s,3H);ESI/MS:m/z= 411(M+H)+。
将化合物IV-3(41.0g,0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中,加入三氟乙酸(13.6g,0.12 mol),加入三异丙基硅烷(31.6g,0.2mol),升温至60℃反应2小时,TLC点板监测,待原料消失后,降温至室温,减压浓缩除去四氢呋喃,滴加饱和碳酸氢钠溶液中和,乙酸乙酯萃取,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用过柱(二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1)得到白色固体化合物III-3,28.7g,收率73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.31(s 1H),8.04(d,1H),7.97(d,1H),7.89(s,1H),6.65(d, 1H),6.54(d,1H),4.05(s,3H),4.00(s,2H),3.87(s,3H);ESI/MS:m/z=395(M+H)+。
将化合物III-3(39.4g,0.1mol)加入到250mL三口瓶中,再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL,然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol),加入氰化锌(23.4g,0.2mmol), 加热至100℃,反应5小时,TLC点板监测原料点消失,降温至室温,减压浓缩除去大部分溶剂,加水,乙酸乙酯,萃取,分液,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-3,24.5g,收率79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.31(s 1H),8.04(d,1H),7.99(d,1H),7.89(s,1H),6.70(d, 1H),6.60(m,1H),4.05(s,3H),4.00(s,2H),3.87(s,3H),3.73(s,3H);ESI/MS:m/z= 341(M+H)+。
将化合物II-3(34.0g,0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌,-20℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),待滴加完毕,再继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加(23.8g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物,过柱(乙酸乙酯)得到白色产物I-3,45.1g,收率78%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.91(s 1H),8.09(d,1H),7.94(s,1H),7.39(d,1H), 6.79(d,1H),6.57(d,1H),6.55(s,2H),5.53(s,1H),4.36(s,1H),4.03(s,3H),3.82(s,6H),3.72(s, 3H),2.42(t,2H),2.19(s,6H),1.85(t,2H);ESI/MS:m/z=579(M+H)+。
实施例4
化合物I-4的制备
在500mL三口烧瓶中加入化合物V(17.0g,0.1mol),再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌,氮气保护下,-50℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),滴加完毕,继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加2,5-二氟-3-甲氧基苯甲醛(17.2g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1小时,TLC点板点板监测,待原料点消失后,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物IV-4,36.1g,收率88%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.30(s,1H),8.04(d,1H),8.00(d,1H),7.93(s,1H),7.33(s, 1H),7.08(d,1H),6.63(d,1H),6.15(s,1H),4.03(s,3H),3.84(s,3H);ESI/MS:m/z= 411(M+H)+。
将化合物IV-4(41.0g,0.1mol)加入到四氢呋喃100mL中,加入三氟乙酸(13.6g,0.12 mol),加入三异丙基硅烷(31.6g,0.2mol),升温至60℃反应2小时,TLC点板监测,待原料消失后,降温至室温,减压浓缩除去四氢呋喃,滴加饱和碳酸氢钠溶液中和,乙酸乙酯萃取,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用过柱(二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1)得到白色固体化合物III-4,34.0g,收率86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.31(s 1H),8.04(d,1H),7.93(d,1H),7.89(s,1H),7.01(d, 1H),6.53(d,1H),4.03(s,3H),4.00(s,2H),3.83(s,3H);ESI/MS:m/z=395(M+H)+。
将化合物III-4(39.5g,0.1mol)加入到250mL三口瓶中,再加入N,N-二甲基甲酰胺100mL,然后加入四(三苯基膦)钯(5.7g,0.005mmol),加入氰化锌(23.4g,0.2mmol), 加热至100℃,反应5小时,TLC点板监测原料点消失,降温至室温,减压浓缩除去大部分溶剂,加水,乙酸乙酯,萃取,分液,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体II-4,26.6g,收率78%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.90(s 1H),8.07(d,1H),7.95(s,1H),7.39(d,1H),7.02(d, 1H),6.53(d,1H),4.05(s,3H),3.98(s,2H),3.82(s,3H);ESI/MS:m/z=341(M+H)+。
将化合物II-4(34.0g,0.1mol)加入到500mL三口烧瓶中,再加入四氢呋喃(100mL),开启搅拌,-20℃下滴加四甲基哌啶锂(LTMP)(44mL,0.11mol),待滴加完毕,再继续低温搅拌0.5小时,然后再滴加(23.8g,0.1mol)的四氢呋喃溶液,滴毕,继续-40℃反应1小时,待TLC点板监测原料点消失,零度以下滴加饱和氯化铵溶液,加入乙酸乙酯,萃取,分出有机层,加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到黄色固体化合物,过柱(乙酸乙酯)得到白色产物I-4,46.2g,收率80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.98(s 1H),8.10(d,1H),7.98(s,1H),7.46(d,1H),7.02(s, 1H),6.55(d,1H),6.48(s,2H),5.52(s,1H),4.36(s,1H),4.04(s,3H),3.82(s,3H),3.78(s,6H), 2.42(t,2H),2.19(s,6H),1.85(t,2H);ESI/MS:m/z=579(M+H)+。
Claims (5)
1.一种二芳基喹啉衍生物的制备方法,其制备流程如下所示:
其中,R1=烷氧基,F,Cl;R2=烷氧基,F,Cl;R3=烷氧基,F,Cl;
两个手性中心不区分,其特征在于,
步骤1,6-溴-2-甲氧基喹啉与三取代苯甲醛经有机锂试剂反应生成化合物IV;
步骤2,化合物IV与有机硅烷发生还原反应生成化合物III;
步骤3,化合物III与氰化物发生取代反应生成化合物II;
步骤4,化合物II与吡啶衍生物经有机锂作用反应生成化合物I。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其中
所述步骤1的反应条件为:四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂,加入三取代苯甲醛,四甲基哌啶锂LTMP,-80℃到-50℃反应1-3小时;
所述步骤2的反应条件为:四氢呋喃或者乙醇为溶剂,室温下加入三异丙基硅烷,50℃-90℃反应1-3小时;
所述步骤3的反应条件为:N,N-二甲基甲酰胺或1,4二氧六环为溶剂,加入四(三苯基膦)钯,加入氰化锌,加热到90℃-110℃条件下反应4-6小时;
所述步骤4的反应条件为:四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂,加入2,6-二甲氧基吡啶衍生物,-80℃到-10℃下反应1-4小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其中
所述步骤1采用的溶剂为四氢呋喃;
所述步骤2采用乙醇为溶剂;
所述步骤3采用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂;
所述步骤4采用四氢呋喃为溶剂。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其中
所述步骤1反应的温度为-50℃;
所述步骤2反应温度为60℃;
所述步骤3反应温度为100℃;
所述步骤4反应温度为-20℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其中
所述步骤1反应的时间为2小时;
所述步骤2反应的时间为1.5小时;
所述步骤3反应的时间为5小时;
所述步骤4反应的时间为1小时。
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CN201810658571.2A Withdrawn CN108689990A (zh) | 2018-06-25 | 2018-06-25 | 一种二芳基喹啉化合物的制备方法 |
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2018
- 2018-06-25 CN CN201810658571.2A patent/CN108689990A/zh not_active Withdrawn
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