JPH0347149A - カルボン酸の分割 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬理特性は一般に、特定の立体化学に依存しており、ア
ルファキラル炭素を有するカルボン酸のラセミ混合物の
分割は有用な化学的方法である。

Ｒｕｅｃｈａｒｄｔ　（米国特許４，６９１，０２０）
は、ケテンのカルボン酸同族体から誘導したケテンに光
学活性アルコールを三級アミンの存在下付加させ、対応
するジアステレオマーのエステルを得た後、光学活性カ
ルボン酸に変換する事を記述している。Ｒｕｅｃｈａｒ
ｄｔはメントールの如きテルペンアルコール及び特定の
アミノアルコールも、これに適合できると述べているが
、１−アリールＣ４−４アルカン−１−オール類が好ま
しいと記述している。Ｒｕ６ｃｈａｒｄｔの方法は一般
に、ケテン１モルあたり０．５〜１モルのアミン濃度で
トリアルキルアミンを用いている。しかしながら、０．
１モルアミンより低い濃度で十分であると言われている
。　Ｒｕｅｃｈａｒｄｔは光学的収率が３０％以下にな
らず、はとんどの場合、７０〜８０％であると報告して
いる。

商業的分割には、容易に入手でき、低価のアルコールを
用い、光学純度が少くとも９０％となる事が非常に望ま
しい。この点に関して、　Ｒｕｅｃｈａｒｄｔが必要と
するアルコールは、所望する程には広く市販されておら
ず、低価ではない。本発明の目的は、光学活性カルボン
酸を、より経済的かつ、簡単な方法で製造し、従来より
も高い光学純度を得る事である。

本発明は、式（ＩＩ）： のケテンを、光学活性α−ヒドロキシエステル又はα−
ヒドロキシ三級アミド（ＲＯＨ）（ｍ）と、無極性溶媒
中、ケテン１モルあたり、最高１０モルまでの四級アミ
ン（ＩＶ）の存在下、−８０°〜２５℃の温度範囲で反
応せしめジアステレオマーエステル（■）：塞 Ｒ２（ｖ） の対混合物を得、ジアステレオマーエステルを分離し、
続いてカルボン酸（Ｉ）に変換する事を特徴とする構造
式（Ｉ）： （Ｉ） を有するカルボン酸の製造方法である（上式中のＲ１及
びＲ２は同一でないという条件下で各々独立して、 ａ：基Ｘで任意に置換されたＣ１−１゜アルキル； ｂ＝ニアリール分が基Ｘで任意に置換され、Ｎ、Ｏ５又
はＳの如き、１〜２ のへテロ原子を任意に含むＣＧ−ｔｏアリール又はＣ７
−８，アラールキル； Ｃ：基Ｘで任意に置換されたＣ６−１ｌシクロアルキル
； ｄ：基Ｘで任意に置換されたＣ２−１゜アルケニル； ｅ：基Ｘで任意に置換されたＣ２−１゜アルキニル； ｆ　：　Ｃ，、アルキロキシ； ｇ　：　Ｃｘ−５アルキルチオ； ＸはＨ，Ｃニー６アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロ
ゲン、Ｃ１−５アシロキシ、Ｃ１−５アシルアミノ、Ｃ
１１アシル、又は　トリアルキルシロキシ； Ｒはα−ヒドロキシエステル又はα−ヒドロキシ三級ア
ミド（ＲＯＨ）　　（ＩＩＩ）の有機遊離基である）。

本出願における基、アルキル、アルケニル又はアルキニ
ルは直鎖又は枝鎖である。

式（ｎ）の出発物質ケテンは基、Ｒ４及びＲ２を有し、
これらは安定なケテンを維持するいずれの基であっても
よく、α−ヒドロキシエステル（ｍ）とは反応しないも
のである。

