DE60100238T2 - Synthese von 3,6-Dialkyl-5,6-Dihydro-4-Hydroxy-2H-Pyran-2-one - Google Patents

Synthese von 3,6-Dialkyl-5,6-Dihydro-4-Hydroxy-2H-Pyran-2-one Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxypyran-2-on. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein enantioselektives Verfahren zu dessen Herstellung.
  • δ-Lactone, wie 3,6-Dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxypyran-2-one, sind geeignete Zwischenprodukte bei der Herstellung einer Reihe von Feinchemikalien und pharmazeutischen Wirkstoffen. Zum Beispiel ist 5,6-Dihydro-3-hexyl-4-hydroxy-6-undecylpyran-2-on eine allgemein bekannte Vorstufe zur Herstellung von Oxetanonen, wie Tetrahydrolipstatin (Orlistat). Siehe zum Beispiel U.S.-Patente Nr. 5,245,056 und 5,399,720, beide erteilt für Karpf et al.; U.S.-Patente Nr. 5,274,143 und 5,420,305, beide erteilt für Ramig et al.
  • Andere Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrolipstatin verwenden einen β-Hydroxyester, z. B. Methyl-3-hydroxytetradecanoat, als Zwischenprodukt. Siehe zum Beispiel Pommier et al., Synthesis, 1994, 1294–1300, Case-Green et al., Synlett., 1991, 781–782, Schmid et al., Proceedings of the Chiral Europe '94 Symposium, 19.–20. September, 1994, Nizza, Frankreich und die vorstehend aufgeführten U.S.-Patente. Einige Verfahren der Herstellung von Oxetanonen, wie die in den vorstehend aufgeführten U.S.-Patenten, erteilt für Karpf et al., verwenden einen β-Hydroxyester als Zwischenprodukt zur Herstellung des δ-Lactons, das dann in der Synthese von Oxetanonen verwendet wird.
  • Die Stereochemie eines Moleküls ist bei vielen Eigenschaften des Moleküls wichtig. Zum Beispiel ist allgemein bekannt, dass die physiologischen Eigenschaften von Arzneistoffen mit einem oder mehreren chiralen Zentren, d. h. stereochemischen Zentren, von der Stereochemie eines oder mehrerer chiraler Zentren eines Arzneistoffs abhängen können. So ist es vorteilhaft, wenn man in der Lage ist, die Stereochemie einer chemischen Reaktion zu steuern.
  • Viele Oxetanone, z. B. Tetrahydrolipstatin, enthalten ein oder mehrere chirale Zentren. Die Zwischenprodukte δ-Lacton und β-Hydroxyester, die bei der Synthese von Tetrahydrolipstatin verwendet werden, enthalten ein chirales Zentrum. Einige Synthesen dieser Zwischenprodukte, wie die in den vorstehend aufgeführten U.S.-Patenten, erteilt für Karpf et al., offenbarten, betreffen die Herstellung eines racemischen Gemisches, das dann in einem späteren Schritt getrennt wird, um das gewünschte Isomer zu isolieren. Andere Verfahren betreffen eine asymmetrische Synthese des β-Hydroxyesters durch enantioselektive Reduktion des entsprechenden β-Ketoesters.
  • Außerdem erfordern, um hohe Ausbeute des gewünschten Produkts zu erreichen, einige gegenwärtige asymmetrische Hydrierungsverfahren zur Reduktion von Methyl-3-oxotetradecanoat extrem reine Reaktionsbedingungen, zum Beispiel eine Reinheit von Wasserstoffgas von mindestens 99,99%, wobei so weiter die Kosten der Herstellung des entsprechenden β-Hydroxyesters erhöht werden.
  • Daher besteht ein Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von δ-Lactonen. Und es besteht ein Bedarf an der enantioselektiven Reduktion von β-Ketoestern unter Bedingungen, die nicht extrem reine Reaktionsbedingungen oder hohen Wasserstoffgasdruck erfordern.
  • Im Einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines δ-Lactons der Formel (I):
    Figure 00020001
    wobei das Verfahren die Behandlung eines Acylhalogenids der Formel (II):
    Figure 00020002
    • a) einem Ketenacetal der Formel (III):
      Figure 00020003
      um einen β-Enoletherester, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, der Formel (IV) herzustellen:
      Figure 00030001
      gefolgt von Entfernen mindestens einer der Schutzgruppen R3 und R6; und Kontaktieren des Produkts mit einer Säure, um das δ-Lacton herzustellen, oder
    • b) einer Malonathalbsäure der Formel (V):
      Figure 00030002
      um einen δ-Hydroxy-β-ketoester der Formel (VI) herzustellen:
      Figure 00030003
      gefolgt von Behandeln des β-Enöletheresters, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, mit einer Säure, um das δ-Lacton herzustellen, umfasst, wobei in den vorstehenden Formeln R1 ein C1-C20-Alkylrest ist; R2 H oder ein C1-C10-Alkylrest ist; R3 eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist, R4 und R5 in den Formeln (III) und (IV) unabhängig voneinander ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl-, C6-C20-Arylalkylrest oder ein Rest -SiR8R9R10 ist, wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist; R5 in den Formeln (V) und (VI) ein C1-C6-Alkyl-; C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; R5 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; R6 H oder R4 ist; R7 H oder R3 ist, und X ein Halogenatom ist.
  • Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "behandeln", "inkontaktbringen" oder "umsetzen" auf die Zugabe oder das Mischen von zwei oder mehreren Umsetzungsteilnehmern unter geeigneten Bedingungen zur Herstellung des angegebenen und/oder gewünschten Produkts. Es sollte angemerkt werden, dass die Umsetzung, die das angegebene und/oder gewünschte Produkt ergibt, sich nicht notwendigerweise direkt aus der Kombination von zwei Umsetzungsteilnehmern ergeben kann, die anfänglich zugegeben wurden, d. h. es können ein oder mehrere Zwischenprodukte vorhanden sein, die im Gemisch gebildet werden, die letztendlich zur Bildung des angegebenen und/oder gewünschten Produkts führen.
  • Der Begriff "Alkylrest" bezieht sich auf aliphatische Kohlenwasserstoffe, die lineare oder verzweigte Reste sein können. Alkylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, wie Halogenatomen, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Hydroxy-, Amino-, Thio-, Alkoxy-, Carboxy-, Oxo- oder Cycloalkylresten substituiert sein. Im Alkylrest können gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- und substituierte oder nicht substituierte Stickstoffatome eingefügt sein. Beispiele der Alkylreste schließen Methyl-, Ethyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, tert-Butyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Chlormethyl-, Trichlormethyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl- und Undecylgruppen ein.
  • Der Begriff "Arylrest" bezieht sich auf monocyclische oder bicyclische carbocyclische oder heterocyclische aromatische Ringeinheiten. Arylreste können mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wie einem Halogenatom, Alkenyl-, Alkyl-, Alkinyl-, Hydroxy-, Amino-, Thio-, Alkoxy- oder Cyclalkylrest. Beispiele der Arylreste schließen Phenyl-, Toluyl-, Pyrrolyl-, Thiophenyl-, Furanyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl- und Isoxazolylgruppen ein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von δ-Lactonen, wie 3,6-Dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onen, bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines δ-Lactons der Formel:
    Figure 00040001
    bereit, in der R1 ein C1-C20-Alkylrest ist und R2 H oder ein C1-C10-Alkylrest ist. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung des δ-Lactons I bereit. In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt das enantioselektive Verfahren (R)-δ-Lacton VII mit folgendem Stereozentrum bereit:
    Figure 00050001
  • Es sollte klar sein, dass das δ-Lacton der Formel VII und das entsprechend enantiomer angereicherte δ-Lacton VII auch in ihren tautomeren Formen existieren oder im Gleichgewicht damit sind:
    Figure 00050002
  • Daher sollte jede Bezugnahme auf das δ-Lacton der Formel I oder VII implizit seine tautomere Form der Formel IC bzw. ID einschließen.
  • In einer bevorzugten Ausführungform der Erfindung ist R1 eine Undecylgruppe, R2 eine Hexylgruppe, R3 eine Einheit der Formel -SiR11R12R13, in der jeder der Reste R11, R12 und R13 unabhängig ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist, X ein Chloratom ist, R5 ein C1-C6-Alkylrest ist, jeder der Reste R4 und R6 eine Einheit der Formel -SiR8R9R10 ist und R7 H ist.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines δ-Lactons der Formel (I) bereit:
    Figure 00050003
    umfassend Behandeln eines Acylhalogenids der Formel (II):
    Figure 00050004
    mit einem Ketenacetal der Formel (III):
    Figure 00060001
    um einen β-Enoletherester, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, der Formel
    Figure 00060002
    gefolgt von Entfernen mindestens einer der Schutzgruppen R3 und R6; und Kontaktieren des Produkts mit einer Säure, um das δ-Lacton herzustellen,
    wobei R1 ein C6-C20-Alkylrest ist; R2 H oder ein C1-C10-Alkylrest ist; R3 eine Hydroxyschutzgruppe ist; jeder der Reste R4 und R5 unabhängig ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl-, C6-C20-Arylalkylrest oder -SiR8R9R10 ist; R6 H oder R4 ist; jeder der Reste R8, R9, R10 unabhängig ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist; und X ein Halogenid ist.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung des δ-Lactons der vorstehend beschriebenen Formel (I) bereit, umfassend Behandeln eines Acylhalogenids der Formel (II):
    Figure 00060003
    mit einer Malonathalbsäure der Formel (V):
    Figure 00060004
    um einen δ-Hydroxy-β-Ketoesters der Formel (VI) herzustellen:
    Figure 00060005
    gefolgt von Behandeln des β-Enoletheresters, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, mit einer Säure, um das δ-Lacton herzustellen, wobei R1, R2, R3, R5 und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R7 H oder R3 ist.
  • Vorzugsweise ergeben die Verfahren der vorliegenden Erfindung eine enantioselektive Synthese des δ-Lactons.
  • Das Verfahren von Schritt a) umfasst Behandeln des β-Enolethers, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, zum Entfernen der Schutzgruppe R6 zur Herstellung eines β-Ketoesters, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, der Formel:
    Figure 00070001
    in der R1, R2, R3 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf den Schritt der Herstellung des Acylhalogenids, wobei der Acylhalogenid-Herstellungsschritt umfasst:
    • (i) Behandeln einer β-Hydroxysäure der Formel:
      Figure 00070002
      mit einer Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe, um einen Ester, welcher eine geschützte β-Hydroxygruppe aufweist, folgender Formel herzustellen:
      Figure 00070003
      und
    • (ii) Behandeln des Esters, welcher eine geschützte β-Hydroxygruppe aufweist, mit einem Halogenierungsmittel für Acylgruppen, um das Acylhalogenid herzustellen, wobei R14 H, R3 oder ein Carboxylatgegenkation ist. Im Verfahren kann R3 und R14 jeweils eine Einheit der Formel -SiR15R16R17 sein, wobei R15, R16 und R17 jeweils unabhängig voneinander ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist. Das Verfahren kann weiter einen Schritt zur enantioselektiven Herstellung der β-Hydroxysäure umfassen, wobei der β-Hydroxysäure-Herstellungsschritt umfasst:
    • (A) enantioselektives Reduzieren eines β-Ketoesters der Formel:
      Figure 00080001
      um enantioselektiv einen β-Hydroxyester der Formel:
      Figure 00080002
      herzustellen, wobei R18 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; und
    • (B) Verseifen des β-Hydroxyesters, um eine β-Hydroxysäure herzustellen.
  • Das erhaltene δ-Lacton weist vorzugsweise folgende stereochemische Konfiguration auf
    Figure 00080003
    wobei in dem Verfahren das δ-Lacton mit einem Enantiomerenüberschuss von mindestens etwa 90% hergestellt wird.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Schritt der enantioselektiven Reduktion des β-Ketoesters Hydrieren des β-Ketoesters in Gegenwart eines Hydrierkatalysators. Geeignete Hydrierkatalysatoren sind nachstehend beschrieben oder können aus den in Tabelle 2 gezeigten Katalysatoren ausgewählt werden. Vorzugsweise ist der Hydrierkatalysator eine Verbindung der Formel RuCl2((R)-McOBIPHEP). Der Hydrierkatalysator kann das durch Inkontaktbringen einer Rutheniumdiacetatverbindung der Formel Ru(OAc)2((R)-McOBIPHEP) mit einer Halogenidquelle hergestellte Produkt sein. Das Molverhältnis zwischen der Halogenidquelle und dem Rutheniumdiacetat sollte mindestens etwa 20 : 1 betragen. Vorzugsweise umfasst das Verfahren zur enantioselektiven Herstellung eines β-Hydroxyesters der Formel:,
    Figure 00080004
    wie definiert, Hydrieren eines β-Ketoesters der Formel:
    Figure 00090001
    in Gegenwart von Wasserstoffgas bei einem Druck von etwa 40 bar oder weniger und eines Ruthenium-Hydrierkatalysators, umfassend ein Halogenid und einen chiral substituierten Biphenylphosphorliganden, wobei R1 ein C1-C20-Alkylrest ist und R18, H oder ein C1-C6-alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist. Wasserstoff von technischer Qualität ist für das Verfahren geeignet. Im vorstehenden Verfahren ist R1 vorzugsweise eine Undecylgruppe und R18 vorzugsweise ein C1-C6-Alkylrest. Der Hydrierkatalysator kann aus den vorstehend definierten Katalysatoren ausgewählt werden.
  • Eine weiter bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung eines δ-Lactons der Formel (VII):
    Figure 00090002
    wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Behandeln eines Acylhalogenids der Formel:
      Figure 00090003
      mit einem Silylketenacetal der Formel:
      Figure 00090004
      um einen δ-Siloxy-β-silylenoletherester folgender Formel herzustellen:
      Figure 00090005
    • (b) Behandeln des δ-Siloxy-β-silylenoletheresters mit einer Base, um mindestens einen Silylrest zu entfernen; und
    • (c) Kontaktieren des Produkts aus Schritt (b) mit einer Säure, z. B. Salzsäure, um das δ-Lacton herzustellen: wobei R1 eine Gruppe C11H23 ist, R2 eine Gruppe C6H13 ist, R5 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; und R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabängig voneinander jeweils ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe sind. Das Verfahren bildet das δ-Lacton in einem Enantiomerenüberschuss von mindestens etwa 90%. Vorzugsweise ist R5 ein C1-C6-Alkylrest. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Schritt (b) Behandeln des δ-Siloxy-β-silylenoletheresters mit einer Base, ausgewählt aus Hydroxiden und Carbonaten, um beide Silylgruppen zu desilylieren. Stärker bevorzugt umfasst der Schritt (b) Behandeln des δ-Siloxy-β-silylenoletheresters mit einem Hydrogencarbonat, um einen δ-Siloxy-β-ketoester folgender Formel herzustellen:
      Figure 00100001
  • Das entsprechende Acylhalogenid kann hergestellt werden durch:
    • (i) Behandeln von (R)-3-Hydroxytetradecansäure mit einem Silylierungsmittel, um einen δ-Siloxytetradecansäuresilylester folgender Formel herzustellen:
      Figure 00100002
      und
    • (ii) Kontaktieren des δ-Siloxytetradecansäuresilylesters mit einem Halogenierungsmittel für Acylgruppen, z. B. Thionylchlorid, um das Acylhalogenid herzustellen.
  • Vorzugsweise sind R11, R12 und R13 Methylgruppen und ist das Silylierungsmittel aus Trimethylsilylchlorid und Hexamethyldisilazan ausgewählt.
  • Das vorstehend beschriebene Verfahren kann weiter den Herstellungsschritt der (R)-3-Hydroxytetradecansäure umfassen, wobei der Herstellungsschritt der (R)-3-Hydroxytetradecansäure umfasst:
    • (A) enantioselektives Reduzieren eines β-Ketoesters der Formel:
      Figure 00110001
      um einen β-Hydroxyester folgender Formel herzustellen:
      Figure 00110002
      wobei R18 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; und
    • (B) Verseifen des ß-Hydroxyesters, um die (R)-3-Hydroxytetradecansäure herzustellen.
  • Der Schritt der enantioselektiven Reduktion des β-Ketoesters umfasst Hydrieren des β-Ketoesters in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie vorstehend beschrieben.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines δ-Lactons der Formel (VII):
    Figure 00110003
    wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Behandeln eines Acylhalogenids der Formel:
      Figure 00110004
      mit einer Malonathalbsäure der Formel:
      Figure 00110005
      um einen δ-Hydroxy-β-ketoester der Formel herzustellen:
      Figure 00110006
      und
    • (b) Kontaktieren des δ-Hydroxy-β-ketoesters mit einer Säure, um das δ-Lacton herzustellen, wobei R1 eine Gruppe C11H23 ist, R2 eine Gruppe C6H13 ist, R5 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; und R11, R12 und R13 unabhängig voneinander jeweils ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist.
  • Das Verfahren sollte das δ-Lacton mit einem Enantiomerenüberschuss von mindestens etwa 90% ergeben. Vorzugsweise ist R5 ein C1-C6-Alkylrest und die Säure Salzsäure. Das Acylhalogenid kann wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Lipaseinhibitoren, z. B. Tetrahydrolipstatin (Orlistat, Formel XI) verwendet werden. Ein solches Verfahren kann die Schritte umfassen:
    • a) Hydrieren einer Verbindung der Formel (VII)
      Figure 00120001
      um eine Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten
      Figure 00120002
      gefolgt von
    • b) einer Ringöffnungsreaktion unter basischen Bedingungen und Enantiomerentrennung, um eine Verbindung der Formel (IX) zu erhalten
      Figure 00120003
      wobei X ein Kation und PG eine Schutzgruppe für eine OH-Gruppe bedeutet,
    • c) gefolgt von der Herstellung der freien Säure der Formel (IX), Ringbildung und Abspaltung der Gruppe PG, um eine Verbindung der Formel (X) zu erhalten,
      Figure 00120004
    • d) gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe und Umsetzen mit N-Formyl-S-leucin unter Mitsunobu Bedingungen, um eine Verbindung der Formel (XI) zu erhalten
      Figure 00130001
      wobei R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Zur Herstellung von Tetrahydrolipstatin (Orlistat) ist R1 C11H23 und R2 C6H13 (z. B. im U.S.-Patent Nr. 5,399,720 beschrieben).
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, ausgewählt aus
    • a) β-Siloxyacylhalogeniden der Formel:
      Figure 00130002
    • b) δ-Siloxy-β-silylenoletherestern der Formel:
      Figure 00130003
      und
    • c) δ-Siloxy-β-ketoestern der Formel:
      Figure 00130004
      wobei R1 ein C1-C20-Alkylrest ist; R2 H oder ein C1-C10-Alkylrest ist; R5 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander jeweils ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist; und X ein Halogenatom ist. Bevorzugte Verbindungen sind (R)-3-Trimethylsiloxytetradecanoylchlorid, Methyl-(R)-3,5-bis-(trimethylsiloxy)-2-hexyl-3-hexadecenoat, Ethyl-(R)-3,5-bis-(trimethylsiloxy)-2-hexyl-3-hexadecenoat, Methyl-(5R)-5-(trimethylsiloxy)-2-hexyl-3-oxohexadecanoat und Ethyl-(5R)-5-(trimethylsiloxy)-2-hexyl-3-oxo-hexadecenoat.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Verwendung der beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrolipstatin (Orlistat). Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen, die mit einem der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurden.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines δ-Lactons der Formel:
    Figure 00140001
    bereit, umfassend:
    • (a) Behandeln eines Acylhalogenids der Formel:
      Figure 00140002
      mit einem Ketenacetal der Formel:
      Figure 00140003
      um einen β-Enoletherester, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, der
      Figure 00140004
    • (b) Entfernen mindestens einer der Schutzgruppen R3 und R6; und
    • (c) Kontaktieren des Produkts des Schritts (b) mit einer Säure, um das δ-Lacton herzustellen, wobei R1 ein C1-C20-Alkylrest ist; R2 H oder ein C1-C10-Alkylrest ist; R3 eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist; R4 und R5 jeweils unabhängig ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl-, C6-C20-Arylalkylrest oder -SiR8R9R10 ist; R6 H oder R4 ist, R8, R9, R10 jeweils unabhängig ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist und X ein Halogenatom ist.
  • Die vorliegende Erfindung wird jetzt in Bezug auf die Synthesen des enantiomer angereicherten δ-Lactons VII beschrieben. Es sollte klar sein, dass die racemische Form des δ-Lactons VII oder das δ-Lacton mit entgegengesetzter stereochemischer Konfiguration zu der der Formel IA, während hier nicht explizit erörtert, leicht unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren, aber unter Verwendung eines racemischen Gemisches bzw. der entgegengesetzt stereochemisch konfigurierten Ausgangssubstanzen hergestellt werden können.
  • In einer Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung schließt das Verfahren Behandeln eines Acylhalogenids der Formel:
    Figure 00150001
    mit einem Ketenacetal der Formel:
    Figure 00150002
    unter ausreichenden Bedingungen ein, um einen β-Enoletherester, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, der Formel herzustellen:
    Figure 00150003
    in der R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben; R3 eine Schutzgruppe einer Hydroxygruppe ist, R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- (vorzugsweise C6-C20-Aryl-), C6-C20-Arylalkylrest (vorzugsweise C7-C20-Arylalkylrest) oder ein Rest -SiR8R9R10 ist; R6 ist H oder R4; X ist ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom; und R8, R9 und R10 ist unabhängig voneinander jeweils ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe.
  • Eine Reihe von Schutzgruppen, einschließlich Schutzgruppen für Hydroxy- und funktionelle Carbonsäuregruppen, sind auf dem Fachgebiet bekannt und können verwendet werden. Beispiele vieler der möglichen Schutzgruppen sind in Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausg., T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999 beschrieben, das hier vollständig durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • In Bezug auf die vorstehend beschriebenen Verbindungen (Formeln I, VII, IC, ID, IIa, III, IVa): Vorzugsweise ist R1 eine Undecylgruppe. Vorzugsweise ist R2 ein C1-C10-Alkylrest, stärker bevorzugt eine Hexylgruppe. Vorzugsweise ist R3 eine Einheit der Formel -SiR11R12R13, wobei R11, R12 und R13 jeweils unabhängig ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist, stärker bevorzugt ist R11, R12 und R13 jeweils unabhängig eine Methyl-, Isopropyl-, tert-Butyl- oder Phenylgruppe. Stärker bevorzugt ist R3 eine Einheit der Formel -Si(CH3)3. Vorzugsweise ist R4 eine Einheit der Formel -SiR8R9R10. Vorzugsweise ist R8, R9, R10 jeweils unabhängig eine Methyl-, Isopropyl-, tert-Butyl- oder Phenylgruppe. Stärker bevorzugt ist R4 eine Einheit der Formel -Si(CH3)3. Vorzugsweise ist R5 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkykest. Stärker bevorzugt ist R5 ein C1-C6-Alkylrest. Noch stärker bevorzugt ist R5 eine Methyl- oder Ethylgruppe. Vorzugsweise ist R6 der Verbindung IVa der gleiche Rest wie R4 der Verbindung IV, insbesondere wenn R4 eine Einheit der Formel -SiR8R9R10 ist.
  • Die Verfahren der vorliegenden Erfindung schließen auch Behandeln des β-Enoletheresters, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, IVa unter ausreichenden Reaktionsbedingungen ein, um mindestens eine der Schutzgruppen (d. h. R3 und/oder R6, vorzugsweise mindestens R6) abzuspalten und die erhaltene Verbindung mit abgespaltener Schutzgruppe mit einer Säure in Kontakt zu bringen, um das δ-Lacton VII herzustellen.
  • Ein besonders geeignetes Ketenacetal III ist ein Silylketenacetal, in dem R4 eine Einheit der Formel -SiR8R9R10 ist und R5 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist. Silylketene können leicht mit einem der gegenwärtig bekannten Verfahren hergestellt werden. Einige Verfahren zur Herstellung von Silylketenen sind in Miura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1991, 64, 1542–1553; Umemoto und Gotoh, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 3823–3825; Sugimoto et al., Chem. Lett., 1991, 1319–1322; Miura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1992, 65, 1513–1521; und Shono et al., J. Org. Chem, 1984, 49, 1056–1059 offenbart, die hier vollständig durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • Das Silylketenacetal III kann aus dem entsprechenden Ester (d. h. einer Verbindung der Formel R2-CH2-C(=O)OR5) durch Behandeln des Esters mit einer starken Base, wie Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS), einem Dialkylamid, z. B. Lithiumdiisopropylamid und Lithiumtetramethylpiperidin (LiTMP), in einem üblichen aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Hexan, Dimethoxyethan (DME), Ether oder Gemischen davon, zum Erzeugen eines Enolats und Abfangen (z. B. Inkontaktbringen) des Enolats mit einem Silylierungsmittel, einschließlich einem Silyltriflat und Silylhalogenid, wie Silylchlorid, z. B. Trimethylsilylchlorid, hergestellt werden. Das Dialkylamid kann durch Behandeln des entsprechenden Dialkylamins mit einer starken Base, wie einem Alkyllithium (z. B. Butyllithium) in einem üblichen aprotischen organischen Lösungsmittel, das vorstehend beschrieben ist, hergestellt werden. Die Herstellung des Silylketenacetals III wird im Allgemeinen unter vorzugsweise einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, Argon, Helium oder dgl., bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa 0°C oder weniger, stärker bevorzugt etwa –30°C oder weniger und am stärksten bevorzugt etwa –78°C durchgeführt. Das Silylketenacetal III kann z. B. durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt werden. Wenn R2 ein C1-C10-Alkylrest ist und R4 und R5 unterschiedliche Einheiten sind, kann das erhaltene Silylketenacetal III zwei verschiedene geometrische Isomere aufweisen, d. h. E- oder Z-Doppelbindungskonfiguration. Es sollte klar sein, dass da das Kohlenstoffatom des δ-Lactons VII, das einen Rest R2 enthält, kein chirales Zentrum ist (oder die Chiralität nicht signifikant ist, da es leicht isomerisiert werden kann), das geometrische Isomer des Silylketenacetals für die enantioselektiven Verfahren der vorliegenden Erfindung nicht von Bedeutung ist.
  • In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der β-Enoletherester V, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, wobei R6 R4 ist, durch Umsetzen des vorstehend beschriebenen Silylketenacetals III mit dem Acylhalogenid III hergestellt, wobei R3 eine Einheit der Formel -SiR11R12R13 ist. Die Umsetzung wird typischerweise in einem üblichen aprotischen organischen Lösungsmittel, wie THF, Toluol, Heptan, Hexan oder Gemischen davon, in Gegenwart eines tertiären Amins, einschließlich Trialkylamin, wie Triethylamin oder Tributylamin, unter vorzugsweise einer vorstehend beschriebenen inerten Atmosphäre hergestellt. Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 25°C.
  • Der rohe β-Enoletherester IVa, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, kann z. B. durch Destillation unter vermindertem Druck oder durch Chromatographie gereinigt werden oder kann direkt im nächsten Schritt ohne irgendeine Reinigung verwendet werden. Wie hier verwendet, bezieht sich "rohe" Verbindung auf eine Verbindung, die nicht einem getrennten Reinigungsschritt unterzogen wird, der zu einer herkömmlichen Aufarbeitung der Reaktion verschieden ist.
  • Der erhaltene β-Enoletherester V, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, insbesondere wenn R3 und R6 eine Einheit der Formel -SiR11R12R13 bzw. -SiR8R9R10 sind, kann selektiv monodesilyliert werden, um einen δ-Siloxy-β-ketoester der Formel:
    Figure 00180001
    unter sauren oder basischen Bedingungen, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, herzustellen. Für basische Monodesilylierungsbedingungen wird typischerweise ein tertiäres Amin, einschließlich eines Trialkylamins, wie Triethylamin oder vorzugsweise Tributylamin; oder ein Hydrogencarbonat, wie Kaliumhydrogencarbonat, Lithiumhydrogencarbonat oder vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat, verwendet. Die Monodesilylierungsreaktion kann in einem protischen Lösungsmittel, wie einem Alkylalkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einem Gemisch eines aprotischen organischen Lösungsmittels und eines protischen Lösungsmittels (z. B. Alkylalkohol oder Wasser) durchgeführt werden. Beispiele der aprotischen organischen Lösungsmittel, die in der Monodesilylierungsreaktion geeignet sind, schließen Methylenchlorid, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), THF und Ether ein. Vorzugsweise wird die Monodesilylierungsreaktion in einem Alkylalkohollösungsmittel, stärker bevorzugt Methanol, durchgeführt. Der Temperaturbereich der Monodesilylierungsreaktion beträgt vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 25°C.
  • Der δ-Siloxy-β-ketoester VIa kann weiter unter sauren oder basischen Bedingungen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, desilyliert und cyclisiert werden, um das δ-Lacton VII herzustellen. Die Desilylierung einer Hydroxygruppe ist dem Fachmann allgemein bekannt und ist im vorstehend aufgeführten Protective Groups in Organic Synthesis offenbart. Für saure Desilylierungsbedingungen wird typischerweise eine Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet. Die Desilylierung des δ-Siloxy-β-ketoesters VIa unter sauren Bedingungen ergibt eine schnelle Cyclisierung unter Herstellung des δ-Lactons VII, wobei so kein getrennter Cyclisierungsschritt erforderlich ist.
  • In einer anderen Ausführungsform kann das δ-Lacton VII durch Entfernen beider Schutzgruppen (R3 und R6) von dem β-Enoletherester IVa, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, in einem einzigen Schritt und Inkontaktbringen des Produkts mit abgespaltenen Schutzgruppen mit einer Säure unter Bedingungen hergestellt werden, die ausreichend sind, um das δ-Lacton VII herzustellen. Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "einziger Schritt" auf die Entfernung beider Schutzgruppen R3 und R6 unter gleichen Reaktionsbedingungen. In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, wenn R3 und R6 des β-Enoletheresters IVa, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, Reste der Formel -SiR11R12R13 bzw. -SiR8R9R10 sind, bevorzugt, dass beide Silylgruppen in einem einzelnen Schritt unter basischen Bedingungen entfernt werden, typischerweise unter Verwendung eines Hydroxids oder vorzugsweise eines Carbonats. Beispiele der Hydroxide, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid ein. Beispiele der Carbonate, die in der vorliegenden Erfmdung geeignet sind, schließen Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Cäsiumcarbonat ein. Ein bevorzugtes Carbonat ist Kaliumcarbonat. Ein einzelner Schritt der Entfernung beider Silylgruppen kann im gleichen Lösungsmittel durchgefihrt werden, wie vorstehend für die Monodesilylierung beschrieben. Der Bereich der Reaktionstemperatur für die Desilylierung in einem Schritt und anschließende Herstellung des δ-Lactons VII beträgt vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 25°C.
