JP2006522160A - ２，３，５，６−置換３ｈ−ピリミジン−４−オンの調製方法 - Google Patents

２，３，５，６−置換３ｈ−ピリミジン−４−オンの調製方法 Download PDF

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Abstract

ピリミジノン化合物が開示される。ピリミジノン化合物の調製方法も開示される。

Description

本発明は、2,3,5,6-置換３H−ピリミジン-４-オンの調製方法に関する。
ポリ置換３H−ピリミジン-４-オンは、多くの生物学的に活性な化合物に存在する活性基である。（Salimbeni et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4806-4820; Jezewski et al., J. Heferocycic Chem. 2001, 38, 645-648; Madhavan et al., Biorg. Meed. Chem. 2002, 10, 2571-2680）
2,3,5,6-置換３H−ピリミジン-４-オンの調製方法が開示される。2,3,5,6-置換３H−ピリミジン-４-オンの実施態様は、構造Iによって表される。構造Iは、以下の化学式、すなわち、
Figure 2006522160
（式中、R1及びR2は、H、ハロゲン、CN、CF3、低級アルキル、シクロアルキル、アリールの中の独立して1つであるか、又は、共に(CH2)n-、ｎは5,4,又は3であり、
R3は、アリール基であり、アリール環において、それぞれの置換基が、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、N(低級アルキル)2、低級アルコキシ、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、及びOC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2からのものであり、１〜４つの置換基を有することが可能であり、
R4は、H、低級アルキル、又は式-（CH2）n-R5（ｎは0、１、又は2である）の基であり、R5は、アリール基であり、それぞれの置換基が、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、及びOC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2からのものであり、アリール環上の1〜3つの置換基を有することが可能である）を有するか、あるいはその製薬学的に受容可能な塩または複合体を有する。
R1及びR2が独立して選択される実施態様において、R1及びR2は、低級アルキル、シクロアルキル、及びアリールの一つ、又は低級アルキル、及びシクロアルキルの１つとすることができる。R1及びR2が、共に(CH2)n-である場合の実施態様において、ｎが4又は3とすることができる。
R３が、フェニル基である場合の実施態様において、フェニル環は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びOHのうちの１つである１〜3つの置換基を有することができる。また、R３が、フェニル基である場合の実施態様において、フェニル環が、H、ハロゲン及びOHのうちの１つである１〜3つの置換基を有することができる。
R４が、式(CH2)ｎ-R5の基である場合の実施態様において、ｎは１又は２であり、R5は、アリール基であり、アリール環上の１〜３つの置換基は、H、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシのうちの1つである。また、R４が、式(CH2)ｎ-R5の基である場合の実施態様において、ｎは２であり、R5は、アリール基であり、アリール環上の１〜３つの置換基は、H、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシのうちの1つである。
「アルキ」は、アルキル又はアルケニルのいずれかを言う。「低級アルキ」は、低級アルキル又は低級アルケニルのいずれかをいい、好ましくは低級アルキルである。
「アルケニル」は、炭素原子間の少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含み、互いに結合した２〜6つの炭素原子を含む選択的に置換された炭化水素基をいう。アルケニル炭化水素基は、直鎖とすることができる。直鎖アルケニルは、好ましくは、２〜4つの炭素を有する。
「アルキル」は、単一の炭素-炭素結合によって結合され、互いに結合した１〜6つの炭素原子を有する選択的に置換された炭化水素をいう。アルキル炭化水素基は、直鎖とするか、又は1若しくはそれ以上の分岐を含むことができる。いくつかの実施態様において、分岐又は直鎖アルキル基は、それぞれ選択的に置換することができる１〜4つの炭素を有する。アルキル置換基は、独立して、低級アルキル、未置換アリール、OH、NH2、NH−低級アルキル、及びN（低級アルキル）２のうちの1つである。いくつかの実施態様において、わずか２つの置換基が存在する。例えば、アルキルは、未置換分岐又は直鎖アルキルであり、１〜４つの炭素を有する低級アルキルとすることができる。
「シクロアルキ」は、モノサイクリック、又は二環式又は三環式などの複数環構造を含む選択的に置換されたサイクリックアルキル、又は選択的に置換された非芳香族サイクリックアルケニルをいう。シクロアルキルは、３〜１５つの炭素原子を有する。１つの実施態様において、シクロアルキルは、３〜５つの炭素原子を有する。シクロアルキに対する選択的な置換基は、アルケニルに対して上述した基から独立して選択される。１つの実施態様において、わずか3つの置換基が存在する。別の実施態様において、シクロアルキは、未置換である。例えば、シクロアルキは、未置換サイクリックアルキルとすることができる。適当なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル及びシクロブチルを含む。
「アリール」とは、随意に置換される芳香族基であって、少なくとも1個の環が、接合したまたは融合した環の系を有する芳香族基を指す。アリールとしては、炭素環アリール、複素環アリール、および、2重アリール基が挙げられ、これらのいずれも随意に置換されてよい。このアリールは、随意に置換されるフェニル、または随意に置換されるピリジルのいずれかとすることができる。
「アルコキシ」とは、1から4炭素原子長の、未置換アルキルに結合した酸素を指す。１つの実施態様において、酸素は、1から2炭素原子長の、未置換アルキルに結合する。例えば、アルコキシはメトキシとすることができる。
本出願は、R１が水素である場合の構造Iの化合物は、一般的な技術を用いて調製することができる（例えば、Eason et al., J. Chem Soc. 2991-3000(1931); Garrdner et al., J. Org. Chem. 59, 6245-6250(1994), Tice et al., Tetrahedron, 57, 2689-2700(2001)参照）。R1、R2、及びR4が、水素以外の置換基であり、R3がアリール環において置換基を有することが可能なアリール基である本発明の構造Iの化合物は、適当な酢酸2-(1-アルキル-２-R4-カルバモイル-アルキ-１-エニルカルバモイル)-フェニルエステルを環化する方法を含むスキームIによって調製することができる。スキーム１による当該化合物の化学合成は、当該技術における改良である、2,3,5,6-置換３H-ピリミジン-４-オンへの新規なアプローチである。