Ｒ１及びＲ２は構造的に異るものでＲ１もＲ２も水素で
はないのが条件である。ヒドロキシの如き置換基は１例
えばトリアルキルシリロキシ部分を形成させるような保
護形でＲ１又はＲ２に含まれる事は当業者間では認めら
れよう。Ｔ　、　Ｗ　、　Ｇ　ｒｅｅｎによるテキスト
、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ　ｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪｏｈｎ　　Ｗｉｌａｙ
　　＆　　５ｏｎｓ、　　Ｎ、Ｙ、　　（１９８１）に
は保護の一般法が記述されている。Ｒ１及びＲ２はＣ１
−５アルキル、基Ｘで任意に置換されたＣ、−４ｌｌア
リール又はＣ，−０１アラールキル、基Ｘで任意に置換
されたＣ６−。シクロアルキルが望ましく、ここで基Ｘ
はＣ１−６アルキル、Ｃｘ−５アルコキシ、ハロゲン、
Ｃ１−５アシロキシ、Ｃニー、アシル、Ｃｍ−５アシル
アミノ及びトリアルキルシリロキシである。基Ｒ０及び
Ｒ２を更に説明すれば、Ｃ１−。

アルキル、Ｘで任意に置換されたフェニル、Ｘで任意に
置換されたナフチル、Ｘで置換されたフェニルＣ１−３
アルキルでありここでＸはＣ４−６アルキルである。

出発物質のケテンを具体的に例示すれば以下の化合物（
ＩＩ）である。

ａ、Ｒ□が４−イソブチルフェニル、Ｒ２がＣＨ，： ｂ、Ｒ，が４−二トロフェニル、Ｒ２がメチル； ｃ、Ｒ□が４−メトキシフェニル、Ｒ２がメチル； ｄ、Ｒ１がフェニル、Ｒ２がメチル； ｅ、Ｒ工がフェニル、Ｒ２がエチル； ｆ、Ｒ１が２−（６−メトキシフェル）、Ｒ２がメチル
。

ケテン官能基と反応する水酸基以外の基を有しない条件
でいくつかの光学活性α−ヒドロキシエステル又はα−
ヒドロキシ三級アミド（ＩＩＩ）を用いる事ができる。

α−ヒドロキシエステルは１例えばアルキル、フェニル
又はベンジルラクテートの如きラクテートエステル、又
はα−ヒドロキシラクトンが望ましい。α−ヒドロキシ
エステルは、イソブチル、エチル、メチル、イソプロピ
ル又はベンジルラクテート又はパントラクトンがさらに
望ましい。α−ヒドロキシ三級アミドは、Ｎ、Ｎ−ジ（
Ｃニー、アルキル）ラクタミド又はＮ、Ｎ−ジアリール
ラクタミドが望ましい。

α−ヒドロキシ三級アミドは、Ｎ、Ｎ−ジメチルラクタ
ミドがさらに望ましい。

所望される三級アミンは非環式鎖又は環式トリアルキル
アミンである。望ましいアミンは、トリメチルアミン、
ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジ
アゾビシクロ−［２，２，２コーオクタン（ＤＡＢＣ○
）又はＮ−メチルピロリジンの如きトリ （Ｃｚ−ｓアルキル）アミンである。アミンの存在は本
発明の工程では限定されない。約−４５℃以上の温度で
、キラルアルコールとしてアルキルラクテートを用いる
といずれのアミンも存在しない場合ジアステレオマーの
比は８０：２０である事が観察された。ケテン１モルに
対し、三級アミン０．０１〜１０モルの割合でアミンを
存在せしめるのが望ましい。最良の比は、ケテン１モル
に対し０．０１〜２．０モルのアミンを用いる場合であ
る。

本反応に望ましい溶媒は、反応成分に対して不活性な非
プロトン性溶媒である。このような溶媒の例としては、
ヘキサン、ヘプタン、トルエン、又はシクロヘキサンの
如き炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、又はメチルｔａｒｔ−ブチルエーテルの如き、エーテ
ル性溶媒である。望ましい溶媒はヘキサン、ヘプタン、
及びトルエンである。

本発明の方法において、α−ヒドロキシエステル又は、
α−ヒドロキシ三級アミド（ＩＩＩ）をケテン（ｎ）の
溶液中に加える。α−ヒドロキシエステルスはα−ヒド
ロキシ三級アミドに対するケテンの比は、１〜１．５で
あるが１〜１．２が望ましく、約１：１が最良である。

