DE69002504T2

DE69002504T2 - Optische Auftrennung einer Carbonsäure.

Info

Publication number: DE69002504T2
Application number: DE90200708T
Authority: DE
Inventors: Edward G Corley; Edward J J Grabowski; Robert D Larsen; Paul Reider
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1989-03-31
Filing date: 1990-03-26
Publication date: 1994-01-27
Anticipated expiration: 2010-03-27
Also published as: JPH0643370B2; CA2013523A1; DE69002504D1; US4940813A; JPH0347149A; EP0390273A1; EP0390273B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Pharmakologische Eigenschaften sind häufig von einer spezifischen Stereochemie abhängig und so ist das Auflösen eines racemischen Gemisches aus Carbonsäuren, die ein chirales Alpha-Kohlenstoffatom enthalten, ein geeignetes chemisches Verfahren.
Ruechardt (US-Patent 4,691,020) beschreibt die Zugabe eines optisch aktiven Alkohols zu einem Keten, erhalten aus dem Carbonsäure-Analogen des Ketens, in Gegenwart eines tertiären Amins, um die entsprechenden diastereomeren Ester zu ergeben, die in die optisch aktiven Carbonsäuren umgewandelt werden. Ruechardt beschreibt eine Bevorzugung für 1-Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkan-1- ole, auch wenn Terpenalkohole wie Menthol und bestimmte Aminoalkohole auch als geeignet genannt werden. Das Verfahren von Ruechardt verwendet ein Trialkylamin im allgemeinen in einer Konzentration von 0,5 bis 1 mol Amin pro mol Keten. Auch wenn so niedrige Mengen wie 0,1 mol Amin als ausreichend genannt werden, berichtet Ruechardt optische Ausbeuten von nicht weniger als 30 % und in den meisten Fällen 70 bis 80 %.
Es ist sehr bevorzugt, in kommerziellen Auftrennverfahren einen leicht verfügbaren und nicht teuren Alkohol zu verwenden und optische Reinheiten von mindestens 90 % zu erhalten; im Hinblick darauf wären die bevorzugten Alkohole von Ruechardt nicht gut verfügbar und nicht billig, wie es bevorzugt sein würde. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, optisch aktive Carbonsäuren in ökonomischerer und einfacherer Weise und in einer höheren optischen Reinheit als vorher herzustellen.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Carbonsäure mit der Strukturformel (I):
worin:
R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
a. C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl substituiert mit einer Gruppe X;
b. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, worin der Aryl-Rest mit einer Gruppe X substituiert ist;
c. C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkyl substituiert mit X;
d. C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl substituiert mit einer Gruppe X;
e. C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl substituiert mit einer Gruppe X;
f. C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyloxy;
g. C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthio;
mit der Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; nicht identisch sind;
X H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub5;-Acyloxy, C&sub1;&submin;&sub5;- Acylamino, C&sub1;&submin;&sub5;-Acyl, Trialkylsiloxy ist;
welches umfaßt:
Umsetzen eines Ketens mit der Formel (II):
mit einem optisch aktiven α-Hydroxyester oder einem tertiären α- Hydroxyamid (ROH) (III) in Gegenwart von bis zu 20 mol tertiärem Amin (IV) pro mol Keten in einem unpolaren Lösungsmittel bei einem Temperaturbereich zwischen -80º bis 25ºC, um ein Paar von diastereomeren Estern (V) zu ergeben:
worin:
R der organische Rest des α-Hydroxyesters oder des tertiären α- Hydroxyamids, ROH (III) ist; und Trennen der diastereomeren Ester gefolgt von Umwandlung in die Carbonsäuren (I).
Die hier beschriebenen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein.
Das startende Keten mit der Formel (II) enthält Gruppen R&sub1; und R&sub2;, welche jede Gruppe sein können, die ein stabiles Keten ermöglichen und die nicht mit dem α-Hydroxyester (III) reagieren, mit der Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; strukturell unterschiedlich sind und weder R&sub1; noch R&sub2; Wasserstoff ist. Es wird von den Fachleuten begrüßt werden, daß einige Substituentengruppen wie Hydroxy im R&sub1; oder R&sub2; in einer geschützten Form wie durch Bildung eines Trialkylsilyloxyrestes enthalten sein können. Der Text von T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, N.Y. (1981) beschreibt allgemeine Schutzverfahren. R&sub1; und R&sub2; sind bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe X, oder C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe X, worin X C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub5;-Acyloxy, C&sub1;&submin;&sub5;-Acyl, C&sub1;&submin;&sub5;- Acylamino und Trialkylsilyloxy ist. Weitere Beispiele der Gruppen R&sub1; und R&sub2; sind C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl gegebenenfalls substituiert mit X, Naphthyl gegebenenfalls substituiert mit X und Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl substituiert mit X, worin X C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.