  • Typischerweise wird das δ-Lacton VII durch Einstellen des pH-Werts des Reaktionsgemisches auf etwa pH 3 bis etwa pH 5 hergestellt. Jede Säure, die in der Lage ist, den vorstehend beschriebenen pH-Bereich des Reaktionsgemisches bereitzustellen, kann verwendet werden, solche Säuren schließen Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein, sind aber nicht darauf beschränkt. In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Salzsäure zur Herstellung des δ-Lactons verwendet. Das so gebildete δ-Lacton VII fällt typischerweise aus dem Reaktionsgemisch aus, z. B. wenn Methanol als Lösungsmittel verwendet wird. Das δ-Lacton VII kann weiter z. B. durch Umkristallisation gereinigt werden, wobei höhere Reinheit und/oder höherer Enantiomerenüberschuß des δ-Lactons VII erhalten wird.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Acylhalogenid IIa mit einer Malonathalbsäure der Formel:
    Figure 00200001
    unter Bedingungen behandelt, die ausreichend sind, um einen δ-Hydroxy-β-ketoester der Formel:
    Figure 00200002
    herzustellen, wobei R1, R2 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R7 H oder R3 ist. Vorzugsweise ist R7 H.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren schließt auch Inkontaktbringen des δ-Hydroxy-β-Ketoesters VIa mit einer Base oder vorzugsweise einer Säure unter ausreichenden Bedingungen ein, um das δ-Lacton VII wie vorstehend beschrieben herzustellen.
  • Die Umsetzung zwischen dem Acylhalogenid IIa und der Malonathalbsäure V wird typischerweise in Gegenwart eines Metallkoordinationsmittels und einer tertiären Aminbase durchgeführt. Siehe zum Beispiel Rathke und Cowan, J. Org. Chem., 1985, 50, 2622–2624 und Clay et al., Synthesis, 1993, 290–292, die hier vollständig durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Die Umsetzung kann in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie n-Butylether, THF, Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethoxyethan (DME), Methyl-tert-butylether (MTBE), Toluol, 2-Methyltetrahydrofuran (2-Me-THF), durchgeführt werden, wobei THF das bevorzugte Lösungsmittel ist. Ohne Festlegen auf eine Theorie wird angenommen, dass die Verwendung eines Metallkoordinationsmittels, das ein Metallenolat der Malonhalbsäure VII erzeugt, ausreichend reaktiv ist, um mit dem Acylhalogenid III zu reagieren, aber nicht basisch genug ist, um das anfänglich gebildete Produkt zu deprotonieren, das ein saures Proton enthält.
  • Im Allgemeinen wird die Umsetzung zwischen dem Acylhalogenid IIa und der Malonathalbsäure V durch Zugabe des Acylhalogenids III, vorzugsweise in einer Lösung, zu einem Lösungsgemisch durchgeführt, das die Malonhalbsäure VII, das Metallkoordinationsmittel und die tertiäre Aminbase enthält. Eine höhere Ausbeute des δ-Hydroxy-β-ketoesters VIa kann unter Verwendung von mindestens etwa 2 Äquiv. einer relativ nicht nucleophilen Base, wie ein tertiäres Amin, und mindestens 1 Äquiv. des Metallkoordinationsmittels, bezogen auf die Menge der Malonhalbsäure VII, erhalten werden.
  • Beispiele der Metallkoordinationsmittel schließen Magnesiumsalze, einschließlich Magnesiumhalogenide, wie MgCl2, MgBr2 und MgI2; Mangansalze, wie Manganhalogenide und Manganacetat; Lithiumsalze, wie Lithiumhalogenide; Samariumsalze, wie Samariumhalogenide; und Gemische von Natrium- und Lithiumsalzen, wie Gemische von Natriumhalogeniden und Lithiumhalogeniden, ein. Vorzugsweise ist das Metallkoordinationsmittel ein Magnesiumsalz, stärker bevorzugt Magnesiumchlorid.
  • Beispiele der tertiären Aminbasen, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Trialkylamine, wie Triethylamin, Diethylisopropylamin und Tributylamin; und andere tertiäre Amine ein. Vorzugsweise ist die tertiäre Aminbase ein Trialkylamin, stärker bevorzugt Triethylamin, Diethylisopropylamin oder Tributylamin.
  • Typischerweise wird die Umsetzung zwischen dem Acylhalogenid IIa und der Malonhalbsäure V in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 35°C unter vorzugsweise einer inerten Atmosphäre, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa 25°C durchgeführt.
  • Der erhaltene δ-Hydroxy-β-ketoester IVa kann isoliert oder vorzugsweise direkt ohne Isolierung verwendet werden und wird mit einer Säure unter Bedingungen behandelt, die ausreichend sind, das δ-Lacton VII herzustellen. Zum Beispiel wird nach Umsetzen des Acylhalogenids IIa mit der Malonhalbsäure VII eine vorstehend beschriebene Säure zum erhaltenen Reaktionsgemisch gegeben, was die Bildung des δ-Lactons VII ergibt.
  • Vorzugsweise ist die Alkylmalonhalbsäure V Methylmalonhalbsäure VII, wobei R5 eine Methylgruppe ist, da der Methyl-δ-hydroxy-β-ketoester VIa das δ-Lacton VII in höherer Ausbeute ergibt als eine andere Malonhalbsäure V unter ähnlichen Reaktionsbedingungen und -dauer. Man kann sich diese höheren Ausbeute durch die Methylmalonhalbsäure V durch Umwandeln einer Nicht-Methylmalonhalbsäure V in Methylmalonhalbsäure VII und dann Umsetzen der Methylmalonhalbsäure V mit dem Acylhalogenid IIa zur Herstellung des δ-Lactons VII zu Nutze machen. Zum Beispiel kann die Ethyhnalonhalbsäure VII, in der R5 eine Ethylgruppe ist, mit einem Metallmethoxid, wie Natriummethoxid, in Methanol unter ausreichenden Bedingungen umgesetzt werden, um die Methylmalonhalbsäure V aus Ethylmalonhalbsäure VII herzustellen und dann die erhaltene Methylmalonhalbsäure V mit Acylhalogenid IIa umzusetzen, um das δ-Lacton VII herzustellen. In einer anderen Ausführungsform kann das Reaktionsprodukt zwischen der Nicht-Methylmalonhalbsäure V und dem Acylhalogenid IIa in den entsprechenden Methyl-δ-hydroxy-β-ketoester VIa vor Inkontaktbringen mit einer Säure oder vorzugsweise in situ während des Cyclisierungsschritts umgewandelt werden, um das δ-Lacton VII herzustellen.
  • Die Malonhalbsäure VII, in der R2 nicht H ist, kann mit einer Reihe von Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Malonathalbsäure V durch Behandeln des Malonatdiesters, z. B. R5OC(=O)CH2C(=O)OR5 mit einer Base, wie Natriumethoxid, zum Erzeugen des entsprechenden Enolats und Inkontaktbringen des Enolats mit einem Alkylrest, der eine Abgangsgruppe enthält, zum Beispiel Mesylat, Tosylat und Halogenide, wie Bromid und Jodid, zur Herstellung eines Alkylmalonatdiesters, d. h. R5OC(=O)CH(R2)C(=O)OR5, hergestellt werden. Der Alkylmalonatdiester wird dann monoverseift, typischerweise unter Verwendung von weniger als etwa 1 Äquiv., vorzugsweise etwa 0,9 Äquiv. Hydroxid, im entsprechenden R5 alkoholischen Lösungsmittel zur Herstellung der Malonhalbsäure VII, zum Beispiel durch Behandeln mit einem Hydroxid, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in Methanol (wenn R5 eine Methylgruppe ist) oder Ethanol (wenn R5 eine Ethylgruppe ist).
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können auch den Schritt der Herstellung des Acylhalogenids IIa aus einer β-Hydroxysäure oder Salzen davon, wie Kalium- oder
    Figure 00220001
    durch Schützen der Hydroxygruppe, um einen Ester, welcher eine geschützte β-Hydroxygruppe aufweist, der Formel:
    Figure 00230001
    herzustellen, und Inkontaktbringen des Esters Xa, welcher eine geschützte β-Hydroxygruppe aufweist, mit einem Acylhalogenierungsmittel unter ausreichenden Bedingungen einschließen, um das Acylhalogenid III herzustellen, in dem R1 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R14 H, R3 oder ein Carboxylatgegenkation ist. Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Carboxylatgegenkation" auf ein Gegenion des Carbonsäuresalzes der Formel Xa. Beispiele der Carboxylatgegenkationen schließen Metallkationen, wie Natrium, Lithium und Kalium; Ammonium; Mono-, Di-, Tri- und Tetralkylammonium; Pyridinium und andere geeignete Kationen für Carbonsäureanionen ein, die dem Fachmann bekannt sind.
  • In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Endung wird das Acylhalogenid 11a durch Inkontaktbringen der β-Hydroxysäure IXa mit einem Silylierungsmittel zur Herstellung eines β-Siloxysilylesters der Formel:
    Figure 00230002
    und Inkontaktbringen des β-Siloxysilylesters XIa mit einem Acylhalogenierungsmittel hergestellt, wobei R11, R12 und R13 die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Jedes auf dem Fachgebiet bekannte Hydroxysilylierungsmittel kann zur Herstellung des β-Siloxysilylesters XI verwendet werden. Beispiele der Silylierungsmittel schließen Verbindungen der Formel X1-SiR11R12R13, wobei R11, R12 und R13 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X1 ein Halogenid oder Triflat ist; und Hexamethyldisilazan ein (wenn R11, R12 und R13 Methylgruppen sind).
  • Zum Beispiel kann der β-Trimethylsiloxytrimethylsilylester der Verbindung XI, in der R11 R12 und R13 Methylgruppen sind, durch Behandeln der β-Hydroxysäure mit Chlortrimethylsilan (TMSCI) in Gegenwart von Pyridin, vorzugsweise unter einer vorstehend beschriebenen inerten Atmosphäre hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, MTBE, Toluol und THF, durchgeführt, wobei THF ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist. Der Temperaturbereich der Umsetzung beträgt im Allgemeinen etwa 0°C bis etwa 25°C, vorzugsweise beträgt die Reaktionstemperatur etwa 25°C. Die Umsetzung kann auch 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder einen anderen Silylierungskatalysator einschließen, der dem Fachmann bekannt ist. Wenn ein Silylierungskatalysator, wie DMAP, vorhanden ist, wird er typischerweise mit etwa 1 mol-% verwendet. Auch wenn kein Silylierungskatalysator vorhanden ist, ist die Silylierung typischerweise innerhalb weniger Stunden vollständig, im Allgemeinen innerhalb etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur.
  • In einer anderen Ausführungsform kann der β-Trimethylsiloxytrimethylsilylester XIa unter Verwendung von Hexamethyldisilazan (HMDS) hergestellt werden. Zum Beispiel ergibt Erwärmen eines Gemisches von β-Hydroxysäure IXa und HMDS in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder vorzugsweise THF, den β-Trimethylsiloxytrimethylsilylester XI. Wenn HMDS verwendet wird, ist eines der Nebenprodukte Ammoniak, der leicht durch teilweise Destillation des Reaktionslösungsmittels, typischerweise bei Atmosphärendruck, entfernt werden kann. Die erhaltene teilweise konzentrierte Lösung des β-Trimethylsiloxytrimethylsilylesters XIa kann direkt im Herstellungsschritt des Acylhalogenids IIa ohne weitere Reinigung verwendet werden.
  • Eine Reihe von Acylhalogenierungsmitteln ist dem Fachmann bekannt. Beispiele der Acylhalogenierungsmittel und allgemeinen Verfahren zur Verwendung derselben sind zum Beispiel in "Comprehensive Organic Synthesis", Band 6, Trost, Fleming und Winterfeldt, Hrsg., Pergamon Press, 1991, S. 301–319, und "The Chemistry of Acyl Halides", Patai, Hrsg., Interscience Publishers, 1972, S. 35–64 offenbart, die hier vollständig durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Es wurde von den Erfindern festgestellt, dass der Ester X, der eine Schutzgruppe der β-Hydroxygruppe aufweist, insbesondere der β-Trimethylsiloxytrimethylsilylester XI, leicht in das Acylhalogenid IIa unter Verwendung von Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder vorzugsweise THF, umgewandelt werden kann.
  • Bei Verwendung von Oxalylchlorid als Acylhalogenierungsmittel, wird Pyridin und eine katalytische Menge des Silylierungskatalysators, wie DMF, typischerweise verwendet. Jedoch wenn Thionylchlorid als Acylhalogenierungsmittel statt Oxalylchlorid verwendet wird, besteht nicht mehr der Bedarf der Verwendung eines Silylierungskatalysators, wie DMF. In jedem Fall kann die Bildung von Pyridiniumsalzen in der Acylhalogenierungsreaktion die Umsetzung zwischen dem Ketenacetal III und dem Acylhalogenid III komplizieren. Um mögliche Komplikationen in der Reaktion zwischen dem Ketenacetal III und dem Acylhalogenid III zu vermeiden, werden typischerweise Pyridiniumsalze aus dem Reaktionsgemisch z. B. durch Filtration entfernt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann weiter konzentriert, z. B. durch Destillation, die auch mindestens einen Teil irgendeines verbleibenden TMSCl, Thionylchlorid und THF entfernt. Die Destillation wird im Allgemeinen unter vermindertem Druck bei etwa 0°C durchgeführt.
  • Es wurde durch die Erfinder festgestellt, dass, wenn HMDS als Silylierungsmittel für die β-Hydroxysäure IXa in THF verwendet wird, die anschließende Acylhalogenierungsreaktion mit Thionylchlorid in THF bei 0°C langsam ist und geringere Ausbeuten bei höheren Reaktionstemperaturen ergibt. Jedoch erhöht das Vorhandensein von Pyridiniumsalzen, wie Pyridiniumhydrochlorid, Pyridin oder DMAP, die Reaktionsgeschwindigkeiten und ergibt höhere Mengen des gewünschten Acylhalogenids III. So wird, wenn HMDS als Silylierungsmittel verwendet wird, Pyridin typischerweise zur anschließenden Acylhalogenierungsreaktion gegeben. Die Menge des zugegebenen Pyridins beträgt im Allgemeinen etwa 1 mol-% bis etwa 10 mol-% und vorzugsweise etwa 2 mol-%. Die Halogenierungsreaktion wird bei einer Reaktionstemperatur von typischerweise etwa 0°C durchgeführt.
  • Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können auch die enantioselektive Herstellung der β-Hydroxysäure IXa aus einem β-Ketoester der Formel:
    Figure 00250001
    durch enantioselektive Reduktion der Ketoncarbonylgruppe des β-Ketoesters XII und Verseifen der Estergruppe einschließen, um die β-Hydroxysäure IXa herzustellen, in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R18 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist. Vorzugsweise ist R18 ein C1-C6-Alkylrest, stärker bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe.
  • In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht eine enantioselektive Herstellung des β-Hydroxyesters IXa die Hydrierung des β-Ketoesters XII in Gegenwart eines chiralen Hydrierkatalysators ein. Es sollte klar sein, dass ein nicht chiraler Hydrierkatalysator ein racemisches Gemisch des β-Hydroxyesters IXa ergibt, und ein chiraler Hydrierkatalysator mit entgegengesetzter Konfiguration wie nachstehend beschrieben einen β-Hydroxyester mit entgegengesetzter Konfiguration wie in Figur IXa gezeigt ergibt.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur enantioselektiven Reduktion des β-Ketoesters XII unter Verwendung eines enantiomer angereicherten Hydrierkatalysators, d. h. eines Hydrierkatalysators mit mehr als etwa 97% Enantiomerenüberschuss (%ee) bereit.
  • In einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst der chirale Hydrierkatalysator einen Rutheniumkatalysator, der einen chiralen Liganden enthält, wie den im Abschnitt der Beispiele gezeigten, einschließlich eines Katalysators der Formel:
    Figure 00260001
    wobei X ein Halogenatom, wie Iod-, Brom- oder vorzugsweise Chloratom, ist, und R und R20 unabhängig jeweils H, ein C1-C6-Alkyl- oder C1-C6-Alkoxyrest ist, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R19 oder R20 nicht H ist. Außerdem kann jede Phenylgruppe mehr als einen Rest R19 oder R20 enthalten. Außerdem kann eine oder beide Phenylgruppen der Bisphenyleinheit durch andere aromatische Reste, wie Naphthyl-, Pyridylgruppen oder andere substituierte Arylreste ersetzt werden.
  • Einer der geeigneten Hydrierkatalysatoren der vorliegenden Erfindung ist ein Produkt, hergestellt durch Inkontaktbringen eines Rutheniumdiacetats der Formel Ru(OAc)2((R)-McOBIPHEP) mit einer Halogenidquelle, wie Alkalimetallhalogenide (z. B.
  • LiX, NaX, KX und CsX, wobei X ein Halogenid ist), oder Hydrohalogeniden (z. B. HX, wobei X ein Halogenid ist), vorzugsweise Salzsäure, wobei Ru(OAc)2((R)-McOBIPHEP) eine Verbindung der Formel:
    Figure 00260002
  • Ohne Festlegen auf eine Theorie, wird angenommen, dass Behandeln von Ru(OAc)2((R)-McOBIPHEP) mit Salzsäure Ersetzen beider OAc-Gruppen durch Chlorid ergibt; so wird angenommen, dass das erhaltene Produkt Ru(Cl)2((R)-McOBIPHEP) ist. Interessanterweise ergibt jedoch, wenn Ru(OAc)2((R)-McOBIPHEP) mit weniger als etwa 2 Äquiv. HCl behandelt wird, der erhaltene Hydrierkatalysator nicht den (R)-3-Hydroxyester IXa in hohem Enantiomerenüberschuss. Überraschenderweise und unerwarteterweise ergibt in einigen Fällen ein solcher Hydrierkatalysator den (S)-3-Hydroxyester vorherrschend. Jedoch, wenn mindestens etwa 5 Äquiv. HCl zu Ru(OAc)2((R)-McOBIPHEP), vorzugsweise mindestens etwa 10 Äquiv. und stärker bevorzugt mindestens etwa 20 Äquiv, gegeben werden, reduziert der erhaltene Hydrierkatalysator enantioselektiv den β-Ketoester XII zum entsprechenden (3R)-3-Hydroxyester.
  • Die Vorstufe des chiralen Hydrierkatalysators der vorliegenden Erfindung, d. h. die Rutheniumdicarboxylat-Diphospinverbindung oder [Ru(OC(=O)R')2(diphosphin)], kann gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
    Figure 00270001
  • Auf diese Weise kann eine Reihe chiraler Rutheniumdicarboxylat-Diphosphinverbindungen, einschließlich jener in Beispiel 16 aufgeführten, hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung einer Rutheniumdicarboxylat-Diphosphinverbindung bezieht im Allgemeinen Inkontaktbringen von [RuCl2(COD)]n, das im Handel erhältlich ist oder vorzugsweise gemäß dem Verfahren von Albers et al., Inorg. Synth., 1989, 26, 68, mit einem Gemisch eines Carboxylatsalzes und der entsprechenden Carbonsäure, d. h. MOC(=O)R'- und HOC(=O)R'-Gemisch, wie Natriumacetat/Essigsäure und Natriumpivalat/Pivalinsäuregemischen, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, ein. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 80°C bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 100°C, erwärmt. Eine typische Reaktionsdauer beträgt etwa 15 Stunden bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 20 Stunden bis etwa 48 Stunden. Die Menge des verwendeten Carboxylatsalzes kann etwa 2 Äquiv. bis etwa 50 Äquiv, vorzugsweise etwa 2 Äquiv. bis etwa 25 Äquiv, stärker bevorzugt etwa 2,1 Äquiv. bis etwa 10 Äquiv., und am stärksten bevorzugt etwa 2,5 Äquiv. betragen. Vorzugsweise wird ein kleiner Überschuß an [RuCl2(COD)]n, bezogen auf die Diphosphinverbindung, verwendet, um eine vollständige Umwandlung der Diphosphinverbindung sicherzustellen.
  • Während im Handel erhältlicher [RuCl2(COD)]n-Komplex verwendet werden kann, wurde festgestellt, dass frisch hergestellter [RuCl2(COD)]n-Komplex aus Rutheniumtrichlorid im Allgemeinen kürzere Reaktionszeit, übereinstimmendere und/oder höhere Ausbeute der Rutheniumdicarboxylat-Diphosphinverbindung liefert. Auf diese Weise kann eine Eintopf-Synthese der Rutheniumdicarboxylat-Diphosphinverbindung aus billigem und ohne weiteres erhältlichem Rutheniumtrichlorid erreicht werden.
  • Die β-Hydroxyverbindung (z. B. (3R)-3-Hydroxyverbindung) IXa kann weiter gereinigt, z. B. enantiomer angereichert, werden, indem man das Anfangsprodukt umkristallisiert, wobei ein Produkt mit mindestens etwa 99%ee erhalten wird. Daher sollte klar sein, dass abhängig von den Kosten eines bestimmten chiralen Hydrierkatalysators es wirtschaftlicher sein kann, einen chiralen Hydrierkatalysator zu verwenden, der weniger als etwa 95%ee der β-Hydroxyverbindung IXa herstellt, welche durch Umkristallisation weiter enantiomer angereichert werden kann.
  • Verschieden zu gegenwärtig verwendeten Hydrierkatalysatoren auf Ruthenium-Basis zur asymmetrischen Reduktion von Methyl-3-oxotetradecanoat, erfordert der Hydrierkatalysator der vorliegenden Erfindung nicht Bedingungen hoher Reinheit, z. B. Wasserstoffgas mit einer Reinheit von mindestens etwa 99,99%, um Methyl-3-hydroxytetradecanoat mit hoher Ausbeute und hohem Enantiomerenüberschuss herzustellen. Tatsächlich geht die asymmetrische Hydrierung von Methyl-3-oxotetradecanoat unter Bedingungen technischer Qualität, z. B. Wasserstoffgas mit einer Reinheit von etwa 99,5% und Stickstoffgas mit einer Reinheit von etwa 99,5% unter Verwendung des erfindungsgemäßen Hydrierkatalysators mit im Wesentlichen der gleichen Geschwindigkeit vonstatten, wie jenen, die Reaktionsbedingungen höherer Reinheit erfordern. Außerdem ermöglicht der erfindungsgemäße Hydrierkatalysator die Verwendung geringeren Drucks an Wasserstoffgas und damit die Verringerung der Kosten von anfänglichen Kapitalinvestitionen und Verringerung der Gefahr, die mit Reaktionsbedingungen mit hohem Gehalt an Wasserstoffgas verbunden sind. Zusätzlich ermöglicht die vorliegende Erfindung unter Verwendung der vorstehend beschriebenen asymmetrischen Hydrierverfahren die asymmetrische Synthese des δ-Lactons VII ohne dass ein Trennen irgendwelcher racemischer Zwischenprodukte erforderlich ist.
  • Typischerweise wird die Hydrierung des β-Ketoesters XII, z. B. Methyl-3-oxotetradecanoat, in einem herkömmlichen Hydrierlösungsmittel, einschließlich eines Alkylalkohols, wie Ethanol oder vorzugsweise Methanol, bei einer Reaktionstemperatur von etwa 80°C durchgeführt. Die Konzentration des Substrats (d. h. β-Ketoester XII) in der Hydrierreaktion beträgt im Allgemeinen etwa 40 Gew.-% und das Verhältnis von HCl zu Ru(OAc)2((R)-McOBIPHEP) im Hydrierkatalysator etwa 20 : 1. Ein typisches Verhältnis von Methyl-3-oxotetradecanoat zum Hydrierkatalysator beträgt etwa 50000:1. Zu diesem Reaktionsgemisch wird typischerweise etwa 40 bar Wasserstoffgas technischer Qualität gegeben, und man läßt die Umsetzung etwa 4 Stunden (h) ablaufen. Das erhaltene Methyl-(R)-3-hydroxytetradecanoat wird dann durch Verdünnen der rohen Hydrierlösung in Methanol und 28%iger wässriger Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur verseift. Das verseifte Produkt wird dann mit einer Säure, wie Schwefelsäure, angesäuert, um (R)-3-Hydroxytetradecansäure zu isolieren. Auf diese Weise kann die β-Hydroxysäure III, wie (R)-3-Hydroxytetradecansäure, in mindestens etwa 90% isolierter Ausbeute aus dem entsprechenden β-Ketoester XII, stärker bevorzugt mindestens etwa 93% isolierter Ausbeute und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 95% isolierter Ausbeute, hergestellt werden. Der Enantiomerenüberschuss des Produkts beträgt mindestens etwa 90%ee, vorzugsweise mindestens etwa 95%ee und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 99%ee. Der Enantiomerenüberschuss kann auf mindestens etwa 95%ee nach einer einzelnen Umkristallisation, vorzugsweise mindestens etwa 99%ee und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 99,5%ee erhöht werden.
  • Der β-Ketoester kann leicht mit einer Reihe von bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel Case-Green, Synlett, 1991, 781–782 und U.S.-Patent Nr. 5,945,559, erteilt für Sotoguchi et al, die hier vollständig durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • Das δ-Lacton VII kann auch durch Behandeln eines 2-Alkylacetessigsäureesters der Formel:
    Figure 00290001
    mit einem Acylhalogenid IIa und Inkontaktbringen des erhaltenen Produkts mit einer Base oder vorzugsweise einer Säure, wie den vorstehend beschriebenen, unter ausreichenden Bedingungen, um das δ-Lacton VII herzustellen, in dem R2 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
  • Ohne Festlegen auf eine Theorie wird angenommen, dass eine Umsetzung zwischen dem 2-Alkylacetessigsäureester XIII und dem Acylhalogenid IIa den α-Acetyl-β-ketoester der Formel:
    Figure 00300001
    als anfängliches Produkt ergibt, wobei R1, R3 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R2 ein C1-C10-Alkylrest ist. Solvolyse, z. B. Methanolyse (d. h. Inkontaktbringen mit Methanol), unter basischen oder vorzugsweise sauren Bedingungen des α-Acetyl-β-ketoesters XIV entfernt die Acylgruppe, wobei der δ-Hydroxy-β-ketoester VIII herstellt wird, in dem R7 R3 ist, der dann zur Herstellung des δ-Lactons VII wie vorstehend beschrieben verwendet werden kann. Die Herstellung der β-Ketoester aus Methylacetessigsäureester ist im japanischen Patent Nr. 10-53561, erteilt für Sotokuchi et al., offenbart, das hier vollständig durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Der 2-Alkylacetessigsäureester XIII kann durch Bilden eines Enolats des Acetessigsäureesters durch Inkontaktbringen des Acetessigsäureesters mit einer Base, wie Calciumoxid oder Calciumhydroxid, in typischerweise refluxierendem Toluol, gefolgt von Umsetzung des Enolats mit dem Acylhalogenid III, hergestellt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann der δ-Hydroxy-β-ketoester VIa (in dem R2 ein C1-C10-Alkylrest, vorzugsweise eine Hexylgruppe ist) und daher letztendlich das δ-Lacton VII durch Umsetzung des Acetessigsäureesters (Verbindung XIII, in der R2 H ist) mit einem Acylchlorid IIa wie vorstehend beschrieben hergestellt werden, wobei anfänglich der δ-Hydroxy-β-ketoester VIa (in dem R2 H ist) hergestellt wird. Der δ-Hydroxy-β-ketoester VIII, in dem R2 H ist, kann mit einer Base deprotoniert werden, wobei ein zweites Enolat hergestellt wird, das mit einem eine Abgangsgruppe enthaltenden Alkylrest umgesetzt werden kann, wie den vorstehend beschriebenen, z. B. Hexylbromid, wobei der δ-Hydroxy-β-ketoester VIa (wobei R2 ein C1-C10-Alkylrest, z. B. eine Hexylgruppe ist) hergestellt wird. Bei Erzeugen des zweiten Enolats kann eine umgekehrte Zugabe, d. h. Zugabe des δ-Hydroxy-β-ketoesters VIa (wobei R2 H ist) zu einer eine Base enthaltenden Lösung, zum Beispiel verwendet werden, um die Menge des Eliminationsprodukts zu verringern, das sich im herkömmlichen Zugabeschritt, d. h. Zugabe einer Base zu einer Lösung des δ-Hydroxy-β-ketoesters VIII ergeben kann.
  • Zusätzliche Aufgaben, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung sind für den Fachmann bei Untersuchung der folgenden Beispiele deutlich zu erkennen, die nicht als Einschränkung aufzufassen sind.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von 1-Methoxy-1-trimethylsiloxy-1-octen
  • Ein 1000 ml-Dreihalskolben wurde mit einem Claisen-Übergangsstück mit Septum/Thermofühler und Stickstoffübergangsstück, Paddelrührer und 250 ml-Druckausgleichs-Zugabetrichter versehen. Der Kolben wurde verschlossen und die Atmosphäre durch trockenen Stickstoff ersetzt (10 Stickstoff-Vakuum-Zyklen). Trockenes THF (100 ml) und 69,9 ml (50,5 g, 499 mmol, 1,05 Äquiv.) Düsopropylamin wurden über eine Spritze zugegeben. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt und 190 ml 2,5 mol/l Butyllithium in Hexan (475 mmol) durch eine Spritze während 28 min bei 0 bis –5°C zugetropft. Der Zugabetrichter wurde mit 10 ml trockenem Hexan gespült. Die erhaltene Lösung wurde 30 min bei 0 bis –5°C gerührt, dann auf –78°C abgekühlt. Methyloctanoat (85,7 ml, 75,16 g, 475 mmol) wurden durch eine Spritze in den Zugabetrichter gegeben, dann während 70 min zum Reaktionsgemisch bei –75°C bis –78°C getropft. Das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt. Der Zugabetrichter wurde mit 10 ml trockenem Hexan gespült. Chlortrimethylsilan (TMSCI) (72 ml, 61,9 g, 570 mmol, 1,2 Äquiv.) wurde mit einer Spritze in den Zugabetrichter gegeben, dann während 50 min zum Reaktionsgemisch bei –75°C bis –78°C getropft. Der Zugabetrichter wurde mit 10 ml trockenem Hexan gespült. Die Suspension wurde 30 min bei –75°C bis –78°C gerührt und dann während 60 min auf 25°C erwärmt und 30 min gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde bei 25–30°C und 40–100 mmHg auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde mit 200 ml trockenem Heptan verdünnt, dann unter Stickstoff saugfiltriert (unter Verwendung einer TeflonTM-Kanüle und eines 60 ml luftfreien Trichters mit mittlerer Fritte). Der Kolben, Trichter und die Feststoffe wurden mit 100 ml trockenem Heptan gespült. Die vereinigten Mutterlaugen wurden auf einem Rotationsverdampfer bei 25–30°C und 10–90 mmHg konzentriert, wobei 119,2 g schwachgelbes Öl erhalten wurden. Das Öl wurde unter Verwendung einer kurzen Kolonne bei 1,0–1,2 mmHg (Sdp. 82–84°C) destilliert, wobei 99,86 g klare farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
  • Beispiel 2
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von (R)-3-Hydroxytetradecansäure Eine Lösung von 33,67 g (600 mmol) Kaliumhydroxid in 600 ml H2O wurde bei 0–5°C zu einer Lösung von 60,00 g (232,8 mmol) des Methyl-(R)-3-hydroxytetradecanoats in 1200 ml Ethanol während 80 min gegeben. Die erhaltene Suspension wurde 3 h bei 0°C gerührt. Salzsäure (1 n, 600 ml, 600 mmol) wurde dann innerhalb 50 min bei 0–5°C zugetropft. Die erhaltene Suspension wurde 15 min bei 0°C gerührt. Der Niederschlag wurde saugfiltriert, die Aufschlämmung mit 600 ml H2O gewaschen, dann bei 25°C 64 h luftgetrocknet, wobei 52,76 g farbloser Feststoff erhalten wurden. Der Feststoff wurde aus 400 ml Ethylether (heißfiltriert und auf –28°C abgekühlt) umkristallisiert, wobei 49,87 g (87,9%) farbloser Feststoff nach 2 h Lufttrocknen und 2 h Trocknen im Vakuum bei 25°C erhalten wurden.
  • Beispiel 3
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Trimethylsilyl-(R)-3-(trimethylsiloxy)tetradecanoat.
  • Ein 1000 ml-Dreihalskolben wurde mit einem Claisen-Übergangsstück mit Septum/Thermofühler und Stickstoffübergangsstück, Paddelrührer und 50 m1-Druckausgleichs-Zugabetrichter mit Septum versehen. Der Kolben wurde mit 45,00 g (184,1 mmol) (R)-3-Hydroxytetradecansäure und DMAP (113 mg, 0,921 mmol, 0,5 mol-%) beschickt. Der Reaktor wurde verschlossen, das Spülen mit Stickstoff gestartet, dann 200 ml trockenes THF und 30,8 ml (30,12 g, 380,8 mmol) trockenes Pyridin über eine Spritze zugegeben. Das Rühren (200 Upm) wurde gestartet und der Kolben in ein Kühlwasserbad getaucht. Der Zugabetrichter wurde mit 49,0 ml (41,91 g, 385,8 mmol) TMSCI beschickt. Das TMSCI wurde dann bei 20–25°C während 30 min zugetropft. Der Zugabetrichter wurde mit 5 ml trockenem THF gespült. Die Suspension wurde 20 h bei 20–25°C gerührt, dann direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • 300 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.11 (s, 9H), 0.27 (s, 9H), 0.87 (t, 3H), 1.22–1.37 (m, 18H), 1.42–1.49 (m, 2H), 2.41–2.44 (d, 2H), 4.08 (m, 1H).
  • Eine NMR-Analyse eines anderen Versuchs zeigte eine vollständige Umwandlung innerhalb 2 h und keine Änderung nach 20 h.
  • Beispiel 4
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von (R)-3-(Trimethylsiloxy)tetradecanoylchlorid Die Suspension von Trimethylsilyl-(R)-3-(trimethylsiloxy)tetradecanoat wurde auf 0°C abgekühlt und 0,14 ml (135 mg, 1,84 mmol, 1,0 mol-%) trockenes DMF über eine Spritze zugegeben. Der Zugabetrichter wurde mit Thionylchlorid (17,5 ml, 28,5 g, 240 mmol, 1,3 Äquiv.) beschickt, das dann während 11 min bei 0 bis –5°C zugetropft wurde. Die erhaltene Suspension wurde 7 h bei –2 bis –3°C gerührt.
  • Konzentrieren des Reaktionsgemisches bei 0°C und 30 mmHg auf einem Rotationsverdampfer (Trockeneis-Methanol-Kondensator) ergab eine Rückgewinnung eines THF/TMSCI-Gemisches (163 ml farblose Flüssigkeit). Der Rückstand wurde mit 150 ml trockenem Hexan bei 0°C verdünnt. Die Suspension wurde unter trockenem Stickstoff (TeflonTM-Kanüle und 200 ml-luftfreier Trichter) filtriert. Der Kolben und die Feststoffe wurden mit 100 ml trockenem Hexan bei 0°C gespült. Die vereinigten Mutterlaugen wurden bei 0°C und 30 mmHg auf einem Rotationsverdampfer (Trockeneis-Methanol-Kondensator) (254 ml farblose Flüssigkeit mit etwas Feststoff) konzentriert. Das restliche Ö1 wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • 300 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.12 (s, 9H), 0.88 (t, 3H}, 1.22–1.37 (m 18H), 1.42–1.52 (m, 2H), 2.95 (d, 2H), 4.18 (m, 1H).
  • Beispiel 5
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-(R)-3,5-bis(trimethylsiloxy)-2-hexyl-3-hexadecenoat
  • Ein 1000 ml-Kolben wurde mit einem Claisen-Übergangsstück mit Septum/Thermofühler und Stickstoffübergangsstück, Paddelrührer und 50 ml-Druckausgleichs-Zugabetrichter versehen. Der Kolben wurde verschlossen und ein Stickstoffstrom und Rühren (200 Upm) gestartet. Das rohe (R)-3-(Trimethylsiloxy)tetradecanoylchlorid von Beispiel 4 wurde langsam mit 150 ml trockenem THF bei 0 bis –5°C verdünnt. Destilliertes 1-Methoxy-1-trimethylsiloxy-1-octen (50,2 ml, 42,42 g, 184 mmol) aus Beispiel 1 wurde über eine Spritze zugegeben. Der Zugabetrichter wurde mit 25,7 ml (18,63 g, 184,1 mmol) Triethylamin beschickt. Das Amin wurde dann während 20 min bei –10 bis 0°C zugetropft. Der Zugabetrichter wurde mit 5 ml trockenem THF gespült. Die erhaltene Suspension wurde 16 Std. bei –5°C gerührt.
  • Die Suspension wurde auf einem Rotationsverdampfer bei 25–30°C und 30–80 mmHg (150 ml farblose Flüssigkeit mit etwas Feststoff) konzentriert. Der Rückstand wurde mit 200 ml trockenem Hexan verdünnt und die Suspension bei 25°C kurz gerührt. Die Suspension wurde durch 10 g Celite unter trockenem Stickstoff (TeflonTM-Kanüle und 200 ml luftfreier Trichter) saugfiltriert. Der Kolben und Filterrückstand wurden mit 100 ml trockenem Hexan gespült. Die Mutterlauge wurde auf einem Rotationsverdampfer bei 25–30°C und 30–80 mmHg konzentriert, wobei 94,78 g leicht wolkiges oranges Öl erhalten wurden, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Methyl-(R)-3,5-bis(trimethylsiloxy)-2-hexyl-3-hexadecenoat:
    300 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.08 (d, 9H), 0.19 (d, 9H), 0.87 (m, 6H), 1.28–1.58 (m, 30H), 2.86–2.91 (m, 1H), 3.75 (d, 3H), 4.33–4.42 (m, 1H), 4.65 (t, 1H).
  • Methyl-(3R)-2-hexyl-5-oxo-3-(trimethylsiloxy)hexadecanoat:
    300 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (d, 9H), 0.81–0.89 (m, 6H), 1.16–1.46 (m, 28H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.46–2.76 (m, 2H), 3.38–3.46 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 4.09–4.19 (breites m, 1H).
  • Eine NMR-Analyse eines anderen Versuchs zeigte vollständige Umwandlung innerhalb etwa 2 h und keine signifikante Änderung nach 16 h.
  • Beispiel 6
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von (R)-3-Hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-5,6-dihydropyran-2-on
  • Ein 1000 ml-Kolben wurde mit einem Septum/Thermofühler, Paddelrührer und Stickstoffübergangsstück versehen. Der Kolben wurde verschlossen und der Stickstoffstrom und das Rühren (200 Upm) gestartet. Das rohe Methyl-(R)-3,5-bis(trimethylsiloxy)-2-hexyl-3-hexadecenoat von Beispiel 5 wurde auf 0°C abgekühlt und wasserfreies Kaliumcarbonatpulver (38,16 g, 276 mmol) und 360 ml kaltes Methanol bei 0 bis 5°C zugegeben. Die Suspension wurde 17 h bei 0°C gerührt.
  • Salzsäure (46 ml mit 12 n) wurde bei 0 bis 5°C während 43 min zugetropft. Die Suspension wurde mit 150 ml Methanol verdünnt, dann 4 h bei 0°C gerührt. Der Niederschlag wurde saugfiltriert (Mutterlaugen werden zurückgeführt, um die Übertragung zu vervollständigen), mit 100 ml Methanol mit 0°C gewaschen, dreimal mit 100 ml H2O gewaschen, dann 17 h bei 25°C luftgetrocknet, wobei 76,80 g farbloser Feststoff erhalten wurden. Der Feststoff (72,09 g) wurde wieder in 700 ml H2O bei 25°C aufgeschlämmt. Nach etwa 2 h Rühren wurde der Feststoff saugfiltriert, mit 200 ml H2O gewaschen und bei 25°C 70 h luftgetrocknet, wobei 41,30 g farbloser Feststoff erhalten wurden.
  • Die Methanol-Flüssigkeiten wurden vereinigt und auf einem Rotationsverdampfer bei 35-40°C und 60–90 mmHg konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum bei 25°C und < 1 mmHg 17 h getrocknet, wobei 20,56 g öliger gelber Feststoff erhalten wurden.
  • Eine NMR-Analyse eines anderen Versuchs zeigte eine vollständige Umwandlung innerhalb 5–6 h bei 0°C.
  • Theoretische Ausbeute = 64,50 g, bezogen auf (R)-3-Hydroxytetradecansäure.
  • Beispiel 7
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Trimethylsilyl-(R)-3-(Trimethylsiloxy)tetradecanoat unter Verwendung von HMDS.
  • Ein 1000 ml-Dreihalskolben wurde mit einem Kühler/Stickstoffübergangsstück, Paddelrührer und 250 ml-Druckausgleichs-Zugabetrichter/Septum versehen. Der Reaktor wurde mit 45,00 g (184,1 mmol) (R)-3-Hydroxytetradecansäure aus Beispiel 2 beschickt. Der Kolben wurde verschlossen, das Spülen mit Stickstoff gestartet, 290 ml trockenes THF über eine Kanüle zugegeben und das Rühren (200 Upm) gestartet. Der Zugabetrichter wurde mit 38,9 ml (29,72 g, 184,1 mmol) Hexamethyldisilazan (HMDS) beschickt. Das HMDS wurde innerhalb 15 min bei 20–25°C zugetropft. Der Zugabetrichter wurde mit 10 ml trockenem THF nach vollständiger HMDS-Zugabe gespült. Die Suspension wurde während 4 min zum Refluxieren (Ölbad 75°C) gebracht, dann 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde auf 25°C abgekühlt, dann unter trockenem Stickstoff (TeflonTM-Kanüle und 60 ml luftfreier Trichter mit mittlerer Fritte) filtriert. Der Kolben und die Spuren der Feststoffe wurden mit 50 ml trockenem THF gewaschen. Die vereinigten Mutterlaugen wurden durch Destillation bei Atmosphärendruck (Ölbad bei 85°C) (etwa 200 ml abgetrenntes THF) konzentriert. Die Lösung im Topf (188,1 g schwachgrüne Flüssigkeit) kann direkt im nächsten Schritt verwendet werden.
  • Beispiel 8
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Diethyl-2-hexylmalonat Ein 5 l-Dreihals-Morton-Kolben mit einem 2 l Paddelrührer wurde mit Natriumethoxid (21 Gew.% in EtOH, 1000 ml, 2,801 mol) und 500 ml absolutem Ethanol beschickt. Diethylmalonat (425 ml, 2,80 mol) in 50 ml Ethanol wurde über einen 500 ml-Druckausgleich-Tropftrichter während 45 min bei Raumtemperatur unter Riihren (150 Upm) zugetropft. Zusätzliches Ethanol (250 ml) wurde während der Zugabe zugegeben, um die ausgefallenen Salze wieder zu lösen. Der Trichter wurde mit 150 ml Ethanol gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und 1-Bromhexan (432 ml, 3,08 mol, 1,1 Äquiv.) während 40 min zugetropft. Der Trichter wurde mit 50 ml Ethanol gewaschen (insgesamt etwa 1 l Ethanol zugegeben) und das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluß gehalten, wonach das Reaktionsgemisch gegen feuchtes Lackmus neutral war. Die Wärmequelle wurde entfernt und man ließ den Reaktionsansatz langsam über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Der Reaktionsansatz wurde dann wieder unter Rückfluß erwärmt und 1200 ml Ethanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Wasser (1 l) und Heptan (500 ml) wurden zugegeben und das Gemisch in einen 4 l Scheidetrichter übergeführt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit 500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Analyse des Rohprodukts (GC): 1-Bromhexan (TR = 3,4 min, 4,3%); Diethylmalonat (TR = 4,7 min, 2,9%); Diethyl-2-hexylmalonat (TR = 10,7 min, 83,1%); Diethyl-2,2-dihexylmalonat (TR = 14,9 min, 9,2%).
  • Das Rohprodukt wurde in einen 1 l-Rundkolben übergeführt und eine kurzer Destillationskopf damit verbunden. Das Rohgemisch wurde allmählich unter 0,7 bis 1,0 mmHg Druck erwärmt, um zuerst eine hauptsächlich 1-Bromhexan enthaltende Fraktion (38–50°C) abzudestillieren, gefolgt von einer zweiten Fraktion (101 g, Sdp. = 55–100°C bei 0,95 mmHg), die etwa 2% 1-Bromhexan, 10% Diethylmalonat, 87% Diethyl-2-hexylmalonat und 0,8% Diethyl-2,2-dihexylmalonat enthielt (bestimmt mit GC). Die Hauptfraktion (459 g, Sdp. 102–106°C bei 0,95 Torr) enthielt kein 1-Bromhexan, 0,4% Diethylmalonat, 96,7% Diethyl-2-hexylmalonat und 2,7% Diethyl-2,2-dihexylmalonat. Der Bodensatz enthielt 52 g Substanz, die 22% Diethyl-2-hexylmalonat und 77% Diethyl-2,2-dihexylmalonat enthielt (mit GC). Ausbeute an Diethyl-2-hexylmalonat in der Hauptfraktion: 443,6 g (1,816 mol, 65%).
  • Beispiel 9
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-2-hexylmalonat
  • Ein 2 l-Morton-Dreihalskolben mit einem 1 l-Paddelrührer wurde mit Natriummethoxid (25 gew.-%ige Lösung in Methanol, 460 ml, 2,01 mol) und 400 ml Methanol mit HPLC-Qualität beschickt. Eine Lösung von Dimethylmalonat (216 ml, 250 g, 1,89 mol) in 90 ml Methanol wurde über einen 500 ml Druckausgleich-Tropftrichter während 45 min unter Rühren (175 Upm) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde während der Zugabe durch Ausfallen dick; 110 ml zusätzliches Methanol wurden zugegeben, um ausreichendes Rühren aufrecht zu erhalten (Rührgeschwindigkeit stieg auf 350 Upm). Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluß erhitzt und 1-Bromhexan (296 ml, 348 g, 2,11 mol) während 60 min zugetropft. Der Trichter wurde mit 50 ml Methanol gewaschen und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt.
  • Ein kurzer Destillationskopf wurde angebracht und 800 ml Methanol vom Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Reaktionsansatz wurde dann mit 300 ml H2O und 700 ml Heptan verdünnt und 15 min gerührt. Das Gemisch wurde in einen 4 l-Scheidetrichter übergeführt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit 300 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 399,5 g (98%) Rohprodukt erhalten wurden. Analyse des Rohprodukts (GC): Dimethylmalonat (TR = 4,5 min, 0,78%); 1-Bromhexan (TR = 4,7 min, 1,0%); Dimethyl-2-hexylmalonat (TA = 10,0 min, 84,5%); Dimethyl-2,2-dihexylmalonat (TA = 13,2 min, 10,0%).
  • Das Rohprodukt wurde in einen 1 l-Rundkolben übergeführt, der mit einer 8 inch (20 cm)-Fraktioniersäule und einem kurzen Destillationskopf verbunden war. Das Rohgemisch wurde langsam unter 0,6 mmHg Druck auf 100°C erwärmt, um eine niedrigsiedende Vorlauffraktion abzudestillieren, die Lösungsmittel, 1-Bromhexan und Dimethylmalonat enthält. Das Bad wurde auf 105°C erwärmt und eine geeignete Fraktion mit 25 ml abgetrennt (Sdp. 85–86°C, 0,62 mmHg), gefolgt von der Hauptfraktion (Sdp. 86–89°C, 0,66 mmHg). Die erste Fraktion enthielt kein 1-Bromhexan oder Dimethylmalonat, 99,6% Dimethyl-2-hexylmalonat und 0,4 % Dimethyl-2,2-dihexylmalonat. Die Hauptfraktion (277,1 g) enthielt kein 1-Bromhexan oder Dimethylmalonat, 98,8% Dimethyl-2-hexylmalonat und 1,2% Dimethyl-2,2-dihexylmalonat. Der Bodensatz (59 g) enthielt 43% Dimethyl-2-hexylmalonat und 56% Dimethyl-2,2-dihexylmalonat (GC). Ausbeute an Dimethyl-2-hexylmalonat in den ersten zwei Fraktionen: 295,1 g (1,365 mol, 72%).
  • Beispiel 10
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Ethoxycarbonyl)octansäure, d. h. Ethylhexylmalonathalbsäure
  • Zu einer Lösung von Diethyl-2-hexylmalonat von Beispiel 8 (244,36 g, 1,000 mol) in 25 ml absolutem Ethanol in einem 2 l-Morton-Dreihalskolben wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (59,9 g, 0,907 mol) (Gewicht eingestellt auf 85%ige Probe von in Handel erhältlichem Kaliumhydroxid) in 450 ml absolutem Ethanol über einen 500 ml-Druckausgleich-Tropftrichter innerhalb 75 min zugetropft. Der Trichter wurde mit 25 ml absolutem Ethanol gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt und 300 ml Ethanol unter vermindertem Druck entfernt. Wasser (500 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit 500 ml Heptan extrahiert, um das nicht umgesetzte Diethyl-2-hexylmalonat zu entfernen. Die wässrige Lösung wurde mit 12 mol/l HCl auf pH-Wert 2 angesäuert und dann mit 500 ml Heptan extrahiert. Die Heptanlösung wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2-(Ethoxycarbonyl)octansäure als farbloses Ö1 erhalten wurde. Spuren an Ethanol wurden durch Zugabe von 20 ml Toluol zum Rohprodukt entfernt, gefolgt von Abstreifen des Lösungsmittels bei 1 mmHg Druck unter Rühren. Die Ausbeute betrug 190,9 g (0,8827 mol, 88,3% bezogen auf Diethyl-2-hexylmalonat, 97% bezogen auf Kaliumhydroxid).
  • Beispiel 11
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Methoxycarbonyl)octansäure, d. h. Methylhexylmalonathalbsäure Eine Lösung von Dimethyl-2-hexylmalonat von Beispiel 9 (220,35 g, 1,019 mol) in 500 ml Methanol wurde in einem 2 l-Rundkolben mit Magnetrührer hergestellt. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (60,8 g, 0,921 mol) in 500 ml Methanol wurde bei 20–25°C (H2O-Bad) während 60 min unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt, dann 950 ml Methanol unter vermindertem Druck mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Ein 1 l-Gemisch von 1 : 1 H2O und Heptan wurde zugegeben und die Schichten in einem 2 1-Scheidetrichter getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 12 mol/l HCl auf pH-Wert 1 angesäuert. Die Suspension wurde dann mit 500 ml Heptan extrahiert und die Heptanlösung getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wobei ein wolkiges Öl (suspendierte Salze) erhalten wurde. Toluol (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 21 h stehengelassen. Die Suspension wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 182,53 g 2-(Methoxycarbonyl)octansäure als klares Öl (0,902 mol, 88,5%, bezogen auf Dimethyl-2-hexylmalonat, 98%, bezogen auf Kaliumhydroxid) erhalten wurden.
  • Beispiel 12
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von 3-(Trimethylsiloxy)tetradecanoylchlorid Ein 500 ml-Morton-Dreihalskolben wurde mit (R)-3-Hydroxytetradecansäure von Beispiel 2 (20,06 g, 82,09 mmol) und 90 ml trockenem THF unter N2 unter Magnetrühren beschickt. Hexamethyldisilazan (HMDS, 17,3 ml, 82,0 mmol, 1,00 Äquiv.) wurde über eine Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluß erhitzt, dann auf 20–25°C abgekühlt. Die Reaktion wurde mit 1H-NMR überprüft, was eine klare Umwandlung in Trimethylsilyl-(R)-3-(trimethylsiloxy)tetradecanoat zeigte. Der Reaktionsansatz wurde auf 0°C abgekühlt, während die Innentemperatur überwacht wurde, dann Pyridin (0,34 ml, 4,2 mmol, 5 mol-%) über eine Spritze zugegeben, gefolgt von Thionylchlorid (6,6 ml, 90,5 mmol, 1,1 Äquiv.), das während 6 min zugegeben wurde. Der Reaktionsansatz wurde 140 min bei 0°C gerührt und mit 1H-NMR untersucht, was etwa 3% Trimethylsilyl-(R)-3-(trimethylsiloxy)tetradecanoat und eine kleine Menge eines Abbauprodukts zeigte.
  • Trockenes Heptan (90 ml) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz 30 min gerührt und unter trockenem Stickstoff (TeflonTM-Kanüle und 200 ml luftfreier Trichter mit grober Fritte) in einen trockenen 1 l-Dreihalsrundkolben filtriert. Der Kolben und Trichter wurden mit 50 m1 Heptan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter allmählichem Erhöhen des Vakuums (50 bis 8 mmHg unter Verwendung einer VaccubrandTM-Vakuumpumpe) bei 0°C während 2 h abgedampft, wobei 3-(Trimethylsiloxy)-tetradecanoylchlorid als gelbes Öl erhalten wurde, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Beispiel 13
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Ethyl-5-hydroxy-2-hexyl-3-oxohexadecanoat
  • Ein 1 l-Morton-Dreihalskolben, versehen mit einem mechanischen Rührer (500 ml Paddel) wurde mit 2-(Ethoxycarbonyl)octansäure aus Beispiel 10 (21,34 g, 98,67 mmol) und 150 ml trockenem THF beschickt. Triethylamin (28,0 ml, 201 mmol, 2,04 Äquiv.) wurde zugegeben, gefolgt von Magnesiumchlorid (Aldrich; Wassergehalt < 1,5%, 9,67 g, 102 mmol, 1,03 Äquiv.) bei Raumtemperatur. Der Reaktionsansatz wurde 105 min (150 Upm) bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0°C abgekühlt. Ein racemisches Gemisch von 3-(Trimethylsiloxy)tetradecanoylchlorid (82,1 mmol, 0,83 Äquiv.) in etwa 30 ml Heptan wurde innerhalb 15 min über einen 50 ml Druckausgleich-Zugabetrichter zugetropft. Der Trichter wurde mit 20 ml THF (insgesamt 170 ml THF) gewaschen und der Reaktionsansatz 15 h (150 Upm) gerührt, während er auf RT erwärmt wurde. Der Reaktionsansatz wurde dann auf 0°C abgekühlt und 80 ml 3 mol/l HCl (3 Äquiv.) während 9 min zugetropft, unmittelbar gefolgt von 150 ml Heptan. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde einmal mit 100 ml Wasser und zweimal mit 50 ml gesättigter NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 32,05 g erhalten wurden.
  • Eine 1H-NMR-Analyse zeigte Ethyl-5-hydroxy-2-hexyl-3-oxohexadecanoat als Hauptprodukt 300 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (m, 6H), 1.26 (m, 29H), 1.43 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.57, 2.71 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.19 (q, 2H).
  • Beispiel 14
  • Das Beispiel veranschaulicht die Wirkung der Reaktionsbedingungen auf die Ausbeute an 3-Hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-5,6-dihydropyran-2-on aus Ethyl-(SR)-2-hexyl-5-hydroxy-3-oxohexadecanoat
  • Ethyl-(5R)-2-hexyl-5-hydroxy-3-oxohexadecanoat wurde einer Reihe von Reaktionsbedingungen unterzogen, um 3-Hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-5,6-dihydropyran-2-on herzustellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1. Cyclisierung von Ethyl-(5R)-2-hexyl-5-hydroxy-3-oxohexadecanoat zu 3-Hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-5,6-dihydropyran-2-on
    Figure 00410001
  • Beispiel 15
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-5,6-dihydropyran-2-on
  • Eine Lösung von rohem racemischem Ethyl-5-hydroxy-2-hexyl-3-oxohexadecanoat von Beispiel 13 (31,35 g, 78,64 mmol) wurde in 125 ml Methanol in einem 1 l-Morton-Dreihalskolben mit mechanischem Rühren hergestellt. Salzsäure (12 mol/l, 6,6 ml, 81 mmol, 1,0 Äquiv.) wurde unter Rühren (150 Upm) zugegeben. Nach 1,5 h begann 3-Hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-5,6-dihydropyran-2-on aus dem Reaktionsgemisch auszufallen. Nach 26,5 h wurde die Suspension auf 0°C abgekühlt und in einen 150 ml Trichter mit grober Fritte mit 10 ml kaltem Methanol übergeführt. Der Niederschlag wurde filtriert und zweimal mit 15 ml kaltem Methanol gewaschen, wobei 3-Hexyl-4-hydroxy-6-undecyl-5,6-dihydropyran-2-on in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (17,39 g, 49,3 mmol, 63% Ausbeute aus 3-Hydroxytetradecansäure) erhalten wurde.
  • Beispiel 16
  • Das Beispiel veranschaulicht auch die Wirkung unterschiedlicher Phosphinliganden am Ruthenium-Hydrierkatalysator auf die Ausbeute und %ee der asymmetrischen Hydrierung des β-Ketoesters.
  • Die Hydrierreaktion des ß-Ketoesters 1 von Beispiel 21 wurde unter Verwendung von Ru(OAc)2(diphosphin)(S/C 50.000) mit 20 Äquivalenten HCl bei 60°C unter H2 (70 bar) in Methanol mit einer Konzentration des β-Ketoesters 1 von 30 Gew.-% durchgeführt. Die Identität des Diphosphinliganden, % isolierte Ausbeute und (%ee) sind nachstehend gezeigt:
  • Tabelle 2:
    Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Beispiel 17
  • Das Beispiel veranschaulicht die Wirkung von Zusätzen auf die Ausbeute und %ee der asymmetrischen Hydrierung des β-Ketoesters.
  • Figure 00460001
  • Tabelle 3. Asymmetrische Hydrierung: Einfluß des Zusatzes*
    Figure 00460002
  • Beispiel 18
  • Das Beispiel veranschaulicht die Wirkung unterschiedlicher Phosphinliganden am Rutheniumhydrierkatalysator auf die Ausbeute und %ee der asymmetrischen Hydrierung des β-Ketoesters
    Figure 00460003
  • Tabelle 2. Asymmetrische Hydrierung: Einfluß von Phosphinen*
    Figure 00470001
    und p-cym = p-Cymen
  • Beispiel 19
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von (6R)-3-Hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecylpyran-2-on unter Verwendung von tert-Butylmagnesiumchlorid
  • In einen 500 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Claisen-Kopf mit N2-Einlaß, einem West-Kühler, einer Thennofühler-J-KEM-Steuerungsvorrichtung und einem Zugabetrichter versehen war, wurde eine Lösung von tert-Butylmagnesiumchlorid (341 ml einer 1,0 mol/l Lösung, 341 mmol, 3 Äquiv.) bei etwa 60°C gegeben. Methyl-(R)-3-(2'-Brom-1'-oxooctyloxy)tetradecanoat (52,60 g, 113,5 mmol, 1 Äquiv.) und 25 ml trockenes THF wurden in einen Zugabetrichter gegeben. Das Ausgangs-Bromdiester-Gemisch wurde langsam zu dem t-BuMgCl/THF-Gemisch unter Rückfluß innerhalb etwa einer Stunde gegeben. Von dem Reaktionsgemisch wurde nach 1 und 2 Stunden bei etwa 60°C eine Probe genommen (ergab 90 bzw. 91 Flächen-% normalisierte Gaschromatographie (AN GC)-Analyse). Nach 2 Stunden wurde das erhaltene Reaktionsgemisch gekühlt und mit einem Rotationsverdampfer auf etwa 1/3 bis etwa 1/2 des ursprünglichen Volumens konzentriert. Das erhaltene sirupartige Gemisch wurde in etwa 250 ml Toluol aufgenommen und zu einem Gemisch gegeben, das 250 ml Toluol, 75 ml 10 %ige HCl in einem 1 l-Kolben mit Mantel enthielt, wobei die abgeschreckte Lösung auf unter 30°C gehalten wurde. Die wässrige Schicht wurde entfernt. Die organische Schicht wurde einmal mit 50 ml 1,0 n HCl-Lösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde entfernt, die organische Schicht einmal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das ergab einen gelartigen festen Rückstand. Der Rückstand wurde in 250 ml Essigsäureethylester bei 40°C gelöst. Der Essigsäureethylester wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene rohe grauweiße Feststoff (42,4 g) wurde in etwa 100 ml Hexan aufgeschlämmt und auf 0°C abgekühlt, filtriert und mit 50 ml kaltem Hexan gespült, gefolgt von weiteren 25 ml kaltem Hexan. Die isolierten weißen Feststoffe wurden unter Vakuum etwa 1 bis 2 Stunden luftgetrocknet, wobei 31,4 g (6R)-3-Hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecylpyran-2-on (78,4 % Ausbeute) erhalten wurden.
  • Beispiel 20
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von (6R)-3-Hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecylpyran-2-on unter Verwendung von tert-Amylmagnesiumchlorid In einen 500 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Claisen-Kopf mit N2-Einlaß, einem West-Kühler, einer Thermofühler-J-KEM-Steuerungsvorrichtung und einem Zugabetrichter versehen war, wurde eine Lösung von tert-Amylmagnesiumchlorid (341 ml einer 1,0 mol/l Lösung in Et2O, 341 mmol, 3 Äquiv.) gegeben. Der Et2O wurde durch THF ersetzt und auf etwa 60°C erwärmt. Methyl-(R)-3-(2'-brom-1'-oxooctyloxy)tetradecanoat (52,60 g, 113,5 mmol, 1 Äquiv.) und 25 ml trockenes THF wurden in einen Zugabetrichter gegeben. Das Ausgangs-Bromdiester-Gemisch wurde langsam zu dem t-amylMgCl/THF-Gemisch unter Rückfluß innerhalb etwa einer Stunde gegeben.
  • Von dem Reaktionsgemisch wurde nach 1 und 2 Stunden bei etwa 60°C eine Probe genommen (ergab 81 bzw. 80% AN GC-Analyse). Nach etwa 2 Stunden wurde das erhaltene Reaktionsgemisch gekühlt und auf etwa 1/3 bis etwa 1/2 des ursprünglichen Volumens konzentriert. Das erhaltene sirupartige Gemisch wurde mit etwa 250 ml Toluol verdünnt und zu einem gerührten Gemisch gegeben, das etwa 250 ml Toluol und etwa 75 ml 10%ige HCl in einem 1 l-Kolben mit Mantel enthielt, wobei die abgeschreckte Lösung auf unter 30°C gehalten wurde. Die wässrige Schicht wurde entfernt. Die organische Schicht wurde hintereinander mit etwa 50 ml 1,0 n HCl-Lösung und 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde.
  • Der Rückstand wurde in etwa 400 ml Essigsäureethylester bei etwa 40°C gelöst. Der Essigsäureethylester wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene rohe grauweiße Feststoff (42,3 g) wurde in etwa 100 ml Hexan aufgeschlämmt und auf etwa 0°C abgekühlt, filtriert und mit etwa 50 ml kaltem Hexan gespült, gefolgt von weiteren etwa 35 ml kaltem Hexan. Die isolierten weißen Feststoffe wurden unter Vakuum etwa 1 bis 2 Stunden luftgetrocknet, wobei 27,6 g (6R)-3-Hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecylpyran-2-on (69,1 % Ausbeute) erhalten wurden.
  • Beispiel 21
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung des β-Ketoesters 1 von Beispiel 17
  • In einen mit einem mechanischen Rührer und Rückflußkühler ausgestatteten 250 ml-Dreihalsrundkolben wurden unter Stickstoff 1,54 g Magnesiumpulver (99,5% rein, 50 mesh) und Methanol (etwa 50 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der Rückflußkühler wurde durch einen Destillationskopf ersetzt. Toluol (etwa 150 ml) wurde zugegeben und das Methanol durch azeotrope Destillation entfernt, bis eine Kopftemperatur von 104°C erreicht war. Etwa 82 ml Destillat wurden abgetrennt.
  • Zum erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 29 g Methylacetacetat bei 45°C gegeben. Das dwch die Reaktion erzeugte Methanol wurde durch Destillation entfernt, bis eine Kopftemperatur von etwa 104°C erreicht war. Etwa 62 ml Destillat wurden abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das erhaltene Gemisch wurde dann auf etwa 60°C erwärmt und Lauroylchlorid (20,71 g) in 20 ml Toluol während 2 Stunden zugegeben, während das Reaktionsgemisch auf etwa 60°C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 60 Minuten gerührt. Eine GC-Analyse zeigte, dass weniger als 1% Lauroylchlorid verblieben.
  • Methanol (14,4 ml) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch auf etwa 70°C erwärmt und 4 Stunden gerührt. Weitere 9,0 ml Methanol wurden zugegeben und das erhaltene Gemisch zusätzliche 20 Stunden auf 75°C erwärmt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Reaktionsansatz durch Zugabe von konzentrierter HCl (19,43 g) abgeschreckt, während die Temperatur des Gemisches unter 35°C gehalten wurde. Die untere wässrige Phase wurde abgetrennt und die Toluolphase mit Wasser (2 × 45 ml), wässrigem Kaliumhydrogencarbonat (0,75 g in 36 ml Wasser) und dann mit Wasser (36 ml) gewaschen. Toluol wurde mit einem Rotationsverdampfer (75°C bei etwa 25–30 mmHg) entfernt, wobei der β-Ketoester 1 von Beispiel 17 mit 86,6% Ausbeute (21,03 g, 92% A.N. mit GC) erhalten wurde.
  • Beispiel 22
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Ru(OAc)2((R)-McOBiPHEP) (Di(η2-acetato)[(R)-6,6'-dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin)]ruthenium(II) In einen 2 l-Zweihalsrundkolben, der mit einem Thermometer, Claisen-Kopf, Rückflußkühler mit aufgesetztem Argoneinlaß und Teflon-beschichteten Magnetrührstab ausgestattet und 3mal mit Vakuum und Argongas gespült worden war, wurde Ruthenium(III)-chlorid-Hydrat (Ru-Gehalt bei 43,48%, Johnson Matthey & Brandenberger AG, 42,0 g, 0,179 mol) eingebracht. Der Kolben wird dann 3mal mit Argon vakuumgespült. Ethanol (420 ml) und cis,cis-1,5-Cyclooctadien (44 ml, 358 mmol) wurden zugegeben und die dunkle Suspension 24 h unter Rückfluß bei einer externen Badtemperatur von 100°C gerührt. Nach diesem Zeitraum wurde die erhaltene braune Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt und man ließ sie 30 min absetzen, und der leicht gelbe Überstand wurde durch Saugen mit einer Mikrofilterspitze (P4-Porosität) entfernt.
  • Der braune Rückstand wurde mit Ethanol (500 ml) 10 min gerührt und man ließ ihn 30 min absetzen. Der leicht gelbe Überstand wurde wie vorstehend durch Saugen entfernt. Um das meiste des restlichen Ethanols und Cyclooctadiens zu entfernen, wurde der aus [RuCl2(COD)]n bestehende feste Rückstand in Toluol (500 ml) aufgenommen und auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne (55°C bei 50 mbar) eingedampft. Die Vorrichtung wurde dann unter Argon mit (R)-(6,6'-Dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin) ((R)-McOBIPHEP) (99,4 g, 171 mmol) und Natriumacetat (70 g, 853 mmol) beschickt und wie vorstehend mit Argon gespült. Nach Zugabe von ToluoUEssigsäure (1 : 1, V/V, 1,0 1) wurde das braune Reaktionsgemisch in einem Bad mit 100°C für 22 h gerührt. Nach Entfernen der flüchtigen Substanzen mit einem Rotationsverdampfer (58°C bei 30 mbar) wurde der Rückstand im Vakuum (1 mbar) für 1 h bei 50°C und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Der erhaltene braune Rückstand wurde in Toluol (500 ml) aufgenommen, die Suspension 15 min bei Raumtemperatur gerührt und unter Argonschutz durch ein Glassinterfilter hoher Porosität filtriert, das mit einer 2 cm-Schicht gepressten Filterhilfsmittels bedeckt war. Der Filterrückstand wurde fünfmal mit 100 ml Toluol (insgesamt 500 ml) gespült, das Filtrat gesammelt und mit einem Rotationsverdampfer zur Trockne (60°C bei 30 mbar) eingedampft. Nach Trocknen unter Vakuum (1 mbar) über Nacht bei Raumtemperatur wurde der braune Rückstand unter Rühren mit Methanol (500 ml) behandelt. Die dicke Suspension wurde 1 h bei 50°C, 1 h bei Raumtemperatur und schließlich 1 h in einem Eis-/Methanolbad gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittel mit einer Mikrofilterspitze (P4-Porosität) wurde der Rückstand mit Methanol (3 × 120 ml) im Eis-/Methanolbad gerührt und das Lösungsmittel wie vorstehend beschrieben entfernt. Der gelbe Rückstand wurde im Vakuum (1 mbar) über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet und dann bei 50°C unter Rühren in Toluol (150 ml) gelöst.
  • Pentan (600 ml) wurde zur erhaltenen braunen Lösung unter Rühren während 2 h bei einer Temperatur von 40–50°C getropft, was die Bildung einer gelbbraunen Suspension ergab, die 45 min bei Raumtemperatur und 1,5 h in einem Eisbad (ca. 2°C) gerührt wurde. Nach Entfernen des Überstands durch Saugen mit einer Mikrofilterspitze (P4-Porosität) wurde der Rückstand in Pentan (500 ml) für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Entfernen des Überstands wie vorstehend und Trocknen im Vakuum (1 mbar) über Nacht bei Raumtemperatur ergab 117,0 g des gewünschten Produkts als Addukt mit 0,7 Toluol in Form eines gelben Pulvers (86% Ausbeute, 93% Reinheit).
  • Beispiel 23
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Syntheseverfahren zur Herstellung von [Ru(OAc)2((S)-BINAP)] Unter einer Argonatmosphäre wurde ein mit einem Rückflußkühler ausgestatteter 25 ml-Zweihalsrundkolben mit (S)-BINAP (0,50 g, 0,80 mmol), 0,25 g (0,84 mmol) [RuCl2(COD)]n, Natriumacetat (0,33 g, 4,0 mmol) und Toluol/Essigsäure 1 : 1 (5 ml) beschickt. Das braune Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad 25 h bei 100°C gerührt. Danach wurden die flüchtigen Substanzen durch Rotationsverdampfen entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan (5 ml) verdünnt und die erhaltene gelbbraune Suspension durch Celite filtriert. Der Filterrückstand wurde mit Dichlormethan (9 ml) in drei Portionen gewaschen und die vereinigten Filtrate konzentriert und über Nacht bei Raumtemperatur (RT) unter Hochvakuum getrocknet. Das braune Öl wurde in Ether/Hexan 1 : 1 (4 ml) verdünnt und 30 min bei RT gerührt, wobei ein fester Niederschlag erhalten wurde. Der Überstand wurde durch Saugen mit einer Mikrofilterspitze entfernt und der Rückstand mit Hexan (5 ml) bei RT gewaschen und über Nacht getrocknet. Das Rohprodukt wurde in Methanol (5 ml) verdünnt und 1 h bei 50°C, 1 h bei RT (Bildung eines Niederschlags) und schließlich 1 h bei 0°C gerührt. Der Überstand wurde wie vorstehend entfernt, der Rückstand mit Methanol (2 ml) bei 0°C gewaschen und über Nacht unter Hochvakuum bei RT getrocknet, wobei [Ru(OAc)2((S)-BINAP)] (0,48 g, 72% bezogen auf (S)-BINAP) als braunes kristallines Pulver erhalten wurde.
  • Beispiel 24
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Syntheseverfahren zur Herstellung von [Ru(OAc)2((R)-BIPHEMP)]
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde ein mit einem Rückflußkühler ausgestatteter 50 ml-Zweihalsrundkolben mit (R)-BIPHEMP (2,01 g, 3,65 mmol), [RuCl2(COD)]n (1,13 g, 3,83 mmol), Natriumacetat (1,5 g, 18,2 mmol) und To1uo1/Essigsäure 1 : 1 (20 ml) beschickt. Das braune Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad 31 h bei 100°C gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden durch Rotationsverdampfen entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und die erhaltene gelbbraune Suspension durch Celite filtriert. Der Filterrückstand wurde mit Dichlormethan (12 ml) in drei Portionen gewaschen und die vereinigten Filtrate konzentriert, mit Methanol (10 ml) verdünnt und 1 h bei 50°C, 1 h bei RT (Bildung eines Niederschlags) und schließlich 1 h bei 0°C gerührt. Der Überstand wurde durch Saugen mit einer Mikrofilterspitze entfernt, der Rückstand mit Methanol (6 ml) bei 0°C gewaschen und über Nacht unter Hochvakuum bei RT getrocknet, wobei [Ru(OAc)2((R)-BIPHEMP)] (2,48 g, 88% bezogen auf (R)BIPHEMP) in Form eines braunen kristallinen Pulvers erhalten wurde.
  • Beispiel 25
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Syntheseverfahren zur Herstellung von [Ru(OAc)2((R)-3,5-tert-Bu-McOBIPHEP)]
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde ein mit einem Rückflußkühler ausgestatteter 25 ml-Zweihalsrundkolben mit (R)-3,5-tBu-McOBIPHEP (0,50 g, 0,49 mmol), [RuCl2(COD)]n (0,14 g, 0,51 mmol), Natriumacetat (0,20 g, 2,44 mmol) und ToluoUEssigsäure 1 : 1 (5 ml) beschickt. Das braune Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad 26 h bei 100°C gerührt und die flüchtigen Substanzen unter Hochvakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hexan (10 ml) verdünnt und die erhaltene gelbbraune Suspension durch Celite filtriert. Der Filterrückstand wurde mit Hexan (9 ml) in drei Portionen gewaschen und die vereinigten Filtrate konzentriert und über Nacht unter Hochvakuum bei RT getrocknet, wobei [Ru(OAc)2((R)-3,5-tert-Bu-McOBIPHEP)] (0,62 g, 99% bezogen auf (R)-3,5-tert-Bu-McOBiPHEP) in Form eines braunen kristallinen Pulvers erhalten wurde.