添加時の温度は一８０°〜室温である。望ましい温度は
約−７５℃である。ケテンの濃度は１．０Ｍ−０，ＯＬ
Ｍの範囲である。低濃度では、ジアステレオマー過剰（
ｄ、ｅ、）となる。反応混合物を約０．５〜２．０時間
熟成させ、一部を採取してＨＰＬＣで調べる０反応完了
後、生成物ジアステレオマーエステル（Ｖ）を分離し、
クロマトグラフィー分離の如き、既（ロ）で常法のジア
ステレオマー分離法で取る。各々のジアステレオマーエ
ステルは、例えば、エステルを酢酸中に溶かし、６Ｎ又
は２Ｎ　ＨＣＱ　　と加温する如き酸性加水分解条件下
でカルボン酸（Ｉ）に加水分解される。

エステルは例えば、水性水酸化リチウムの如き塩基性条
件下で処理し、次に鉱酸と処理する。

化合物（Ｉ）がイブプロフェンである場合、本方法によ
る光学純度は９０％以上であり典形的には約９７％であ
る。α−ヒドロキシエステルとしてＲ−バントラクトン
を用いる場合、イブプロフェンの光学純度は１００％で
あった（人又は−ミーは立体配置を表わす）。

用いた光学活性α−ヒドロキシエステルスはα−ヒドロ
キシ三級アミドは容易に入手でき、低価である事が本発
明の利点である。

ケテン（ＩＩ）は、常法の、酸から酸ハライドへの変換
、続いて酸クロリドとアミン塩基との反応により、各々
のラセミ体カルボン酸ＣＩ）から容易に製造できる。

実施例１ スターラー、濃縮器、温度計を付けた ５　００　ｍ　（１の３頚フラスコ中でヘプタン（１０
５ｍｍ、３Ａモレキユラーシーブによるふるい乾燥した
もの、ＫＦ＝６．Ｑｍｃｇ／　ｍ　Ｑ　）を加え、且／
旦−イブプロフエン（１０，３ｇ、５０ミリモル）を懸
濁させた。

窒素気流下、５分間かけてチオニルクロリド（４，０ｍ
ｍ、５５ミリモル）を加え１次に。

ジメチルホルムアミド（０，２ｍｍ、２．５ミリモル）
を加えた。溶液を４５−５５℃で２．５時間加熱した１
゜ ｂ）イブプロフェンのＳ−エチルラクテートエステル 酸クロリドを室温にまで冷却し、４０ ｍｂａｒ、２５℃で真空濃縮し５０ｍｍにした。

ヘプタン（５０ｍｇ、ふるい乾燥したもの）を加え、こ
の溶液を５０　ｍ　１１に濃縮した。ヘプタン（〜５０
　ｍ　Ｑ　）を加え最終容量１００ｍＱとした。ヘプタ
ン（１５０ｍｍ）中１Ｍ溶液としてトリメチルアミン（
８，８５ｍｍ、１５０ミリモル）又はジメチルエチルア
ミン（１６，２ｍ１２，１５０ミリモル）の溶液を、室
温で１０分間かけて加えた。

混合物を室温で１．５〜２時間攪拌した２゜溶液を一７
８℃に冷却した１反応溶液を一７５℃以下に保ちなから
Ｓ−エチルラクテート３（６，８ｍｍ、６０ミリモル）
を１０〜１５分間かけて滴加した。スラリーを−７８〜
−７５℃で３０分間攪拌した。イブプロフェンのＳ−エ
チルラクテートエステルのジアステレオマーエステル比
は９７：３Ｓ／Ｒである事が判明した４゜ 反応完了後、混合物を一１０℃に加温 し、３−ジメチルアミノプロピルアミン５（０，６３ｍ
ｍ、５．０ミリモル）を加えた。混合物を室温にまで加
温した。

工程（１ｂ）の白色スラリーに２Ｎ水性塩酸（１００ｍ
ｍ）を、５分間かけて加えた。

温度を２０−２５℃に保った。混合物を１５分間良く攪
拌し、層を分離した。ペプタン溶液を１Ｍ水性トリメチ
ルアミン（１００ｍｍ）で洗浄した。層を分離し、ヘプ
タン溶液を水洗した（５０ｍｍ）、アセトニトリル（１
２５ｍ　Ｑ　）を加え、混合物を０℃に冷却した。水酸
化リチウム−水和物（６，３ｇ、１５０ミリモル）を水
（１２５ｍｍ）に溶かした水溶液を、５分間かけ１反応
温度を０〜５℃に保ちながら加えた。二相混合物を５℃
で１６時間又は、ケン化６が完了するまで、はげしく攪
拌した。