Als besondere Beispiele für das startende Keten sind solche Verbindungen (II) worin:
a. R&sub1; 4-Isobutylphenyl ist, R&sub2; CH&sub3; ist;
b. R&sub1; 4-Nitrophenyl ist, R&sub2; Methyl ist;
c. R&sub1; 4-Methoxyphenyl ist, R&sub2; Methyl ist;
d. R&sub1; Phenyl ist, R&sub2; Methyl ist;
e. R&sub1; Phenyl ist, R&sub2; Ethyl ist;
f. R&sub1; 2-(6-Methoxynaphthyl) ist, R&sub2; Methyl ist.
Jeder optisch aktive α-Hydroxyester oder tertiäres α-Hydroxyamid (III) kann mit der Maßgabe verwendet werden, daß dieser (dieses) keine anderen Gruppen als Hydroxy enthält, die mit der Ketenfunktionalität reagieren. Bevorzugt ist der α-Hydroxyester ein Lactatester, wie ein Alkyl-, Phenyl- oder Benzyllactatester oder ein α-Hydroxylacton. Bevorzugt ist der α-Hydroxyester Isobutyl-, Ethyl-, Methyl-, Isopropyl- oder Benzyllactat oder Pantolacton. Bevorzugt ist das tertiäre α-Hydroxyamid ein N,N-di(C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl)lactamid oder ein N,N-Diaryllactamid. Besonders bevorzugt ist das tertiäre α-Hydroxyamid N,N-Dimethyllactamid.
Geeignete tertiäre Amine sind Trialkylamine, die eine offene Kette oder cyclisch sein können. Bevorzugte Amine sind Tri(C&sub1;&submin;&sub5;- alkyl)amine wie Trimethylamin, Dimethylethylamin, Triethylamin, 1,4-Diazobicyclo-[2,2,2]-octan (DABCO) oder N-Methylpyrrolidin. Die Gegenwart von Amin ist für das vorliegende Verfahren nicht kritisch. Bei Temperaturen über -45ºC und mit einem Alkyllactat wie dem chiralen Alkohol wurde ein diastereomeres Verhältnis von 80:20 in Abwesenheit von jeglichem Amin beobachtet. Es ist bevorzugt, daß das Amin in einem Verhältnis von 0,01 mol zu 10 mol eines tertiären Amins pro mol Keten vorliegt. Es ist besonders bevorzugt, daß das Verhältnis 0,01 bis 2,0 mol Amin pro mol Keten ist.
Geeignete Lösungsmittel für die vorliegende Reaktion sind aprotische Flüssigkeiten, die gegenüber den reaktiven Resten inert sind. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Toluol oder Cyclohexan oder Etherlösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Methyl-tert- butylether. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Hexan, Heptan und Toluol.
Im vorliegenden Verfahren wird der α-Hydroxyester oder das tertiäre α-Hydroxyamid (III) zu einer Lösung des Ketens (II) gegeben. Das Molverhältnis von Keten zu α-Hydroxyester oder tertiärem α-Hydroxyamid kann 1 bis 1,5 sein, ist aber bevorzugt 1 bis 1,2 und besonders bevorzugt ist das Verhältnis etwa 1:1. Die Zugabetemperatur kann -80ºC bis Raumtemperatur sein. Die bevorzugte Temperatur ist etwa -75ºC. Die Konzentration des Ketens kann von 1,0 M bis 0,01 M variieren. Der diastereomere Überschuß (d. e.) ist bei geringeren Konzentrationen größer. Das Reaktionsgemisch läßt man etwa 0,5 Stunden bis 2 Stunden altern und eine Teilmenge wird durch HPLC untersucht. Nach Abschluß wird das Produkt der diastereomeren Ester (V) abgetrennt und durch für die Abtrennung von Diastereomeren gut bekannten Standardtechniken wie chromatographische Trennungen und dergleichen gewonnen. Die entsprechenden diastereomeren Ester können zu den Carbonsäuren (I) unter Bedingungen der sauren Hydrolyse hydrolysiert werden, wie durch Lösen des Esters in Essigsäure und Erwärmen mit 6 n oder 2 n HCl. Die Ester können auch unter basischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie wäßrigem Lithiumhydroxid gefolgt von einer Behandlung mit Mineralsäure.
Wenn Verbindung (I) Ibuprofen ist, ist die optische Reinheit des vorliegenden Verfahren größer als 90 % und üblicherweise etwa 97 %. Mit R-Pantolacton als α-Hydroxyester betrug die optische Reinheit von Ibuprofen 100 %. (R oder S stellt die Konfiguration dar.)
Es ist ein Vorteil dieser Erfindung, daß die verwendeten optisch aktiven α-Hydroxyester oder tertiären α-Hydroxyamide leicht erhältlich und nicht teuer sind.
Ketene (II) können leicht aus den entsprechenden racemischen Carbonsäuren (I) durch Standardumwandlung der Säure in das Säurehalogenid gefolgt von einer Reaktion des Säurechlorids mit der Aminbase unter Bildung des Ketens (II) hergestellt werden.

