JPH0643370B2 - カルボン酸の分割 - Google Patents
カルボン酸の分割Info
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- JPH0643370B2 JPH0643370B2 JP2084752A JP8475290A JPH0643370B2 JP H0643370 B2 JPH0643370 B2 JP H0643370B2 JP 2084752 A JP2084752 A JP 2084752A JP 8475290 A JP8475290 A JP 8475290A JP H0643370 B2 JPH0643370 B2 JP H0643370B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
-
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/46—Preparation of carboxylic acid esters from ketenes or polyketenes
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
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- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 薬理特性は一般に、特定の立体化学に依存しており、ア
ルファキラル炭素を有するカルボン酸のラセミ混合物の
分割は有用な化学的方法である。
ルファキラル炭素を有するカルボン酸のラセミ混合物の
分割は有用な化学的方法である。
Ruechardt（米国特許４，６９１，０２０）は、ケテン
のカルボン酸同族体から誘導したケテンに光学活性アル
コールを三級アミンの存在下付加させ、対応するジアス
テレオマーのエステルを得た後、光学活性カルボン酸に
変換する事を記述している。Ruechardtはメントールの
如きテルペンアルコール及び特定のアミノアルコール
も、これに適合できると述べているが、１−アリールＣ
1-4アルカン−１−オール類が好ましいと記述してい
る。Ruechardtの方法は一般に、ケテン１モルあたり
０．５〜１モルのアミン濃度でトリアルキルアミンを用
いている。しかしながら、０．１モルアミンより低い濃
度で十分であると言われている。Ruechardtは光学的収
率が３０％以下にならず、ほとんどの場合、７０〜８０
％であると報告している。
のカルボン酸同族体から誘導したケテンに光学活性アル
コールを三級アミンの存在下付加させ、対応するジアス
テレオマーのエステルを得た後、光学活性カルボン酸に
変換する事を記述している。Ruechardtはメントールの
如きテルペンアルコール及び特定のアミノアルコール
も、これに適合できると述べているが、１−アリールＣ
1-4アルカン−１−オール類が好ましいと記述してい
る。Ruechardtの方法は一般に、ケテン１モルあたり
０．５〜１モルのアミン濃度でトリアルキルアミンを用
いている。しかしながら、０．１モルアミンより低い濃
度で十分であると言われている。Ruechardtは光学的収
率が３０％以下にならず、ほとんどの場合、７０〜８０
％であると報告している。
商業的分割には、容易に入手でき、低価のアルコールを
用い、光学純度が少くとも９０％となる事が非常に望ま
しい。この点に関して、Ruechardtが必要とするアルコ
ールは、所望する程には広く市販されておらず、低価で
はない。本発明の目的は、光学活性カルボン酸を、より
経済的かつ、簡単な方法で製造し、従来よりも高い光学
純度を得る事である。
用い、光学純度が少くとも９０％となる事が非常に望ま
しい。この点に関して、Ruechardtが必要とするアルコ
ールは、所望する程には広く市販されておらず、低価で
はない。本発明の目的は、光学活性カルボン酸を、より
経済的かつ、簡単な方法で製造し、従来よりも高い光学
純度を得る事である。
本発明は、式（II）： のケテンを、光学活性α−ヒドロキシエステル又はα−
ヒドロキシ三級アミド（ＲＯＨ）（III）と、無極性溶
媒中、ケテン１モルあたり、最高１０モルまでの四級ア
ミン（IV）の存在下、−８０°〜２５℃の温度範囲で反
応せしめジアステルオマーエステル（Ｖ）： の対混合物を得、ジアステレオマーエステルを分離し、
続いてカルボン酸（Ｉ）に変換する事を特徴とする構造