混合物を室温にまで加温し、層を分離した。ヘプタン層
を水洗した（１００ｍｍ）。

合併した水性層にヘキサン（２５０ｍ１２）を加え、６
Ｎ水性塩酸（２５−３０ｍｍ）を。

温度く２５℃に保ちながら加えた。混合物を良く攪拌し
層を分離した６水性層（下層）をヘキサン（５０ｍｍ）
で洗浄した。合併したヘキサン層を水洗しく５０ｍｍ）
、ヘキサン溶液を濃縮し乾燥した。イブプロフェンを、
９４．５：５．５工ナンチオマー’Ｓ／Ｒ混合物として
、白色固形物で得た。

■、酸クロリド形成は、反応溶液の一部をメタノール中
でクエンチングして検定し た。メタノール溶液を５０℃で数分加 温し、ＨＰ　Ｌ　Ｃ：　Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ　Ｃ−８，
４，６ｍｍＸ　１５０ｍｍ　：　　６０　：　４０　：
０．１アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸；１．５
ｍＱ／分；２３０ｎｍで検定、イブプロフェン、３．６
４分イブプロフェンメチルエステル、８．０分、酸ク ロリドの形成はイブプロフェンが１工リア％以下が残っ
た時完了した。

２、ケテン形成は赤外吸収スペクトル（ＩＲ）で追跡し
た。０．１５−０．２５ｍｍをＩＲ用セル中に入れた（
ヘプタンをレファレンスに用いた）、酸クロリド力ルボ
ニルピーク（１７９０ａｍ−１）が消失し。

ケテンピーク　（２１００ｃ　ｍ−１）が強くなった。

反応及び検定中、イブプロフェン無水物がＩＲで観察さ
れた（２本のピーク、１７４０及び１８１０ｃｍ−’）
。

３、　Ａｌｄｒｉｃｈ　　Ｓ−エチルラクテートを蒸留
しくす、　ｐ、　５５−５７℃／１３−１５ｍｂａｒ）
エタノール及び二量体物質を除去した。前留分１０％を
除き、物質の １０％が蒸留フラスコ中に残った。

４、反応混合物の一部をメタノールに加えて反応を検定
した。（未反応ケテンがイブプロフェンメチルエステル
に変換した）。

ＨＰＬＣ分析でメチルエステルが〈１ 工リア％になった時反応が完了した： Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ　Ｃ−８：４．６ｍｍＸ１５０＋＊
ｍ；７０　：　３０　：　０．１、アセトニトリル−水
−トリフルオロ酢酸；１．５ｍＱ／分；２３０ｎｍ、イ
ブプロフェンメチルエステル、４．３分；　Ｓ−イブプ
ロフェンＳ−エチルラクテートエステル、６．０分；Ｒ
−イブプロフェンＳ−エチルラクテートエステル、６．
３５分；イブプロフ ェン無水物、２３分（２本の未分割ジアステレオマーピ
ーク）。反応のジアス テレオ選択性はＨＰＬＣ分析で測定： Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ　Ｃ−８；　６０　：　４０　：　
０．１アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸；１、５
　ｍ　Ｑ　／分；　２３０ｎｍ；　Ｓ−イブプロフェン
Ｓ−エチルラクテートエステル。

１２．５４分；Ｒ−イブプロフェンＳ−エチルラクテー
トエステル、１３．４分。ジアステレオマー混合物は一
般に、９６：４〜９７：３　　ｓ、Ｓ／Ｒ，Ｓの範囲で
あった。

５、ジアステレオマーエステルを加水分解する前にイブ
プロフェン無水物が形成された場合には、これを除去す
る必要があった。典形的には反応物質中の残留水分によ
り、本則生成物が本反応で２−５工リア％生成した。３
−ジメチル−アミノ−プロピルアミンを、反応混合物中
に存 在するイブプロフェン無水物のエリア ％に比べて、１００モル％過剰加えた。

Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ　Ｃ−８，４，６ｍｍＸ１５０ｍｍ
；７０：３０：０．１アセトニトリル−水−トリフルオ
ロ酢酸；１．５ｍＡ／分；２３０ｎｍ　；エステル、５
．５分；無水物、２０分。