BEISPIEL 1

Herstellung von S-Ibuprofen

a) R/S-Ibuprofen-Säurechlorid

In einem 500-ml-Dreihalskolben ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Rückflußkühler und Thermometer wurde R/S-Ibuprofen (10,3 g, 50 mmol) in Heptan (105 ml, siebgetrocknet über 3-A- Molekularsiebe, KF = 6,0 mcg/ml) suspendiert. Unter Stickstoffatmosphäre wurde Thionylchlorid (4,0 ml, 55 mol) über 5 Minuten gefolgt von Dimethylformamid (0,2 ml, 2,5 mmol) zugefügt. Die Lösung wurde 2,5 Stunden bei 45-55ºC erhitzt¹.

b) S-Ethyllactatester von Ibuprofen

Das Säurechlorid wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum bei 40 mbar und 25ºC auf 50 ml eingeengt. Heptan (50 ml, siebgetrocknet) wurde zugefügt und diese Lösung wurde auf 50 ml eingeengt. Heptan ( 50 ml) wurde zugefügt, um das Endvolumen auf 100 ml zu bringen. Bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus Trimethylamin (8,85 g, 150 mmol) oder Dimethylethylamin (16,2 ml, 150 mmol) als eine 1 M Lösung in Heptan (150 ml) über 10 Minuten als Strom zugegeben.
Das Gemisch wurde 1,5-2 Stunden² beim Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt. S-Ethyllactat³ (6,8 ml, 60 mmol) wurde tropfenweise über 10-15 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionslösung unter -75ºC gehalten wurde. Die Aufschlämmung wurde bei -78 bis 75ºC 30 Minuten lang gerührt. Es wurde gefunden, daß das diastereomere Verhältnis der S-Ethyllactatester von Ibuprofen 97:3 S/R&sup4; war.
Als die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Gemisch auf -10ºC erwärmt und 3-Dimethylaminopropylamin&sup5; (0,63 ml, 5,0 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt.