式（Ｉ）： を有するカルボン酸の製造方法である（上式中のＲ１及
びＲ２は同一でないという条件下で各々独立して、 ａ：基Ｘで任意に置換されたＣ1-10アルキル； ｂ：アリール部分が基Ｘで任意に置換され、Ｎ、Ｏ、又
はＳの如き、１〜２のヘテロ原子を任意に含むＣ6-10ア
リール又はＣ7-11アラルキル； ｃ：基Ｘで任意に置換されたＣ5-8シクロアルキル； ｄ：基Ｘで任意に置換されたＣ2-10アルケニル； ｅ：基Ｘで任意に置換されたＣ2-10アルキニル； ｆ：Ｃ1-5アルキルオキシ； ｇ：Ｃ1-5アルキルチオ； ＸはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、
Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ、Ｃ1-5アシ
ル、又はトリアルキルシロキシ； Ｒはα−ヒドロキシエステル又はα−ヒドロキシ三級ア
ミド（ＲＯＨ）（III）の有機遊離基である）。
ヒドロキシ三級アミド（ＲＯＨ）（III）と、無極性溶
媒中、ケテン１モルあたり、最高１０モルまでの四級ア
ミン（IV）の存在下、−８０°〜２５℃の温度範囲で反
応せしめジアステルオマーエステル（Ｖ）： の対混合物を得、ジアステレオマーエステルを分離し、
続いてカルボン酸（Ｉ）に変換する事を特徴とする構造
式（Ｉ）： を有するカルボン酸の製造方法である（上式中のＲ１及
びＲ２は同一でないという条件下で各々独立して、 ａ：基Ｘで任意に置換されたＣ1-10アルキル； ｂ：アリール部分が基Ｘで任意に置換され、Ｎ、Ｏ、又
はＳの如き、１〜２のヘテロ原子を任意に含むＣ6-10ア
リール又はＣ7-11アラルキル； ｃ：基Ｘで任意に置換されたＣ5-8シクロアルキル； ｄ：基Ｘで任意に置換されたＣ2-10アルケニル； ｅ：基Ｘで任意に置換されたＣ2-10アルキニル； ｆ：Ｃ1-5アルキルオキシ； ｇ：Ｃ1-5アルキルチオ； ＸはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、
Ｃ1-5アシルオキシ、Ｃ1-5アシルアミノ、Ｃ1-5アシ
ル、又はトリアルキルシロキシ； Ｒはα−ヒドロキシエステル又はα−ヒドロキシ三級ア
ミド（ＲＯＨ）（III）の有機遊離基である）。
本出願における基、アルキル、アルケニル又はアルキニ
ルは直鎖又は枝鎖である。
ルは直鎖又は枝鎖である。
式（II）の出発物質ケテンは基、Ｒ１及びＲ２を有し、
これらは安定なケテンを維持するいずれの基であっても
よく、α−ヒドロキシエステル（III）とは反応しない
ものである。Ｒ１及びＲ２は構造的に異るものでＲ１も
Ｒ２も水素ではないのが条件である。ヒドロキシの如き
置換基は、例えばトリアルキルシリロキシ部分を形成さ
せるような保護形でＲ１又はＲ２に含まれる事は当業者
間では認められよう。T.W.Greenによるテキスト、Prote
ctive Groups In Organic Synthesis John Wiley & Son
s,N.Y.(1981)には保護の一般法が記述されている。Ｒ１
及びＲ２はＣ1-6アルキル、基Ｘで任意に置換されたＣ
6-10アリール又はＣ7-11アラルキル、基Ｘで任意に置換
されたＣ5-8シクロアルキルが望ましく、ここで基Ｘは
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-5ア
シルオキシ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アシルアミノ及びトリ
アルキルシリロキシである。基Ｒ１及びＲ２を更に説明
すれば、Ｃ1-6アルキル、Ｘで任意に置換されたフェニ
ル、Ｘで任意に置換されたナフチル、Ｘで置換されたフ
ェニルＣ1-3アルキルでありここでＸはＣ1-6アルキルで
ある。
これらは安定なケテンを維持するいずれの基であっても
よく、α−ヒドロキシエステル（III）とは反応しない
ものである。Ｒ１及びＲ２は構造的に異るものでＲ１も
Ｒ２も水素ではないのが条件である。ヒドロキシの如き
置換基は、例えばトリアルキルシリロキシ部分を形成さ
せるような保護形でＲ１又はＲ２に含まれる事は当業者
間では認められよう。T.W.Greenによるテキスト、Prote
ctive Groups In Organic Synthesis John Wiley & Son
s,N.Y.(1981)には保護の一般法が記述されている。Ｒ１
及びＲ２はＣ1-6アルキル、基Ｘで任意に置換されたＣ
6-10アリール又はＣ7-11アラルキル、基Ｘで任意に置換