  • Beispiel 26
  • Das Beispiel veranschaulicht ein Syntheseverfahren zur Herstellung von [Ru((CH3)3CCO2)2((R)-McOBIPHEP)]
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde ein mit einem Rückflußkühler ausgestatteter 25 ml-Zweihalsrundkolben mit (R)-McOBIPHEP (1,06 g, 1,82 mmol), [RuCl2(COD)]n (0,56 g, 2,00 mmol) und Toluol (2 ml) beschickt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung, erhalten durch Lösen von Natriumhydrid (0,22 g, 9,1 mmol) in einem Gemisch von Toluol (3 ml) und Pivalinsäure (6,0 g, 59 mmol) gegeben und das erhaltene braune Reaktionsgemisch in einem Ölbad 72 h bei 100°C gerührt, abgekühlt, mit Pentan (15 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Der Filterrückstand wurde hintereinander mit Pentan (15 ml) in drei Portionen und Dichlormethan (25 ml) in vier Portionen gewaschen, die vereinigten CH2Cl2-Filtrate konzentriert und der erhaltene Rückstand über Nacht bei RT unter Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Methanol (10 ml) unter Rühren 1 h bei 50°C, 1 h bei RT und schließlich 30 min bei 0°C behandelt. Der Überstand wurde durch Saugen mit einer Mikrofilterspitze entfernt, der Rückstand mit Methanol (5 ml) bei 0°C gewaschen und über Nacht unter Hochvakuum bei RT getrocknet, wobei [Ru((CH3)3CCO2)2((R)-McOBIPHEP] (0,66 g, 41% bezogen auf (R)-McOBiPHEP) als braunes kristallines Pulver erhalten wurde.
  • Die vorstehende Erörterung der Erfindung dient zur Veranschaulichung und Beschreibung. Vorstehendes soll die Erfindung nicht auf die Form oder Formen, die hier offenbart sind, beschränken. Obwohl die Beschreibung der Erfindung eine oder mehrere Ausführungsformen und bestimmte Abwandlungen und Änderungen einschließt, liegen andere Abwandlungen und Änderungen im Bereich der Erfindung, z. B. können durch Fähigkeit und Kenntnis vom Fachmann nach Verstehen der vorliegenden Offenbarung vorgenommen werden.

Claims (49)

  1. Verfahren zur Herstellung eines δ-Lactons der Formel (I):
    Figure 00550001
    wobei das Verfahren Behandeln eines Acylhalogenids der Formel (II):
    Figure 00550002
    mit a) einem Ketenacetal der Formel (III);
    Figure 00550003
    um einen β-Enoletherester, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, der Formel (IV) herzustellen:
    Figure 00550004
    gefolgt von Entfernen mindestens einer der Schutzgruppen R3 und R6; und Kontaktieren des Produkts mit einer Säure, um das δ-Lacton herzustellen, oder b) einer Malonhalbsäure der Formel (V):
    Figure 00550005
    um einen δ-Hydroxy-β-ketoester der Formel (VI) herzustellen:
    Figure 00550006
    gefolgt von Behandeln des δ-Hydroxy-β-Ketoesters mit einer Säure, um das δ-Lacton herzustellen, umfasst, wobei in vorstehenden Formeln R1 ein C1-C10-Alkylrest ist; Rr H oder ein C1-C10-Alkylrest ist; R3 eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist; R4 und R5 in den Formeln (III) und (IV) unabhängig voneinander ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl-, C6-C20-Arylalkylrest oder ein Rest-SiR8R9R10 ist, wobei R8, R9 und R10 unabhängig voneinander ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist; R5 in den Formeln (V) und (VI) ein C1-C6-Alkyl-; C5-C10-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; R5 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C10-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; R6 H oder R4 ist; R7 H oder R3 ist, und X ein Halogenatom ist.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine Undecylgruppe ist.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R3 eine Hexylgruppe ist.
  4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 eine Einheit der Formel -SiR11R12R13 ist, wobei R11, R12 und R13 unabhängig jeweils ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist.
  5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei X ein Chloratom ist.
  6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, wobei R5 ein C1-C6-Alkylrest ist.
  7. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, wobei R4 und R6 jeweils eine Einheit der Formel -SiR8R9R10 ist.
  8. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, wobei R7 H ist.
  9. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, wobei Schritt a) Behandeln des β-Enoletheresters, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, um die Schutzgruppe R6 zu entfernen, um einen β-Ketoester, welcher eine geschützte δ-Hydroxygruppe aufweist, folgender Formel herzustellen:
    Figure 00570001
    umfasst, wobei R1, R2, R3 und R5 wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert sind.
  10. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, welches ferner den Herstellungsschritt des Acylhalogenids umfasst, wobei der Herstellungsschritt des Acylhalogenids umfasst: (i) Behandeln einer β-Hydroxysäure der Formel:
    Figure 00570002
    mit einer Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe, um einen Ester, welcher eine geschützte β-Hydroxygruppe aufweist, folgender Formel herzustellen:
    Figure 00570003
    und (ii) Behandeln des Esters, welcher eine geschützte β-Hydroxygruppe aufweist, mit einem Halogenierungsmittel für Acylgruppen, um das Acylhalogenid herzustellen, wobei R14 H, R3 oder ein Carboxylatgegenion ist.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei R3 und R14 jeweils eine Einheit der Formel -SiR15R16R17 ist, wobei R15, R16 und R17 unabhängig voneinander jeweils ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 11, welches ferner den enantioselektiven Herstellungsschritt der β-Hydroxysäure umfasst, wobei der Herstellungsschritt der β-Hydroxysäure umfasst: (A) enantioselektives Reduzieren eines β-Ketoesters der Formel:
    Figure 00580001
    zur enantioselektiven Herstellung eines β-Hydroxyesters der Formel:
    Figure 00580002
    wobei R18 ein C1-C6-Alky1-, C6-C20-Aryl-oder C6-C20-Arylalkylrest ist; und (B) Verseifen des β-Hydroxyesters, um eine β-Hydroxysäure herzustellen.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei in dem Verfahren das β-Lacton mit folgender stereochemischen Konfiguration hergestellt wird:
    Figure 00580003
  14. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei in dem Verfahren das β-Lacton mit einem Enantiomerenüberschuss von mindestens etwa 90% hergestellt wird.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei der Schritt der enantioselektiven Reduktion des β-Ketoesters Hydrieren des β-Ketoesters in Gegenwart eines Hydrierkatalysators umfasst.
  16. Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei der Hydrierkatalysator aus folgenden ausgewählt ist:
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
  17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 15 oder 16, wobei der Hydrierkatalysator eine Verbindung der Formel RuCl2((R)-McOBIPHEP) ist.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei der Hydrierkatalysator das beim Kontaktieren einer Rutheniumdiacetatverbindung der Formel Ru(OAc)2((R)-McOBIPHEP) mit einer Halogenidquelle hergestellte Produkt ist.
  19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei das molare Verhältnis zwischen der Halogenidquelle und dem Rutheniumdiacetat mindestens etwa 20 : 1 ist.
  20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 19, umfassend die enantioselektive Herstellung eines β-Hydroxyesters der Formel:
    Figure 00620001
    umfassend Hydrieren eines β-Ketoesters der Formel:
    Figure 00620002
    in Gegenwart von Wasserstoffgas bei einem Druck von 40 bar oder weniger und eines Ruthenium-Hydrierkatalysators, umfassend ein Halogenid und einen chiral substituierten Biphenylphosphorliganden, wobei R1 ein Ci-Czo-Alkylrest ist und R18 H oder ein C1-C6-Alky1-, C6-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist.
  21. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei das Wasserstoffgas ein Wasserstoffgas von technischer Qualität ist.
  22. Verfahren gemäß den Ansprüchen 20 und 21, wobei R1 eine Undecylgruppe ist.
  23. Verfahren gemäß den Ansprüchen 21 bis 22, wobei R18 ein C1-C6-Alkylrest ist.
  24. Verfahren gemäß der Ansprüche 20 bis 23, wobei der Hydrierkatalysator aus den Katalysatoren ausgewählt ist, welche in den Ansprüchen 16 bis 18 definiert werden.
  25. Verfahren zur enantioselektiven Herstellung eines δ-Lactons der Formel (VII):
    Figure 00630001
    wobei das Verfahren umfasst: (a) Behandeln eines Acylhalogenids der Formel:
    Figure 00630002
    mit einem Silylketenacetal der Formel:
    Figure 00630003
    um einen δ-Siloxy-β-silylenoletherester folgender Formel herzustellen:
    Figure 00630004
    (b) Behandeln des δ-Siloxy-β-silylenoletheresters mit einer Base, um mindestens einen Silylrest zu entfernen; und (c) Kontaktieren des Produkts aus Schritt (b) mit einer Säure, um das δ-Lacton herzustellen, wobei R1 eine Gruppe C11H23 ist, R2 eine Gruppe C6H13 ist, R5 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; und R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander jeweils ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist.
  26. Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei in dem Verfahren das δ-Lacton mit einem Enantiomerenüberschuss von mindestens etwa 90% hergestellt wird.
  27. Verfahren gemäß den Ansprüchen 25 und 26, wobei R5 ein C1-C6-Alkylrest ist.
  28. Verfähren gemäß den Ansprüchen 25 bis 27, wobei Schritt (b) Behandeln des δ-Siloxy-β-silylenoletheresters mit einer Base, ausgewählt aus Hydroxiden und Cabonaten, umfasst, um beide Silylreste zu desilylieren.
  29. Verfahren gemäß den Ansprüchen 25 bis 28, wobei Schritt (b) Behandeln des δ-Siloxy-β-silylenoletheresters mit einem Hydrogencarbonat umfasst, um einen δ-Siloxy-β-ketoester folgender Formel herzustellen:
    Figure 00640001
  30. Verfahren gemäß den Ansprüchen 25 bis 29, wobei die Säure Salzsäure ist.
  31. Verfahren gemäß den Ansprüchen 25 bis 30, welches ferner den Herstellungsschritt des Acylhalogenids umfasst, wobei der Herstellungsschritt des Acylhalogenids umfasst: (i) Behandeln von (R)-3-Hydroxytetradecansäure mit einem Silylierungsmittel, um einen β-Siloxytetradecansäuresilylester folgender Formel herzustellen:
    Figure 00640002
    und (ii) Kontaktieren des β-Siloxytetradecansäuresilylesters mit einem Halogenierungsmittel für Acylgruppen, um das Acylhalogenid herzustellen.
  32. Verfahren gemäß Anspruch 31, wobei R11, R12 und R13 Methylgruppen sind.
  33. Verfahren gemäß den Ansprüchen 31 und 32, wobei das Silylierungsmittel aus Trimethylsilylchlorid und Hexamethyldisilazan ausgewählt ist.
  34. Verfahren gemäß den Ansprüchen 31 bis 33, wobei das Halogenierungsmittel Thionylchlorid ist.
  35. Verfahren gemäß den Ansprüchen 31 bis 34, welches den Herstellungsschritt der (R)-3-Hydroxytetradecansäure umfasst, wobei der Herstellungsschritt der (R)-3-Hydroxytetradecansäure umfasst: (A) enantioselektives Reduzieren eines β-Ketoesters der Formel:
    Figure 00650001
    um einen β-Hydroxyester folgender Formel herzustellen:
    Figure 00650002
    wobei R18 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; und (B) Verseifen des β-Hydroxyesters, um die (R)-3-Hydroxytetradecansäure herzustellen.
  36. Verfahren gemäß Anspruch 35, wobei der Schritt der enantioselektiven Reduktion des β-Ketoesters Hydrieren des β-Ketoesters in Gegenwart eines Hydrierkatalysators umfasst.
  37. Verfahren gemäß Anspruch 36, wobei der Hydrierkatalysator aus jenen ausgewählt ist, welche in den Ansprüchen 16 bis 18 definiert sind.
  38. Verfahren zur Herstellung eines δ-Lactons der Formel (VII):
    Figure 00650003
    wobei das Verfahren umfasst: (a) Behandeln eines Acylhalogenids der Formel:
    Figure 00650004
    mit einer Malonhalbsäure der Formel:
    Figure 00650005
    um einen δ-Hydroxy-β-ketoester folgender Formel herzustellen:
    Figure 00660001
    und (b) Kontaktieren des δ-Hydroxy-β-ketoesters mit einer Säure, um das δ-Lacton herzustellen, wobei R1 eine Gruppe C11H23 ist, R2 eine Gruppe C6H13 ist, R5 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl- oder C6-C20-Arylalkylrest ist; und R11, R12 und R13 unabhängig voneinander jeweils ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist.
  39. Verfahren gemäß Anspruch 38, wobei in dem Verfahren das δ-Lacton mit einem Enantiomerenüberschuss von mindestens etwa 90% hergestellt wird.
  40. Verfahren gemäß den Ansprüchen 38 und 39, wobei R5 ein C1-C6-Alyklrest ist.
  41. Verfahren gemäß den Ansprüchen 38 bis 40, wobei die Säure Salzsäure ist.
  42. Verfahren gemäß den Ansprüchen 38 bis 41, welches ferner den Herstellungsschritt des Acylhalogenids umfasst, wie in den Ansprüchen 31 bis 37 definiert.
  43. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 42, welches ferner die Schritte umfasst a) Hydrieren einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00660002
    um eine Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten
    Figure 00660003
    gefolgt von b) einer Ringöffnungsreaktion unter basischen Bedingungen und Enantiomerentrennung, um eine Verbindung der Formel (IX) zu erhalten
    Figure 00670001
    wobei X+ ein Kation und PG eine Schutzgruppe für eine OH-Gruppe bedeutet, c) gefolgt von der Herstellung der freien Säure der Formel (IX), Ringbildung und Abspaltung der Gruppe PG, um eine Verbindung der Formel (X) zu erhalten
    Figure 00670002
    d) gefolgt von Entschützen und Umsetzen mit N-Formyl-S-leucin unter Mitsunobu Bedingungen, um eine Verbindung der Formel (XI) zu erhalten
    Figure 00670003
  44. Verfahren gemäß Anspruch 43, wobei R1 eine Gruppe C11H23 ist und R2 eine Gruppe C6H13 ist.
  45. Verbindung, ausgewählt aus a) β-Siloxyacylhalogeniden der Formel:
    Figure 00670004
    b) δ-Siloxy-β-silylenoletherestern der Formel:
    Figure 00670005
    und c) δ-Siloxy-β-ketoestern der Formel:
    Figure 00670006
    wobei R1 ein C1-C20-Alyklrest ist; R2 H oder ein C1-C10-Alkylrest ist; R5 ein C1-C6-Alkyl-, C5-C20-Aryl oder C6-C20-Arylalkylrest ist; R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander jeweils ein C1-C6-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist; und X ein Halogenid ist; mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht Ethyl-5-trimethylsilyloxy-3-oxodecanoat ist.
  46. Verbindung gemäß Anspruch 45, wobei das β-Siloxyacylhalogenid(R)-3-trimethylsiloxytetradecansäurechlorid ist.
  47. Verbindung gemäß Anspruch 45, wobei der δ-Siloxy-β-silylenoletherester aus Methyl-(R)-3,5-bis-(trimethylsiloxy)-2-hexyl-3-hexadecanoat und Ethyl-(R)-3,5-bis-(trimethylsiloxy)-2-hexyl-3-hexadecanoat ausgewählt ist.
  48. Verbindung gemäß Anspruch 45, wobei der δ-Siloxy-β-ketoester aus Methyl-(5R)-5-(trimethylsiloxy)-2-hexyl-3-oxo-hexadecanoat und Ethyl-(5R)-5-(trimethylsiloxy)-2-hexyl-3-oxo-hexadecanoat ausgewählt ist.
  49. Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 44 zur Herstellung von Orlistat.
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