JPH08169877A - 光学的活性の1−置換2−(アミノメチル)ピロリジンの製法 - Google Patents
光学的活性の1−置換2−(アミノメチル)ピロリジンの製法Info
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- JPH08169877A JPH08169877A JP17909795A JP17909795A JPH08169877A JP H08169877 A JPH08169877 A JP H08169877A JP 17909795 A JP17909795 A JP 17909795A JP 17909795 A JP17909795 A JP 17909795A JP H08169877 A JPH08169877 A JP H08169877A
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 光学的活性の1−置換2−(アミノメチル)
ピロリジンの製法 【構成】 活性化されたホウ水素化アルカリを用いて、
下記一般式(I)のエナンチオマー純粋なN−アシルプ
ロリンアミドを還元して、下記一般式(II)の光学的
に活性の1−置換2−(アミノメチル)ピロリジンを、
簡単な方法で、工業的規模で製造する 【効果】 良好な収率でかつ優れたエナンチオマー純度
で光学的活性の1−置換2−(アミノメチル)ピロリジ
ンが製造できる。 【化1】
ピロリジンの製法 【構成】 活性化されたホウ水素化アルカリを用いて、
下記一般式(I)のエナンチオマー純粋なN−アシルプ
ロリンアミドを還元して、下記一般式(II)の光学的
に活性の1−置換2−(アミノメチル)ピロリジンを、
簡単な方法で、工業的規模で製造する 【効果】 良好な収率でかつ優れたエナンチオマー純度
で光学的活性の1−置換2−(アミノメチル)ピロリジ
ンが製造できる。 【化1】
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式:
【0002】
【化3】
【0003】[式中、R1及びR2は、相互に無関係に、
水素、分枝又は非分枝の、又はC3〜C7−シクロアルキ
ル又はフェニルで置換されていてよいC1〜C6−アルキ
ル基、C3〜C7−シクロアルキル又はフェニルを表し、
*は非対称中心を表す]のエナンチオマー純粋なN−ア
シルプロリンアミドの還元により、一般式:
水素、分枝又は非分枝の、又はC3〜C7−シクロアルキ
ル又はフェニルで置換されていてよいC1〜C6−アルキ
ル基、C3〜C7−シクロアルキル又はフェニルを表し、
*は非対称中心を表す]のエナンチオマー純粋なN−ア
シルプロリンアミドの還元により、一般式:
【0004】
【化4】
【0005】[式中、R1、R2及び*は前記式中に記載
のものを表す]の光学的活性の1−置換2−(アミノメ
チル)ピロリジンを製造する新規方法に関する。
のものを表す]の光学的活性の1−置換2−(アミノメ
チル)ピロリジンを製造する新規方法に関する。
【0006】一般式(II)の化合物は、医薬品の製造
用の重要な中間体である。置換された2−メトキシ安息
香酸アミドスルピリド(Sulpirid)、レモキシ
プリド(Remoxiprid)、エチクロプリド(E
ticloprid)及びラクロプリド(Raclop
rid)(これら全ては、(S)−2−(アミノメチ
ル)−1−エチルピロリジンを含有する)は、特に精神
分裂症の処置の際に有効である(J.Med.Che
m.1993、36、196、J.Med.Chem.
1993、36、3417)。ここで、スルピリドに関
して、(S)−(−)−エナンチオマーは、(R)−エ
ナンチオマーよりも薬物学的に有効であり、同時に低い
急性毒性であることが明らかにされた(Drugs o
f theFuture 1987、12(10)、9
44)。このことから、従来は部分的になおラセミ混合
物として使用されているこれら作用物質を、将来は、エ
ナンチオマー純粋な形で製造し、この目的のために中間
体として必要な、同様にできるだけ高いエナンチオマー
純粋性を有する一般式(II)の1−置換2−(アミノ
メチル)ピロリジンを提供する必要性が生じた。
用の重要な中間体である。置換された2−メトキシ安息
香酸アミドスルピリド(Sulpirid)、レモキシ
プリド(Remoxiprid)、エチクロプリド(E
ticloprid)及びラクロプリド(Raclop
rid)(これら全ては、(S)−2−(アミノメチ
ル)−1−エチルピロリジンを含有する)は、特に精神
分裂症の処置の際に有効である(J.Med.Che
m.1993、36、196、J.Med.Chem.