c) S-Ibuprofen

Zur weißen Aufschlämmung aus Schritt (1b) wurde 2 n wäßrige Chlorwasserstoffsäure (100 ml) als Strom über 5 Minuten zugefügt. Die Temperatur wurde bei 20-25ºC gehalten. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gut gerührt und die Schichten wurden getrennt. Die Heptanlösung wurde mit 1 m wäßrigem Trimethylamin (100 ml) gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die Heptanlösung wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen. Acetonitril (125 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (6,3 g, 150 mmol) in Wasser (125 ml) wurde über 5 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 0-5ºC gehalten wurde. Das Zweiphasengemisch wurde heftig bei 5ºC für 16 Stunden gerührt oder bis die Verseifung&sup6; abgeschlossen war.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und die Schichten wurden getrennt. Die Heptanschicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen. Hexan (250 ml) wurde zu den vereinigten wäßrigen Phasen gegeben, und 6 n wäßrige Chlorwasserstoffsäure (25-30 ml) wurde zugegeben, wobei die Temperatur < 25ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde gut gerührt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase (untere) wurde mit Hexan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten Hexanphasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, und die Hexanlösung wurde zur Trockene konzentriert. Ibuprofen wurde als weißer Feststoff als ein 94,5:5,5 S/R-Enentiomerengemisch erhalten.&sup7;
¹Die Säurechloridbildung wurde durch Quenchen einer Teilmenge der Reaktionslösung in Methanol überwacht. Die Methanol lösung wurde einige Minuten auf 50ºC erwärmt und mittels HPLC analysiert: Microsorb C-8 4,6 mm x 150 mm; 60:40:0,1 Acetonitril- Wasser-Trifluoressigsäure; 1,5 ml/min; 230 nm; Ibuprofen, 3,64 min; Ibuprofenmethylester, 8,0 min. Die Bildung des Säurechlorids war abgeschlossen, als < 1 Flächen-% von Ibuprofen zurückblieb.
²Die Bildung des Ketens wurde über Infrarotspektroskopie (IR) verfolgt. Eine Teilmenge von 0,15-0,25 ml wurde in eine IR-Zelle gegeben (Heptan als Referenzlösung). Der Säurechlorid-Carbonylpeak (1790 cm&supmin;¹) verschwand, als der Ketenpeak (2100 cm&supmin;¹) intensiver wurde. Während der Reaktion und der Analyse wurde etwas Ibuprofenanhydrid im IR beobachtet (2 Peaks; 1740 und 1810 cm&supmin;¹).
³Aldrich S-Ethyllactat wurde destilliert (Siedepkt. 55-57ºC), 13-15 mbar), um Ethanol und dimeres Material zu entfernen. Ein 10 %iger Vorlauf wurde verworfen, und 10 % des Materials blieb im Destillationskolben.
&sup4;Die Reaktion wurde analysiert durch Hinzugeben einer Teilmenge des Reaktionsgemisches zu Methanol (unumgesetztes Keten wurde in Ibuprofenmethylester umgewandelt). Wenn < 1 Flächen-% des Methylesters in der HPLC-Analyse vorlag, war die Reaktion abgeschlossen: Microsorb C-8; 4,6 mm x 150 mm; 70:30:0,1 Acetronitril-Wasser-Trifluoressigsäure; 1,5 ml/min; 230 nm; Ibuprofenmethylester, 4,3 min; S-Ibuprofen-S-ethyllactatester, 6,0 min; R- Ibubrofen-S-Ethyllactatester, 6,35 min; Ibuprofenanhydrid, 23 min (zwei unaufgelöste Peaks der Diastereomeren). Die Diastereoselektivität der Reaktion wurde durch HPLC-Analyse bestimmt: Microsorb C-8; 60:40:0,1 Acetonitril-Wasser-Trifluoressigsäure; 1,5 ml/min; 230 nm; S-Ibuprofen-S-ethyllactatester; 12,54 min; R-Ibuprofen-S-ethyllactatester, 13,4 Minuten. Das Gemisch der Diastereomeren lag im allgemeinen in dem Bereich von 96:4 bis 97:3 S,S/R,S.
&sup5;Bevor die diastereomeren Ester hydrolysiert wurden, war es notwendig, Ibuprofenanhydrid zu entfernen, falls es sich gebildet hatte. Üblicherweise bildeten sich aufgrund von restlichem Wasser in den Ausgangsmaterialien während der Reaktion 2-5 Flächen-% dieses Nebenproduktes. 3-Dimethylaminopropylamin wurde in 100 mol-%igem Überschuß relativ zum Flächen-% des im Reaktionsgemisch vorliegenden Ibuprofenanhydrids zugegeben. Microsorb C- 8, 4,6 mm x 150 mm; 70:30:0,1 Acetonitril-Wasser-Trifluoressigsäure; 1,5 ml/min; 230 nm; Ester, 5,5 min; Anhydrid, 20 Minuten.
&sup6;Die Verseifung der Ester wurde durch HPLC verfolgt: Microsorb C-8, 70:30:0,1 Acetonitril-Wasser-Trifluoressigsäure; 1,5 ml/min, 230 nm; Ibuprofen, 2,4 min; Ibuprofen-Milchsäureester, 2,9 min; S- und R-Ibuprofen-S-ethyllactatester, 5,8 bzw. 6,1 min. Die Reaktion war abgeschlossen, als < 1 Flächen-% der Ester und Halbester zurückblieben.
&sup7;Die Chiralanalyse der freien Säure wurde durch Auflösen einer 20 mg-Probe in Isopropylacetat (2 ml, siebgetrocknet) in einem 10 ml Rundkolben durchgeführt. Carbonyldiimidazol (1,0 ml als 0,1 M Lösung in Isopropylacetat) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Benzylamin (11,7 mcl) wurde über eine Injektionsspritze zugefügt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30-60 Minuten lang gerührt. Die Isopropylacetatlösung wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit 3 ml Isopropylacetat nachgewaschen. Dort wurde es mit 2 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure (10 ml), 5 %igem wäßrigem Natriumbicarbonat (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die Isopropylacetatschicht (obere) wurde durch eine Silicagel-Absorptionspatrone (Sep-Pak, Whatman) geleitet und die Patrone wurde mit Isopropylacetat (5 ml) nachgespült. Die vereinigten Eluate wurden zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde in Hexan- Isopropanol (9:1, 20 ml) aufgelöst. Die Probe wurde auf Chiralität auf einer Pirkle L-Phenylglycin-Kovalenzsäule (Regis) analysiert; 97:3 Hexan-Isopropanol; 1,8 ml/min; 230 nm; R-Ibuprofenbenzamid, 15,5 min; S-Ibuprofenbenzamid, 17,7 Minuten.