されたＣ5-8シクロアルキルが望ましく、ここで基Ｘは
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-5ア
シルオキシ、Ｃ1-5アシル、Ｃ1-5アシルアミノ及びトリ
アルキルシリロキシである。基Ｒ１及びＲ２を更に説明
すれば、Ｃ1-6アルキル、Ｘで任意に置換されたフェニ
ル、Ｘで任意に置換されたナフチル、Ｘで置換されたフ
ェニルＣ1-3アルキルでありここでＸはＣ1-6アルキルで
ある。
出発物質のケテンを具体的に例示すれば以下の化合物
（II）である。
（II）である。
ａ．Ｒ１が４−イソブチルフェニル、Ｒ２がＣＨ３； ｂ．Ｒ１が４−ニトロフェニル、Ｒ２がメチル； ｃ．Ｒ１が４−メトキシフェニル、Ｒ２がメチル； ｄ．Ｒ１がフェニル、Ｒ２がメチル； ｅ．Ｒ１がフェニル、Ｒ２がエチル； ｆ．Ｒ１が２−（６−メトキシナフチル）、Ｒ２がメチ
ル。
ル。
ケテン官能基と反応する水酸基以外の基を有しない条件
でいくつかの光学活性α−ヒドロキシエステル又はα−
ヒドロキシ三級アミン（III）を用いる事ができる。α
−ヒドロキシエステルは、例えばアルキル、フェニル又
はベンジルラクテートの如きラクテートエステル、又は
α−ヒドロキシラクトンが望ましい。α−ヒドロキシエ
ステルは、イソブチル、エチル、メチル、イソプロピル
又はベンジルラクテート又はパントラクトンがさらに望
ましい。α−ヒドロキシ三級アミドは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
1-5アルキル）ラクタミド又はＮ，Ｎ−ジアリールラク
タミドが望ましい。α−ヒドロキシ三級アミドは、Ｎ，
Ｎ−ジメチルラクタミドがさらに望ましい。
でいくつかの光学活性α−ヒドロキシエステル又はα−
ヒドロキシ三級アミン（III）を用いる事ができる。α
−ヒドロキシエステルは、例えばアルキル、フェニル又
はベンジルラクテートの如きラクテートエステル、又は
α−ヒドロキシラクトンが望ましい。α−ヒドロキシエ
ステルは、イソブチル、エチル、メチル、イソプロピル
又はベンジルラクテート又はパントラクトンがさらに望
ましい。α−ヒドロキシ三級アミドは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
1-5アルキル）ラクタミド又はＮ，Ｎ−ジアリールラク
タミドが望ましい。α−ヒドロキシ三級アミドは、Ｎ，
Ｎ−ジメチルラクタミドがさらに望ましい。
所望される三級アミンは非環式鎖又は環式トリアルキル
アミンである。望ましいアミンは、トリメチルアミン、
ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジ
アゾビシクロ−［2,2,2］−オクタン（DABCO）又はＮ−
メチルピロリジンの如きトリ（Ｃ1-5アルキル）アミン
である。アミンの存在は本発明の工程では限定されな
い。約−４５℃以上の温度で、キラルアルコールとして
アルキルラクテートを用いるといずれのアミンも存在し
ない場合ジアステレオマーの比は８０：２０である事が
観察された。ケテン１モルに対し、三級アミン0.01〜１
０モルの割合でアミンを存在せしめるのが望ましい。最
良の比は、ケテン１モルに対し0.01〜2.0モルのアミン
を用いる場合である。
アミンである。望ましいアミンは、トリメチルアミン、
ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジ
アゾビシクロ−［2,2,2］−オクタン（DABCO）又はＮ−
メチルピロリジンの如きトリ（Ｃ1-5アルキル）アミン
である。アミンの存在は本発明の工程では限定されな
い。約−４５℃以上の温度で、キラルアルコールとして
アルキルラクテートを用いるといずれのアミンも存在し
ない場合ジアステレオマーの比は８０：２０である事が
観察された。ケテン１モルに対し、三級アミン0.01〜１
０モルの割合でアミンを存在せしめるのが望ましい。最
良の比は、ケテン１モルに対し0.01〜2.0モルのアミン
を用いる場合である。
本反応に望ましい溶媒は、反応成分に対して不活性な非
プロトン性溶媒である。このような溶媒の例としては、
ヘキサン、ヘプタン、トルエン、又はシクロヘキサンの
如き炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの如き、エー
テル性溶媒である。望ましい溶媒はヘキサン、ヘプタ
ン、及びトルエンである。
プロトン性溶媒である。このような溶媒の例としては、
ヘキサン、ヘプタン、トルエン、又はシクロヘキサンの
