DE69528044T2

DE69528044T2 - Synthese von optisch reiner 4-aryl-2-hydroxytetronic

Info

Publication number: DE69528044T2
Application number: DE69528044T
Authority: DE
Inventors: Allen T. Hopper; T. Witiak
Original assignee: Ohio State University Research Foundation
Current assignee: Ohio State University Research Foundation
Priority date: 1994-02-25
Filing date: 1995-02-22
Publication date: 2003-04-17
Anticipated expiration: 2015-02-23
Also published as: JPH10500663A; ATE223395T1; CA2184068A1; DK0746551T3; WO1995023139A1; ES2182890T3; DE69528044D1; US5504108A; EP0746551B1; JP3241735B2; PT746551E; EP0746551A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Verfahren zur Synthese von optisch reinen 4-Aryl-2-hydroxytetronsäure-aci-Redukton- Verbindungen.
Die aci-Redukton-Verbindung 4-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxytetronsäure (CHTA) besitzt antilipidämische und antiaggregatorische Eigenschaften, die sich von denen der klassischen Phenoxyessigsäuren, wie sie in Witiak et al. J. Med. Chem., 1988, 31: 1434-1445 und Kamanna et al. Lipids, 1989, 24: 25-32 beschrieben sind, unterscheiden. Obgleich unsubstituierte, 2-Alkyl- und 2- Acyltetronsäuren häufig in der Natur gefunden werden, wird das 2-Hydroxysubstituierte Redox-System nur in Vitamin C und seinen engverwandten Verbindungen (Isoascorbinsäure, Erythroascorbinsäure) und Derivaten und dem Macrolidantibiotikum Chlorothricin gefunden.
Die antiaggregatorischen Aktivitäten der 2-Hydroxytetronsäure-aci- Redukton-Verbindung (CHTA) ist interessant, da Blutplättchen bei der Entstehung von Atherosklerose involviert sind. 2-Hydroxytetronsäure-aci- Reduktone inhibieren die Kollagen-induzierte humane Plättchenaggregation und die Sekretion von [¹&sup4;C]-Serotonin bei entsprechenden Dosen in konzentrationsabhängiger Art, wie es bei Vitiak et al., J. Med. Chem., 1982, 25: 90-93 beschrieben ist. Die CHTA-Verbindung hemmt die Plättchenfunktion durch einen ähnlichen Mechanismus, wobei eine Arachidonsäure-Freisetzung involviert ist. Redoxanaloga, zum Beispiel 2-Hydroxytetronsäure, fungieren als Antioxidantien in Membranen oder wechselwirken mit Prozessen freier Radikaler, die bei der Biosynthese von cyclischen Prostaglandin-Endoperoxiden (PGG&sub2; und PGH&sub2;) und folglich der Synthese von Thromboxan A; aus Arachidonsäure involviert sind.
Die Synthese von 4-Aryl-2-hydroxytetronsäureverbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch die stereochemische Labilität des stereogenen Zentrums C-4 kompliziert. Die Labilität dieses Zentrums in Tetronsäuren kann mit der Labilität des asymmetrischen Zentrums von Mandelsäure, Whitesell et al., J. Org. Chem., 1983, 48: 3548-3551 und Göre et al., J. Org. Chem., 1986, 51: 3700-3704, und Phenylglycin, Evans et al., Tetrahedron, 1988, 44: 5525-5540, Bodansky, Principles of Peptide Syn., Springer-Verlag, Berlin, N. Y., 1984, S. 160, wo beschrieben wird, daß Phenylglycin eine umfangreiche Racemisierung während der Peptidsynthese durchmacht, verglichen werden.
Ältere Syntheseverfahren, wie sie zum Beispiel von Helferich et al., Ber., 1937, 70: 465-468 beschrieben werden, die Benzoin und intermolekulare Claisen-Kondensationen, die bei der Synthese von L-Ascorbinsaure eingesetzt werden, beinhalten, produzieren racemische 4-Aryl-2-hydroxytetronsäuren. Verschiedene Synthesen, die für die natürlich vorkommenden chiralen Tetronsäuren, zum Beispiel (-)-Vertinolid (Wrobel et al., J. Org. Chem., 1983, 48: 3761-3764); (S)-Carlosinsäure (Bloomer et al., J. Org. Chem., 1974, 39: 113-125); Chlorothricin (Ireland et al., J. Org. Chem., 1986, 51: 635- 648), verwandte 2-acylierte (Booth et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1987, 121-129); oder 2-unsubstituierte (Brandange et al. J. Org. Chem., 1984, 49, 927-928) Tetronsäuren und chirale Tetronsäure-Zwischenprodukte, die für die Synthese der Secosäure von Erthronolid B (Stork et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 1564-1565) nützlich sind, veröffentlicht wurden, waren für die Synthese von optisch reinen Enantiomeren von 4-Aryl-2- hydroxytetronsäuren nicht anwendbar. Einige Ziele enthalten quaternäre chirale Zentren, von denen nicht erwartet wird, daß sie während ihrer Herstellung eine Racemisierung durchmachen, wie dies von Wrobel et al., supra, und Ireland et al., supra, offenbart wird.
Eine Übersicht über Synthesen für andere 2-Hydroxytetronsäuren als Ascorbinsäure wurden von Haynes und Plimmer in "Tetronic Acids," Quart. Rev., S. 292-315 (1960) und von Shank, "Reductones," Synthesis, S. 176-90 (1972) gegeben. 2-Hydroxytetronsäuren wurden allgemein unter Verwendung von drei verschiedenen Routen hergestellt: (1) Hydroxylgruppen-Insertion in Position 2 des entsprechenden Tetronsäurekerns; (2) intramolekulare Claisen-Cyclisierung von substituierten Glyoxylatestern; und (3) Basenunterstützte Cyclisierung von 2,4-Dihydroxy-3-ketobutanoaten.
Witiak und Tehim, J. Org. Chem., 52: 2324-2327 (1987) haben die 5- und- 6-gliedrigen Spiro-2-hydroxytetronsäuren unter Verwendung der Propargyl- Alkoholumwandlung zu Methyletronat durch Behandlung mit Natriummethoxid synthetisiert. Die angestrebte Hydroxylierung in der 2-Position durch Umsetzung mit Lithium in α-Stellung und Reaktion mit Dibenzoyiperoxid lieferte nur eine 6%-ige Ausbeute der entsprechenden 2-Benzoyloxytetronsäure. Allerding wurde die 2-Hydroxylgruppe in guten Ausbeuten durch Lithiumaddition unter Verwendung von Litiumdiisopropylamid (LDA), Borsäure esterbildung [B(MeO)&sub3;] und oxidative Hydrolyse (AcOH, H&sub2;O&sub2;) eingeführt. Methyl-2-hydroxytetronat wurde durch Rühren in 48% HBr bei 45ºC für 12 Stunden in das entsprechende aci-Redukton umgewandelt. Ireland and Thompson, J. Org. Chem., 44: 3041-3052 (1979) nutzten die Claisen-Kondensation zum Aufbau von 2-Hydroxytetronsäuren.
Witiak und Tehim, J. Org. Chem., 52: 2324-2327 (1987) haben auch 5- und 6-gliedrige Spiro-2-hydrotetronsäuren unter Verwendung der Strategien, die von Ireland und Thompson, supra, entwickelt worden waren, hergestellt. Dieses Verfahren war den Verfahren unter Verwendung der Hydroxylgruppen- Insertion überlegen, da weniger Stufen notwendig waren und die Gesamtausbeuten höher waren. Beispielsweise trat eine Claisen-Cyclisierung der einfach hergestellten Methoxy- oder Benzyloxythiocarboxylat-Zwischenprodukte unter Verwendung von LDA oder Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDA) bei -78ºC in hohen Ausbeuten auf. Die resultierenden 2-Methoxytetronsäuren machten eine Schutzgruppenentfernung durch Acetylierung und anschließende Reaktion mit BBr&sub3; durch, wohingegen die 2-Benzyloxytetronsäuren durch Transferhydrierung in die angestrebte 2-Hydroxytetronsäure unwandelbar waren.
Witiak und Tehim, J. ORg. Chem., 55: 1112-1114 (1990) entwickelten die erste Synthese für optisch reine (S)-(+)-4-Phenyl-2-hydroxytetronsäure unter Verwendung der Claisen-Cyclisierung bei kinetisch kontrollierten Bedingungen. Das 2-Benzyloxyacetatderivat des entsprechenden Mandelsäuremethylesters machte eine solche Cyclisierung bei -100ºC unter Verwendung der sterisch gehinderten nicht-nukleophilen Base Lithium-dicyclohexylamid (LiDCyA) durch. Anschließende Entfernung der Benzylschutzgruppe der Tetronsäure bildete die gewünschte Verbindung mit niedrigen Gesamtausbeuten; 12% für beide Stufen.
Die. Stamm-Patentanmeldungen Nr. 07/464 511 (jetzt US-Patent Nr. 5 095 126) und 07/847 295 (jetzt US-Patent Nr. 5 298 526) beziehen sich auf die Herstellung von optisch reinen stereogen labilen 4-substituierten 2- Hydroxytetronsäure-Verbindungen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung von optisch reinen 4-Aryl-2-hydroxytetronsäuren, die Elektronen anziehende Substituenten enthalten. Das chirale Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet eine Aldolkondensation zwischen optisch reinen α-t- Butyldimethylsilyloxyarylacetaldehyden und dem Anion von Ethyl-1,3-dithian- 2-carboxylat, gefolgt vom Einfangen des intermediären Alkoxidanions mit Pivaloyichlorid, um einen vollständig geschützten Butanoatester zu erhalten, der die maskierte Endiol-Funktionalität der Ziel-aci-Reduktone enthält. Die Dithiangruppierung wird dann oxidativ hydrolysiert, um einen α- Ketoester herzustellen, der eine Fluoridanion-katalysierte Cyclisierung zu 2-Pivaloyloxytetronsäurederivaten durchmacht, die dann unter sauren Bedingungen oder durch Hydridreduktion zu den entsprechenden 4-Aryl-2-hydroxytetronsäuren hydrolysiert werden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch reiner 4-Aryl-2-hydroxytetronsäure-Verbindungen der Formel I:
worin Z eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist.
Dieses Verfahren umfaßt:
(a) Reagieren eines optisch reinen Aldehyds der Formel II
oder seines entsprechenden Isomers,
worin Pr eine Schutzgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Thiomethyl, Methoxymethyl, ist und Z wie vorstehend definiert ist,
mit dem Anion eines Alkyl-1,3-dithian-2-carboxylats, gefolgt von Einfangen des intermediären Alkoxidanions mit einem Pivaloylhalogenid, um einen geschützten Ester der Formel
oder sein entsprechendes Isomer zu erhalten,
worin Z und Pr wie zuvor definiert sind und alk eine Niedrigalkylgruppe ist;