1993、36、3417)。ここで、スルピリドに関
して、(S)−(−)−エナンチオマーは、(R)−エ
ナンチオマーよりも薬物学的に有効であり、同時に低い
急性毒性であることが明らかにされた(Drugs o
f theFuture 1987、12(10)、9
44)。このことから、従来は部分的になおラセミ混合
物として使用されているこれら作用物質を、将来は、エ
ナンチオマー純粋な形で製造し、この目的のために中間
体として必要な、同様にできるだけ高いエナンチオマー
純粋性を有する一般式(II)の1−置換2−(アミノ
メチル)ピロリジンを提供する必要性が生じた。
【0007】一般式(II)のキラール性1−置換2−
(アミノメチル)ピロリジンの製造のための種々の方法
が記載されている。例えば、光学的活性2−(アミノメ
チル)−1−エチルピロリジンは、最初にL−又はD−
酒石酸を用いるラセミ分割により製造された(Sout
h African Pat.6802593、Che
m.Abstr.1969、71、280、30354
b)。酒石酸は比較的安価であっても、この方法は、全
てのラセミ分割と同様に、不所望のエナンチオマーがラ
セミ化により戻すことができない場合には、ラセミ化合
物の最大50%のみが利用できるにすぎない原則的欠点
を有する。
(アミノメチル)ピロリジンの製造のための種々の方法
が記載されている。例えば、光学的活性2−(アミノメ
チル)−1−エチルピロリジンは、最初にL−又はD−
酒石酸を用いるラセミ分割により製造された(Sout
h African Pat.6802593、Che
m.Abstr.1969、71、280、30354
b)。酒石酸は比較的安価であっても、この方法は、全
てのラセミ分割と同様に、不所望のエナンチオマーがラ
セミ化により戻すことができない場合には、ラセミ化合
物の最大50%のみが利用できるにすぎない原則的欠点
を有する。
【0008】一般式(II)の化合物は、水素化アルミ
ニウムリチウムを用いる一般式(I)のN−アシルプロ
リンアミドの還元により製造された(DE 27350
36、Chem. Abstr.1978、88、58
9、152414t)。光学的活性の、比較的高価なプ
ロリン上に作用する典型的な変法は、使用水素化リチウ
ムアルミニウムは高価であるばかりでないなく、その易
発火性に基づき、特に工業的規模では取り扱いが困難で
ある欠点を有する。
ニウムリチウムを用いる一般式(I)のN−アシルプロ
リンアミドの還元により製造された(DE 27350
36、Chem. Abstr.1978、88、58
9、152414t)。光学的活性の、比較的高価なプ
ロリン上に作用する典型的な変法は、使用水素化リチウ
ムアルミニウムは高価であるばかりでないなく、その易
発火性に基づき、特に工業的規模では取り扱いが困難で
ある欠点を有する。
【0009】光学的活性の2−(アミノメチル)−1−
エチルピロリジンを得るためのL−又はD−プロリンを
形成するもう一つの合成は、4工程でアセチルプロリ
ン、n−エチルピロリノール、塩素化及び最後のアンモ
ニアでの置換を介して目的生成物をもたらす(Drug
s of the Future 1987、12(1
0)、944)。しかしながら、この合成の適合性は、
収率が挙げられていないので、評価が困難である。
エチルピロリジンを得るためのL−又はD−プロリンを
形成するもう一つの合成は、4工程でアセチルプロリ
ン、n−エチルピロリノール、塩素化及び最後のアンモ
ニアでの置換を介して目的生成物をもたらす(Drug
s of the Future 1987、12(1
0)、944)。しかしながら、この合成の適合性は、
収率が挙げられていないので、評価が困難である。
【0010】最後に、L−又はD−プロリンから数工程
で最終的にN−アルキルプロリンアミドが製造され、こ
の際、プロリン又はプロリンエステル又はプロリンアミ
ドが環窒素の所で直接アルキル化された。このN−アル
キルプロリンアミドは、次いで、水素化アルミニウムリ
チウム、ナトリウム[ビス(2−メトキシエトキシ)ア
ルミニウムジヒドリド]又はホウ水素化ナトリウム/酢
酸を用いて還元されて、光学的活性の1−置換2−(ア
ミノメチル)ピロリジンにされた(WO 87/072
71)。しかしながら、この際、部分的に高価で安全技
術的に問題のある還元剤及び特に全ての場合に、アルキ