如き炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの如き、エー
テル性溶媒である。望ましい溶媒はヘキサン、ヘプタ
ン、及びトルエンである。
本発明の方法において、α−ヒドロキシエステル又は、
α−ヒドロキシ三級アミド（III）をケテン（II）の溶
液中に加える。α−ヒドロキシエステル又はα−ヒドロ
キシ三級アミドに対するケテンの比は、１〜1.5である
が１〜1.2が望ましく、約１：１が最良である。添加時
の温度は−８０°〜室温である。望ましい温度は約−７
５℃である。ケテンの濃度は1.0Ｍ〜0.01Ｍの範囲であ
る。低濃度では、ジアステレオマー過剰（ｄ．ｅ．）と
なる。反応混合物を約0.5〜2.0時間熟成させ、一部を採
取してＨＰＬＣで調べる。反応完了後、生成物ジアステ
レオマーエステル（Ｖ）を分離し、クロマトグラフィー
分離の如き、既知で常法のジアステレオマー分離法で取
る。各々のジアステレオマーエステルは、例えば、エス
テルを酢酸中に溶かし、６Ｎ又は２Ｎ ＨＣｌと加温す
る如き酸性加水分解条件下でカルボン酸（Ｉ）に加水分
解される。エステルは例えば、水性水酸化リチウムの如
き塩基性条件下で処理し、次に鉱酸と処理する。
α−ヒドロキシ三級アミド（III）をケテン（II）の溶
液中に加える。α−ヒドロキシエステル又はα−ヒドロ
キシ三級アミドに対するケテンの比は、１〜1.5である
が１〜1.2が望ましく、約１：１が最良である。添加時
の温度は−８０°〜室温である。望ましい温度は約−７
５℃である。ケテンの濃度は1.0Ｍ〜0.01Ｍの範囲であ
る。低濃度では、ジアステレオマー過剰（ｄ．ｅ．）と
なる。反応混合物を約0.5〜2.0時間熟成させ、一部を採
取してＨＰＬＣで調べる。反応完了後、生成物ジアステ
レオマーエステル（Ｖ）を分離し、クロマトグラフィー
分離の如き、既知で常法のジアステレオマー分離法で取
る。各々のジアステレオマーエステルは、例えば、エス
テルを酢酸中に溶かし、６Ｎ又は２Ｎ ＨＣｌと加温す
る如き酸性加水分解条件下でカルボン酸（Ｉ）に加水分
解される。エステルは例えば、水性水酸化リチウムの如
き塩基性条件下で処理し、次に鉱酸と処理する。
化合物（Ｉ）がイブプロフェンである場合、本方法によ
る光学純度は９０％以上であり典形的には約９７％であ
る。α−ヒドロキシエステルとしてＲ−パントラクトン
を用いる場合、イブプロフェンの光学純度は１００％で
あった（Ｒ又はＳは立体配置を表わす）。
る光学純度は９０％以上であり典形的には約９７％であ
る。α−ヒドロキシエステルとしてＲ−パントラクトン
を用いる場合、イブプロフェンの光学純度は１００％で
あった（Ｒ又はＳは立体配置を表わす）。
用いた光学活性α−ヒドロキシエステル又はα−ヒドロ
キシ三級アミドは容易に入手でき、低価である事が本発
明の利点である。
キシ三級アミドは容易に入手でき、低価である事が本発
明の利点である。
ケテン（II）は、常法の、酸から酸ハライドへの変換、
続いて酸クロリドとアミン塩基との反応により、各々の
ラセミ体カルボン酸（Ｉ）から容易に製造できる。
続いて酸クロリドとアミン塩基との反応により、各々の
ラセミ体カルボン酸（Ｉ）から容易に製造できる。
実施例１ Ｓ−イブプロフェンの製造 ａ）Ｒ／Ｓ−イブプロフェン酸クロリド スターラー、濃縮器、温度計を付けた５００ｍｌの３頚
フラスコ中でヘプタン（１０５ｍｌ、３Ａモレキュラー
シーブによるふるい乾燥したもの、ＫＦ＝6.0ｍｃｇ／
ｍｌ）を加え、Ｒ／Ｓ−イブプロフェン（10.3ｇ、５０
ミリモル）を懸濁させた。窒素気流下、５分間かけてチ
オニルクロリド（4.0ｍｌ、５５ミリモル）を加え、次
に、ジメチルホルムアミド（0.2ｍｌ、2.5ミリモル）を
加えた。溶液を４５−５５℃で2.5時間加熱した１。
フラスコ中でヘプタン（１０５ｍｌ、３Ａモレキュラー
シーブによるふるい乾燥したもの、ＫＦ＝6.0ｍｃｇ／
ｍｌ）を加え、Ｒ／Ｓ−イブプロフェン（10.3ｇ、５０
ミリモル）を懸濁させた。窒素気流下、５分間かけてチ
オニルクロリド（4.0ｍｌ、５５ミリモル）を加え、次
に、ジメチルホルムアミド（0.2ｍｌ、2.5ミリモル）を
加えた。溶液を４５−５５℃で2.5時間加熱した１。
ｂ）イブプロフェンのＳ−エチルラクテートエステル 酸クロリドを室温にまで冷却し、４０mbar、２５℃で真
空濃縮し５０ｍｌにした。ヘプタン（５０ｍｌ、ふるい
乾燥したもの）を加え、この溶液を５０ｍｌに濃縮し
た。ヘプタン（〜５０ｍｌ）を加え最終容量１００ｍｌ