(b) oxidatives Hydrolysieren des geschützten Esters der Formel III unter Erhalt des α-Ketoesters der Formel IV
oder seines entsprechenden Isomers,
worin Z, Pr und alk wie zuvor definiert sind;
(c) katalytisches Cyclisieren des Esters der Formel IV, um das 2- Pivaloyloxytetronsäurederivat der Formel V:
oder sein entsprechendes Isomer zu ergeben,
worin Z wie oben definiert ist; und
(d) Entfernen der Pivaloyiestergruppe durch Hydrolyse oder reduktive Spaltung der Pivaloyiestergruppe, um die gewünschte optisch reine 4-Aryl-2- hydroxyetronsäure entweder der Formel 1a oder Ib bereitzustellen.
Stufe (a) des vorliegenden Verfahrens verwendet als Ausgangsmaterial den geeigneten optisch reinen Hydroxyaldehyd der Formel
oder sein entsprechendes Isomer,
worin Z und Pr wie vorstehend definiert sind, der in einem 1 : 1,1- Gemisch mit Pivaloyichlorid mit dem Lithiumsalz eines Alkyl-1,3-dithian-2- carboxylats bei etwa -78ºC in einem nicht-polaren aprotischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von Belletire et al., Tetrahedron Lett. 25(50): 5729-5732 (1984) umgesetzt wird. Vorzugsweise ist das Alkyl-1,3-dithian-2-carboxylat Ethyl- oder Methyl-1,3-dithian-2- carboxylat, aber andere Alkylester können gleichfalls verwendet werden. Die Schutzgruppe Pr ist am bevorzugtesten eine p-Butyldimethylsilyl (TBDMS)- Gruppe, aber andere Hydroxy-Schutzgruppen wie zum Beispiel Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl und Thiomethoxy können ebenfalls verwendet werden. Auf diese Weise wird die Verbindung der Formel III
oder ihr entsprechendes Isomer erhalten,
worin Z und Pr und alk wie vorstehend definiert sind, das dann oxidativ unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid (NCS) und Silbernitrat nach dem Verfahren von Corey und Erickson, J. Org. Chem., 36: 3553 (1971) oxidativ hydrolysiert wird. Typischerweise wird diese Hydrolyse bei Raumtemperatur in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in wäßrigem Acetonitril, durchgeführt.
Die resultierende Verbindung der Formel IV, das heißt
oder ihr entsprechendes Isomer,
worin Z, Pr und alk wie zuvor definiert sind, wird dann katalytisch cyclisiert, um das 2-Pivaloyloxytetronsäurederivat der Formel V
oder sein entsprechendes Isomer zu ergeben,
worin Z wie zuvor definiert ist.
Die Cyclisierung von Stufe (c) wird mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) induziert und wird üblicherweise mit einem nicht-polaren aprotischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder einem ähnlichen Ether durchgeführt. Typische Reaktionszeiten variieren von 5 bis 20 Minuten und die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Interessanterweise erleidet die Pivaloyigruppe eine O → O-Acylwanderung während der Cyclisierungsstufe (c).
Die Stufe (d) der vorliegenden Reaktionssequenz hydrolysiert die Verbindung der Formel V unter Erhalt der gewünschten optisch reinen 4-Aryl-2- hydroxytetronsäure der Formel Ia oder Ib.
Typischerweise wird die Hydrolyse von Stufe (d) mit einer milden wäßrigen Säure, zum Beispiel Essigsäure, bei Rückflußtemperaturen 12 bis 36 Stunden durchgeführt. Eine bevorzugte Hydrolyse verwendet 9,8 : 0,2 Essigsäure : Wasser über 24 Stunden bei Rückflußtemperaturen. Diese Bedingungen führen zu der Zielverbindung der Formel I mit minimaler Racemisierung.
Alternativ kann die Pivaloatspaltung unter neutralen Bedingungen durch selektive Hydridreduktion erreicht werden. Bei dieser alternativen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel V in einem organischen Lösungsmittel gelöst und vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre auf Temperaturen von flüssigem Stickstoff gekühlt. Diese Lösung wird dann zum Beispiel mit DIBAL-H behandelt, um eine reduktive Spaltung des Pivaloylesters durchzuführen.
Der Ausdruck "substituiertes oder unsubstituiertes Aryl", wie er hier verwendet wird, meint eine organische aromatische Gruppe, die unsubstituiert sein kann oder mit einem oder mehreren Halogen(en), Niedrigalkyl-, Alkoxy-, aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen substituiert sein kann. Beispiele für unsubstituierte Arylgruppen umfassen Phenyl, Pyridyl, Thiophenyl, Furyl, Pyrrolyl und dergleichen. Beispiele für substituierte Arylgruppen umfassen zum Beispiel halogensubstituiertes Phenyl wie 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl; alkylsubstituiertes Aryl wie Tolyl, 3-Methylpyridyl, 2,3-Dimethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Iscbutylphenyl; alkoxysubstituiertes Aryl wie 4-Methoxyphenyl; und arylsubstituiertes Aryl wie 1,1'-Biphenyl.
Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, meint geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele für solche Gruppen sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Alkoxy" meint eine Niedrigalkylgruppe, die über Sauerstoff an den Rest des Moleküls gebunden ist. Beispiele für Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und dergleichen.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind auf dem Fachgebiet bekannt und/oder durch hier beschriebene Verfahren herstellbar. Optisch reine Enantiomere von Mandelsäure sind im Handel verfügbar. Zur Herstellung von optisch aktiven und optisch reinen Derivaten der Mandelsäure wie zum Beispiel p-Chlor- und p-Phenylmandelsäure gibt es zahlreiche Verfahren. Zur Trennung von Mandelsäurevorstufen wird eine Reihe von chiralen Basen verwendet, die Methylbenzylamin, Brucin und Ephedrin umfassen. Eine partielle Trennung von Enantiomeren wird mit optisch aktiven Lösungsmitteln wie zum Beispiel (-)- Menthon, (-)-Menthylacetat und (+)-Limonen erreicht. Anionenaustauscher- Chromatographie unter Verwendung eines Amino-1,3-propandiols oder Chromatographie durch Stärke trennt Mandelsäureenantiomere erfolgreich. Die Reduktion von 1-Menthylbenzoylformiat mit Na-Amalgam, gefolgt von einer Verseifung des Menthylesters liefert 1-Mandelsäure. Asymmetrische Synthesen von Mandelsäurevorstufen umfassen die Alpine-Borhydrid-Reduktion von Methylbenzoyiformiat, Hydroxy-Insertion unter Verwendung von Evans chiralem Imidenoiat und L-Selektrid-Reduktion von (+)- oder (-)-Mentholbenzoylformiat.
Verfahren, die zur Produktion von racemischen Mandelsäurederivaten entwickelt wurden, sind in der Literatur gut dokumentiert. Ando's Schema (Ando, J. Chem. Soc., Japan, 56: 745-756 (1935) beruht auf der Kondensation von Benzolderivaten mit Ethylketomalonat in Gegenwart von SnCl&sub4;. Dies liefert Hydroxydiester, die nach Verseifung und Decarboxylierung racemische Mandelsäurederivate freisetzen. Das von Compere formulierte Verfahren (Compere, J. Org. Chem., 33: 2565-2566 (1968)) erzeugt Mandelsäurederivate in einer Stufe und in hoher Ausbeute, indem substituierte Benzaldehyde mit Bromoform in Gegenwart von Kaliumhydroxid und Lithiumchlorid kondensiert werden. Darüber hinaus wird Mandelsäure in 45%-iger Ausbeute erhalten, indem Chloracetophenon unter normalen atmosphärischen Bedingungen wäßrigem Alkali unterworfen wird (siehe Eaborn, J. Chem. Soc., S. 1935-1936 (1957)).
Ein allgemein einsetzbares Verfahren beinhaltet die Herstellung der optisch reinen (R)-Isomeren von Mandelsäure durch Auftrennung unter Verwendung von R(+)-Methylbenzylamin und Umkristallisieren des Salzes aus absolutem Ethanol. Typischerweise wird die Verbindung der Formel VI
worin Z wie vorstehend definiert ist, erhalten, indem eine Etherlösung des Salzes der Formel VII,
worin Z wie vorstehend definiert ist, mit 5%-iger wäßriger HCl gewaschen wird. Die Etherschicht wird abgetrennt, auf 0ºC gekühlt und mit CH&sub2;N&sub2; verrieben, um den optischen reinen Methylester der Formel VI zu erhalten. Dieser Ester der Formel VI wird dann durch Behandlung mit t-Butyldimethylsilylchlorid (TBDMSCl) und Imidazol in Dimethylformamid, gefolgt von einer DIBAL-H-Reduktion bei -78ºC in das notwendige Ausgangsmaterial umgewandelt.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillaren mit einer Thomas-Hoover- Uni-Schmelzapparatur bestimmt und sind nicht korrigiert. Infrarotspektren wurden mit einem analytischen Laser-Präzisions-RFX-FTIR-Spektrometer (Modell TSI-400) aufgezeichnet. Kernmagnetische Resonanzspektren wurden entweder mit einem IBM-Bruker, Model NR/250 oder NR/270-FT, NMR-Spektrometer erhalten. Tetramethylsilan (TMS) in CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;, Aceton-d&sub6;, CD&sub3;OD oder D&sub2;O wurden als interner Standard verwendet. Chemische Verschiebungen wurden auf der δ-Skala mit Peak-Multiplizitäten angegeben: s, Singulett; d, Doublett; dd, Doublett von Doubletts,; ddd, Doublett von Doubletts von Doubletts; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett. Tetrahydrofuran (THF) wurde über Na/Benzophenonketyl destilliert; CH&sub2;Cl&sub2; wurde über P&sub2;O&sub5; getrocknet und DMF wurde über Molekularsieben destilliert und gelagert. Optische Drehungen wurden an einem Perkin-Elmer Polarimeter, Modell 241, unter Verwendung einer 10 cm, 1 ml-Zelle aufgenommen. Massenspektren wurden entweder mit einem Kratos MS25RFA- oder einem VG 70-250S-Massenspektrometer genommen. Elementaranalysen wurden von den Galbraith Laboratories, Inc., Knoxville, TN durchgeführt.