ル化剤(これは非常に屡々健康に害がある)が使用され
た。
で最終的にN−アルキルプロリンアミドが製造され、こ
の際、プロリン又はプロリンエステル又はプロリンアミ
ドが環窒素の所で直接アルキル化された。このN−アル
キルプロリンアミドは、次いで、水素化アルミニウムリ
チウム、ナトリウム[ビス(2−メトキシエトキシ)ア
ルミニウムジヒドリド]又はホウ水素化ナトリウム/酢
酸を用いて還元されて、光学的活性の1−置換2−(ア
ミノメチル)ピロリジンにされた(WO 87/072
71)。しかしながら、この際、部分的に高価で安全技
術的に問題のある還元剤及び特に全ての場合に、アルキ
ル化剤(これは非常に屡々健康に害がある)が使用され
た。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】従って、ここに記載の
技術水準を考慮して、本発明の課題は、ここに記載の欠
点及び危険を避け、殊に簡単かつ価格的に好適な化学品
を用いて実施可能であり、所望の生成物を良好な収率
で、かつ高いエナンチオマー純度で製造することのでき
る、一般式(II)の光学的活性の1−置換2−(アミ
ノメチル)ピロリジンのもう一つの製法を提供すること
であった。
技術水準を考慮して、本発明の課題は、ここに記載の欠
点及び危険を避け、殊に簡単かつ価格的に好適な化学品
を用いて実施可能であり、所望の生成物を良好な収率
で、かつ高いエナンチオマー純度で製造することのでき
る、一般式(II)の光学的活性の1−置換2−(アミ
ノメチル)ピロリジンのもう一つの製法を提供すること
であった。
【0012】
【課題を解決するための手段】この及び他の更に記載さ
れていない課題は、請求項1に記載の特徴部の特徴を有
する方法で解決される。本発明方法の有利な更なる構成
は、請求項2から6の課題である。
れていない課題は、請求項1に記載の特徴部の特徴を有
する方法で解決される。本発明方法の有利な更なる構成
は、請求項2から6の課題である。
【0013】一般式IのN−アシルプロリンアミドを還
元するために、本発明により活性化されたホウ水素化ア
ルカリを使用することにより、一般式IIの光学的活性
の1−置換2−(アミノメチル)ピロリジンを、簡単な
方法で、工業的規模でも良好に取り扱い可能である系
で、良好な収率でかつ優れたエナンチオマー純度で製造
することが成功する。
元するために、本発明により活性化されたホウ水素化ア
ルカリを使用することにより、一般式IIの光学的活性
の1−置換2−(アミノメチル)ピロリジンを、簡単な
方法で、工業的規模でも良好に取り扱い可能である系
で、良好な収率でかつ優れたエナンチオマー純度で製造
することが成功する。
【0014】本発明の方法は、L−及びD−プロリンか
ら、エステル化、アミド化及びアセチル化により、公知
方法で容易に、危険なしにかつ良好な収率で製造可能な
一般式(I)の光学的活性のN−アシルプロリンアミド
から出発し、この際、この工程の順序は変動可能であ
る。本発明によれば、次いで、光学的活性のN−アシル
プロリンアミドを、活性化試薬の添加下に、ホウ水素化
アルカリを用いて1工程で還元して、一般式(II)の
2−(アミノメチル)ピロリジンにするが、この際、こ
れは良好な収率で、かつ高いエナンチオマー純度で得ら
れる。従って、本発明の方法は、次の反応式に従って実
施される:
ら、エステル化、アミド化及びアセチル化により、公知
方法で容易に、危険なしにかつ良好な収率で製造可能な
一般式(I)の光学的活性のN−アシルプロリンアミド
から出発し、この際、この工程の順序は変動可能であ
る。本発明によれば、次いで、光学的活性のN−アシル
プロリンアミドを、活性化試薬の添加下に、ホウ水素化
アルカリを用いて1工程で還元して、一般式(II)の
2−(アミノメチル)ピロリジンにするが、この際、こ
れは良好な収率で、かつ高いエナンチオマー純度で得ら
れる。従って、本発明の方法は、次の反応式に従って実
施される:
【0015】
【化5】
【0016】ホウ水素化アルカリは、ホウ水素化リチウ
ム、−ナトリウム又は−カリウムであってよく、ここ
で、ホウ水素化リチウム及び−ナトリウムがその易溶解
性に基づき有利であり、ホウ水素化ナトリウムは、その
最適価格に基づき特に有利である。
ム、−ナトリウム又は−カリウムであってよく、ここ
で、ホウ水素化リチウム及び−ナトリウムがその易溶解