とした。ヘプタン（１５０ｍｌ）中１Ｍ溶液としてトリ
メチルアミン（8.85ｍｌ、１５０ミリモル）又はジメチ
ルエチルアミン（16.2ｍｌ、１５０ミリモル）の溶液
を、室温で１０分間かけて加えた。
空濃縮し５０ｍｌにした。ヘプタン（５０ｍｌ、ふるい
乾燥したもの）を加え、この溶液を５０ｍｌに濃縮し
た。ヘプタン（〜５０ｍｌ）を加え最終容量１００ｍｌ
とした。ヘプタン（１５０ｍｌ）中１Ｍ溶液としてトリ
メチルアミン（8.85ｍｌ、１５０ミリモル）又はジメチ
ルエチルアミン（16.2ｍｌ、１５０ミリモル）の溶液
を、室温で１０分間かけて加えた。
混合物を室温で1.5〜２時間撹拌した２。
溶液を−７８℃に冷却した。反応溶液を−７５℃以下に
保ちながらＳ−エチルラクテート３（6.8ｍｌ、６０ミ
リモル）を１０〜１５分間かけて滴加した。スラリーを
−７８〜−７５℃で３０分間撹拌した。イブプロフェン
のＳ−エチルラクテートエステルのジアステレオマーエ
ステル比は９７：３Ｓ／Ｒである事が判明した４。
保ちながらＳ−エチルラクテート３（6.8ｍｌ、６０ミ
リモル）を１０〜１５分間かけて滴加した。スラリーを
−７８〜−７５℃で３０分間撹拌した。イブプロフェン
のＳ−エチルラクテートエステルのジアステレオマーエ
ステル比は９７：３Ｓ／Ｒである事が判明した４。
反応完了後、混合物を−１０℃に加温し、３−ジメチル
アミノプロピルアミン５（0.63ｍｌ、5.0ミリモル）を
加えた。混合物を室温にまで加温した。
アミノプロピルアミン５（0.63ｍｌ、5.0ミリモル）を
加えた。混合物を室温にまで加温した。
ｃ）Ｓ−イブプロフェン 工程（１ｂ）の白色スラリーに２Ｎ水性塩酸（１００ｍ
ｌ）を、５分間かけて加えた。温度を２０−２５℃に保
った。混合物を１５分間良く撹拌し、層を分離した。ペ
プタン溶液を１Ｍ水性トリメチルアミン（１００ｍｌ）
で洗浄した。層を分離し、ヘプタン溶液を水洗した（５
０ｍｌ）。アセトニトリル（１２５ｍｌ）を加え、混合
物を０℃に冷却した。水酸化リチウム−水和物（6.3
ｇ、１５０ミリモル）を水（１２５ｍｌ）に溶かした水
溶液を、５分間かけ、反応温度を０〜５℃に保ちながら
加えた。二相混合物を５℃で１６時間又は、ケン化６が
完了するまで、はげしく撹拌した。
ｌ）を、５分間かけて加えた。温度を２０−２５℃に保
った。混合物を１５分間良く撹拌し、層を分離した。ペ
プタン溶液を１Ｍ水性トリメチルアミン（１００ｍｌ）
で洗浄した。層を分離し、ヘプタン溶液を水洗した（５
０ｍｌ）。アセトニトリル（１２５ｍｌ）を加え、混合
物を０℃に冷却した。水酸化リチウム−水和物（6.3
ｇ、１５０ミリモル）を水（１２５ｍｌ）に溶かした水
溶液を、５分間かけ、反応温度を０〜５℃に保ちながら
加えた。二相混合物を５℃で１６時間又は、ケン化６が
完了するまで、はげしく撹拌した。
混合物を室温にまで加温し、層を分離した。ヘプタン層
を水洗した（１００ｍｌ）。合併した水性層にヘキサン
（２５０ｍｌ）を加え、６Ｎ水性塩酸（２５−３０ｍ
ｌ）を、温度＜２５℃に保ちながら加えた。混合物を良
く撹拌し層を分離した。水性層（下層）をヘキサン（５
０ｍｌ）で洗浄した。合併したヘキサン層を水洗し（５
０ｍｌ）、ヘキサン溶液を濃縮し乾燥した。イブプロフ
ェンを、94.5：5.5エナンチオマー７Ｓ／Ｒ混合物とし
て、白色固形物で得た。
を水洗した（１００ｍｌ）。合併した水性層にヘキサン
（２５０ｍｌ）を加え、６Ｎ水性塩酸（２５−３０ｍ
ｌ）を、温度＜２５℃に保ちながら加えた。混合物を良
く撹拌し層を分離した。水性層（下層）をヘキサン（５
０ｍｌ）で洗浄した。合併したヘキサン層を水洗し（５
０ｍｌ）、ヘキサン溶液を濃縮し乾燥した。イブプロフ
ェンを、94.5：5.5エナンチオマー７Ｓ／Ｒ混合物とし
て、白色固形物で得た。
１．酸クロリド形成は、反応溶液の一部をメタノール中
でクエンチングして検定した。メタノール溶液を５０℃
で数分加温し、ＨＰＬＣ：MicrosorbＣ−８、4.6ｍｍ×
１５０ｍｍ；６０：４０：0.1アセトニトリル−水−ト
リフルオロ酢酸；1.5ml／分；２３０ｎｍで検定、イブ
プロフェン、3.64分イブプロフェンメチルエステル、8.
0分。酸クロリドの形成はイブプロフェンが１エリア％
以下が残った時完了した。
でクエンチングして検定した。メタノール溶液を５０℃
で数分加温し、ＨＰＬＣ：MicrosorbＣ−８、4.6ｍｍ×
１５０ｍｍ；６０：４０：0.1アセトニトリル−水−ト
リフルオロ酢酸；1.5ml／分；２３０ｎｍで検定、イブ
プロフェン、3.64分イブプロフェンメチルエステル、8.