HERSTELLUNG VON AUSGANGSMATERIALIEN

BEISPIEL A

Methyl-p-chlorphenyl-α-hydroxyacetat

A. In einen 500 ml Zweihals-Rundkolben, der mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlaß und einem Septum ausgestattet war, wurden 35 g (250 mmol) p-Chlorphenylcarboxaldehyd, 49 g (750 mmol) KCN, 0,3 g (2,5 mmol) Zn(CN)&sub2;, 135 ml trockenes Acetonitril (CH&sub3;CN) und 80 ml (625 mmol) Trimethylsilylchlorid (TMSCl) gegeben. Die Suspension wurde unter Rühren zum Rückfluß erwärmt und nach 18 Stunden wurden zusätzliche 35 ml (300 mmol) TMSCl zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden am Rückfluß gehalten, gekühlt, filtriert (gesintertes Glas), dreimal mit 30 ml Acetonitril (CH&sub3;CN) gewaschen, dann wurde das kombinierte Filtrat zu einem Feststoff konzentriert (Rotovap). Das rohe Cyanhydrin wurde zu einem feinen. Pulver vermahlen, mit 400 ml konzentrierter HCl verdünnt und 24 Stunden gerührt. Die gelbe Suspension wurde in 1500 g Eis gegossen, filtriert, mit mehreren Portionen H&sub2;O gewaschen und getrocknet, wobei das rohe Acetamid zurückblieb, das dann aus THF und CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert wurde; Fp. 120 bis 121ºC.
Das rohe Acetamid wurde in 600 ml einer 5 M-Lösung von KOH in Methanol gelöst und für 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, konzentriert, in 400 g Eis gegossen und mit 10%-iger wäßriger HCl angesäuert. Die Suspension wurde dreimal mit 500 ml Et&sub2;O extrahiert und die kombinierten Et&sub2;O-Extrakte wurden einmal mit 200 ml H&sub2;O gewaschen und dreimal mit 75 ml NaHCO&sub3;-Lösung extrahiert. Die kombinierten NaHCO&sub3;-Extrakte wurden zweimal mit 50 ml Et&sub2;O gewaschen, mit 10%-iger wäßriger HCl angesäuert und zweimal mit 250 ml Et&sub2;O extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden einmal mit 75 ml H&sub2;O gewaschen und zweimal mit 75 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wodurch p-Chlorphenyl-α-hydroxyessigsäure erhalten wurde; Fp. 98 bis 106ºC (Literatur-Fp. 119 bis 120ºC).
8. Ein 250 ml Rundkolben, der 5,6 g (30 mmol) p-Chlorphenyl-α- hydroxyessigsäure und 100 ml konzentrierte HCl : MeOH (1 : 9) enthielt, wurde für 12 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit 250 ml Et&sub2;O verdünnt und einmal mit 30 ml H&sub2;O, zweimal mit 30 ml NaHCO&sub3;-Lösung, einmal mit 30 ml H&sub2;O und einmal mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei 5,0 g (83%) Methyl-p-chlorphenyl-α-hydroxyacetat zurückblieb. (Lit.-Fp. 55ºC). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,36-7,28 (m, 4 H), 5,13 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,67 (br s, 1 H (Austausch mit D&sub2;O)).

BEISPIEL B

(R) -(-)-p-Chlorphenyl-α-hydroxyessigsäure

A. Selendioxid (35,5 g; 320 mmol) wurde in 250 ml MeOH (Erwärmen unter Rückfluß mit Rühren) gelöst und es wurden 19,6 g (315 mmol) α-Brom-4- chloracetophenon zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, filtriert und konzentriert, wobei ein oranges Öl zurückbliebt. Das Öl wurde mit 1500 ml Et&sub2;O verdünnt und dreimal mit 200 ml Wasser und einmal mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Das rohe Öl wurde aus Et&sub2;O und Hexanen bei -20ºC kristallisiert. Die weißen Nadeln wurden in der Kälte filtriert und mit kleinen Portionen an kalten Hexanen gewaschen, wobei 22 g (35%) Methyl-p- chlorphenyl-α-oxoacetat erhalten wurden; Fp. 56 bis 57ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,0-7,9 (m, 2 H), 7,5-7,4 (m, 2 H), 3,9 (s, 3 H); "C-NMR (CDC13) 5 184,4, 163,5, 141,6, 131,4, 131,0, 129,3, 52,7.
B. Methyl-p-chlorphenyl-α-oxoacetat (16,0 g; 80 mmol) wurde bei verringertem Druck 12 h in einem 250 ml Kolben getrocknet. Der Kolben wurde mit Argon gefüllt und es wurden 36 ml (120 mmol) Alpine-Boran (hergestellt aus (1R)-(+)-α-Pinen mit 93% ee) zugesetzt. Das feste Reaktionsgemisch änderte sich nach 8 Stunden in eine rote Suspension. Das Gemisch wurde gerührt und nach 16 Stunden wurde auf 0ºC abgekühlt. Acetaldehyd (6,7 ml) wurde unter Rühren zugesetzt. Alle flüchtigen Materialien wurden durch Destillation (80ºC, 0,3 mm Hg) entfernt und das resultierende orange Öl wurde in 200 ml Et&sub2;O aufgenommen und auf 0ºC gekühlt. Ethanolamin (8 ml; 135 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde kräftig 30 Minuten gerührt, filtriert (gesintertes Glas mit Celite gepackt) und dreimal mit 25 ml Et&sub2;O gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde einmal mit 50 ml H&sub2;O und zweimal mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei ein oranges Öl zurückblieb.
Das resultierende rohe Hydroxyacetat wurde in 325 ml MeOH gelöst und es wurden 75 ml einer wäßrigen 0,42 M NaOH-Lösung unter Rühren und bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden zugesetzt. Nach weiteren 2 Stunden wurde die Lösung mit 10%-iger wäßriger HCl auf pH 6 angesäuert, unter reduziertem Druck konzentriert und mit 300 ml H&sub2;O und 75 ml gesättigter NaCO&sub3;-Lösung verdünnt. Die Lösung wurde zweimal mit 150 ml Et&sub2;O gewaschen, mit 10%-iger wäßriger HCl auf pH 1 angesäuert und dreimal mit 150 ml Et&sub2;O extrahiert. Die Et&sub2;O-Lösung wurde einmal mit 30 ml H&sub2;O und zweimal mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei 12,5 g (84%) der optisch aktiven Titelsäure erhalten wurden; 72% ee, α22D -96,12º (MeOH).
(S)-(+)-p-Chlorphenyl-α-hydroxyessigsäure wurde nach einem Verfahren, das nahezu mit dem für das entsprechende (R)-(-)-Enantiomer identisch ist, synthetisiert. Der einzige Unterschied war der, daß die Reduktion mit Alpine-Boran durchgeführt wurde, das aus (1S)-(-)-α-Pinen mit 98% ee hergestellt worden war.

(R)-(+)-Methylbenzylaminsalze von (R)-(-)-p-Chlorphenyl-α-hydroxyessigsäure

Die 75% ee-Säure (12,5 g; 67 mmol) wurde in 250 ml absolutem Ethanol gelöst und auf einem Dampfbad zum Rückfluß erwärmt. (R)-(+ )-Methylbenzylamin (8,6 ml; 67 mmol) wurde zugesetzt und der Kolben wurde vom Dampfbad entfernt, mit einem kleinen Kristall des Salzes beimpft, in Baumwolle eingewickelt und für 48 Stunden nicht gestört. Die Kristalle wurden filtriert, sechsmal mit 25 ml-Portionen kaltem absolutem EtOH gewaschen und getrocknet, wobei 14,65 g (71%, 83% bezogen auf 72% ee) des diastereomeren Salzes zurückblieben. Das Salz wurde zweimal aus EtOH umkristallisiert, wodurch 12,5 g des diastereomer und optisch reinen Titelsalzes erhalten wurden: Fp. 194 bis 200ºC, α22D -49,7º (c = 0,316, MeOH), α22D -190º (c = 0,316, MeOH).
(S)-(-)-Methylbenzylaminsalz von (S)-(+ )-p-Chlorphenyl-α-hydroxyacetat wurde so hergestellt, wie es für das entsprechende (R)-(-)-Enantiomer beschrieben wurde: Fp. 194 bis 200ºC, α22D + 48,7º (c = 0,624, MeOH), α22Hg365 +185 (c = 0,624, MeOH).

(R)-(-)-p-Chlorphenyl-α-hydroxyessigsäure

Das (R)-(-)-Aminsalz (4,6 g; 15 mmol) wurde in einen Scheidetrichter, der 150 ml Et&sub2;O und 40 ml 5%-ige HCl enthielt, gegeben und gründlich geschüttelt, bis das Salz gelöst war. Die Et&sub2;O-Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 25 ml 5%-iger HCl, zweimal mit 25 ml H&sub2;O und einmal mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (NH&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei 2,1 g (97%) der optisch reinen α-Hydroxyessigsäure zurückbleiben. Für analytische Daten wurde eine kleine Probe als weiße Nadeln aus CH&sub2;Cl&sub2; und Petrolether umkristallisiert: Fp. 117 bis 119ºC (Lit.Fp. 120,5 bis 121ºC); α22D -129º (c = 0,966, EtOH).
(S)-(+)-p-Chlorphenyl-α-hydroxyessigsäure wurde hergestellt, wie es für das entsprechende (R)-(-)-Enantiomer beschrieben wurde: Fp. 116 bis 119ºC; α22D +132º (c = 1,42, EtOH).

BEISPIEL C

(R)-(-)-Methyl-p-chlorphenyl-α-hydroxyessigsäure

Eine Lösung von (R)-(-)-p-Chlorphenyl-α-hydroxyessigsäure (2,6 g; 14 mmol) in 100 ml Et&sub2;O wurde auf 0ºC gekühlt und mit CH&sub2;N&sub2; verrieben, bis die gelbe Farbe von CH&sub2;N&sub2;; bestehen blieb. Die Verdampfung des Lösungsmittels lieferte 2,65 g (96%) des gewünschten Methylesters als farbloses Öl: α22D; -110º (c = 1,102, EtOH).
(S)-(+) -Methyl-p-chlorphenyl-α-hydroxyacetat wurde hergestellt, wie es für das entsprechende (R)-(-)-Enantiomer beschrieben wurde: α22D +130º (c = 1,555, EtOH).

BEISPIEL D

(R)-(-)-Methyl-p-chlorphenyl-α-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)- oxy]-acetat

(R)-(-)-Methyl-p-chlorphenyl-α-hydroxyacetat (2,05 g; 10,0 mmol), 2,26 g (15,0 mmol) TBDMSCl, 1,09 g (16,0 mmol) Imidazol und 10 ml DMF wurden in einem 100 ml Rundkolben kombiniert und unter Argon 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Et&sub2;O verdünnt, dreimal mit 25 ml H&sub2;O und einmal mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Die Verbindung wurde unter reduziertem Druck (0,3 mm Hg, 60ºC) über 1,5 Stunden getrocknet, wobei 3,03 g (97%) der Titelverbindung tert-Butyldimethylsilyloxyacetat als farbloses Öl erhalten wurden: α22D -60º (c = 0,616, EtOH); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,41-7,37 (m, 2 H), 7,32-7,27 (m, 2 H), 5,18 (s, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 0,89 (s, 9 H), 0,09 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H).
(S)-(+)-Methyl-p-chlorphenyl-α-[((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)- oxy]-acetat wurde so hergestellt, wie es für das entsprechende (R)-(-)- Enantiomer beschrieben wurde: α22D +59º (c = 0,652, EtOH).

BEISPIEL E

(R)-(-)-p-Chlorphenyl-α-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]-acetaldehyd
In einen 100 ml-Zweihals-Rundkolben, der mit einem Septum und einem Stickstoffeinlaß ausgestattet war, wurden 3,0 g (9,5 mmol) (R)-(-)-Methylacetat, hergestellt in Beispiel D und gelöst in 55 ml trockenem Toluol, gegeben. Die Lösung wurde auf -78ºC (CO&sub2;/Aceton) gekühlt und es wurden 12 ml (12 mmol) einer 1,0 M Lösung von DIBAL-H in Toluol langsam unter Rühren (5 Minuten) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei -78ºC gerührt und in 100 g Eis und 100 ml CHCl&sub3; gegossen. Der Reaktionskolben wurde mit 100 ml CHCl&sub3; gespült und das Gemisch wurde gründlich 30 Minuten gerührt. Nach Abtrennung der CHCl&sub3;-Schicht wurde die wäßrige Phase mit 100 ml CHCl&sub3; gewaschen und die kombinierten CHCl&sub3;-Extrakte wurden einmal mit 80 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei. 2,5 g (93%) des Titelaldehyds als klares farbloses Öl mit einer Reinheit von über 95% (¹H-NMR) erhalten wurden. Der Aldehyd wurde infolge seiner Instabilität gegenüber Temperaturen über 60ºC und Silicagel weiter gereinigt: α22D -33,71º (c = 0,330, EtOH); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,33-7,32 (m, 4 H), 4,95 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 0,92 (s, 9 H), 0,10 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H).
(S)-(+ )-p-Chlorphenyl-α-[((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]-acetaldehyd wurde hergestellt, wie es für das entsprechende (R)-(-)-Enantiomer beschrieben wurde: α22D +46,5º (c = 0,316, EtOH).

BEISPIEL F

[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-a-hydroxyacetamid

In einen 25 ml-Rundkolben, der einen Rückflußkühler enthielt und mit einem Stickstoffeinlaß verbunden war, wurden 3,0 g (16,5 mmol) 4-Biphenylcarboxaldehyd, 3,21 g (49,4 mmol) KCN, 0,019 g (0,16 mmol) Zn(CN)&sub2;, 9 ml CH&sub3;CN und 3,1 ml (40,3 mmol) TMSCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter N&sub2; bei Rühren für 20 h unter Rückfluß erhitzt und es wurden weitere 2 ml (26 mmol) TMSCl zugegeben. Das Gemisch wurde für 10 h am Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen Sinterglastrichter filtriert. Der KCN-Filterkuchen wurde zweimal mit 5 ml-Portionen CH&sub3;CN gewaschen und das kombinierte Filtrat wurde zu einem gelben Feststoff konzentriert (Rotavap). Der Feststoff wurde zu einem Pulver vermahlen und mit 40 ml konzentrierter HCl verdünnt und 20 h gerührt. Die pink-orange Suspension wurde über Eis (100 g) gegossen und filtriert, wobei 3,6 g (96%) des rohen Titelacetamids zurückblieben. Umkristallisieren aus THF:CH&sub2;Cl&sub2; lieferte 3,0 g (80%) des Titelacetamids als hellgelbe Flocken: Fp. 225 bis 227ºC ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 7,62-7,52 (m, 6 H), 7,44-7,31 (m, 3 H), 5,04, (s, 1 H)

BEISPIEL G

[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyessigsäure

Zu einer Lösung von 2,7 g (11,9 mmol) des in Beispiel F hergestellten α-Hydroxyacetamids in 67 ml MeOH wurden 17 g KOH gegeben und die Lösung .wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert (Rotavap), in 20 g zerkleinertes Eis gegossen und mit wäßriger 10%-iger HCl angesäuert. Das Präzipitat (Hydroxysäure), das so erhalten wurde, wurde filtriert, mit kleinen Portionen an H&sub2;O gewaschen, getrocknet und aus EtOH-H&sub2;O als weiße Kristalle umkristallisiert: Fp. 200 bis 201ºC (Lit.-Fp. 201 bis 203ºC).

BEISPIEL H

Methyl-α-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyacetat

Ein 250 ml Rundkolben, der einen Kühler, ein Trocknungsrohr und 7,5 g (32,8 mmol) der α-Hydroxyessigsäure von Beispiel 6, gelöst in 150 ml konzentrierter HCl : MeOH (1 : 9) enthielt, wurde unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 250 ml Et&sub2;O gelöst. Die Et&sub2;O-Lösung wurde einmal mit 50 ml H&sub2;O, zweimal mit 50 ml-Portionen 10%-iger NaHCO&sub2;-Lösung, zweimal mit 30 ml Wasser und zweimal mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Das rohe Methylacetat wurde aus EtOAc und Hexanen umkristallisiert, wobei 6,5 g (82%) des Titelacetats zurückblieben: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,63-7,32 (m, 9 H), 5,22 (d, breit, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,45 (d, breit, 1 H).

BEISPIEL I

Methyl-α-[1,1'-biphenyl)-4-yl]-α-oxoacetat

Verfahren A: In einen 100 ml Rundkolben mit daran befestigtem Trocknungsrohr wurden 2,42 g (10,0 mmol) des Methyl-α-hydroxyacetats von Beispiel H, 1,84 g (12 mmol) Pyridiniumchlorchromat (PCC) und 70 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Die Suspension wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 1,0 g (7 mmol) PCC wurden zugesetzt und das Rühren wurde 20 h fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 15 ml Et&sub2;O abgeschreckt, filtriert und bei verringertem Druck konzentriert. Filtration über Silicagel (70 bis 230 mesh) unter Verwendung von CHCl&sub3; : MeOH (97 : 03) als Elutionsmittel lieferte ein gelbes Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte: 1,85 g (77%) des α- Ketoesters als Titelverbindung.
Verfahren B: In einen 100 ml Rundkolben mit 1,9 g (7,8 mmol) des Methyl-α-hydroxyacetats von Beispiel H, gelöst in 50 ml Aceton mit 15ºC, wurde Jones-Reagens (Chromsäurelösung) unter Rühren und bei einer Geschwindigkeit, daß die Reaktionstemperatur unter 20ºC gehalten wurde, gegeben. Die Reaktion wurde durch TLC überwacht, und nach dem Verschwinden des Ausgangsmaterials wurden 5 ml iPrOH zugesetzt. Die grünen Chromsalze wurden durch Filtration entfernt, dreimal mit 15 ml-Portionen Aceton gewaschen und das Filtrat wurde konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mit 100 ml Et&sub2;O verdünnt und die Et&sub2;O-Lösung wurde zweimal mit 20 ml Wasser und zweimal mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Umkristallisieren aus EtOAc und Hexanen lieferte 1,2 g (64%) des in der Überschrift genannten α-Ketoesters: Fp. 61 bis 62ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,13-8,05 (m, 2 H), 7,74-7,62 (m, 4 H), 7,53-7,44 (m, 3 H), 3,98 (s, 3 H).