BEISPIELE 2-7

Die folgenden Ester mit der Strukturformel (V) wurden als angereicherte Diastereomerenpaare dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 1 folgend hergestellt, aber die Äquivalentmenge des entsprechenden Säurechlorids in Schritt 1b wurde substituiert und eine Äquivalentmenge eines Alkyllactats oder Lactamids und das Lösungsmittel wurden wie unten aufgeführt verwendet. Lösungsmittel Verhältnis der Diastereomeren 4-Isobutylphenyl 4-Nitrophenyl 4-Methoxyphenyl Phenyl 2-(6-Methoxynaphthyl) Methyl Ethyl S-Ethyllactat R-Isobutyllactat S-N,N-Dimethyllactamid Toluol Hexan

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters (V) oder eines damit angereicherten Gemisches:

worin

R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:

a. C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl substituiert mit einer Gruppe X;

b. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, worin der Aryl-Rest mit einer Gruppe X substituiert ist;

c. C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkyl substituiert mit X;

d. C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl substituiert mit einer Gruppe X;

e. C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl substituiert mit einer Gruppe X;

f. C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyloxy;

g. C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylthio; mit der Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; nicht identisch sind;

R der organische Rest eines α-Hydroxyesters oder tertiären α- Hydroxyamids (ROH) (III) ist;

X H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub5;-Acyloxy, C&sub1;&submin;&sub5;- Acylamino, C&sub1;&submin;&sub5;-Acyl, Trialkylsiloxy ist;

welches umfaßt:

Umsetzen eines Ketens der Formel (II):

mit einem optisch aktiven α-Hydroxyester oder einem tertiärem α- Hydroxyamid (ROH)(III) in einem unpolaren Lösungsmittel in Gegenwart von bis zu 10 Molen tertiärem Amin (IV) pro Mol Keten bei einer Temperatur zwischen -80º und 25ºC, um einem optisch aktiven Ester (V) zu ergeben.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin des Molverhältnis von Amin (IV) zu Keten 0,01 bis 1,0 Mol Amin zu 1 Mol Keten beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin:

R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, worin der Phenylrest gegebenenfalls mit X substituiert ist;

X C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin:

a. R&sub1; 4-Isobutylphenyl ist, R&sub2; CH&sub3; ist;

b. R&sub1; 4-Nitrophenyl ist, R&sub2; Methyl ist;

c. R&sub1; 4-Methoxyphenyl ist, R&sub2; Methyl ist;

d. R&sub1; Phenyl ist, R&sub2; Methyl ist;

e. R&sub1; Phenyl ist, R&sub2; Ethyl ist;

f. R&sub1; 2-(6-Methoxynaphthyl) ist, R&sub2; Methyl ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin der optisch aktive Alkohol ein α-Hydroxyester (ROH) ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyllactat oder ein α-Hydroxylacton ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, worin der α-Hydroxyester (ROH) S(-)-Ethyllactat und die hergestellte Verbindung (V) S- Ethyllactatester von S-Ibuprofen ist.

7. Verfahren nach Anspruch 4, worin der optisch aktive Alkohol (ROH) ein tertiäres α-Hydroxyamid ausgewählt aus einem N,N-Di- (C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl)lactamid oder einem N,N-Diaryllactamid ist.

8. Verfahren nach Anspruch 6, worin das tertiäre Amin ausgewählt ist aus Trimethylamin, Dimethylethylamin, Triethylamin oder 1,4-Diazobicyclo-[2,2,2]-octan und das unpolare Lösungsmittel ausgewählt ist aus Hexan, Heptan, Toluol, Cyclohexan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Methyl-tert.- butylether.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin das tertiäre Amin Trimethylamin oder Dimethylethylamin und das Lösungsmittel Hexan, Heptan oder Toluol und die Temperatur etwa -75ºC ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter die Hydrolyse des Esters (V) zur Bildung der Carbonsäure (I) umfaßt.