0分。酸クロリドの形成はイブプロフェンが１エリア％
以下が残った時完了した。
２．ケテン形成は赤外吸収スペクトル（ＩＲ）で追跡し
た。0.15−0.25ｍｌをＩＲ用セル中に入れた（ヘプタン
をレファレンスに用いた）。酸クロリドカルボニルピー
ク（１７９０ｃｍ-1）が消失し、ケテンピーク（２１０
０ｃｍ-1）が強くなった。反応及び検定中、イブプロフ
ェン無水物がＩＲで観察された（２本のピーク、１７４
０及び１８１０ｃｍ-1）。
た。0.15−0.25ｍｌをＩＲ用セル中に入れた（ヘプタン
をレファレンスに用いた）。酸クロリドカルボニルピー
ク（１７９０ｃｍ-1）が消失し、ケテンピーク（２１０
０ｃｍ-1）が強くなった。反応及び検定中、イブプロフ
ェン無水物がＩＲで観察された（２本のピーク、１７４
０及び１８１０ｃｍ-1）。
３．AldrichＳ−エチルラクテートを蒸留し（ｂ．ｐ．
５５−５７℃／１３−１５mbar）エタノール及び二量体
物質を除去した。前留分１０％を除き、物質の１０％が
蒸留フラスコ中に残った。
５５−５７℃／１３−１５mbar）エタノール及び二量体
物質を除去した。前留分１０％を除き、物質の１０％が
蒸留フラスコ中に残った。
４．反応混合物の一部をメタノールに加えて反応を検定
した。（未反応ケテンがイブプロフェンメチルエステル
に変換した）。ＨＰＬＣ分析でメチルエステルが＜１エ
リア％になった時反応が完了した：MicrosorbＣ−８；
4.6mm×１５０mm；７０：３０：0.1、アセトニトリル−
水−トリフルオロ酢酸；1.5ｍｌ／分；２３０ｎｍ、イ
ブプロフェンメチルエステル、4.3分；Ｓ−イブプロフ
ェンＳ−エチルラクテートエステル、6.0分；Ｒ−イブ
プロフェンＳ−エチルラクテートエステル、6.35分；イ
ブプロフェン無水物、２３分（２本の未分割ジアステレ
オマーピーク）。反応のジアステレオ選択性はＨＰＬＣ
分析で測定：MicrosorbＣ−８；６０：４０：0.1アセト
ニトリル−水−トリフルオロ酢酸；1.5ｍｌ／分；２３
０ｎｍ；Ｓ−イブプロフェンＳ−エチルラクテートエス
テル、12.54分；Ｒ−イブプロフェンＳ−エチルラクテ
ートエステル、13.4分。ジアステレオマー混合物は一般
に、９６：４〜９７：３Ｓ，Ｓ／Ｒ，Ｓの範囲であっ
た。
した。（未反応ケテンがイブプロフェンメチルエステル
に変換した）。ＨＰＬＣ分析でメチルエステルが＜１エ
リア％になった時反応が完了した：MicrosorbＣ−８；
4.6mm×１５０mm；７０：３０：0.1、アセトニトリル−
水−トリフルオロ酢酸；1.5ｍｌ／分；２３０ｎｍ、イ
ブプロフェンメチルエステル、4.3分；Ｓ−イブプロフ
ェンＳ−エチルラクテートエステル、6.0分；Ｒ−イブ
プロフェンＳ−エチルラクテートエステル、6.35分；イ
ブプロフェン無水物、２３分（２本の未分割ジアステレ
オマーピーク）。反応のジアステレオ選択性はＨＰＬＣ
分析で測定：MicrosorbＣ−８；６０：４０：0.1アセト
ニトリル−水−トリフルオロ酢酸；1.5ｍｌ／分；２３
０ｎｍ；Ｓ−イブプロフェンＳ−エチルラクテートエス
テル、12.54分；Ｒ−イブプロフェンＳ−エチルラクテ
ートエステル、13.4分。ジアステレオマー混合物は一般
に、９６：４〜９７：３Ｓ，Ｓ／Ｒ，Ｓの範囲であっ
た。
５．ジアステレオマーエステルを加水分解する前にイブ
プロフェン無水物が形成された場合には、これを除去す
る必要があった。典型的には反応物質中の残留水分によ
り、本副生成物が本反応で２−５エリア％生成した。３
−ジメチル−アミノ−プロピルアミンを、反応混合物中
に存在するイブプロフェン無水物のエリア％に比べて、
１００モル％過剰加えた。MicrosorbＣ−８、4.6ｍｍ×
１５０ｍｍ；７０：３０：0.1アセトニトリル−水−ト
リフルオロ酢酸；1.5ml／分；２３０ｎｍ；エステル、
5.5分；無水物、２０分。
プロフェン無水物が形成された場合には、これを除去す
る必要があった。典型的には反応物質中の残留水分によ
り、本副生成物が本反応で２−５エリア％生成した。３
−ジメチル−アミノ−プロピルアミンを、反応混合物中
に存在するイブプロフェン無水物のエリア％に比べて、
１００モル％過剰加えた。MicrosorbＣ−８、4.6ｍｍ×
１５０ｍｍ；７０：３０：0.1アセトニトリル−水−ト
リフルオロ酢酸；1.5ml／分；２３０ｎｍ；エステル、
5.5分；無水物、２０分。
６．エステルのケン化はＨＰＬＣで追跡した：Microsor
bＣ−８、７０：３０：0.1アセトニトリル−水−トリフ
ルオロ酢酸；1.5ｍｌ／分、２３０ｎｍ；イブプロフェ
ン、2.4分；イブプロフェン−乳酸エステル、2.9分；Ｓ
−及びＲ−イブプロフェンＳ−エチルラクテートエステ
ル、それぞれ5.8分及び6.1分。＜１エリア％のエステル
及び半エステルが残留した時反応が完了した。
bＣ−８、７０：３０：0.1アセトニトリル−水−トリフ
ルオロ酢酸；1.5ｍｌ／分、２３０ｎｍ；イブプロフェ
ン、2.4分；イブプロフェン−乳酸エステル、2.9分；Ｓ
−及びＲ−イブプロフェンＳ−エチルラクテートエステ
ル、それぞれ5.8分及び6.1分。＜１エリア％のエステル
及び半エステルが残留した時反応が完了した。
７．遊離酸のキラル検定は、１０ｍｌの丸底フラスコ
中、２０ｍｇの試料をイソプロピルアセテート（２ｍ
ｌ、ふるい乾燥したもの）に溶かして行った。カルボニ
ルジイミダゾール（イソプロピルアセテート溶液中1.0
Ｍとして1.0ｍｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。ベンジルアミン（11.7ｍｃｌ）をシリンジで加
え、溶液を室温で３０−６０分間撹拌した。イソプロピ
ルアセテート溶液を分液ロートに移し、３ｍｌのイソプ
ロピルアセテートでリンスした。これを２Ｎ水性塩酸
（１０ｍｌ）、５％水性炭酸水素ナトリウム水溶液（１
０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）でそれぞれ洗浄した。イ
ソプロピルアセテート層（上層）を取り、シリカゲルカ
ートリッジ（Sep-Pak,Whatman）中を通過させた。カー
トリッジはイソプロピルアセテート（５ｍｌ）でリンス