性に基づき有利であり、ホウ水素化ナトリウムは、その
最適価格に基づき特に有利である。
【0017】活性化試薬としては、特に、塩化水素又は
硫酸が使用でき、この際、硫酸が、その易配量性及び易
取り扱い性に基づき特に有利である。
硫酸が使用でき、この際、硫酸が、その易配量性及び易
取り扱い性に基づき特に有利である。
【0018】この活性化剤は、文献から既にアミノ酸及
びN−アシルアミノ酸を還元して相応するアミノ−及び
N−アルキルアミノアルコールにするために公知である
(Tetrahedron Lett.1992、33
(38)、5517)。
びN−アシルアミノ酸を還元して相応するアミノ−及び
N−アルキルアミノアルコールにするために公知である
(Tetrahedron Lett.1992、33
(38)、5517)。
【0019】ところで、意外にも、これらの活性化剤は
ホウ水素化アルカリと一緒になっても、かつ特に好適
に、一般式(I)のN−アシルプロリンアミドの還元の
ために使用でき、この際、有利に、双方のアミド官能基
の還元が1工程で成功し、キラール中心の所での立体化
学が保持され、生成物はその都度良好な収率で得られる
ことが明らかとなった。
ホウ水素化アルカリと一緒になっても、かつ特に好適
に、一般式(I)のN−アシルプロリンアミドの還元の
ために使用でき、この際、有利に、双方のアミド官能基
の還元が1工程で成功し、キラール中心の所での立体化
学が保持され、生成物はその都度良好な収率で得られる
ことが明らかとなった。
【0020】本発明の方法は、溶剤中で実施するのが有
利である。これは、反応成分に対して充分な溶解度を有
すべきであるが、反応条件下でできるだけ不活性である
べきである。特に、エーテル構造を有する溶剤が有利で
あるが、原則的にはアルコール及びアセタールの使用も
可能である。
利である。これは、反応成分に対して充分な溶解度を有
すべきであるが、反応条件下でできるだけ不活性である
べきである。特に、エーテル構造を有する溶剤が有利で
あるが、原則的にはアルコール及びアセタールの使用も
可能である。
【0021】原則的に、この還元は、広い温度範囲(約
−20℃〜その都度の溶剤の沸点)内で行うことができ
るが、本発明では、ホウ水素化ナトリウムの溶液又は懸
濁液及びその都度の溶剤中の一般式(I)の光学的活性
のN−アシルプロリンアミドに、同じ又は他の好適な溶
剤中の活性化剤の溶液を、0〜40℃で、場合によって
は冷却下に滴加し、引き続き、反応の完結のために、最
大で使用溶剤の沸点まで数時間加熱する方法で実施する
のが有利である。この際、式(I)のN−アシルプロリ
ンアミド1当量当たりホウ水素化アルカリ特にホウ水素
化ナトリウム2〜5、有利に3〜4当量を添加し、これ
を、塩化水素1当量又は特に有利に硫酸1/2当量で活
性化させる。
−20℃〜その都度の溶剤の沸点)内で行うことができ
るが、本発明では、ホウ水素化ナトリウムの溶液又は懸
濁液及びその都度の溶剤中の一般式(I)の光学的活性
のN−アシルプロリンアミドに、同じ又は他の好適な溶
剤中の活性化剤の溶液を、0〜40℃で、場合によって
は冷却下に滴加し、引き続き、反応の完結のために、最
大で使用溶剤の沸点まで数時間加熱する方法で実施する
のが有利である。この際、式(I)のN−アシルプロリ
ンアミド1当量当たりホウ水素化アルカリ特にホウ水素
化ナトリウム2〜5、有利に3〜4当量を添加し、これ
を、塩化水素1当量又は特に有利に硫酸1/2当量で活
性化させる。
【0022】反応の終了後に、反応混合物をアルコール
及び水で加水分解し、有機溶剤を留去し、残分を水中に
入れ、塩酸又は他の酸で酸性にし、しばらく撹拌し、次
いで、有利に苛性ソーダを用いてアルカリ性にし、一般
式(II)の光学的活性の1−置換2−(アミノメチ
ル)ピロリジンを適当な有機溶剤で抽出する。次いで、
これを、油状物、固体又は塩酸塩として単離し、場合に
よっては、クロマトグラフィ、蒸留又は再結晶により更
に精製することができる。
及び水で加水分解し、有機溶剤を留去し、残分を水中に
入れ、塩酸又は他の酸で酸性にし、しばらく撹拌し、次
いで、有利に苛性ソーダを用いてアルカリ性にし、一般
式(II)の光学的活性の1−置換2−(アミノメチ
ル)ピロリジンを適当な有機溶剤で抽出する。次いで、
これを、油状物、固体又は塩酸塩として単離し、場合に
よっては、クロマトグラフィ、蒸留又は再結晶により更