Figure 2006522160
化学合成は、構造IIIの適当な3-アミノ-2-アルキル-アルキ-2-エノン酸R4-アミドのアシル化を示す一般的技術によって構造IIの酢酸2-(1-アルキル-２-R4-カルバモイル-アルキ-１-エニルカルバモイル)-フェニルエステルを製造する方法を含む。構造IIIの3-アミノ-2-アルキル-アルキ-2-エノン酸R4-アミドは、2-アルキル-３-オキソ-R4-アミドを無水アンモニアと、無水塩化アルミニウムによる触媒の下で、反応させることによって調製することができる。
Figure 2006522160
式中、R1及びR2は、低級アルキル、シクロアルキルのいずれか独立して1つであるか、又は、R1及びR2は、共に(CH2)n-、ｎは5,4,又は3であり、
R3は、アリール基であり、アリール環において、それぞれの置換基が、H、ハロゲン、低級アルキル、NH(低級アルキル)、低級アルコキシ、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、及びOC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2のうちの１つである１〜４つの置換基を有することが可能であり、
R4は、H、低級アルキル、又は式-（CH2）n-R5（ｎは0、１、又は2である）の基であり、
R5は、アリール基であり、それぞれの置換基が、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキ、OC(O)-低級アルキルアミノ、及びOC(O)-低級アルキル-N(低級アルキ)2のうちの１つであるアリール環上の1〜3つの置換基を有することが可能である。
R1及びR2が、独立して選択される実施態様において、R1及びR2は、低級アルキル及びシクロアルキルのうち１つとすることができる。R1及びR2が、共に（CH2）n-である場合の実施態様において、ｎは、４又は３とすることができる。
R３が、フェニル基である場合の実施態様において、フェニル環は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びOHの１つである１〜３つの置換基とすることができる。また、R３がフェニル基である場合の実施態様において、フェニル環は、H、ハロゲン、及びOHのうちの１つである１〜3つの置換基とすることができる。
R4が、式-（CH2）n-R5の基である場合の実施態様において、ｎは、１又は２であり、R5はアリール基であり、アリール環上の１〜３つの置換基は、H、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシの1つである。また、R4が、式-（CH2）n-R5の基である場合の実施態様において、ｎが２であり、R5がアリール基であり、アリール環上の１〜３つの置換基は、H、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシのうちの１つである。
以下は、2,3,5,6-置換３H−ピリミジン-４-オンを合成するためのスキームIに示す工程の詳細な説明である。第一工程は、2-アルキル-３-オキソ-アルキル酸エステルをエチレングリコール及びｐ-トルエンスルホン酸一水和物を反応させて、2-(２-アルキル-[1,3]ジオキソラン-２-イル)-アルカン酸アルキルエステルを得ることを含む。この工程は、2-(2-アルキル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-アルカン酸アルキルエステルの加水分解によって従われる。次に、2-(2-アルキル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-アルカン酸を塩化オキサリルと反応させて、その後、第一級アミンと反応させて2-(2-アルキル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-N-R4-アルカンアミドを得る。その後、2-(2-アルキル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-N-R4-アルカンアミドを、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物を反応させて、2-アルキル-３-オキソ-R4-アミドを得る。次の工程は、2-アルキル-３-オキソ-R４-アミドを無水塩化アルミニウムによる触媒で無水アンモニアと反応させて、適当な3-アミノ-2-アルキル-アルキ-２-エノン酸R4-アミドを得ることを含む。適当な3-アミノ-2-アルキル-アルキ-２-エノン酸R4-アミドのアシル化を、その後行い、適当な酢酸2-(1-アルキル-２-R4-カルバモイル-アルキ-１-エニルカルバモイル)-フェニルエステルを得る。最後に、適当なカルバミドの例である酢酸2-(1-アルキル-２-R4-カルバモイル-アルキ-１-エニルカルバモイル)-フェニルエステルを、その後環化する。
以下のスキームIIは、2,3,5,6-置換３H−ピリミジン-４-オンを合成するための別の方法を提供する。特に、R1が一以上の分岐を含むアルキル基であり、Rｒがメチルであり、R４がハロゲン以外の置換基であり、R３がアリール環上の置換基とすることができるアリール基である場合の本発明の構造Iの化合物は、以下に提供されるスキームIIによって調製することができる。スキームIIは、適当な3-アロイルアミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステル(適当なカルバミドの別の例)を、第一級アミン及びグリニャール試薬と反応させる方法を含む。
Figure 2006522160
化学合成は、構造Vの適当な3-アミノ-２-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルのアシル化を含む一般的技術によって構造IVの3=R３-カルバモイルアミノ-２-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルを製造する方法を含む。構造Vの3-アミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルは、2-アルキル-3-オキソ-ブチル酸メチルエステルを液体アンモニアと反応させることによって調製することができる。
Figure 2006522160
式中、R1は、低級アルキル及びシクロアルキの１つであり、
R3は、アリール基であり、アリール環において、それぞれの置換基が、H、ハロゲン、低級アルキル、NH(低級アルキル)、低級アルコキシ、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、及びOC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2の１つである１〜４つの置換基を有することが可能であり、