した。合併した流出液を濃縮し乾燥し残渣をヘキサン−
イソプロパノール（９：１、２０ｍｌ）に溶かした。パ
ークルＬ−フェニルグリシンコバレントカラム（Regi
s）を用いて試料のキラル性を調べた；９７：３ヘキサ
ン−イソプロパノール；1.8ｍｌ／分；２３０ｎｍ；Ｒ
−イブプロフェンベンズアミド、15.5分；Ｓ−イブプロ
フェンベンズアミド、17.7分。
中、２０ｍｇの試料をイソプロピルアセテート（２ｍ
ｌ、ふるい乾燥したもの）に溶かして行った。カルボニ
ルジイミダゾール（イソプロピルアセテート溶液中1.0
Ｍとして1.0ｍｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹
拌した。ベンジルアミン（11.7ｍｃｌ）をシリンジで加
え、溶液を室温で３０−６０分間撹拌した。イソプロピ
ルアセテート溶液を分液ロートに移し、３ｍｌのイソプ
ロピルアセテートでリンスした。これを２Ｎ水性塩酸
（１０ｍｌ）、５％水性炭酸水素ナトリウム水溶液（１
０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）でそれぞれ洗浄した。イ
ソプロピルアセテート層（上層）を取り、シリカゲルカ
ートリッジ（Sep-Pak,Whatman）中を通過させた。カー
トリッジはイソプロピルアセテート（５ｍｌ）でリンス
した。合併した流出液を濃縮し乾燥し残渣をヘキサン−
イソプロパノール（９：１、２０ｍｌ）に溶かした。パ
ークルＬ−フェニルグリシンコバレントカラム（Regi
s）を用いて試料のキラル性を調べた；９７：３ヘキサ
ン−イソプロパノール；1.8ｍｌ／分；２３０ｎｍ；Ｒ
−イブプロフェンベンズアミド、15.5分；Ｓ−イブプロ
フェンベンズアミド、17.7分。
実施例２−７ 実施例１の一般法に従い、工程１ｂ中、適切な酸クロリ
ドの当量を置換し、以下に示すアルキルラクテート又は
ラクタミド及び溶媒の当量を用いて、以下に示す構造式
（Ｖ）のエステルを濃厚ジアステレオマー対物質として
製造した。
ドの当量を置換し、以下に示すアルキルラクテート又は
ラクタミド及び溶媒の当量を用いて、以下に示す構造式
（Ｖ）のエステルを濃厚ジアステレオマー対物質として
製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ 7419−4Ｈ 61/00 ３００ (72)発明者 エドワード ジエー．ジエー．グラボウス キ アメリカ合衆国，07090 ニユージヤーシ イ，ウエストフイールド，マーセラス ド ライヴ 741 (72)発明者 ポール レイダー アメリカ合衆国，07090 ニユージヤーシ イ，ウエストフイールド，キムボール ア ヴエニユー 621
Claims (10)
- 【請求項１】式（II）： のケテンを、光学活性α−ヒドロキシエステル又はα−
ヒドロキシ三級アミド（ＲＯＨ）（III）と、無極性溶
媒中、ケテン１モルあたり最高１０モルまでの三級アミ
ン（IV）の存在下、−８０℃〜２５℃の温度範囲で反応
せしめ光学活性エステル（Ｖ）を得ることを特徴とする
式（Ｖ）： を有する光学活性エステル又は、それが高濃度に存在す
る混合物の製造方法 （式中の Ｒ１及びＲ２は同一でないという条件下各々独立して、 ａ：基Ｘで置換されたＣ1-10アルキル； ｂ：アリール部分が、基Ｘで置換されたＣ6-10アリール
又はＣ7-11アラルキル； ｃ：基Ｘで置換されたＣ5-8シクロアルキル； ｄ：基Ｘで置換されたＣ2-10アルケニル； ｅ：基Ｘで置換されたＣ2-10アルキニル； ｆ：Ｃ1-5アルキルオキシ； ｇ：Ｃ1-5アルキルチオ； から選ばれた基； Ｒはα−ヒドロキシエステル又はα−ヒドロキシ三級ア
ミド（ＲＯＨ）（III）の有機遊離基；ＸはＨ、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-5アシルオキ
シ、Ｃ1-5アシルアミノ、Ｃ1-5アシル、トリアルキルシ
ロキシ； である）。 - 【請求項２】ケテンに対するアミン（IV）のモル比が、
ケテン１モルに対し0.01〜1.0モルである請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】Ｒ１及びＲ２がＣ1-6アルキル、フェニル
又はフェニル部分が任意にＸで置換され、ＸがＣ1-6ア
ルキルであるフェニルＣ1-3アルキルより選択される請
求項２記載の方法。 - 【請求項４】ａ．Ｒ１が４−イソブチルフェニル、Ｒ２
がメチル； ｂ．Ｒ１が４−ニトロフェニル、Ｒ２がメチル； ｃ．Ｒ１が４−メトキシフェニル、Ｒ２がメチル； ｄ．Ｒ１がフェニル、Ｒ２がメチル； ｅ．Ｒ１がフェニル、Ｒ２がエチル； ｆ．Ｒ１が２−（６−メトキシナフチル）、Ｒ２がメチ
ル である請求項３記載の方法。 - 【請求項５】光学活性アルコールがＣ1-5アルキル、フ
ェニル、若しくは、ベンジルラクテート又はα−ヒドロ
キシラクトンより選択されたα−ヒドロキシエステル
（ＲＯＨ）である請求項４記載の方法。 - 【請求項６】α−ヒドロキシエステル（ＲＯＨ）がＳ−
エチルラクテートエステルであり、生成した化合物
（Ｖ）がＳ−イブプロフェンのＳ−エチルラクテートエ
ステルである請求項５記載の方法。 - 【請求項７】光学活性アルコール（ＲＯＨ）が、Ｎ，Ｎ
−ジ（Ｃ1-5アルキル）ラクタミド又はＮ，Ｎ−ジアリ
ールラクタミドより選択されたα−ヒドロキシ三級アミ
ドである請求項４記載の方法。 - 【請求項８】三級アミンがトリメチルアミン、ジメチル
エチルアミン、トリエチルアミン、又は１，４−ジアゾ
ビシクロ−［２，２，２］−オクタンより選択されたも
のであり、無極性溶媒がヘキサン、ヘプタン、トルエ
ン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、又はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルより選
択されたものである請求項６記載の方法。 - 【請求項９】三級アミンがトリメチルアミン、又はジメ
チルエチルアミンであり、溶媒がヘキサン、ヘプタン、
又はトルエン、温度が約−７５℃である請求項８記載の
方法。 - 【請求項１０】更に、エステル（Ｖ）を加水分解してカ