に精製することができる。
【0023】全体的に、この新規方法で、一般式(I
I)の光学的に活性の1−置換2−(アミノメチル)ピ
ロリジンを製造するための簡単、安全、かつ特に経済的
な方法を記載する。
I)の光学的に活性の1−置換2−(アミノメチル)ピ
ロリジンを製造するための簡単、安全、かつ特に経済的
な方法を記載する。
【0024】
【実施例】次の実施例で本発明を詳述する: 例1 1,2−ジメトキシエタン(DME)200ml中のホ
ウ水素化ナトリウム30.4g(0.8モル)の懸濁液
に、N−アセチル−L−プロリンアミド31.24g
(0.2モル)を加えた。引き続き、90分かかって3
0〜35℃で、DME50ml中の硫酸21.4ml
(0.4モル)の溶液を滴加し、引き続き、75℃で一
晩撹拌した。冷却後にメタノール50mlを加えた。そ
の後、回転濃縮乾燥させ、残分を水500ml中に入
れ、濃塩酸50mlを用いて酸性にし、室温で一晩撹拌
した。引き続き、50%苛性ソーダ溶液75mlでアル
カリ性にし、塩化メチレン各150mlで3回抽出し
た。回転濃縮の後に、25.7gの残分が残った。蒸留
により、無色液体としてのS−2−(アミノメチル)−
1−エチルピロリジン17.8g(69.4%)が得ら
れた。構造をNMR−スペクトルで特定した。
ウ水素化ナトリウム30.4g(0.8モル)の懸濁液
に、N−アセチル−L−プロリンアミド31.24g
(0.2モル)を加えた。引き続き、90分かかって3
0〜35℃で、DME50ml中の硫酸21.4ml
(0.4モル)の溶液を滴加し、引き続き、75℃で一
晩撹拌した。冷却後にメタノール50mlを加えた。そ
の後、回転濃縮乾燥させ、残分を水500ml中に入
れ、濃塩酸50mlを用いて酸性にし、室温で一晩撹拌
した。引き続き、50%苛性ソーダ溶液75mlでアル
カリ性にし、塩化メチレン各150mlで3回抽出し
た。回転濃縮の後に、25.7gの残分が残った。蒸留
により、無色液体としてのS−2−(アミノメチル)−
1−エチルピロリジン17.8g(69.4%)が得ら
れた。構造をNMR−スペクトルで特定した。
【0025】沸点範囲:58〜63℃/12mm [α]D20:−89.8゜(c=1,EtOH) 例2 1,2−ジメトキシエタン(DME)200ml中のホ
ウ水素化ナトリウム30.4g(0.8モル)の懸濁液
に、N−ホルミル−L−プロリンアミド28.4g
(0.2モル)を加えた。引き続き、25〜33℃で、
90分間にわたり、DME50ml中の硫酸21.4m
l(0.4モル)の溶液を滴加し、引き続き75℃で一
晩撹拌した。冷却後にメタノール50mlを加えた。そ
の後、回転濃縮乾燥させ、残分を水150ml中に入
れ、濃塩酸40mlで酸性にし、トルエン100mlと
共に室温で一晩撹拌した。引き続き、50%苛性ソーダ
65mlでアルカリ性にし、更にトルエン100mlの
添加及び75℃に加熱の後に、有機相を分離し、水相を
トルエン100mlで再度抽出した。硫酸ナトリウム上
で乾燥の後に、このトルエンを回転蒸発器で留去する
と、残分12.1gが得られた。
ウ水素化ナトリウム30.4g(0.8モル)の懸濁液
に、N−ホルミル−L−プロリンアミド28.4g
(0.2モル)を加えた。引き続き、25〜33℃で、
90分間にわたり、DME50ml中の硫酸21.4m
l(0.4モル)の溶液を滴加し、引き続き75℃で一
晩撹拌した。冷却後にメタノール50mlを加えた。そ
の後、回転濃縮乾燥させ、残分を水150ml中に入
れ、濃塩酸40mlで酸性にし、トルエン100mlと
共に室温で一晩撹拌した。引き続き、50%苛性ソーダ
65mlでアルカリ性にし、更にトルエン100mlの
添加及び75℃に加熱の後に、有機相を分離し、水相を
トルエン100mlで再度抽出した。硫酸ナトリウム上
で乾燥の後に、このトルエンを回転蒸発器で留去する
と、残分12.1gが得られた。
【0026】水相の塩化メチレンでの後抽出及び回転蒸
発濃縮により、更に、粗生成物0.9gが得られた。球
管蒸発の後に、S−2−(アミノメチル)−1−メチル
ピロリジン7.0g(30.6%)が得られた。構造を
NMR−スペクトルで特定した。
発濃縮により、更に、粗生成物0.9gが得られた。球
管蒸発の後に、S−2−(アミノメチル)−1−メチル
ピロリジン7.0g(30.6%)が得られた。構造を
NMR−スペクトルで特定した。
【0027】沸点範囲:50〜52℃/15mm [α]D20:−76.8゜(c=1、EtOH)
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式: 【化1】 [式中、R1及びR2は、相互に無関係に、水素、分枝又
は非分枝の、又はC3〜C7−シクロアルキル又はフェニ
ルで置換されていてよいC1〜C6−アルキル基、C3〜
C7−シクロアルキル基又はフェニル基を表し、*は非
対称中心を表す]のエナンチオマー純粋なN−アシルプ
ロリンアミドの還元により、一般式: 【化2】 [式中、R1、R2及び*は前記のものを表す]の光学的
活性の1−置換2−(アミノメチル)ピロリジンを製造
する場合に、還元のために、活性化されたホウ水素化ア
ルカリを使用することを特徴とする、光学的活性の1−
置換2−(アミノメチル)ピロリジンの製法。 - 【請求項2】 ホウ水素化アルカリを塩化水素又は硫酸
で活性化する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 ホウ水素化アルカリとして、ホウ水素化
リチウム又はホウ水素化ナトリウムを使用する、請求項
1または2に記載の方法。 - 【請求項4】 反応を溶剤の存在で実施する、請求項1
から3のいずれかに記載の方法。 - 【請求項5】 反応を−20℃と使用溶剤の沸点との間
の温度で実施する、請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 反応終了後の反応混合物に、アルコー
ル、次いで水及び次いで酸を添加することにより加水分
解し、引き続き、アルカリ性にし、一般式(II)の光
学的活性の1−置換2−(アミノメチル)ピロリジンを
有機溶剤で抽出し、引き続き、蒸発濃縮により単離し、
必要な場合には、結晶化、蒸留、クロマトグラフィ又は
塩酸塩としての沈殿により更に精製することを特徴とす
る、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
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DE4425070.3 | 1994-07-15 | ||
DE19944425070 DE4425070A1 (de) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver l-substituierter 2-(Aminomethyl)pyrrolidine |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR100453981B1 (ko) * | 1999-11-17 | 2004-10-20 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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SE8602339D0 (sv) * | 1986-05-22 | 1986-05-22 | Astra Laekemedel Ab | An efficient stereoconservative synthesis of 1-substituted (s)- and (r)-2-aminomethylpyrrolidines |
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1994
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1995
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- 1995-07-14 JP JP17909795A patent/JPH08169877A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100453981B1 (ko) * | 1999-11-17 | 2004-10-20 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 |
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