R4は、H、低級アルキル、又は式-（CH2）n-R5、ｎは0、１、又は2であり、R5がアリール基であり、それぞれの置換基が、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキ、OC(O)-低級アルキルアミノ、及びOC(O)-低級アルキル-N(低級アルキ)2の１つである1〜3つの置換基を有することが可能であるアリール基である。
構造IV及びVに示す構造を有する化合物のいくつかの実施態様において、R3は、フェニル環上に１〜３つの置換基を有することが可能なフェニル基であり、それぞれの置換基は、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、及びOHの１つである。他の実施態様において、R3は、フェニル環上に１〜３つの置換基を有することが可能なフェニル基であり、それぞれの置換基は、H、ハロゲン、及びOHの１つである。
構造IV及びVに示す構造を有する化合物のいくつかの実施態様において、R4は、式-（CH2）n-R5の基であり、ｎは１、又は2であり、R5が、アリール環上に１〜3つの置換基を有することが可能なアリール基であり、それぞれの置換基が、H、ハロゲン、低級アルキル、及び低級アルコキシの１つである。他の実施太陽において、R4は、式-（CH2）n-R5の基であり、ｎは2であり、R5がアリール環上に１〜３つの置換基を有することが可能なアリール基であり、それぞれの置換基が、H、ハロゲン、低級アルキル、及び低級アルコキシの１つである。
適当な3-アロイルアミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステル、又はより一般的に、3-R3-カルバモイルアミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルに加えて、2,3,5,6-置換３H-ピリミジン-４-オンを形成するための環化用の適当なカルバミドの別の例は、実施例18で以下で説明するように、2-イソプロピル-3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-３-エノン酸メチルエステル又はより一般的には、2-アルキル-３-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルである。
2,3,5,6-置換３H−ピリミジン-４-オンの例は、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル-)-5,6-ジメチル-3-フェニルエチル-3H-ピリミジン-４-オン、
3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
5-エチル-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3-フェネチル-3H-ピリミジン-４-オン、
5-エチル-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
5-エチル-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
5-エチル-3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-5-プロピル-3H-ピリミジン-４-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-メトキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3-フェネチル-6-トリフルオロメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-フェネチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-キナゾリン-４-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-キナゾリン-４-オン、
5-シクロプロピル-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-4-オン、及び
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-4-オンである。
Shcherbakova等により出願された、カルシウム受容体アンタゴニスト(Calcilytics)としてのキナゾリン化合物と題する国際特許出願番号PCT/US2003/035162に開示されているように、３H-ピリミジン-4-オン、及びへトロサイクリック断片の５及び６位での環化した芳香族環の構造的な組み合わせとして検討することができる３H−キナゾリン-4-オンは、試験管及び生体内の両方で活性である。環化した芳香族以外の5位及び6位での置換基を有する置換３H-ピリミジン-4-オンは、３H-キナゾリン-4-オンの構造的誘導体である。
実施例
以下の特定の例は、説明目的としてのみ意図するものであり、この開示に限定して考慮されるものではない。以下の実施例で使用した試薬及び中間体は、商業的に入手可能であるか、有機合成の当業者によって一般的な文献手順によって調製することができる。
マイクロ波反応は、Emrys（登録商標）Optimizer(Personal Chemistry社、ウプサラ、スウェーデン)により2450MHzの連続照射にて行った。マイクロ波反応は総て内径9mm、高さ147mmの、捻じ込みキャップ式テフロン(登録商標)セプタで封止された壁厚パイレックス管中で行った。
98+％純度の検査用HPLC（High Pressure Liguid Chromatography）分析は、
AltimaC18（５μ, 4.6×259mm）又はIntersil ODS２(５μ, 4.6×259mm)カラムのいずれかを使用して、SPD-M10 A VP ダイオードアレイ検出器、２つのLC-ATポンプ、及びSIL-10A自動インジェクターを備えたShimadzu RID-10A シリーズHPLCで行った。
NMR（核磁気共鳴）スペクトル分析は、Varian Gemini300スペクトロメーターにて行った。プロトン及び炭素スペクトルをジュウテロクロロファルム(CDCl3)、又はジメチルスルフォキシド-ｄ６（DMSO-ｄ６）溶液において、それぞれ300MHzと75MHzにて記録した。NMR共鳴は、観察された多峰のピークについて下記の記述法を用いて、内部標準であるテトラメチルシラン（TMS）に対するδ(ppm)で表す。記述法：ｓ(単峰性)、ｄ（双峰性）、ｔ(三峰性)、ｑ(４峰性)、ｄｄ(双峰の双峰性)、及びｍ（多峰性）である。JAB結合定数は、Hzで表す。
2003年6月18日付けで出願されて、Calcilyticsとしてのピリミジノン化合物と題する米国特許出願番号60/479,323号において表される実施例４-20に対応する実施例1-17に着目する。この例は、また、2003年4月7日付けで出願されて、Calcilyticsとしてのピリミジノン化合物と題する米国特許出願番号60/460,859号において表されるものとも一致する。特に、実施例1-10は、60/460,859号における実施例4-13と一致し、実施例12-14は、60/460,859号における実施例14-16と一致する。実施例1-17は、2004年4月7日付けで出願されて、Calcilyticsとしてのピリミジノン化合物と題する国際特許出願番号 号において表される実施例4-20とも一致する。これらの出願を総て特定の参照によってこの明細書に組み込む。