BEISPIEL J

R-Methyl-α-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyacetat

In einen Zweihals-Rundkolben, der 2,4 g (10,0 mmol) Methyl-α-[(1,1'- biphenyl)-4-yl]-α-oxoacetat enthielt, wurden unter N&sub2; 6 ml (20 mmol) Alpine-Borhydrid, hergestellt aus 92% ee (1R)-(+)-α-Pinen, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Der resultierende grau-weiße Feststoff wurde mit 3 ml THF verdünnt, auf 0ºC abgekühlt, und es wurden 2 ml (35 mmol) Acetaldehyd zugesetzt. Alle flüchtigen Substanzen wurden durch Destillation (85ºC, 0,3 mm Hg) entfernt und das Zwischenprodukt Borsäureester wurde mit 25 ml Et&sub2;O verdünnt, auf 0ºC gekühlt und mit 1,3 ml (22 mmol) Ethanolamin hydrolysiert. Die Suspension wurde für 30 Minuten bei 0ºC gerührt, durch einen mit Celite gepackten Sinterglastrichter filtriert und zweimal mit 10 ml-Portionen Et&sub2;O gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde einmal mit 10 ml H&sub2;O und zweimal mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. R-Methyl-α-[(1,1'- biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyacetat wurde durch Silicagel (70 bis 230 mesh) filtriert, wobei Hexane : EtOAc (90 : 10) als Elutionsmittel verwendet wurden, und aus EtOAc und Hexanen umkristallisiert, wobei 1,1 g (46%) des im Titel genannten optisch aktiven (R)-(-)-Methylacetats erhalten wurden.

BEISPIEL K

Trennung von racemischer [(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyessigsäure mit (R)-(+)-Methylbenzylamin und (S)-(-)-Methylbenzylamin

Die racemische Säure von Beispiel H (22,8 g; 100 mmol) wurde in 350 ml absolutem EtOH gelöst und im Dampfbad zum Rückfluß erwärmt. (R)-(+)- Methylbenzylamin (12,8 ml; 100 mmol) wurde zugesetzt, der Kolben wurde vom Dampfbad genommen und die Inhalte wurden mit einem kleinen Kristall des Salzes beimpft. Der Kolben wurde in Baumwolle gewickelt und für 48 Stunden nicht gestört. Die Kristalle wurden abfiltriert, sechsmal mit 25 ml-Portionen an kaltem absolutem EtOH gewaschen und getrocknet, wobei etwa 18 g des kristallinen Salzes zurückblieben. Das Salz wurde dreimal unter Verwendung von etwa 15 ml Ethanol pro Gramm Verbindung umkristallisiert, wobei 10 g [28% Ausbeute, 57% eingestellt auf 50 mmol (R)-Säure als Basis] des diastereomer und optisch reinen Salzes der Titelverbindung [(1,1'-Biphenyi)-4-yl]-α-hydroxyessigsäure erhalten wurden. Fp. 196 bis 205ºC, α22D - 49,7º (c = 0,306, MeOH).
Das Filtrat aus der ersten Umkristallisation wurde konzentriert und mit 500 ml Et&sub2;O verdünnt. Die Et&sub2;O-Lösung wurde dreimal mit 50 ml 10%-iger wäßriger HCl, zweimal mit 50 ml H&sub2;O und zweimal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei 10 g (45 mmol) der entsprechenden optisch aktiven (S)-(+)-Hydroxysäure erhalten wurden. Die Säure wurde in etwa 250 ml absolutem EtOH gelöst, die Lösung wurde zum Rückfluß erwärmt und 5,7 ml (45 mmol) (S)-(-)-Methylbenzylamin wurden zugesetzt. Der Kolben wurde in Baumwolle und Folie eingewickelt und auf einen Korkring gestellt und ohne Störung für 48 Stunden dort belassen. Die Kristalle wurden filtriert und mit einem Minimum an kaltem EtOH gewaschen. Das Salz wurde dreimal umkristallisiert, wobei etwa 15 ml EtOH pro Gramm des diastereonieren Salzes verwendet wurden und 8 g (23%, 46% eingestellt) erhalten wurden. Fp. 197 bis 207ºC; α22D +44,2º (c = 0,624, MeOH).

BEISPIEL L

(R)-(-)-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyessigsäure

(R)-(-)-Aminsalz (2,65 g; 7,6 mmol) wurde in einen Scheidetrichter gegeben, der 150 ml Et&sub2;O und 40 ml 5%-ige wäßrige HCl enthielt, die Suspension wurde kräftig geschüttelt, bis das Salz gelöst war. Die Et&sub2;O- Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 25 ml wäßriger 5%-iger HCl, zweimal mit 25 ml H&sub2;O und einmal mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei 1,7 g (98%) optisch reine (R)-(-)- [1,1'- Biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyessigsäure erhalten wurden. Für die Analysedaten wurde eine geringe Menge als weiße Nadeln aus THF und CH&sub2;CL&sub2; umkristallisiert: Fp. 210 bis 212ºC; α22D-135,2º (c = 0,318, EtOH).
(S)-(+)-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyessigsäure wurde hergestellt, wie es für das entsprechende (R)-(-)-Enantiomer beschrieben ist, wobei das (S)-(+)-Aminsalz, hergestellt in Beispiel K, verwendet wurde. Fp. 212 bis 215ºC; α22D +133,7º (c = 0,662, EtOH).

BEISPIEL M

(R)-(-)-Methyl-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyacetat

Eine Lösung von 1,7 g (7,5 mmol) der in Beispiel L hergestellten (R)- (-)-p-Phenylmandelsäure in 75 ml Et; 0 wurde bei 0ºC gekühlt und mit CH&sub2;N&sub2; verrieben, bis die gelbe Farbe von CH&sub2;N; bestehen blieb. Die Verdampfung des Lösungsmittels lieferte 1,8 g (99%) des Titelmethylesters als weißen kristallinen Feststoff. Fp. 103 bis 106ºC; α22D -121,0º (c = 0,482, EtOH).
(S)-(+)-Methyl-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyacetat wurde hergestellt, wie es für das entsprechende (R)-(-)-Enantiomer beschrieben ist. Fp. 103 bis 106ºC α22D +120,7º (c = 0,372, EtOH).

BEISPIEL N

Der Mosher-Ester von racemischem Methyl[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-α- hydroxyacetat

In einen trockenen 10 ml-Rundkolben, der mit einem Rührstab ausgestattet war und 30 mg (0,13 mmol) (R)-(+)-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)- phenylessigsäure [(R)-(+)-MTPA] enthielt, wurden unter Argonatmosphäre 0,5 ml Oxalylchlorid, enthaltend 0,1% DMF, gegeben. Die Lösung wurde für 1 h gerührt und der Überschuß an Oxylylchlorid wurde unter reduziertem Druck (25ºC, 0,3 mm Hg, 25 min) entfernt. (R)-(-)-MTPA-Cl wurde unter Argonatmosphäre gegeben und 12 mg (0,05 mmol) racemisches Methyl-[(1,1'- biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyacetat, 0,2 ml CH&sub2;Cl; und 2 Tropfen Pyridin wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 27 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Et&sub2;O verdünnt und mit 5 ml H&sub2;O, 5 ml 10%-iger wäßriger HCl, 5 ml H&sub2;O, 5 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, 5 ml H&sub2;O und 5 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde unter reduziertem Druck getrocknet: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,66-7,35 (m, 28 H), 6,15 (s, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,70 (d, J = 1,15 Hz, 3 H), 3,56 (d, J = 0,98 Hz, 3 H).
Der Mosher-Ester von (R)-(-)-Methyl-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyacetat wurde so hergestellt, wie es für das Mosher-Esterderivat des racemischen Acetats beschrieben wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,66-7,31 (m, 14 H), 6,13 (s, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,70 (d, J = 1,15 Hz, 3 H).
Der Mosher-Ester von (S)-(+ )-Methyl-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-α-hydroxyacetat wurde hergestellt, wie es für das Mosher-Esterderivat des racemischen Acetats beschrieben wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,61-7,35 (m, 14 H), 6,15 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,56, (d, J = 0,98 Hz, 3 H).

BEISPIEL O

(R)-(-)-Methyl-[(1,1'-biphenyl)-4-yl]-α-((1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl)oxyacetat

α-Hydroxyacetat (1,8 g; 7,5 mmol), 1,8 g (12,0 mmol) TBDMSCl, 0,82 g (12,0 mmol) Imidazol und 10 ml DMF wurden in einem 100 ml Rundhalskolben kombiniert und 12 h unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Et&sub2;O verdünnt, dreimal mit 25 ml H&sub2;O und einmal mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Die Verbindung wurde unter reduziertem Druck (0,3 mm Hg, 60ºC) für 1,5 Stunden getrocknet, wobei 2,6 g (98%) des als Titelverbindung genannten tert-Butyldimethylsiloxyacetats als schmutzigweißes Öl erhalten wurden, α22D -71,9º (c = 0,914, EtOH); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,59-7,33 (m, 9 H), 5,28 (s, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 0,92 (s, 9 H), 0,12 (s, 3 H), 0,05 (s, 3 H).
(S)-(+ )-Methyl-[(1,1'-biphenyi)-4-yl]-α-((1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl)oxyacetat wurde so, wie es für das entsprechende (R)-(-)-Enantio mer beschrieben wurde, aus (S)-(+)-Methyl-p-phenylmandelat hergestellt: α22D +68,8º (c = 0,780, EtOH).