６、エステルのケン化はＨＰＬＣで追跡した：　Ｍｉｃ
ｒｏｓｏｒｂ　Ｃ−８，７０：　３０　：０．１　　ア
セトニトリル−水−トリフルオロ酢酸；　１．５ｍ１２
／分、２３０ｎｍ；イブプロフェン、２．４分；イブプ
ロフ ェン−乳酸エステル、２．９分；　Ｓ−及び尺−イブプ
ロフェン且−エチルラクテートエステル、それぞれ５．
８分及び ６．１分。く１工リア％のエステル及び半エステルが残
留した時反応が完了した。

７、遊離酸のキラル検定は、１０ｍｇの丸底フラスコ中
、２０ｍｇの試料をイソプロピルアセテート（２ｍｇ、
ふるい乾燥したもの）に溶かして行った。カルボニルジ
イミダゾール（イソプロピルアセテート溶液中１．０Ｍ
として１．０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１５分間攪
拌した。

ベンジルアミン（１１，７ｍｃＱ）をシリンジで加え、
溶液を室温で３０−６０分間攪拌した。イソプロピルア
セテート溶液を分液ロートに移し、３　ｍ　Ｑのイソプ
ロピルアセテートでリンスした。これを２Ｎ水性塩酸（
１０ｍＭ）、５％水性炭酸水素ナトリウム水溶液（１０
ｍＭ）、食塩水（１０ｍｇ）でそれぞれ洗浄し た。イソプロピルアセテート層（上層）を取り、シリカ
ゲルカートリッジ（Ｓｅｐ−Ｐ　ａ　ｋ　、　ｔｌｈａ
ｔｍａｎ）中を通過させた。カートリッジはイソプロピ
ルアセテート （５ｍｇ）でリンスした。合併した流出液を濃縮し乾燥
し残渣をヘキサンーイソプロバノール（９：１．２０ｍ
Ｑ）に溶かした。パークルＬ−フェニルグリシンコバレ
ントカラム（Ｒｅｇｉｓ）を用いて試料のキラル性を調
べた；９７：３ヘキサン−イソプロパツール；　１．８
ｍＡ／分；２３０ｎｍ；Ｒ−イブプロフェンベンズアミ
ド、１５．５分；Ｓ−イブプロフェンベンズアミド、１
７．７分。

失薯［二Ｉ 実施例１の一般法に従い、工程ｌｂ中、適切な酸クロリ
ドの当量を置換し、以下に示すアルキルラクテート又は
ラクタミド及び溶媒の当量を用いて、以下に示す構造式
（Ｖ）のエステルを濃厚ジアステレオマ一対物質として
製造した。

−Ｒ （Ｖ） ４−インブチルフェニル ４−インブチルフェニル ４−イソブチルフェニル ４−ニトロフェニル ４−ニトロフェニル ４−メトキシフェニル ４−メトキシフェニル フェニル フェニル フェニル ２−（６−メトキシフェル） ２−（６−メトキシタフチル） メチル メチル メチル メチル メチル メチル メチル メチル メチル エチルメ チルメ チル Ｓ−エチルラクテート Ｒ−インブチルラクテート Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルラクトアミド Ｓ−エチルラクテート Ｒ−イソブチルラクテート Ｓ−エチルラクテート Ｒ−イソブチルラクテート Ｓ−エチルラクテート Ｒ−イソブチルラクテート Ｓ−エチルラクテート Ｓ−エチルラクテート Ｒ−イソブチルラクテート 溶媒 トルエン トルエン ヘキサン トルエン トルエン トルエン トルエン トルエン トルエン トルエント ルエント ルエンジ アステレオマー ９４：６ＳＳ／ＲＳ ９４　　　：６　　　ＲＲ／ＳＲ ９４：６ＳＳ／ＲＳ ９２、７：　　７．３旦且／凡旦 ９５　　　：５　　　ＲＲ／ＳＲ ９３、３：　　６．７　　Ｓ　　Ｓ／Ｒ　　Ｓ９３、９
：　　６．１基人／旦Ｒ ９３、８：　　６．２　　Ｓ　　Ｓ／Ｒ　　Ｓ９４、０
：　　６．Ｏ　　Ｒ　　Ｒ／Ｓ　　Ｒ９５、ｌ：４．９
且旦／基旦 ９０：１０　　　且旦／久且 ８９、５：１０．５　　Ｒ　　Ｒ／Ｓ　　Ｒ４２３− 手続補正書 （方式） ％式％ ２、発明の名称 ３、補正をする者 ５件との関係 平成２年特許願第８４７５２号 カルボン酸の分割