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無水トルエン(200mL)中の2-メチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステル(50g、0.347mol)、エチレングリコール(65g,1.05mol)及びp-トルエンスルフォン酸一水和物(0.2ｇ)の混合物を、Dean-Starkトラップを使用して、理論量の水(6.3mL)が収集されるまで還流した。冷却後、混合物を飽和重炭酸溶液(100mL)、水(100ｍL×５)、及びかん水(100ｍL×２)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転式エバポレーターで濃縮した後、生成物を蒸留(b．p.74-76℃/2mmHgでの分画)によって精製し、47.12g(72％)の2-（2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル）-プロピオン酸エチルエステルを得た。
Figure 2006522160
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実施例１a(31g,0.1647mol)の2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-プロピオン酸エチルエステルを、水酸化カリウム(35.63g,0.63mol)を含むジオキソラン-水(１：１,350ｍL)の混合物中にて溶解した。反応混合物を一昼夜35℃で、攪拌し、高真空圧下濃縮して水(200ｍL)に溶解し、ジクロロメタン(100ｍL)で抽出した白固体を得た。水性部分をｐH=２へ２N塩化水素酸水溶液で酸性化し、生成物をクロロホルムで抽出した。有機相をかん水(300ｍL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-プロピオン酸を澄んだオイルとして単離し、更なる精製は必要なかった。
Figure 2006522160
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乾燥ジクロロメタン(15mL)中の実施例１ｂの2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-プロピオン酸を0℃でアルゴン雰囲気下冷却した。ジクロロメタン中(5mL)の二塩化オキサリルの溶液(2.92g,2.0mL,23.0mmol)を滴下して加えた。0℃で5分後、混合物を暖め室温へ放置した。2時間室温で攪拌後、過剰の二塩化オキサリルを、減圧下で取り除き、ジクロロメタン(7mL)で溶解する黄色いオイルを得た。溶液をアイス浴中で冷却し、ピリミジン(5mL)中のフェネチルアミン(1.12g,10.0mmol)を滴下して加えた。滴下が完了した後、反応を室温へ暖め、一昼夜攪拌した。溶液をジクロロメタン(100ｍL)で希釈し、アイス冷却塩化水素酸（１N,150ｍL）へ注いだ。有機相を水(100ｍL)、重炭酸ナトリウム溶液(５％、50ｍL)、水(100ｍL)、及びかん水(100ｍL)で分離し、洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式エバポレーターで濃縮した後、生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン-酢酸エチル（３：２）で抽出し、2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-N-フェネチル-プロピオンアミド(1.81g、69％)を無色結晶として得た。
Figure 2006522160
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実施例１ｃの2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-N-フェネチル-プロピオンアミドを、水(20mmol)中で窒素雰囲気下室温で、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.48g、2.5mmol)を加えた。アセトン(20ｍL)を加え、反応混合物を一昼夜室温で攪拌し、その後95℃で3時間加熱した。室温で冷却した後、溶液を炭酸ナトリウム(0.5g)で塩基性とした。アセトンを室温で真空下除去し、除去した水溶性成分をジクロロメタン(50ｍL)で抽出した。有機相を水(50ｍL)、かん水(50ｍL)で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、生成物を結晶化によってヘキサンー酢酸エチル(1：1)から精製し、2-メチル-3-オキソ-N-フェネチル-ブチルアミド(0.17ｇ、52％)を白固体として得た。
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ジエチルエーテル(300ｍL)中の実施例１ｄ(1.10ｇ、5.00mmol)2-メチル-3-オキソ-N-フェネチル-ブチルアミドを気体アンモニアで3時間飽和する一方、アイス浴中で冷却した。その後、無水塩化アルミニウム(99.99％純度、0.667g、5.00mmol)を小さい分画へ加え、反応物を室温で一昼夜攪拌した。反応混合物を減圧下でろ過し、濃縮して、次の合成ステップ用の精製をすることなく用いられた3-アミノ-2-メチル-ブチル-2-エノン酸フェネチル-アミド(0.97g、NMRによる85％変換)を得た。
Figure 2006522160
実施例１eの3-アミノ-２-メチル-ブチル-2-エノン酸フェネチル-アミド(0.97g、５mmol)をテトラヒドロフラン(20ｍL)及びピリミジン(1.0ｍL)に溶解した。酢酸2-クロロカルボニル-フェニルエステル(0.993g、5.00mmol)を加え、混合物を4時間還流した。室温へ冷却後、ジエチルエーテル(50ｍL)を加え、塩を濾過によって除去した。濾過液を減圧下濃縮した。追加のエーテル(200mL)を加え、残存ピリミジンを２N塩化水素酸（３×30mL）で抽出した。エーテルをかん水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(118g)にて2回精製し、ヘキサン-酢酸エチル(2：1)で抽出し、酢酸2-(1-メチル-2-フェネチルカルバモイル-プロペニルカルバモイル)-フェニルエステル(0.58ｇ、30％)を黄色油として得た。
Figure 2006522160
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実施例１ｆ(220mg、0.59mmol)の酢酸2-(1-メチル-2-フェネチルカルバモイル-プロペニルカルバモイル)-フェニルエステルを８５％水酸化カリウム(0.80g、1.2mmol)を含むエタノール(8mL)及び水(8mL)の混合物に溶解した。混合物を一昼夜還流した。冷却後、反応混合物を塩酸でｐH＝１へ酸性化し、ジクロロメタン(３×30ｍL)で抽出した。混合した有機相を、水(50ｍL) 、かん水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル(118g)にて精製し、ヘキサン-酢酸エチル(2：1)で抽出し、2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジメチルー3-フェネチル-３H-ピリミジンー4-オン(70mg、37％)を白固体として得た。
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工程１ｃにおけるフェネチルアミンに対して2-フルオロ-フェネチルアミンを置換した以外は、実施例1-gに記載の手順を使用して、表題の化合物をヘキサン-酢酸エチル（３：１）からの結晶化後、白固体として調製した。
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Figure 2006522160
工程１ｃにおけるフェネチルアミンに対して3-フルオロ-フェネチルアミンを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物をヘキサン-酢酸エチル（３：１）からの結晶化後、白固体として調製した。
Figure 2006522160
Figure 2006522160

Figure 2006522160
工程１ｃにおけるフェネチルアミンに対して4-フルオロ-フェネチルアミンを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物をヘキサン-酢酸エチル（３：１）からの結晶化後、白固体として調製した。
Figure 2006522160
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Figure 2006522160
工程１aにおける2-メチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルに対して2-エチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。
Figure 2006522160
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工程１aにおける2-メチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルに対して2-エチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルを置換し、工程１ｃにおけるフェネチルアミンに対する2−フルオロ-フェネチルアミンを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。ヘキサン-酢酸エチル（３：１）からの結晶化後の収率は５１％であった。
Figure 2006522160
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工程１aにおける2-メチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルに対して2-エチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。ヘキサン-酢酸エチル（３：１）からの結晶化後の収率は５１％であった。
Figure 2006522160
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工程１aにおける2-メチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルに対して2-エチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。ヘキサン-酢酸エチル（３：１）からの結晶化後の収率は５１％であった。
Figure 2006522160

Figure 2006522160
工程１aにおける2-メチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルに対して2-トリフルオロメチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。ヘキサン-酢酸エチル（２：１）からの3回の結晶化後の収率は２０％であった。
Figure 2006522160
Figure 2006522160

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工程１aにおける2-メチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルに対して2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。ヘキサン-酢酸エチル（１：１）からの結晶化後の収率は５５％であった。
Figure 2006522160
Figure 2006522160

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工程１aにおける2-メチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルに対して2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。ヘキサン-酢酸エチル（１：１）からの結晶化後の収率は５６％であった。
Figure 2006522160
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工程１aにおける2-メチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルに対して2-シクロプロピル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。ヘキサン-酢酸エチル（１：１）からの結晶化後の収率は５６％であった。
Figure 2006522160
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Figure 2006522160
工程１aにおける2-メチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルに対して2-オキソ-シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。ヘキサン-酢酸エチル（１：１）からの結晶化後の収率は５２％であった。
Figure 2006522160
Figure 2006522160

Figure 2006522160
工程１aにおける2-メチル-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルに対して2-オキソ-シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを置換した以外は、実施例1a-gに記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。ヘキサン-酢酸エチル（１：１）からの結晶化後の収率は５１％であった。
Figure 2006522160
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Figure 2006522160
Figure 2006522160
2-メチル-3-オキソ-ブチル酸メチルエステル(10g、0.0633mol)を無水エタノール(50ｍL)に溶解した。過剰の液体アンモニア（10倍）を加え、混合物を室温にて封止した反応容器において48時間攪拌した。過剰のアンモニアとエタノールを減圧下除去し、次の合成工程にさらに精製する必要がない程度に租生成物(GC-MSデータにより７３％の収率)を得た。
Figure 2006522160
この方法において、上記工程１８aの粗い3-アミノ-2-イソプロピル-ブチル-3-エノン酸メチルエステル(5g、0.0318mol)を無水THF中(100mL)に溶解し、無水ピリジン(5.2mL、0.0637mol)を加えた。塩化アニソイル(4.28ｍL、0.0318mol)
を滴下して加え、混合物を2時間還流した。冷却後、水(100mL)を加え、有機相を酢酸エチル（３×50mL）で抽出した。混合した有機抽出物を１NHCｌ（３×100mL
)、水(100ｍL)、及びかん水(100ｍL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転式エバポレータで濃縮した。生成物をシリカゲル(200-400メッシュ)でクロマトグラフフィーによって精製し、10％EtOAc/ヘキサンで溶出し、2-イソプロピル-3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステル(3g、３３％)を白粉として得た。
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Figure 2006522160
臭化フェニルマグネシウム(THF中の１M溶液、0.0021mol)を無水トルエン(20ｍL)中の3-フルオロ-フェネチルアミン(0.27ｍL、0.0021mol)の溶液へ加えた。混合物を20℃で10分間攪拌した後、この方法において上述の工程１８ｂの2-イソプロピル-３-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステル(0.05g、0.0017mol)を加えた。(2-イソプロピル-3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステル又はより一般的には、2-アルキル-3-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルは、一度環化された2,3,5,6-置換３H-ピリミジン-4-オンを形成するための適当なカルバミドの別の例を提供することに注目。)。混合物を10時間還流して冷却し、酢酸エチル(50ｍL)、その後に１NHCl(50ｍL)を加えた。有機相を分離し、水相をEtOAc(３×50ｍL)で抽出した。混合した有機抽出物を１NHCl(３×100ｍL)、水(100ｍL)、及びかん水(100ｍL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、回線式エバボレーターで濃縮した後、生成物をシリカゲル(200-400メッシュ)でクロマトグラフィーによって精製し、12％EtOAc/ヘキサンで溶出し、3-[２-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-5-イソプロピル-2-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-３H-ピリミジン-4-オン(0.3g、46％)を白固体として得た。
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Figure 2006522160
乾燥厚壁パイレックス（登録商標）管を実施例18ｃ(50mg、0.000132mol)の3-[2-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-５-イソプロピル-2-(2-メトキシ-フェニル)-6-メチル-３H-ピリミジン-4-オン、DMSO（５ｍL）、及びシアン化ナトリウム(65mg、10当量)で充填した。ねじ込み口金を完全にきつく閉めた。反応混合物をマイクロウエーブ照射に180℃で1時間曝した。反応混合物を室温に放置し、50％HClで注意深く酸性にし、酢酸エチル(３×25ｍL)で抽出した。注、HCNは形成可能である。混合した有機抽出物を水(50ml)、かん水(50ｍL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ほぼ純粋な租生成物を、シリカゲル(200-400メッシュ)で充填された短いカラムを通じてろ過し、25％EtOAc/ヘキサンを使用して、35mg(72％)の3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-３H-ピリミジン-4-オンを与えた。この化合物の１H及び13C NMRスペクトルデータは、実施例１０で述べたように調製した生成物のものと同一であった。
本発明の内在する原理を逸脱することなしに、多くの変更が上述した実施態様の説明になされることが可能であることは当業者に明白である。本発明の範囲は、それゆえ、特許請求の範囲にのみ決定されるべきである。

Claims (42)

  1. 2,3,5,6-置換３H−ピリミジン-４-オンの調製方法であって、適当なカルバミドを環化して、2,3,5,6-置換３H−ピリミジン-４-オンを得ることからなる方法。
  2. 適当なカルバミドが、適当な酢酸2-(1-アルキル-２-R4-カルバモイル-アルキ-１-エニルカルバモイル)-フェニルエステルである請求項１記載の方法。
  3. さらに、適当な酢酸2-(1-アルキル-２-R4-カルバモイル-アルキ-１-エニルカルバモイル)-フェニルエステルを得るのに、適当な3-アミノ-２-アルキル-アルキ-2-エノン酸R4-アミドのアシル化からなる請求項2記載の方法。
  4. さらに、適当な3-アミノ-２-アルキル-アルキ-2-エノン酸R4-アミドを得るのに、無水塩化アルミニウムによる触媒反応で2-アルキル-3-オキソ-R4-アミドを無水アンモニアと反応させることからなる請求項３記載の方法。
  5. 2-アルキル-3-オキソ-R4-アミドを得るのに、2-(２-アルキル-[1,3]ジオキソラン-２-イル)-N-R4-アルカンアミドをp-トルエンスルホン酸一水和物と反応させることからなる請求項4記載の方法。
  6. 2-(２-アルキル-[1,3]ジオキソラン-２-イル)-N-R4-アルカンアミドを得るのに、2-(2-アルキル-[1,3]ジオキソラン-２-イル)-アルカン酸を塩化オキサリルと反応させ、次いで、第一級アミンと反応させることからなる請求項5記載の方法。
  7. さらに、2-(2-アルキル-[1,3]ジオキソラン-２-イル)-アルカン酸アルキルエステルの加水分解からなる請求項6記載の方法。
  8. 2-(2-アルキル-[1,3]ジオキソラン-２-イル)-アルカン酸アルキルエステルを得るのに、2-アルキル-3-オキソ-アルキル酸アルキルエステルを、エチレングリコール及びp-トルエンスルホン酸一水和物と反応させることからなる請求項７記載の方法。
  9. 適当なカルバミドが、適当な酢酸3-R3-カルバモイルアミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルである請求項１記載の方法。
  10. 3-R3-カルバモイルアミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルが、第一級アミン及びグリニャール試薬と反応させることによって環化される請求項９記載の方法。
  11. 3-R3-カルバモイルアミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルが、適当な3-アミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルのアシル化によって得られる請求項９記載の方法。
  12. 適当な3-アミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルが、2-アルキル-3-オキソ-ブチル酸メチルエステルを液体アンモニアと反応させることによって得られる請求項１１記載の方法。
  13. 適当なカルバミドが、2-アルキル-3-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルである請求項1記載の方法。
  14. 2-アルキル-3-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルが、2-アルキル-3-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルを、臭化フェニルマグネシウム及び第一級アミンと反応させることによって環化する請求項１３記載の方法。
  15. 2-アルキル-3-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルの環化が、2-(2-アルコキシ-フェニル)-3-R4-5,6-ジアルキル-３H-ピリミジン-４-オン、を産生し、
    さらに、2-(2-アルコキシ-フェニル)-3-R4-5,6-ジアルキル-３H-ピリミジン-４-オンを、マイクロウエーブ照射下、シアン化ナトリウムと反応させて、3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-２-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-3H-ピリミジン-4-オンを産出する請求項１３記載の方法。
  16. 2-アルキル-3-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルが、2-アルキル-3-オキソ-酪酸アルキルエステルを液体アンモニアと反応させることによって得られる請求項１３記載の方法。
  17. 2,3,5,6-置換３H−ピリミジン-４-オンが、
    2-(2-ヒドロキシ-フェニル-)-5,6-ジメチル-3-フェニルエチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    5-エチル-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3-フェネチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    5-エチル-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    5-エチル-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    5-エチル-3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-5-プロピル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-メトキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3-フェネチル-6-トリフルオロメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-フェネチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-キナゾリン-４-オン、
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-キナゾリン-４-オン、
    5-シクロプロピル-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-4-オン、及び
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-4-オン、の少なくとも１つである請求項１記載の方法。
  18. 下記の化学式
    Figure 2006522160
    を有する化合物(式中、R1及びR2は、H、ハロゲン、CN、CF3、低級アルキル、シクロアルキル、アリールのいずれか独立して1つであるか、又は、R1及びR2は、共に(CH2)n-、ｎは5,4,又は3であり、
    R3は、アリール基であり、アリール環において、それぞれが、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、N(低級アルキル)2、低級アルコキシ、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、及びOC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2からなる群から選択される１〜４つの置換基を有することが可能であり、
    R4は、H、低級アルキル、又は式-（CH2）n-R5（ｎは0、１、又は2である）の基であり、
    R5は、アリール基であり、それぞれが、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキ、OC(O)-低級アルキルアミノ、及びOC(O)-低級アルキル-N(低級アルキ)2からなる群から選択されるアリール環上の1〜3つの置換基を有することが可能である）、あるいはその製薬学的に受容可能な塩または複合体を調製する方法であって、適当なカルバミドを当該化合物を製造するために環化することからなる方法。
  19. 適当なカルバミドが、適当な酢酸2-(1-アルキル-２-R4-カルバモイル-アルキ-１-エニルカルバモイル)-フェニルエステルである請求項１８記載の方法。
  20. さらに、適当な酢酸2-(1-アルキル-２-R4-カルバモイル-アルキ-１-エニルカルバモイル)-フェニルエステルを得るのに、適当な3-アミノ-２-アルキル-アルキ-2-エノン酸R4-アミドのアシル化からなる請求項2記載の方法。
  21. さらに、適当な3-アミノ-２-アルキル-アルキ-2-エノン酸R4-アミドを得るのに、無水塩化アルミニウムによる触媒反応で2-アルキル-3-オキソ-R4-アミドを無水アンモニアと反応させることからなる請求項２０記載の方法。