ルボン酸（Ｉ）を得ることを特徴とする請求項１記載の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US331,145 | 1989-03-31 | ||
| US07/331,145 US4940813A (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | Resolution of a carboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0347149A JPH0347149A (ja) | 1991-02-28 |
| JPH0643370B2 true JPH0643370B2 (ja) | 1994-06-08 |
Family
ID=23292795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2084752A Expired - Fee Related JPH0643370B2 (ja) | 1989-03-31 | 1990-03-30 | カルボン酸の分割 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4940813A (ja) |
| EP (1) | EP0390273B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0643370B2 (ja) |
| CA (1) | CA2013523A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE4126859A1 (de) * | 1991-08-14 | 1993-02-18 | Bayer Ag | Diastereomerenreine zwischenprodukte und ihre verwendung bei der herstellung von (r)- oder (s)-ketoprofen |
| US5840962A (en) * | 1995-02-17 | 1998-11-24 | Industrias Monfel S.A. De C.V. | Process for preparing esters from alcohols and ketenes |
| DE19815833A1 (de) * | 1998-04-09 | 1999-10-14 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Linalylacetat |
| ITMI20012434A1 (it) | 2001-11-20 | 2003-05-20 | Dompe Spa | Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| AU2003279809A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-05-04 | Encore Pharmaceuticals, Inc. | R-nsaid esters and their use |
| WO2009152051A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Phenomix Corporation | Synthesis of a macrocyclic hcv protease inhibitor |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3116474A1 (de) * | 1981-04-25 | 1982-11-11 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbonsaeuren |
| US4546198A (en) * | 1983-01-18 | 1985-10-08 | Shell Oil Company | Asymmetric synthesis of esters and acids |
| US4529810A (en) * | 1983-02-22 | 1985-07-16 | Shell Oil Company | Preparation of optically-active alpha-substituted carboxylic esters and acids |
-
1989
- 1989-03-31 US US07/331,145 patent/US4940813A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-03-26 DE DE90200708T patent/DE69002504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-26 EP EP90200708A patent/EP0390273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-30 CA CA002013523A patent/CA2013523A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-30 JP JP2084752A patent/JPH0643370B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4940813A (en) | 1990-07-10 |
| JPH0347149A (ja) | 1991-02-28 |
| DE69002504T2 (de) | 1994-01-27 |
| CA2013523A1 (en) | 1990-09-30 |
| EP0390273B1 (en) | 1993-08-04 |
| EP0390273A1 (en) | 1990-10-03 |
| DE69002504D1 (de) | 1993-09-09 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |