JPH0463873B2 - - Google Patents

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JPH0463873B2
JPH0463873B2 JP58244367A JP24436783A JPH0463873B2 JP H0463873 B2 JPH0463873 B2 JP H0463873B2 JP 58244367 A JP58244367 A JP 58244367A JP 24436783 A JP24436783 A JP 24436783A JP H0463873 B2 JPH0463873 B2 JP H0463873B2
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Uorufugangu Furiiben
Furitsutsu Gaahaato
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Merrell Toraude et Cie
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Publication date
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Publication of JPH0463873B2 publication Critical patent/JPH0463873B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
本発明は、４−アミノ−５−へキセン酸をつく
るのに用いられる、５−ビニル−２−ピロリジノ
ンの製法に関する。
【従来の技術】
４−アミノ−５−ヘキセン酸（４−ビニル−４
−アミノ酪酸、γ−ビニル−γ−アミノ酪酸、又
は「ビニル−GABA」としても知られている）
は合衆国特許第3960927号に記載されている。４
−アミノ−５−ヘキセン酸はγ−アミノ酪酸トラ
ンスアミナーゼ（GABA−Ｔ）の不可逆的な抑
制剤であり、従つて中枢神経系においてγ−アミ
ノ酪酸（GABA）水準を高めることができる。
化合物は中枢神経系におけるGABA水準の減少
に関連する異常、例えば晩発生運動障害、精神分
裂症、及びてんかんのような発作障害の処置に有
用である。４−アミノ−５−ヘキセン酸の生化学
的、薬理学的効果はリパート（Lippert）等、
Eur.J.Biochem.、74巻441頁（1977年）；メトカ
ーフ（Metcalf）、Biochemical
Pharmacology28巻1705頁（1979年）；リパート
等、Brain Research Bulletin5巻375頁（1980
年）；及びパルフレイマン（Palfreyman）等、
Biochemical Pharmacology30巻817頁（1981
年）に記述されている。 合衆国特許4178463号、第4235778号、及び第
4254204号は、２−ビニルシクロプロパン−１，
１−ジカルボン酸の適当な誘導体をアンモニアと
反応させて３−〔カルボキシ−、カルボキサミド
−又は第三ブトキシカルボニル〕−５−ビニル−
２−ピロリジンを生成させ、３−〔カルボキシ−、
カルボキサミド−又は第三ブトキシカルボニル〕
−５−ビニル−２−ピロリジノンを強酸で処理す
ることによる４−アミノ−５−ヘキセン酸の調製
を明らかにしている。これらの特許はまた、３−
〔カルボキシ、カルボキサミド−又は第三ブトキ
シカルボニル−５−ビニル−２−ピロリジノンを
脱カルボキシ化して５−ビニル−２−ピロリジノ
ンを得て、次にこれを臭素化及び脱臭化水素化を
経て５−エチニル−２−ピロリジノンへ転化し、
これを加水分解して４−アキノヘキス−５−イン
酸を得る方法も記述している。４−アミノヘキス
−５−イン酸は合衆国特許第3595356号に記述さ
れている。
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキ
ソ−2′−ピロリジン〕エチルアミンのＮ−オキシ
ド誘導体からの、５−ビニル−２−ピロリジノン
の製法を提供している。 前段階を含めた方法全体は以下の段階からな
る。 (a) パラジウム触媒の存在下に５−オキソ−２−
ピロリジノン−アセトニトリルを水素及びジメ
チルアミノと反応させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
２−〔5′−オキソ−2′−ピロリジン〕エチルア
ミンをつくる。 (b) Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキソ−2′−
ピロリジン〕エチルアミンを酸化剤で酸化し
て、対応するＮ−オキシド誘導体をつくる。 (c) Ｎ−オキシド誘導体を熱分解して、５−ビニ
ル−２−ピロリジノンをつくる。 (d) また任意に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−
オキソ−2′−ピロリジン〕エチルアミン副生物
を５−ビニル−２−ピロリジノン生成物から分
離する。 上記の段階(a)、(b)、(c)及び(d)に従つて５−ビニ
ル−２−ピロリジノンをつくり、ついで、５−ビ
ニル−２−ピロリジノン生成物を加水分解するこ
とから、４−アミノ−５−ヘキセン酸を製造でき
る。 本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキ
ソ−2′−ピロリジン〕エチルアミンのＮ−オキシ
ドを熱分解し、任意付加的にＮ，Ｎ−ジメチル−
２−〔5′−オキソ−2′−ピロリジン〕エチルアミ
ン副生物を５−ビニル−２−ピロリジノン生成物
から分離する場合もあることからなる、５−ビニ
ル−２−ピロリジノンの製法を提供している。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキソ−2′−ピ
ロリジノン〕エチルアミン又はそのＮ−オキシド
の製法も記載する。この製法は、パラジウム触媒
の存在下に５−オキソ−２−ピロリジンアセトニ
トリルを水素及びジメチルアミンと反応させ、ま
たＮ−オキシドを必要する時は、酸反応のＮ，Ｎ
−ジメチル−２−〔5′−オキソ−2′−ピロリジノ
ン〕エチルアミン生成物を酸化することからな
る。
【課題を解決する手段】
５−オキソ−２−ピロリジンアセトニトリルか
らのＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキソ−2′−
ピロリジン〕エチルアミン、そのＮ−オキシド、
５−ビニル−２−ピロリジノン及び４−アミノ−
５−ヘキセン酸の調製を下の反応式１に示す。 段階Ａで、硫酸バリウム上のパラジウム又は酸
化アルミニウム（Al2O3）上のパラジウムのよう
なパラジウム触媒の存在下に、５−オキソ−２−
ピロリジノンアセトニトリル(1)を水素ガス及びジ
メチルアミンと反応させると、Ｎ，Ｎ−ジメチル
−２−〔5′−オキソ−2′−ピロリジン〕エチルア
ミン(3)がつくられる。この反応は、キンドラー
（Kindler）等、Arch.Pharm.283巻184頁（1950
年）に記述されたものと同様である。反応は不活
性溶媒、好ましくは、（C1〜C6）アルカノール又
は水中で、約20〜100℃の温度で実施できる。周
囲温度が好ましい。水素ガス圧は約１気圧〜約20
気圧の範囲にありうる。２気圧が好ましい。反応
時間は温度や圧力によつて変る。反応生成物は慣
用手順によつて反応混合物から回収される。好ま
しい手順は、触媒の除くために反応混合内を瀘過
し、瀘液から溶液を蒸発させて残留物を得て、真
空下に残留物を蒸留するというものである。もの
手順は本方法の次段階に干渉するような二量体と
三量体の副生物を除くであろう。 段階ＢでＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキソ
−2′−ピロリジン〕エチルアミン(2)をこの技術で
知られた方法で酸化すると、対応するＮ−オキシ
ド誘導体(3)が得られる。段階Ｂで用いられた酸化
剤は、第三級アミンを対応するＮ−オキシド誘導
体へ酸化するのに有用であることがこの技術で知
られている任意の試薬でありうる。酸化反応に適
した試薬、条件、溶媒は当業者に明らかである。
好ましい試薬は、水中の過酸化水素、例えば30％
過酸化水素−水又は（C1〜C6）アルカノール、
例えばメタノール又はエタノール又はその混合物
中における過酸化水素である。過酢酸、過蟻酸、
過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸又は過フタル
酸のような有機過酸類も使用できる。以下は有機
過酸と共に使用できる溶媒の例である。テトラヒ
ドロフラン及びクロロホルム（過安息香酸とｍ−
クロロ過安息香酸）、ベンゼン（過安息香酸）、ジ
エチルエーテル（過酢酸）。過酢酸は追加溶媒な
しにでも使用できる。その他の酸化剤は無機過
酸、例えば過硫酸及びオゾンである。過硫酸は追
加溶媒ないしに使用出来る。オゾンはクロロホル
ム又は希硫酸中で使用できる。過酸に対しては、
酸化反応は約−５〜約50℃の範囲の温度で実施で
きる。周囲温度が好ましい。オゾンの場合は、反
応は−78℃で実施できる。Ｎ−オキシド誘導体は
酸化反応混合物から回収されるが、精製の必要は
ない。Ｎ−オキシド誘導体の回収は慣用技術を用
いて達成出来る。例えば、30％過酸化水素−水を
酸化剤として使用する時には、反応混合物を白金
黒又はカタラーゼ（又はほかの適当な過酸化物破
壊試薬）で処理して過剰な過酸化水素を破壊し、
混合物を瀘過し、瀘液をクロロホルムで抽出し、
水相を分離し、水相から溶媒を蒸発させ残留物と
してＮ−オキシド誘導体をえることによつて、Ｎ
−オキシドを慣用的に回収できる。 段階Ｃでは、段階Ｂで生成したＮ−オキシド誘
導体(3)がコープを脱離を受けて５−オキソ−２−
ピロリジノン(4)を生ずる。この脱離は、この技術
で知られた方法で、Ｎ−オキシド誘導体の熱分解
によつて行なわれる。普通熱分解は減圧下に少な
くとも140℃で行なわれるだろう。熱分解反応温
度は約140〜185℃の範囲が適しており、好ましく
は150℃である。熱分解を減圧下に乾燥状態で行
ない、生成物の５−ビニル−２−ピロリジノンを
連結的に反応混合物から蒸留させるのが好都合で
ある。脱離反応は脱酸素反応によつて行なわれ、
それによつてＮ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキ
ソ−2′−ピロリジン〕エチルアミンが副生物とし
てつくられる。熱分解を減圧下に行なう時、副生
物は反応混合物から５−ビニル−２−ピロリジノ
ンと共に留出できる。副生物を分離したいとき
は、留出物水溶液をアンバーライトIR120H+型
のような酸性イオン交換樹脂の十分量で、溶液が
中性PHを示すまで処理すると、塩基性副生物は酸
性樹脂に結合されるようになり、望んでいる生成
物を含有する溶液から効果的に除去される。副生
物を含有する樹脂と任意の未反応樹脂は、濾過に
よつて溶液から分離できる。中性瀘液は直接に段
階Ｄに使用するか、または５−ビニル−２−ピロ
リジノンを回収するためにこの技術で知られた方
法で更に処理できる。５−ビニル−２−ピロリジ
ノンの回収は、中性瀘液から溶媒を蒸発させて、
残留物を得て、この残留物を真空中で蒸発させる
ことによつて行なわれる。こうして得られる５−
ビニル−２−ピロリジノンは、水に再溶解し、生
ずる溶液を続いて段階Ｄに使用できる、 所望により、瀘過によつて除去される樹脂は、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキソ−2′−ピロ
リジン〕エチルアミン(2)を再生するように既知方
法で処理でき、次にこれを段階Ｂに再循環でき
る。 クロマトグラフイのようなこの技術で知られた
他の方法を、所望により副生物の分離に使用でき
る。 段階Ｄで、５−ビニル−２−ピロリジノン(4)を
この技術で知られた方法で加水分解すると、所望
の最終生成物の４−アミノ−５−ヘキセン酸(5)を
生ずる。酸加水分解によつてラクタム環を開裂す
る条件は、この技術に周知のものである。例えば
塩酸又はトリフルオロ酢酸のような強酸を５−ビ
ニル−２−ピロリジノン（例えば段階Ｃから得ら
れるもの）の水溶液へ添加し、生ずる溶液を好ま
しくは約60℃以上に加熱できる。最も好ましい加
水分解手順は、５％塩酸水溶液中に５−ビニル−
２−ピロリジノンを95〜100℃の温度に加熱する
ことである。 段階Ｄで行なわれる酸加水分解において、４−
アミノ−５−ヘキセン酸は反応媒体中に存在する
強酸で酸付加塩を形成する。酸付加塩は、反応媒
体から溶媒を蒸発させた後、残留物として単離で
きる。残留物を再結晶のような慣用手段によつて
精製できる。所望により、遊離塩基又は双性イオ
ンの形の４−アミノ−５−ヘキセン酸は、酸付加
塩を強塩基と接触させることによつて得られる。
こうしてつくられる遊離塩基又は双性イオンを慣
用手段によつて単離できる。例えば、５％塩酸を
用いて４−アミノ−５−ヘキサン酸の加水分解を
行なうときは、反応媒体からの溶媒蒸発によつて
得られる残留物をエタノール／イソプロパノール
中に溶解し、トリエチルアミンを生ずる溶液へPH
７〜８まで加え、生成物を沈殿によつて分離す
る。沈殿物を水に溶解し、生ずる溶液を木炭と共
に加熱し（90℃）、混合物を瀘過し、瀘液にエタ
ノールとイソプロパノールを加えて、沈殿物を精
製できる。純粋な４−アミノ−５−ヘキセン酸は
５℃で放置しておくと結晶化する。 下に示す反応式２は５−オキソ−２−ピロリジ
ノン−アセトニトリル(1)をつくるための適した方
法を示す。これは本発明方法で用いられる出発材
料である〔反応式１、段階Ａ、化合物(1)を参照の
こと〕。 反応式２でＲは（C1〜C6）アルキル基であり、
−OYはｐ−トレエンスルホニロキシ（トシロキ
シ）又はメタンスルホニロキシ（メシロキシ）で
ある。 段階Ｅでは、Ｌ−又はDL−グルタミン酸(5)を
既知方法でエステル化するとジエステル(6)を生ず
る。任意慣用のエステル化方法を使用できる。例
えばＬ−又はDL−グルタミン酸(5)を塩化チオニ
ル及びエタノールで処理すると、グルタミン酸ジ
エチルを生ずる。 段階Ｆでは、ジエステル(6)が環化反応を受ける
と、ピログルタミン酸エステル(7)を生ずる。この
環化は熱分解によつて既知方法で行なわれる。熱
分解温度は約150〜200℃の範囲にありうる。熱分
解を減圧下に行ない、グルタミン酸エステル(7)を
連続的に反応混合物から蒸留させるのが好まし
い。 段階Ｇでは、ピログルタミン酸(7)を環元する
と、５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン(8)
を生ずる。使用の還元条件は、ラクタムカーボニ
ルを還元せずにエステルカルボニルを還元できな
ければならない。適当な還元剤はテトラヒドロフ
ラン中の水素化硼素リチウム、水又はエタノール
中の水素化硼素ナトリウム、又はDIBAL−Ｈで
ある。水又はエタノール中の水素化硼素ナトリウ
ムが好ましい。 段階Ｈでは、５−ヒドロキシメチル−２−ピロ
リジノン(8)が既知方法で対応するトシロキシ又は
メシロキシ誘導体(9)へ転化される。一つの方法
は、５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノンを
乾燥ピリジン中でトシルクロライド又はメシルク
ロライドによつて処理することである。この転化
を行なうもう一つの方法は、硫酸水素テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムのような相移動触媒の存在
下に、塩化メチレン／水中で５−ヒドロキシメチ
ル−２−ピロリジノンをトシルクロライド又はメ
シルクロライドと水酸化ナトリウムと反応させる
ものである。 段階Ｉでは、トシロキシ又はメシロキシ誘導体
(9)が既知方法で５−オキソ−２−ピロリジン−ア
セトニトリル(1)へ転化される。この転化は、乾燥
ジメチルホルムアミド中でトシロキシ又はメシロ
キシ誘導体(9)をシアン化ナトリウムとヨウ化ナト
リウムで処理することによつて行なわれる。５−
オキソ−２−ピロリジン−アセトニトリルは、そ
の後、反応順序の段階Ａ中での干渉を避ける為
に、シアン化ナトリウムを含まないものが得られ
なければならない。 ４−アミノ−５−ヘキセン酸はキラル（不斉）
中心をもつているから、光学異性体が可能であ
り、反応式１に示す４−アミノ−５−ヘキセン酸
との中間体は純粋なエナンチオマー、又はラセミ
体のようなエナンチオマー混合物の形で存在しう
る。当業者が気付くように、本発明方法は、全方
法の出発材料として用いられる５−オキソ−２−
ピロリジン−アセトニトリルの光学的配置に応じ
て、４−アミノ−５−ヘキセン酸又はその中間体
の個々の実質的に純粋なエナンチオマー又はラセ
ミ体をつくるのに使用できる（反応式１、段階
Ａ）。 反応式１に示す方法によつてこれらからつくら
れる出発材料と中間体類と生成物を下に示す。
【表】 オキシド；及び
(S)〓5〓ビニル〓2〓
ピロリジノン
４−アミノ−ヘキセン酸の生物学的に活性なエ
ナンチオマーは、（＋）エナンチオマー即ち（Ｓ）
−４−アミノ−５−ヘキセン酸であることがわか
つた。従つて、４−アミノ−５−ヘキセン酸の純
粋で生物学的に活性な（Ｓ）エナンチオマー又は
ラセミ体（即ちＲ、Ｓ型）がGABA−Ｔ酵素の
抑制のために生体内で使用できる。しかし、４−
アミノ−５−ヘキセン酸の生物学的に不活性な
（Ｒ）エナンチオマーは、この技術で知られた方
法で４−アミノエキス−５−イン酸の（Ｒ）エナ
ンチオマーへ転化できる。（Ｒ）−４−アミノ−５
−ヘキセン酸から（Ｒ）−４−アミノヘキス−５
−イン酸をつくる方法は、実施例10〜13に示され
ている。５−ビニル−２−ピロリジノンを５−エ
チニル−２−ピロリジノン経由で４−アミノヘキ
ス−５−イン酸へ転化する方法は、合衆国特許第
4178463号にも記述されている。 ４−アミノ−ヘキス−５−イン酸の生化学及び
薬理学的影響は、ユング（Jung）等、Biochem.
and Biophys.Res.Comm.67巻301頁（1975年）；
ユング等、J.Neurochemistry.28巻717頁（1977
年）；ユング等、Biochumistry17巻2628頁（1978
年）；ブークリエ（Bouclier）等、Eur.J.
Biochem.98巻363頁（1979年）；Biochem.
Pharmacology28巻1705頁（1979年）；及びリパ
ート（Lippert）等、Brain Research Bull.5巻
375頁（1980年）に記載されている。４−アミノ
ヘキス−５−イン酸の（＋）エナンチオマー、即
ち（Ｓ）−４−アミノヘキス−５−イン酸は、
GABA−Ｔを不可逆的に抑制する４−アミノヘ
キス−５−イン酸の唯一のエナンチオマーである
ことが、リパート等（前掲）及びプークリエ等
（前掲）によつて報告された。しかし、（Ｒ）エナ
ンチオマーは生体内外におけるGABA−Ｔの不
可逆的な抑制剤であることを、もつと最近の実験
は示した。例えば（Ｒ）−４−アミノヘキス−５
−イン酸は、ユング等、J.Neurochemistry（前
掲）の試験法を使用して、はつかねずみの脳にお
けるGABA−Ｔ活性及びGABA濃度に対し次の
効果を与えた。
【表】 慢性実験では、１群５匹のラツトに（Ｒ）−４
−アミノヘキス−５−イン酸100mg／Kgの経口一
日量を投与した。別の１群を対照として用いた。
最後の投与時から24時間後、動物を屠殺し、大脳
皮質を脳から切取つた。大脳皮質のない脳のホモ
ジネートでGABA−Ｔ活性を測定し、（Ｒ）−４
−アミノヘキス−５−イン酸処理動物では、対照
群に比べて81％減少していることを見た。大脳皮
質ホモジネートでGABA−Ｔ濃度を測定し、
（Ｒ）−４−アミノヘキス−５−イン酸処理動物で
約２倍になつていることを見た。処理第１週の間
に、動物は体重を失い、背中の毛を失つた。しか
し、これらの影響は第２週には消失したように見
えた。 腹膜内投与された100及び200mg／Kgの投与量で
は、（Ｒ）−４−アミノヘキス−５−イン酸は、、
（Ｒ）−４−アミノヘキス−５−イン酸注射の６時
間後に53mg／Kgの投与量で腹膜内投与されたメル
カプトプロピオン酸で誘発されるけいれんと死亡
に対し、はつかねずみを保護することが示され
た。しかし、疾走発作に対する保護は得られなか
つた。 はつかねずみでは400mg／Kgの腹膜内１回投与
で、（Ｒ）−４−アミノヘキス−５−イン酸は30分
以内に鎮静をもたらしたが、24時間後に動物は死
亡した。 （Ｓ）−５−オキソ−２−ピロリジン−アセト
ニトリル〔化合物(1)〕、及び反応式２（段階Ｅ、
Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩ）に示す反応順序による（Ｓ）
−５−トシロキシメチル−２−ピロリジン経由の
Ｌ−グルタミン酸からその調製は、ハーデガー
（Hardegger）及びオツト（Ott）、Helv.Chim.
Acta.38巻318頁（1955年）に記述されている。
エタノール中で水素化硼素ナトリウムによる
（Ｓ）−ピログルタミン酸エチルの還元は、サイジ
ヨウ（Saijo）等、Chem.Pharm.Bull.28巻1449頁
（1980年）に記述されている。水素化硼酸リチウ
ムによる（Ｓ）−ピログルタミン酸エチルの還元
はブルツクナー（Bruckner）等、Acta.Chim.
Hung.21巻105頁、116頁（1595年）に記述されて
いる。Ｌ−グルタミン酸ジエチルかの（Ｓ）−ピ
ログルタミン酸エチルの調製は、フイツシヤー
（fischer）及びボーナー（Boehner）、Chem.
Ber.44巻1333頁（1911年）及びアブデアハルデン
（Abderhalden）及びウイールド（Wield）、
Hoppe.Seiler′s Z.f.Physiol.Chem.74巻459頁
（1911年）に記述されている。 物質組成面で、本発明はＮ，Ｎ−ジメチル−２
−〔5′−オキソ−2′−ピロリジン〕エチルアミン
又はそのＮ−オキシド、又はその酸付加塩を包含
する。 以下の実施例では、本発明を実施する方法が例
示されている。実施例で使用されている「THF」
はテトラヒドロフランを意味し、「DMF」はジメ
チルホルムアミドを意味する。有機抽出液の乾燥
は無水硫酸ナトリウムを使用して行なつた。
【実施例】
調製例 １ １−ピロクルタミン酸エチル 乾燥エタノール１中のＬ−グルタミン酸417
ｇのかきまぜた懸濁液に塩化チオニル217mlを
徐々に加える。混合物を５時間還流する。エタノ
ールを真空下に除去して残留物を得て、これを水
500mlに溶解する。水溶液を炭酸ナトリウム飽和
水溶液でアルカリ性にし、クロロホルム（４×
200ml）で抽出する。クロロホルム抽出液を乾燥
（Na2SO4）し、蒸発させると粗生成物178ｇを生
ずる。この材料を真空（10mmHg）下に３時間加
熱（160℃）する。続いて蒸留によつて純粋なＬ
−ピログルタミン酸エチルを生ずる（126.6ｇ、
沸点126℃／0.07mmHg、〔α〕Ｄ＝−2.15℃±0.01
（H2O、ｃ＝17.8）。 調製例 ２ （Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジ
ノン 窒素雰囲気下に、調製例１で得られたTHF100
mlに溶解されたＬ−ピログルタミン酸エチル31.4
ｇを、乾燥THF260ml中の水素化硼素リチウム８
ｇのかきまぜた懸濁液に徐々に加える。添加中
に、温度を40℃より低温に保つ。次に室温で48時
間かき混ぜる。水50mlとTHF150mlを加え、生ず
る混合物を一夜かき混ぜる。濾過（メタノール洗
浄）と溶媒蒸発によつて残留物を得て、これをメ
タノール100mlで消化させる。混合物を濾過し
（クロロホルム洗浄、100ml）、蒸発させ、再びク
ロロホルムに溶解する。濾過及び蒸発で表題化合
物が油24.2ｇとして得られる。 調製例 ３ （Ｓ）−５−〔メタンスルホニロキシ〕−メチル
−２−ピロジノン 調製例２の通りに得られた、乾燥ピリジン120
ml中に溶解、氷冷された粗製（Ｓ）−５−ヒドロ
キシメチル−２−ピロリジノン13ｇを、メシルク
ロライド10mlで処理し、５℃より低温に保つ。混
合物が室温まで暖まるようにし、更に１時間かき
混ぜる。水２mlを加え、混合物を更に10分かき混
ぜる。溶媒を減圧下に除去し、得られる残留物を
ジクロロメタンで消化する。混合物を瀘過し（塩
化メチレン洗浄）、溶媒を蒸発によつて除去する
と、残留物が得られる。残留物を水100mlに溶解
し、生ずる溶液を陽イオン交換樹脂（H+型、２
ｇ）及び陰イオン交換樹脂（OH-型、２ｇ）で
処理する。瀘過及び蒸発によつて得た油をクロロ
ホルムに溶解する。不溶性材料の除去後、乾燥と
蒸発で粗製表題化合物16.8ｇを生じる。この材料
を冷たいメタノールから再結晶させると、12.12
ｇを生じる。 調製例 ４ （Ｓ）−５−オキソ−２−ピロリジン−アセト
ニトリル 調製例３のとおりに得られる（Ｓ）−５−〔メタ
ンスルホニロキシ〕−メチル−２−ピロリジノン
19.3ｇ、シアン化ナトリウム7.3ｇ、ヨウ化ナト
リウム50mg、及び乾燥DMF100mlの混合物を90℃
で３時間かきまぜて加熱する。室温で一夜かきま
ぜを続ける。次に瀘過（ジクロロメタン洗浄）に
よつて塩を除去する。蒸発で得られる残留物をジ
クロロメタン50mlに溶解し、不溶性材料を瀘別
し、瀘液を再び蒸発させる。酢酸エチル５mlを加
える。一夜放置（５℃）しておくと粗製表題化合
物11.4ｇが結晶化する。酢酸エチル／ジエチルエ
ーテルから再結晶させると、純粋な表題化合物
9.2ｇを生ずる。 調製例 ５ （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキソ−
2′−ピロリジン〕エチルアミン 調製例４でのように得られる（Ｓ）−５−オキ
ソ−２−ピロリジン−アセトニトリル（9.42ｇ、
80ミリモル）のエタノール80ml中の溶液に、エタ
ノール28ml中のジメチルアミンの33％溶液を加
え、生ずる混合物を硫酸バリウム上のパラジウム
（５％、12ｇ）の存在下に、一夜（30psi）水素添
加する。蒸留によつて表題化合物8.63ｇが得られ
る。沸点105〜100℃／0.15mmHg. 実施例 １ （Ｓ）−５−ビニル−２−ピロリジノン 調製例５のとおりに得られ、水10mlに溶解され
た（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキソ−
2′−ピロリジン〕エチルアミン3.69ｇを30％過酸
化水素2.66ｇで処理する。２時間後、追加の過酸
化水素（2.66ｇ）を加え、かきまぜを60時間続け
る。次いで30％過酸化水素2.65ｇの第３回目を加
え、かきまぜを更に24時間続けて酸化（PH中性）
を完了させる。過酸化水素の過剰量を数mgのカタ
ラースとのかきまぜ（12〜24時間）によつて破壊
する。「メルコクワント」過酸物試験紙で過酸化
水素の不在について試験する。混合物を瀘過して
蒸発させると、粗製のＮ−オキシド（恐らくは水
和物）を油4.7ｇとして生ずる。この油を真空
（0.1mmHg）下に加熱する。130℃で材料が固化
し、160℃（浴温）で表題化合物が留出する（2.3
ｇ）。MS分析に従つて、粗製生成物は40％の
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキソ−
2′−ピロリジン〕エチルアミンを含有する。 参考例 １ （Ｓ）−４−アミノ−５−ヘキセン酸 実施例１の通り得られる粗製（Ｓ）−５−ビニ
ル−２−ピロリジノン1.97ｇを５％塩酸水溶液50
mlと一緒に95℃で５時間加熱する。溶媒蒸発後、
生ずる残留物をエタノール５mlとイソプロパノー
ル12mlとの混合物に溶解する。トリエチルアミン
をPH７〜８まで添加後、粗製表題化合物1.0ｇが
沈殿する。この材料を水２mlに溶解する。木炭処
理（90℃、30分）、及びエタノール10mlとイソプ
ロパノール２mlの添加で純粋な表題化合物が生
じ、これを５℃で一夜放置しておくと結晶化す
る。さらにイソプロパノールを追加すると、第二
収穫物が得られる。450mg。〔α〕D＝12.4±0.6
（H2O、ｃ＝0.515）、6C（光学活性カラム＋
MS）：光学純度最高99％（Ｒ異性体検出されな
い）。 実施例 ２ （Ｓ）−５−ビニル−２−ピロリジノン 実施例１の手順に従つて、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−２−〔5′−オキソ−2′−ピロリジン〕エチ
ルアミンの酸化を繰返す。過酸化水素の過剰量を
白金黒で破壊する。混合物を濾過し、瀘液をクロ
ロホルムで抽出する。水相を蒸発させると残留物
を生ずる。これを数mlのエタノールに溶解する。
溶媒蒸発でＮ−オキシド（恐らく水和物）が白色
固体として得られる。エタノールから再結晶させ
ると、材料7.1ｇを生ずる（アミン出発材料8.63
ｇから出発）。乾燥蒸留で（Ｓ）−５−ビニル−２
−ピロリジノンが150℃の浴温で留出する（0.1mm
Hg）。温度を最終的に185℃に上げる。NMR分
析によつて、やや黄色の留出物4.07ｇは約25モル
％の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔5′−オキソ
−2′−ピロリジン〕エチルアミンを含有する。留
出物を水60mlに溶解し、生ずる溶液を中性イオン
交換樹脂（アーバンライトR150、H+型）（湿潤
樹脂10ml）で処理する。濾過、蒸発及び蒸留（沸
点130℃／0.1mmHg）で（Ｓ）−５−ビニル−２−
ピロリジノンを無色液体〔2.486ｇ、吸湿性、純
度98％（GC／MS）〕として生ずる。樹脂を集
め、6N HCl（２×50ml）で処理し、水50mlで洗
う。溶媒蒸発で（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−
〔5′−オキソ−2′−ピロリジン〕エチルアミン
（塩酸塩）を固体1.47ｇとして生ずる。 参考例 ２ （Ｓ）−５−トシロキシメチル−２−ピロリジ
ノン 水50mlに溶解された(L)−ピログルタミン酸エチ
ル15.7ｇを、水50ml中の水素化硼酸ナトリウム
2.2ｇの溶液に０℃で徐々に加える。混合物を１
時間で暖まるようにし、このあと室温で20分かき
まぜる。アセトン５mlを加え、かきまぜを30分続
ける。溶媒を蒸発させると、乾燥残留物を生じ、
これを水100mlに溶解する。次に溶液を40mlの容
量に濃縮する。濃縮溶液に苛性ソーダ５ｇ、ジク
ロロメタン100ml中のトシルクロライド18.10ｇ、
及び硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
1.03ｇを加える。生じる混合物を室温で42時間激
しくかきまぜる。有機層を分離し、水層をジクロ
ロメタン50mlで抽出する。有機層を一緒にして乾
燥する。溶媒蒸発で残留物を得て、これをトルエ
ン150mlから再結晶すると、純粋な（Ｓ）−５−ト
シロキシメチル−２−ピロリジン13.6ｇを生ず
る。〔α〕D＝＋7.80±0.04（ｃ＝2.46、EtOH）。 参考例 ３ （Ｒ）−５−ビニル−２−ピロリジノン メタノール20ml中の（Ｒ）−４−アミノ−５−
ヘキセン酸（2.58ｇ、20ミリモル）のかきまぜた
懸濁液に、氷冷しながら塩化チオニル1.5mlを滴
加する。3.5時間還流後、溶媒蒸発で得られた油
を水（〜15ml）に溶解する。炭酸ナトリウム４ｇ
を加え、生ずる混合物をジクロロメタンで３回抽
出する。乾燥と蒸発でメチルエステルが油2.85ｇ
として得られる。NMR（CDCl3）：δ1.35（2H、ｓ
（NH2）；1.62−2.03（2H、ｍ）；2.17−2.58（2H、
ｍ）；3.32（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz）；3.67（3H、Ｓ）；
4.87−6.10（3H、ｍ）。 油をトルエン中で（浴温120℃）40分かきまぜ
る。クーゲルローア（0.1mmHg、140℃）中で蒸
留すると、表題化合物を無色の油1.57ｇとして生
ずる。〔α〕D＝（EtOH、ｃ＝４）＝−54.84±0.08
℃。NMR（CDCl3）：δ1.47−2.53（4H、ｍ）；4.13
（1H、広域ｑ、Ｊ＝７Hz）；4.93−6.13（3H、
ｍ）；7.53（1H、広域ｓ）。 参考例 ４ （Ｒ）−５−（1′，2′−ジブロモエチル）−２−
ピロリジノン 参考例３のとおりに得られる（Ｒ）−５−ビニ
ル−２−ピロリジノン（1.28ｇ、11.5ミリモル）
の四塩化炭素18ml中における溶液に、氷冷撹拌し
ながら四塩化炭素５ml中の臭素0.67mlの溶液を滴
加する。この添加中、粘性な油が分離する。添加
後、かきまぜを室温で１時間続ける。溶媒を真空
下に除去し、得られる残留物をジクロロメタンに
溶解し、殆ど無色まで10％重亜硫酸ナトリウム溶
液で洗う。水相を（固体）炭酸ナトリウムで塩基
性にし、ジクロロメタンで２回抽出する。一緒に
した有機相を乾燥し、蒸発させて油を得て、これ
をシリカゲル上のフラツシユクロマトグラフイ
（200ｇ、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル／クロロ
ホルム／メタノール（３：２：２：１）；Rf（同
じ溶媒）：0.33）で精製する。純粋な表題化合物
は蒸発によつて結晶化し、白色固体1.54ｇとして
得られる。NMR（CDCl3：δ1.6−2.75（4H、ｍ）；
3.5−3.93及び3.93−4.53（4H、2m）；7.63（1H、広
い ｓ）。 参考例 ５ （Ｒ）−５−エチニル−２−ピロリジノン −65℃に冷却された乾燥THF10ml中のカリウ
ム第三ブトキシド3.57ｇの懸濁液に、THF20ml
中における参考例４のとおりに得られた（Ｒ）−
５−（1′，2′−ジブロモエチル）−２−ピロリジノ
ン（1.44ｇ、5.31ミリモル）の溶液を徐々に加
え、内部温度を−60℃と−65℃の間に保つ。混合
物が−20℃まで暖まるようにさせる。次に酢酸
2.5ｇの水10ml中における激しくかきまぜた氷冷
溶液中に注ぐ。混合物をエーテル50mlで希釈す
る。水層を分離し、炭酸ナトリウムで塩基性に
し、ジクロロメタンで２回抽出する。一緒にした
有機相を乾燥し、蒸発させて油を得る。これはま
だ酢酸を含有している。これを水（〜20ml）中に
溶解し、固体炭酸ナトリウムを塩基性まで加え
る。ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥蒸発させ
ると油0.62ｇを生じ、これをシリカゲル100ｇ上
のクロマトグラフイ（溶離剤：ヘキサン／酢酸エ
チル／クロロホルム／メタノール（３：２：２：
１）；Rf（同じ溶媒）：0.23）によつて精製する。
純粋な表題化合物は白色固定0.33ｇとして得られ
る。〔α〕D＝（EtOH、ｃ＝3.1）＝＋15.82℃±0.06
℃。 NMR（CDCl3）：δ1.92−2.73（5H、ｍ）；4.40（1H、
ｍ）；7.95（1H、広い ｓ）。 参考例 ６ （Ｒ）−４−アミノヘキス−５−イン酸 参考例５のとおりに得られる（Ｒ）−５−エチ
ニル−２−ピロリジノを2N塩酸で100℃、６時間
処理する。溶媒を蒸発によつて除去し、粗生成物
を得る。粗製アミノ酸生成物をメチルエステル、
Ｎ−トリフルオロアセチル誘導体に転化し、誘導
体をGC（「chirval」）によつて分析すると、100％
の光学純度を示し、Ｓ−エナンチオマーは検出し
なかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［5′−オキソ−2′−
    ピロリジン］エチルアミンのＮ−オキシドを熱分
    解することからなる、５−ビニル−２−ピロリジ
    ノンの製法。 ２ 副生物として存在するＮ，Ｎ−ジメチル−２
    −［5′−オキソ−2′−ピロリジン］エチルアミン
    を除くために、熱分解留出物水溶液をイオン交換
    樹脂と接触させることを含む、特許請求の範囲第
    １項に記載の方法。
JP58244367A 1982-12-30 1983-12-26 ５―ビニル―２―ピロリジノンの製法 Granted JPS59130863A (ja)

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