  22. 2-アルキル-3-オキソ-R4-アミドを得るのに、2-(２-アルキル-[1,3]ジオキソラン-２-イル)-N-R4-アルカンアミドをp-トルエンスルホン酸一水和物と反応させることからなる請求項２１記載の方法。
  23. 2-(２-アルキル-[1,3]ジオキソラン-２-イル)-N-R4-アルカンアミドを得るのに、2-(2-アルキル-[1,3]ジオキソラン-２-イル)-アルカン酸を塩化オキサリルと反応させ、次いで、第一級アミンと反応させることからなる請求項２2記載の方法。
  24. さらに、2-(2-アルキル-[1,3]ジオキソラン-２-イル)-アルカン酸アルキルエステルの加水分解からなる請求項２３記載の方法。
  25. 2-(2-アルキル-[1,3]ジオキソラン-２-イル)-アルカン酸アルキルエステルを得るのに、2-アルキル-3-オキソ-アルキル酸アルキルエステルを、エチレングリコール及びp-トルエンスルホン酸一水和物と反応させることからなる請求項２４記載の方法。
  26. 適当なカルバミドが、適当な酢酸3-R3-カルバモイルアミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルである請求項１８記載の方法。
  27. 3-R3-カルバモイルアミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルが、第一級アミン及びグリニャール試薬と反応させることによって環化される請求項２６記載の方法。
  28. 3-R3-カルバモイルアミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルが、適当な3-アミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルのアシル化によって得られる請求項２６記載の方法。
  29. 適当な3-アミノ-2-アルキル-ブチル-3-エノン酸メチルエステルが、2-アルキル-3-オキソ-ブチル酸メチルエステルを液体アンモニアと反応させることによって得られる請求項２８記載の方法。
  30. 適当なカルバミドが、2-アルキル-3-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルである請求項１８記載の方法。
  31. 2-アルキル-3-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルが、2-アルキル-3-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルを、臭化フェニルマグネシウム及び第一級アミンと反応させることによって環化する請求項３０記載の方法。
  32. 2-アルキル-3-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルの環化が、2-(2-アルコキシ-フェニル)-3-R4-5,6-ジアルキル-３H-ピリミジン-４-オン、を産生し、
    さらに、2-(2-アルコキシ-フェニル)-3-R4-5,6-ジアルキル-３H-ピリミジン-４-オンを、マイクロウエーブ照射下、シアン化ナトリウムと反応させて、3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-２-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-3H-ピリミジン-4-オンを産出する請求項３０記載の方法。
  33. 2-アルキル-3-(2-アルコキシ-ベンゾイルアミノ)-ブチル-3-エノン酸メチルエステルが、2-アルキル-3-オキソ-酪酸アルキルエステルを液体アンモニアと反応させることによって得られる請求項３０記載の方法。
  34. 2,3,5,6-置換３H−ピリミジン-４-オンが、
    2-(2-ヒドロキシ-フェニル-)-5,6-ジメチル-3-フェニルエチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    5-エチル-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3-フェネチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    5-エチル-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    5-エチル-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    5-エチル-3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-5-プロピル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-メトキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-イソプロピル-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3-フェネチル-6-トリフルオロメチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-フェネチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-キナゾリン-４-オン、
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-キナゾリン-４-オン、
    5-シクロプロピル-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-ピリミジン-４-オン、
    2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-4-オン、及び
    3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-4-オン、の少なくとも１つである請求項１８記載の方法。
  35. R1及びR2は、それぞれ低級アルキルである請求項１８記載の方法。
  36. 前記低級アルキルが、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル及びイソプロピルである請求項３５記載の方法。
  37. R2 がメチルである請求項３５記載の方法。
  38. R1及びR2は、共に(CH2)n-であり、ｎが4,又は3である請求項１８記載の方法。
  39. R1及びR2は、共に(CH2)４-及び(CH2)３-の少なくとも１つである請求項１８記載の方法。
  40. R３が、選択的にヒドロキシで置換されたフェニルである請求項１８記載の方法。
  41. R４が、さらに、(CH2)ｎ-R5(ｎは１又は２である。)の基からなり、R5は、１又は２つのハロゲンで選択的に置換されたフェニルである請求項１８記載の方法。
  42. ｎが２であり、前記ハロゲンが、フローリン及びクローリンの１つである請求項４１記載の方法。
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