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のケテンを光学活性α−ヒドロキシエステル又は、α−
   ヒドロキシ三級アミド（ＲＯＨ）（III）と、無極性溶
   媒中、ケテン１モルあたり、最高１０モルまでの三級ア
   ミン（IV）の存在下、−８０℃〜２５℃の温度範囲で反
   応せしめ光学活性エステル（Ｖ）を得る事を特徴とする
   式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） を有する光学活性エステル又は、それが高濃度に存在す
   る混合物の製造方法 （式中の Ｒ＿１及びＲ＿２は同一でないという条件下各々独立し
   て、 ａ：基Ｘで置換されたＣ＿１＿−＿１＿０アルキル；ｂ
   ：アリール部分が、基Ｘで置換された Ｃ＿６＿−＿１＿０アリール又はＣ＿７＿−＿１＿１ア
   ラールキル； ｃ：基Ｘで置換されたＣ＿５＿−＿９シクロアルキル； ｄ：基Ｘで置換されたＣ＿２＿−＿１＿０アルケニル；
   ｅ：基Ｘで置換されたＣ＿２＿−＿１＿０アルキニル；
   ｆ：Ｃ＿１＿−＿５アルキロキシ； ｇ：Ｃ＿１＿−＿５アルキルチオ； から選ばれた基； Ｒはα−ヒドロキシエステル又はα−ヒドロキシ三級ア
   ミド（ＲＯＨ）（III）の有機遊離基； ＸはＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アル
   コキシ、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿５アシロキシ、Ｃ＿１
   ＿−＿５アシルアミノ、Ｃ＿１＿−＿５アシル、トリア
   ルキルシロキシ；である）。 ２、ケテンに対するアミン（IV）のモル 比が、ケテン１モルに対し０．０１〜１．０モルである
   請求項１記載の方法。 ３、Ｒ＿１及びＲ＿２がＣ＿１＿−＿５アルキル、フェ
   ニル又はフェニル部分が任意にＸで置換され、ＸがＣ＿
   １＿−＿５アルキルであるフェニルＣ＿１＿−＿３アル
   キルより選択された基である請求項２記載の方法。 ４、ａ．Ｒ＿１が４−イソブチルフェニル、Ｒ＿２がメ
   チル； ｂ．Ｒ＿１が４−ニトロフェニル、Ｒ＿２がメチル； ｃ．Ｒ＿１が４−メトキシフェニル、Ｒ＿２がメチル； ｄ．Ｒ＿１がフェニル、Ｒ＿２がメチル； ｅ．Ｒ＿１がフェニル、Ｒ＿２がエチル； ｆ．Ｒ＿１が２−（６−メトキシナフチ ル）、Ｒ＿２がメチル である請求項３記載の方法。 ５、光学活性アルコールがＣ＿１＿−＿５アルキル、フ
   ェニル、若しくは、ベンジルラクテート又はα−ヒドロ
   キシラクトンより選択されたα−ヒドロキシエステル（
   ＲＯＨ）である請求項４記載の方法。 ６、α−ヒドロキシエステル（ＲＯＨ） が￥Ｓ￥（−）エチルラクテートであり生成した化合物
   （Ｖ）がＳ−イブプロフェンのＳ−エチルラクテートエ
   ステルである請求項５記載の方法。 ７、光学活性アルコール（ＲＯＨ）が、 Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ＿１＿−＿５アルキル）ラクタミド又は
   Ｎ，Ｎ−ジアリールラクタミドより選択されたα−ヒド
   ロキシ三級アミドである請求項４記載の方法。 ８、三級アミンがトリエチルアミン、ジ メチルエチルアミン、トリエチルアミン、又は１，４−
   ジアゾビシクロ−［２，２，２］−オクタンより選択さ
   れたものであり、無極性溶媒がヘキサン、ヘプタン、ト
   ルエン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒ
   ドロフラン、又はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルよ
   り選択されたものである請求項６記載の方法。 ９、三級アミンがトリメチルアミン、又 はジメチルエチルアミンであり、溶媒がヘキサン、ヘプ
   タン、又はトルエン、温度が約−７５℃である請求項８
   記載の方法。 １０、更に、エステル（Ｖ）を加水分解し てカルボン酸（ I ）を得る事を特徴とする請求項１記
   載の方法。