DE2839762C2

DE2839762C2 -

Info

Publication number: DE2839762C2
Application number: DE2839762A
Authority: DE
Inventors: Pietro Mailand/Milano It Massardo; Giorgio Arluno Mailand/Milano It Cassani; Paolo Mailand/Milano It Piccardi
Original assignee: Montedison SpA
Current assignee: Montedison SpA
Priority date: 1977-09-14
Filing date: 1978-09-13
Publication date: 1990-08-02
Also published as: JPS6334127B2; GB2004279A; IT1092258B; DE2839762A1; JPS5459205A; US4317905A; CA1138473A; FR2403327B1; GB2004279B; FR2403327A1; BE870485A; NL7809171A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung aliphatischer Verbindungen, die zwei konjugierte cis,cis- oder cis,trans-Doppelbindungen enthalten; sie bezieht sich insbesondere auch auf die Herstellung einer Vorstufe von cis-trans-9,11-Tetradecadienylacetat, das bekanntlich die Hauptkomponente des Sexuallockstoffs (Pheromons) von Spodoptera litoralis und Spodoptera litura, zweier Lepidopteren, ist, wobei ersterer wichtige Nutzpflanzen in Europa und Afrika und letzterer in Japan befällt.

Die Synthese von cis-trans-9,11-Tetradecadienylacetat ist von verschiedenen Autoren beschrieben (vgl. die GB-PS 14 35 621; D. R. Hall et al., Chemistry and Industry 1975, Seite 216; G. Groto et al., Chem. Letters 1975, Seite 103); diese Verfahren sind jedoch industriell aufgrund der Komplexizität der beschriebenen Synthese und der kostspieligen notwendigen Reinigungsverfahren nur schwer durchzuführen.

So geht z. B. die obengenannte GB-PS von 10-(2-Tetrahydropyranyloxy)- dec-1-inyl-magnesiumbromid aus, das mit Butyraldehyd zu 14-(2-Tetrahydropyranyloxy)-tetradec-5-in-4- ol umgesetzt wird; letzteres wird zu 2-(Tetradec-11-en- 9-inyloxy)-tetrahydropyranyl (cis,trans-Mischung) dehydratisiert, welches nach Acetylierung und Reduktion eine Mischung aus cis,cis- und cis,trans-9,11-Tetradecadienylacetat liefert. Die Gewinnung der gewünschten cis,trans-Verbindung ist schwierig, und es ist eine teure Trennung der Isomeren notwendig.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines einfachen und stereospezifischen Synthese-Verfahrens zur Herstellung aliphatischer Verbindungen mit zwei konjugierten cis,cis- oder cis,trans-Doppelbindungen, insbesondere von cis,trans-9,11-Tetradecadienylacetat und Vorstufen davon.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:

a) Reaktion zwischen einer Verbindung mit einer Doppelbindung und einer Dreifachbindung der allgemeinen Formel (I): in welcher R für H, eine C_1-10-Alkylgruppe, eine C_2-10- Alkenyl- oder Alkinylgruppe, einen eine Etherbindung enthaltenden Rest oder eine Acetal- oder Ketalgruppe mit jeweils 2 bis 10 C-Atomen und X der Acetat-, Pivaloat-, Benzoat- oder Mesitoat-Rest oder der Methoxy-, Ethoxy- oder 2-Tetrahydropyranyloxy- Rest ist, und einem Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel (II):Z-Mg-R² (II)in welcher Z für Chlor, Brom oder Jod steht und R² dieselbe Bedeutung wie R hat (mit Ausnahme von H), in Anwesenheit von Cuprohalogeniden, wie CuCl, CuBr, CuJ, und wahlweise von Triethylphosphit oder Hexamethylphosphorsäureamid bei Temperaturen zwischen -30°C bis +10°C und in Anwesenheit von Ethylether oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, unter Bildung einer aliphatischen Verbindung der allgemeinen Formel (III):R-CH₂-C≡C-CH=CH-CH₂-R² (III)in welcher die mit der Doppelbindung verbundenen C-Atome zwei H-Atome in cis-Stellung tragen;
b) Reduktion der Dreifachbindung der Verbindung der allgemeinen Formel III entweder mit Lithiumaluminiumhydrid zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV): R-CH₂-CH=CH-CH=CH-CH₂-R¹ (IV)in welcher die mit der Doppelbindung verbundenen C-Atome zwei H-Atome in trans,cis-Stellung tragen, oder mit Dialkylboranen oder Brenzkatechinboran zur Bildung des cis, cis-Isomeren. In der obigen Formel (IV) hat R¹ dieselbe Bedeutung wie R², kann aber zusätzlich eine OH- oder OCOCH₃-Gruppe aufweisen, falls die Acetal- oder Ketalfunktion in der Gruppe R² vor der Reduktion in eine Hydroxy- oder Acetatgruppierung umgewandelt wurde.
Die obengenannten Reste R und R² sind vorzugsweise H (nur R), eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_2-6-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl oder Decyl; bzw. Vinyl, Allyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl bzw. Acetinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl. Die Acetal- oder Ketalgruppen enthalten vorzugsweise 2-6 Kohlenstoffatome.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann zur Synthese des Pheromons von Spodoptera litoralis angewendet werden. Mit Verbindung I, in welcher R CH₃ ist, als Ausgangsverbindung und unter Verwendung eines Alkylmagnesiumhalogenids II, in welchem R² für 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptyl steht, ist die erhaltene Verbindung III cis-2-(Tetradec-9-en-11-inyloxy)-tetrahydropyran. Diese letztere Verbindung liefert nach Hydrolyse der Tetrahydropyrangruppe und Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das cis,trans- 9,11-Tetradecadien-1-ol, das nach Acetylierung das cis,trans- 1,11-Tetradecadienylacetat ergibt; dieses ist, wie Vergleichstests der biologischen Aktivität zeigen (vgl. Beispiel 1e) identisch mit dem Pheromon von Spodoptera litoralis und litura.

Das obige Beispiel zeigt selbstverständlich nur eines der über das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen Produkte. Gewöhnlich sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in welcher die mit der Doppelbindung verbundenen C-Atome zwei H-Atome in cis-Stellung tragen, herstellbar. Aus diesen kann man durch Reduktion der Dreifachbindung mit stereospezifischen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur Erzielung einer trans-Doppelbindung, oder z. B. mit Dialkylboranen zur Erzielung einer cis-Reduktion selektiv alle Verbindungen mit zwei konjugierten Doppelbindungen der allgemeinen Formel

R-CH₂-CH=CH-CH=CH-CH₂R¹

herstellen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1 Synthese von cis,trans-9,11-Tetradecadienylacetat a) Reaktion

27,25 g Ethylbromid wurden bei Raumtemperatur zu 250 ml wasserfreiem, 7 g Magnesiummetall enthaltendem Ether eingetropft. Die Lösung wurde bis zum vollständigen Verschwinden des Ethylbromids gerührt und lieferte CH₃-CH₂-MgBr. Anschließend wurden unter heftigem Rühren 15,3 g 1-Butin bei 35°C eingeleitet, wobei mittels eines Kühlers bei -78°C ein wirksamer Rückfluß aufrechterhalten wurde.

Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C abgekühlt, dann wurden 16,25 ml Acrylaldehyd, in 25 ml wasserfreiem Ether gelöst, zugefügt. Die Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur gebracht, es wurde ein gesättigte NH₄Cl-Lösung in Wasser zugefügt und die Mischung mit Wasser extrahiert. Nach Entwässern mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Ethers erhielt man 20,4 g

b) Reaktion

3,5 g (1) und 2,1 l Pyridin wurden in 60 ml Ether gelöst und bei Raumtemperatur 2,2 ml CH₃COCl in 3 ml Ethylether eingetropft. Nach 2 Stunden wurden 50 ml Wasser und Eis zugefügt und die abgetrennte Etherlösung entwässert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Kieselsäuregelkolonne unter Eluieren mit Petrolether gereinigt.