BEISPIEL P

(R)-(-)-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-α-((1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl)- oxyacetaldehyd

Ein 100 ml Zweihals-Rundkolben war mit einem Septum und einem N&sub2;-Einlaß ausgestattet und enthielt 2,6 g (7,4 mmol) des (R)-(-)-Methylacetats von Beispiel O, gelöst in 45 ml trockenem Toluol. Die Lösung wurde auf -78ºC gekühlt (CO&sub2;/Aceton) und 9 ml (9 mmol) einer 1,0 M Lösung von DIBAL- H in Toluol wurden langsam (5 min) unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei -78ºC gerührt und in ein Gemisch aus 100 g Eis und 100 ml CHCl&sub3; gegossen. Der Reaktionskolben wurde mit 100 ml CHCl&sub3; gespült und das Gemisch wurde 30 min kräftig gerührt. Nach Abtrennung der CHCl&sub3;-Schicht wurde die wäßrige Phase mit 100 ml CHCl&sub3; gewaschen (Emulsion!) und die kombinierten CHCl&sub3;-Extrakte wurden einmal mit 80 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei 2,3 g (95%) des Titelaldehyds als farbloses Öl zurückblieben, das nicht weiter gereinigt wurde: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,63-7,35 (m, 9 H), 5,05 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 0,97 (s, 9 H), 0,14 (s, 3 H), 0,07 (s, 3 H).
(S)-(+)-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-α-((1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl)- oxyacetaldehyd wurde als (S)-(+)-Methyl-α-silyioxymandelat hergestellt, wie es für das entsprechende (R)-(-)-Entaniomer beschrieben wurde, α22D +36,6º (c = 1,01, EtOH).

BEISPIEL Q

(R)-(-)-Methyl-α-hydroxybenzolacetat

Eine Lösung von (R)-(-)-Mandelsäure (1,52 g; 10 mmol) in 70 ml Et&sub2;O wurde auf 0ºC gekühlt und mit CH&sub2;N&sub2; verrührt, bis die gelbe Farbe blieb. Lösungsmittelverdampfung lieferte 1,65 g (99%) des als Titel genannten Methylesters als farbloses Öl, das beim Stehen kristallisierte. Fp. 54 bis 55ºC.
(S)-(+)-Methyl-α-hydroxybenzolacetat wurde, wie es für das entsprechende (R)-(-)-Enantiomer beschrieben wurde, hergestellt. Fp. 54 bis 56ºC, α22D, +125º (c = 2,30, EtOH).

BEISPIEL R

(R)-(-)-Methyl-α-[((1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl)oxy]-benzolacetat

Das α-Hydroxyacetat von Beispiel Q (1,65 g; 10,0 mmol), 2,26 g (15,0 mmol) TBDMSCl, 1,16 g (17,0 mmol) Imidazol und 12 ml DMF wurden in einem 100 ml Rundkolben zusammengegeben und unter Argon 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Et&sub2;O verdünnt, dreimal mit 25 ml H&sub2;O und einmal mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO) und konzentriert. Die Verbindung wurde unter reduziertem Druck (0,3 mm Hg, 60ºC) für 1,5 Stunden getrocknet, wobei 2,8 g (99%) des als Titel genannten tert- Butyldimethylsilyloxyacetats als farbloses Öl erhalten wurden: α22D -53,6º (c = 1,25, EtOH); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,47-7,27 (m, 5 H), 5,22 (s, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 0,90 (s, 9 H), 0,09 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H).
(S)-(+)-Methyl-α-[((1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl)oxy]benzolacetat wurde hergestellt, wie es für das entsprechende (R)-(-)-Enantiomer beschrieben wurde: α22D +57,4º (c = 0,592, EtOH).

BEISPIEL S

(R)-(-)-α-[((1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]benzolacetaldehyd

In einen 100 ml-Zweihals-Rundkolben, der mit einem Septum und einem Stickstoffeinlaß ausgestattet war, wurden 2,8 g (10 mmol) des (R)-(-)- Methylacetat von Beispiel R, gelöst in 55 ml trockenem Toluol, gegeben. Die Lösung wurde auf -78ºC (CO&sub2;/Aceton) gekühlt und 12 ml (12 mmol) einer 1,0 M-Lösung von DIBAL-H in Toluol wurden langsam (5 Minuten) unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -78ºC gerührt und in 100 g Eis und 100 ml CHCl&sub3; gegossen. Der Reaktionskolben wurde mit 100 ml CHCl&sub3; gespült und das Gemisch wurde kräftig 30 Minuten gerührt. Nach Abtrennung der CHCl&sub3;-Schicht wurde die wäßrige Phase mit 100 ml CHCl&sub3; (Emulsion) gewaschen und die Kombinierten CHCl&sub3;-Extrakte wurden mit 80 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei 2,2 g (88%) Aldehyd als klares farbloses Öl mit einer Reinheit von über 90% (¹H-NMR) erhalten wurden. Der Aldehyd wurde nicht weiter gereinigt, α22D -39,5º (c = 0,612, EtOH); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,51 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,40-7,29 (m, 5 H), 5,00 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 0,95 (s, 9 H), 0,12 (s, 3 H) 0,04 (s, 3 H).
(S)-(+)-α-[((1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl)-oxy]benzolacetaldehyd wurde so, wie es für das entsprechende (R)-(-)-Enantiomer beschrieben wurde, hergestellt, α22D +39,6º (c = 0,442, EtOH).

BEISPIEL T

4-Isobutylmandelsäure

In einen trockenen Dreihals-Rundkolben, der mit einem Tropftrichter, einem Septum und einem Magnetrührstab ausgestattet war, wurden unter Argonatmosphäre 12,6 mm (80 mmol) Isobutylbenzol, 12,3 ml (80 mmol) Diethylketomalonat (DEOM) und 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Der Kolben wurde unter Rühren auf 0ºC gekühlt, worauf die tropfenweise Zugabe von 11,7 ml (100 mmol) SnCl&sub4; folgte. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 3 Stunden wurde die Reaktion durch Gießen der Suspension in ein Gemisch aus 50 g Eis und 50 ml 5%-iger wäßriger HCl abgeschreckt und mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert. Die Etherschichten wurden kombiniert und mit Wasser (2 · 50 ml), mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der rohe Diester wurde mit 120 ml H&sub2;O verdünnt und es wurden 18 g (320 mmol) KOH zugesetzt. Das orange Reaktionsgemisch wurde bei 90ºC 1,5 h gerührt und mit 2 · 30 ml Ether gewaschen. Es wurde eine Decarboxylierung durchgeführt, indem der pH mit konzentrierter HCl auf 1 eingestellt wurde und 45 Minuten auf 90ºC erwärmt wurde. Der pH der Lösung wurde überwacht und zusätzliches HCl wurde nach Bedarf zugesetzt, um den pH der Lösung unter 2 zu halten. Das Zweiphasensystem wurde mit 3 · 75 ml Ether extrahiert und die kombinierten Etherschichten wurden mit 25 ml H&sub2;O, 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, wobei 12,3 g (73,8%) eines weißen Feststoffs zurückblieben, der nicht gereinigt wurde, sondern direkt in die einzelnen Enantiomeren getrennt wurde.
Auftrennung von 4-Isobutylmandelsäure mit Methylbenzylamin Racemische 4-Isobutylmandelsäure (45 g, 215 mmol) wurde in 350 ml absolutem Ethanol durch Erwärmen auf einem Dampfbad gelöst. Zu der Lösung wurden unter Rückfluß 27,7 ml (215 mmol) (R)-Methylbenzylamin gegeben. Die Lösung wurde ohne Störung über 48 Stunden langsam abkühlen gelassen. Die weißen Kristalle wurden filtriert, mit kleinen Portionen Ethanol gespült und anschließend aus Ethanol umkristallisiert, bis eine konstante Drehung beobachtet wurde, [α20D-44,4º (c = 1,80, MeOH)], Fp. = 181-185ºC. Das Filtrat wurde konzentriert, in 400 ml Ether aufgenommen und mit 3 · 50 ml 10%-iger HCl, 50 ml H&sub2;O, 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO getrocknet und konzentriert, wobei 19,5 g Material zurückblieben. Diese Verbindung wurde mit 175 ml absolutem Ethanol verdünnt, auf einem Wasserdampfbad unter Rückfluß erwärmt und es wurden 12,5 ml (95 mmol) (S)-Methylbenzylamin zugesetzt. Die Lösung wurde langsam über 48 Stunden abkühlen gelassen und die Kristalle wurden filtriert, mit kleinen Portionen Ethanol gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, bis eine konstante Drehung erhalten wurde, [α20D +42,4º (c = 1,306, MeOH)], Fp. = 181-186ºC.

BEISPIEL U

Methyl-(R)-(-)-2-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy-2-(4-isobutyi)phenylacetat

Eine Suspension von 4,94 g (15 mmol) des (R)-Methylbenzylaminsalzes von (R)-4-Isobutylmandelsäure in 150 ml Ether wurde in einem Trenntrichter mit 2 · 75 ml 5% conc. HCl, 2 · 50 ml H&sub2;O, 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOi getrocknet und filtriert. Eine kleine Probe der freien Säure wurde durch Lösungsmittelverdampfung isoliert. Umkristallisieren aus CHCl&sub3;/ Hexanen ergäbe weiße kristalline Flocken: Fp. 135-137ºC, a2-126,5º (c = 3,134, MeOH). Die farblose etherische Lösung wurde in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt und mit Diazomethan behandelt, bis die Diazomethanfarbe bestehen blieb. Die Verdampfung von Lösungsmittel lieferte ein farbloses Öl α20D - 120,8º (c = 2,14, MeOH). Das rohe Öl wurde im Hochvakuum bei Raumtemperatur für 2 Stunden getrocknet und unter Argonatmosphäre gegeben. Tert-Butyldimethylsilylchlorid (3,4 g, 22,5 mmol), 2,1 g (30 mmol) Imidazol und 15 ml DMF wurden kombiniert und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Ether verdünnt und mit 3 · 20 ml H&sub2;O, 1 · 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, wobei 3,98 g farbloses Öl zurückblieben (79%): ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,27-7,00 (m, 4H), 5,12 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75 (Heptett, J = 6,8 Hz, 1H), 0,82 (s, 9H), 0,79 (d, J = 6,7 Hz), 0,00 (s, 3H), - 0,07 (s, 3H).
Methyl-(S)-(+ )-2-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy-2-(4-isobutyl)phenylacetat wurde in identischer Weise wie es für das (R)-(-)-Enantiomer beschrieben ist, ausgehend vom (S)-Methylbenzylaminsalz von (S)-4- Isobutylmandelsäure hergestellt. (S)-(+)-4-Isobutylmandelsäure: Fp. 135- 137 C; α21D +118,0º (c = 1,78, MeOH). Methyl-(S)-(+)-4-isobutylmandelat α21D +118,3º (c = 1,75, MeOH).

BEISPIEL V

(R)-(-)-2-[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy-2-(4-isobutyl)phenylacetaldehyd

Eine Lösung von 3,98 g (11,8 mmol) Methyl-(R)-(-)-2-[(1,1-Dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy-2-(4-isobutyl)phenylacetat in 180 ml wasserfreiem Toluol wurde in einem Eisbad mit -78ºC gekühlt und es wurden 14 ml (14 mmol) 1,9 M Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H)-Lösung in Toluol tropfenweise zugesetzt. Das farblose Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -78ºC gerührt und abgeschreckt, indem es in ein Gemisch aus 100 g Eis und 200 ml CHCl&sub3; gegossen wurde und das Gemisch mit einem Glasstab gerührt wurde. Die CHCl&sub3;-Schicht wurde abgetrennt, sorgfältig mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über einem Überschuß an MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, wobei 3,4 g (94%) des rohen Aldehyds als farbloses Öl zurückblieben, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 1H NMR (CDCl&sub3;) 9,50 (s, 1H), 7,30-7,14 (m, 4H), 4,99 (s, 1H), 2,47 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,86 (Heptett, J = 6,6 Hz, 1H), 0,95 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
(S)-(+ )-2-[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy-2-(4-isobutyl)phenylacetaldehyd wurde in analoger Weise, wie es für (R)-(-)-2-[(1,1-Dimethylethy)dimethylsilyl]oxy-2-(4-isobutyl)phenylacetaldehyd beschrieben wurde, hergestellt.

BEISPIEL l

A. (4R)-(-)-Ethyl-2-carboxylat-2-[β-(4-chlorphenyl)-α-((2,2-dimethyl)1-propanoyDoxy-β-((1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl) oxy]1,3-dithian

Eine Lösung von 0,52 ml (3,3 mmol) Ethyl-1,3-dithian-2-carboxylat in 10 ml THF (frisch destilliert über Na/Benzophenon) unter Argon wurde auf -78ºC (CO&sub2;/Aceton) gekühlt und unter Rühren wurden 2,2 ml (3,3 mmol) 1,5 M LDA (Lösung in Cyclohexanen) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten aus dem Trockeneisbad entfernt, auf -78ºC gekühlt und 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung, bestehend aus 0,85 g (3,0 mmol) (R)-(-)-p-Chlorphenyl-α-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]-acetaldehyd, 2 ml THF und 0,41 ml (3,3 mmol) Pivaloyichlorid, wurde tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wurde für 2 h bei -78ºC und für eine 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Et&sub2;O verdünnt und einmal mit 20 ml H&sub2;O, zweimal mit 20 ml wäßriger 5%-iger HCl, einmal mit 20 ml H&sub2;O und einmal mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Chromatographie über Silicagel (70 bis 230 mesh) unter Verwendung von EtOAc : Hexanen (0,5 : 9,5) lieferte 1,1 g (62%) des Titel-Dithians als diastereomeres Gemisch im Verhältnis (8,4 : 1,6) (Integration der Benzylprotonen bei 5 5,92 (Hauptprodukt) und 5,83 (Nebenprodukt)). Das Hauptdiastereomer kristallisierte beim Stehenlassen über 4 bis 8 Tage aus dem Öl: Fp. 88 bis 89ºC; IR (KBr, Pellet) 2978, 2967, 2929, 2858, 1741, 1724, 1225, 1144, 1101, 1022, 858, 838 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (Hauptdiastereomer) (CDCl&sub3;) δ 7,32- 7,15 (m, 4 H), 5,83 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 7,3 Hz), 4,18-4,04 (m, 2 H -OCH&sub2;CH&sub3;), 3,26 (ddd, J = 3, 4, 10,5, 14,0 Hz, 1 H), 3,08 (ddd, J = 3,2, 10,8, 14,0 Hz, 1 H), 2,83-2,69 (m, 2 H), 2,07-1,83 (m, 2 H)/ 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,97 (s, 9 H), 0,73 (s, 9 H), 0,05 (s, 3 H), -0,26 (s, 3 H). Analyse errechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub1;O&sub5;SiS&sub2;Cl; C, 55,64%, H, 7,36%; gefunden: C, 55,37%; H, 7,63.

B. (4R)-(-)-Ethyl-4-(p-chlorphenyl)-3-((2,2-dimethyl)1-propanoyl)- oxy)-4-((1,1-dimethylethyl)dimethyisilyl)oxy-2-oxobutanoat

Zu einer Lösung von 3,25 g (24,3 mmol)-N-Chlorsuccinimid und 4,7 g (27,8 mmol) AgNO&sub3; in 200 ml CH&sub3;CN : H&sub2;O (8 : 2) wurde eine Lösung von 2,9 g (5,17 mmol) der Pivaloyldithian-Diastereomeren, hergestellt in Beispiel 1A, in 10 ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und durch Zusatz der folgenden Lösungen in 1-Minuten-Intervallen abgeschreckt: 2 ml gesättigte Na&sub2;SO&sub3;-Lösung, 2,0 ml gesättige Na&sub2;CO&sub3;- Lösung, 2,0 ml Kochsalzlösung und 200 ml CHgCl&sub2; : Hexane (1 : 1). Die organische Schicht wurde abgetrennt, einmal mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Filtration durch Silicagel unter Verwendung von EtOAc : Hexanen (9,5 : 0,5) als Elutionsmittel lieferte 2,0 g (82%) des in der Überschrift genannten α-Ketoesters als ein 8,4 : 1,6-Gemisch der Diastereomeren (Integration von ¹H-NMR für die Benzylprotonen bei δ 5,82 (Nebenprodukt) und 5,59 (Hauptprodukt) in Form eines farblosen Öls: IR (NaCl-Plättchen) 2960, 2933, 2860, 1738, 1274, 1261, 1151, 1092 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) für Hauptdiastereomer δ 7,40-7,30 (m, 4 H), 5,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,06 (s, 9 H), 0,78 (s, 9 H), -0,06 (s, 3 H), -0,26 (s, 3 H).
Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub5;O&sub6;SiCl: C, 58,64; H, 7,49: gefunden: C; 58,39; H, 7,55.