So erhielt man 3 g

c) Reaktion

4 g 2-(7-Brom-1-heptanoxy)-tetrahydropyran (3), in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst, wurden in 0,5 g Magnesiummetall in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das kristallines Jod enthielt, eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde auf 60°C erhitzt und dann mit Eis abgekühlt und bei -10°C zu einer Lösung aus 0,043 g CuCl, 2 g Verbindung (2) und 0,16 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) in 4 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach 2 Stunden bei -10°C wurde die Mischung auf Zimmertemperatur gebracht, mit einer gesättigten wäßrigen NH₄Cl- Lösung behandelt und wiederholt mit Ether extrahiert. Die entwässerte Etherlösung wurde unter Vakuum konzentriert und lieferte 4,7 g einer Mischung, die

enthielt.

d) Reaktion

Das Rohprodukt wurde mit 50 ml Methylalkohol, dem 2 ml 10% HCl in Wasser zugefügt waren, verdünnt und über Nacht stehengelassen. Dann wurde der Alkohol unter Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde in Ether gelöst, mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, entwässert und konzentriert. Dann wurde das Produkt durch Chromatographie auf einer Kieselsäuregelkolonne unter Eluieren mit 95 Teilen Hexan und 5 Teilen Ethylether gereinigt. So erhielt man 2,2 g der reinen Verbindung (5).

e) Reaktion

In eine Suspension aus 0,6 g LiAlH₄ in 11 ml Diethylenglykoldimethylether und 1,5 ml Tetrahydrofuran, die zur Entfernung der niedrigsiedenden Komponenten auf 140°C erhitzt und dann auf 10°C abgekühlt war, wurden 1,5 g Verbindung (5), in 1,5 ml Diethylenglykoldimethylether gelöst, zugefügt. Die Mischung wurde auf 140°C erhitzt und dann 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde abgekühlt und allmählich mit Eiswasser hydrolysiert. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. So trennte sich eine überfließende organische Substanz ab, die mit Ether extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Die Etherlösung wurde filtriert, mit 0,4 ml Pyridin behandelt und dann mit 0,4 ml Acetylchlorid behandelt. Es wurde 2 Stunden auf Raumtemperatur gehalten, dann wurde die Reaktionslösung mit Wasser und mit NaCl gesättigtem Wasser gewaschen, auf Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum mittels einer mechanischen Pumpe zur Entfernung der niedrigsiedenden Materialien konzentriert. So erhielt man 1,3 g cis,trans-9,11-Tetradecadienylacetat mit einer Reinheit von 93% (bestimmt durch Gas-Chromatographie). Dieses Produkt wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie weiter gereinigt und auf der Grundlage eines Vergleiches durch Gas-Chromatographie mit einem gemäß Chem. Letters 1975, Seite 103, hergestellten Produktes und auf der Basis der IR und NMR Spektren identifiziert. Man erhielt übereinstimmende Ergebnisse beim Vergleich der beiden Proben und der in der Literatur angegebenen Daten.

Die Anlockaktivität gegenüber Männchen von Spodoptera litoralis wurde durch einen Vergleich mit einer Pheromonprobe getestet, die gemäß den obigen Angaben in Chem. Letters (ibid.) hergestellt war; in allen chemischen und physikalischen Eigenschaften war die erfindungsgemäße Probe identisch. Das gewählte Verfahren war die Elektro-Antennographie.

Dieses Verfahren erlaubt die Aufzeichnung des Impulses, der durch den Fühler eines Spodoptera litoralis Männchens gebildet wird, wenn dieser nach Einführung in die entsprechende Verstärkeranlage durch einen Luftstrom getroffen wird, der Pheromonspuren enthält. Die beiden Substanzen gaben ein gleiches positives Ansprechen, was auch die Identität ihrer biologischen Aktivität bestätigt.

Beispiel 2 a) Herstellung von cis-Dodec-7-en-9-inylacetat Reaktion

Unter Stickstoff wurden in einer gründlich getrockneten Umgebung bei -10°C 20 ml einer 1M-Lösung aus 5-(2-Tetrahydropyranyloxy)- pentylmagnesiumbromid [BrMg-(CH₂)₅-OThP] in Tetrahydrofuran zu einer Lösung aus 2 g Verbindung (2), 0,04 g CuCl und 0,13 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid in 10 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei -10°C gehalten und dann bei Raumtemperatur mit einer wäßrigen, mit NH₄Cl gesättigten Lösung behandelt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Hexan extrahiert, getrocknet und konzentriert und lieferte 4 g Rohprodukt, das in 20 ml Essigsäure und 2 ml Acetylchlorid gelöst und 2 Stunden auf 35 bis 40°C erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser und Eis gegossen und mehrmals mit Hexan extrahiert. Aus der Hexanlösung erhielt man nach Trocknen auf wasserfreiem Na₂SO₄ und Konzentrieren unter Vakuum 3,3 g Rohprodukt, das nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Kieselsäuregelkolonne unter Eluieren mit 98% Hexan und 2% Ethylether 2,3 g cis-Dodec-7-en-9-inylacetat lieferte:

CH₃-CH₂-C≡C-CH=CH-(CH₂)₆-O-COCH₃

H¹NMR-Spektrum: (CDCl₃) = 1,2 (3H, t, -CH₃), 1,2-1,9 (8H, Komplex, -(CH₂)₄-), 2,05 (3H, s, CH₃-CO-), 2,05- 2,6 (4H, Komplex, 4,1 (2H, t, -CH₂-O), 5,45 und 5,85 (2H, Multiplett, -CH_A=CH_B-, J_AB - 11 Hz).

b) Reduktion von (cis)-Dodec-7-en-9-inyl-1-acetat zu (cis,cis)- 7,9-Dodecadienylacetat Reaktion

Eine Mischung aus 1,330 g (0,6×10^-2 Mol) cis-Dodec-7-en-9- inylacetat und 0,72 g (0,6×10^-2 Mol) Brenzkatechinboran in 12 ml Tetrahydrofuran wurde 3 Tage in einer Stickstoffatmosphäre bei 29°C gerührt. Dann wurde 1 ml CH₃-COOH zugefügt und die Mischung 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in Wasser und Eis gegossen und mit Pentan extrahiert. Die organische Pentanphase wurde mit einer 1N-NaOH-Lösung, dann mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen und schließlich auf Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Abtrennung des nicht umgesetzten Alkins durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie erhielt man 0,950 g cis,cis-7,9-Dodecadienylacetat.

¹HNMR-Spektrum (CDCl₃) δ = 1,0 (3H, t, -CH₃), 1,2-1,7 (8H, Komplex, -(CH₂)₄-); 2,05 (3H, s, CH₃-CO), 1,9-2,5 (4H, Komplex; 4,05 (2H, t, -CH₂-O), 5,2-6,3 (4H, Multiplett, -CH=CH-CH=CH-).

Claims

Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Verbindungen mit zwei konjugierten cis,cis- oder trans-cis-Doppelbindungen der allgemeinen Formel: R-CH₂-CH=CH-CH=CH-CH₂R¹ (IV)in der R für H, eine C_1-10-Alkylgruppe, eine C_2-10-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, einen eine Etherbindung enthaltenden Rest oder eine eine Acetal- oder Ketalfunktion enthaltende Gruppe mit jeweils 2 bis 10 C-Atomen steht und R¹ dieselbe Bedeutung hat wie R, mit Ausnahme von H, und zusätzlich die Acetal- oder Ketalfunktion durch -OH oder -OCOCH₃ ersetzt sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I): in der R die obengenannte Bedeutung hat und X den Acetat-, Pivaloat-, Benzoat-, Mesitoat-, oder den Ethoxy-, Methoxy- oder 2-Tetrahydropyranyloxy-Rest bedeutet,
  mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel (II):Z-Mg-R² (II)in der R² dieselbe Bedeutung hat wie R, mit Ausnahme von H, und Z für Chlor, Brom oder Jod steht,
  in Anwesenheit von Cuprohalogeniden bei Temperaturen von +10 bis -30°C in Anwesenheit von Ethylether oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel zu einer Verbindung mit Dreifachbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt:R-CH₂-C≡C-CH=CH-CH₂R² (III)worin die mit der Doppelbindung verbundenen C-Atome zwei H-Atome in cis-Stellung tragen und R und R² die obengenannte Bedeutung haben, und
- b) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) - gegebenenfalls nach vorheriger Umwandlung der Acetal- oder Ketalfunktion des Restes R² in eine Hydroxy- oder Acetatgruppierung - mit Lithiumaluminiumhydrid zur trans-cis-Verbindung oder mit Dialkylboran oder Brenzkatechinboran zur cis-cis- Verbindung reduziert.