C. (R)-(-)-5-(p-Chlorphenyl)-3-((2,2-dimethyl)-1-propanoyl)oxy-4- hydroxy-2(5H)-furanon

Der (4R)-(-)-α-Ketoester von Beispiel 1B (0,38 g; 0,8 mmol) wurde in 25 ml THF gelöst und unter Rühren wurde tropfenweise 1,0 ml (1,0 mmoi) einer 1,0 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF zugesetzt. Die Lösung schlug nach Grün, dann nach Gelb um und nach 10 Minuten wurden 5 ml 10%-ige wäßrige HCl und 75 ml Et&sub2;O zugesetzt. Die Et&sub2;O-Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 10 ml 5%-iger wäßriger HCl-Lösung, zweimal mit 10 ml H&sub2;O und einmal mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wodurch 235 mg (94%) der in der Überschrift genannten Tetronsäure erhalten wurden. Fp. 93-95ºC; α22D -70,34º (c = 0,118, EtOH); IR (KBr, Pellet) 3700-2600 (breit, vinylartige Säure), 1770, 1749, 1660, 1495, 1323, 1302, 1130, 1091, 1007 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 5 7,45-7,30 (m, 4 H), 5,65 (s, 1 H), 1,35 (s, 9 H); Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;O&sub5;Cl + ¹/&sub4; H&sub2;O; : C, 57,15; H, 4,96 gefunden: C, 56,88; H, 5,08.
(R)-(+)-Methylbenzylaminsalz von racemischem 5-(p-Chlorphenyl)-3- ((2,2-dimethyl)-1-propanoyl)oxy)-4-hydroxy-2(5H)-furanon wurde hergestellt, indem 0,23 g (1,0 mmol) p-Chlorphenyl-2-hydroxytetronsäure in einem Gemisch aus 2 ml Pyridin, 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 0,14 ml (1,1 mmol) Pivaloyichlorid unter Argon gelöst wurden. Die Lösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann erfolgte die Zugabe von 1 ml gesättigtem NaCOa&sub3;. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch mit 20 ml Et&sub2;O verdünnt und dreimal mit 3 ml NaHCOa-Lösung extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde einmal mit 5 ml Et&sub2;O gewaschen und mit 10 %-iger HCl-Lösung angesäuert und zweimal mit 20 ml Et&sub2;O extrahiert. Die organische Schicht wurde einmal mit 5 ml 10%-iger HCl-Lösung, zweimal mit 5 ml H&sub2;O und einmal mit 5 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei ein wachsartiger weißer Feststoff zurückblieb. Die racemische rohe Tetronsäure (0,015 g, 0,05 mmol) wurde in 0,75 ml CDCl&sub3;, das 0,01 ml (0,1 mmol) (R)-Methylbenzylamin und 1 Tropfen D&sub2;O enthielt, gelöst. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,36-7,27 (m, 22 H (beachte die zusätzlichen 4 Protonen aus dem Aminüberschuß)), 5,20 (s, 1 H) ((R,R)-diastereomeres Salz)), 5,11 (s, 1 H (S,R)-diastereomeres Salz)), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2,5 H (Aminüberschuß)), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 8 H (Aminüberschuß)), 1,28 (s, 18 H).
Das (R)-(+)-Methylbenzylaminsalz von (R)-(-)-5-(p-Chlorphenyl)-3- ((2,2-dimethyl)-1-propanoyl)oxy-4-hydroxy-2(5H)-furanon wurde hergestellt, indem 0,015 g (0,05 mmol) (R)-(-)-5-(-Chlorphenyl)-((2,2-dimethyl)-1-propanoyl)oxy)-4-hydroxy-2(5H)-furanon in 0,75 ml CDCl&sub3;, 0,01 ml (0,1 mmol) (R)- Methylbenzylamin und ein Tropfen D&sub2;O vermischt wurden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,36-7,27 (m, 9 H (2 zusätzliche Protonen stammten aus dem Aminüberschuß)) 5,20 (s, 1 H), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 1, 2 H (Aminüberschuß)), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 4 H (Aminüberschuß)), 1,28 (s, 9 H).
Das (R)-(+)-Methylbenzylaminsalz von (S)-(-)-5-(p-Chlorphenyl)-3- ((2,2-dimethyl)-1-propanoyl)oxy-4-hydroxy-2(5H)-furanon wurde hergestellt, indem 0,018 g (0,06 mmol) (S)-(+ )-5-(-Chlorphenyl)-((2,2-dimethyl)-1-propanoyl)oxy)-4-hydroxy-2(5H)-furanon in 0,75 ml CDCl&sub3; und 0,02 ml (0,2 mmol) (R)-Methylbenzylamin vermischt wurden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,33-7,19 (m, 19 H (Aminüberschuß)), 5,13 (s, 1 H), 4,30 (s, 7 H(RNH&sub3; + Aminüberschuß)), 3,99 (q, J = 6, 7, 3 H (Aminüberschuß)), 1,34 (d, J = 6, 7, 9 H (Aminüberschuß)), 1,24 (s, 9 H).

D. (R)-(-)-p-Chlorphenyl-2,3-dihydroxy-2(5H)-furanon

Die in Beispiel 1C hergestellte Pivaloyitetronsäure (165 mg, 0,53 mmol) und 10 ml AcOH : H&sub2;O (9,8 : 0,2) wurden unter Rühren kombiniert und für 24 Stunden auf ca. 100ºC erwärmt. Der Rührstab wurde entfernt und mit 2 ml iPrOH gespült und die gelbe Lösung wurde konzentriert, wobei ein Öl zurückblieb, das durch Erwärmen auf einem Dampfbad und Zugabe von 2 ml CHCl&sub3; und 1 ml Hexanen kristallisierte. Der Kolben wurde langsam auf Raumtemperatur und anschließend 3 Stunden bei 0ºC kühlen gelassen, filtriert und mit kleinen Portionen an CHCl&sub3; : Hexanen (1 : 1) gewaschen, wobei 50 mg optisch reines (R)-(-)-p-Chlorphenyl-2,3-dihydroxy-2(5H)-furanon erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde auf einem Dampfbad konzentriert und mit Hexanen verdünnt, bis die Lösung leicht trüb wurde. Beim Kühlen wurden weitere 20 mg Produkt isoliert, womit insgesamt 70 mg (58%) der Titelsäure erhalten wurden. Fp. 173 bis 176ºC (Zers.); α22D -128º (c = 0,24, EtOH); NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,48-7,37 (m, 4 H), 5,69 (s, 1 H).
Das (R) -(+)-Methylbenzylaminsalz von racemischem 5-(p-Chlorphenyl)- 3,4-dihydroxy-2(5H)-furanon wurde hergestellt, indem 12 mg (0,05 mmol) der racemischen 2-Hydroxytetronsäure in 0,8 ml CDCl&sub3; gelöst wurden. Die Anfangssuspension wurde durch Zusatz von 0,01 ml (0,1 mmol) (R)-(+ )-Methylbenzylamin in Lösung gebracht. Das ¹H-NMR-Spektrum der Probe wurde unverzüglich vor der Kristallisation aufgenommen. Die Trennung der diastereomeren Benzylprotonen wurde nach Zusatz von D&sub2;O am besten beobachtet, allerdings initiiert ein D&sub2;O-Zusatz auch die Kristallisation: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,28-7,02 (m, 20 H(Aminüberschuß)), 6,23 (br s, 12 H (RNHa + Aminüberschuß)), 4,96 (s, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 3,77 (q, J = 6,8 Hz, 2,5 H (Aminüberschuß)), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 7 H (Aminüberschuß)).
Das (R)-(+)-Methylbenzylaminsalz von (R)-(-)-5-(p-Chlorphenyl)-3,4- dihydroxy-2(5H)-furanon hatte gemäß ¹H-NMR-Analyse mehr als 98% de. (R)-(-) -2-Hydroxytetronsäure (12 mg; 0,05 mmol) wurde in 0,8 ml CDCl&sub3; gelöst, welches 0,01 ml (0,1 mmol) (R)-(+)-Methylbenzylamin und einen Tropfen D&sub2;O enthielt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,28-7,02 (m, 9 H), 4,93 (s, 1 H), 3,92 (br g, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

BEISPIEL 2

1. (4S)-(+ )-Ethyl-2-carboxylat-2-[β-(4-chlorphenyl)-α-((2,2-dimethyl)1-propanoyl)oxy-β-((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]-1,3-dithian wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit dem identisch ist, das für die Synthese des entsprechenden (R)-(-)-Enantiomeren beschrieben wurde. Das gebildete Diastereomerengemisch (8,4 : 1,6) wurde nicht aufgetrennt.
B. (4S)-(+)-Ethyl-4-(p-chlorphenyl)-3-((2,2-dimethyl)1-propanoyl)- oxy)-4-((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy-2-oxobutanoat wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit dem identisch war, das für das entsprechende (4R)-(-)-Enantiomer beschrieben wurde.
C. (S)-(+)-5-(p-Chlorphenyl)-3-((2,2-dimethyl)-1-propanoyl)oxy)-4- hydroxy-2(5H)-furanon wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit dem, das für das entsprechende (R)-(-)-Enantiomer beschrieben wurde, identisch ist. Eine Umkristallisation aus Et&sub2;O und Hexanen lieferte ein weißes Pulver. Fp. 104 bis 110ºC; α22D, +85º (c = 1,312, EtOH).
D. (S)-(+)-p-Chlorphenyl-2,3-dihydroxy-2(5H)-furanon wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit dem identisch ist, das für das entsprechende R-Enantiomer beschrieben wurde. Fp. 165 bis 168ºC Zers.; α22D +105,4º (c = 0,242, EtOH).
Das (R)-(+)-Methylbenzylaminsalz von (S)-(+)-5-(p-Chlorphenyl)-3,4- dihydroxy-2(5H)-furanon hatte gemäß ¹H-NMR-Analyse mehr als 98% de. (S)- (+)-2-Hydroxytetronsäure (12 mg; 0,05 mmol) wurde in 0,8 ml CDCl&sub3;, enthaltend 0,02 ml (0,2 mmol) (R)-(+)-Methylbenzylamin, gelöst. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,31-7,07 (m, 26 H(Aminüberschuß)), 4,92 (s, 1 H), 4,22 (s, 11 H (RNH&sub3; + Aminüberschuß)), 3,97 (q, J = 6,7 Hz, 4 H (Aminüberschuß)), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 12 H (Aminüberschuß)).

BEISPIEL 3

A. (4R)-(-)-Ethyl-2-[β-((1,1'-biphenyl)4-yl)-α-((2,2-dimethyl)1-propanoyl)oxy-β-((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]ethan-2-carboxylatl,3- dithian

Eine Lösung von 0,52 ml (3,3 mmol) Ethyl-1,3-dithian-2-carboxylat in 10 ml THF (frisch destilliert von Na/Benzophenon) wurde unter Argon auf -78ºC (CO&sub2;/Aceton) gekühlt und 2,2 ml (3,3 mmol) 1,5 M LDA (Lösung in Cyclohexanen) wurde unter Rühren zugesetzt. Der Reaktionskolben wurde für 10 Minuten aus dem Trockeneisbad genommen und anschließend auf -78ºC gekühlt und 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung, bestehend aus 0,98 g (3,0 mmol) (R)-(-)-[(1,1'-Biphenyl)4-yl)-α-(1,dimethylethyl)dimethylsilyl)- oxyacetaldehyd, 2 ml THF und 0,41 ml (3,3 mmol) Pivaloyichlorid, wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde für 2 Stunden bei -78ºC und für 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Et&sub2;O verdünnt und einmal mit 20 ml H&sub2;O, zweimal mit 20 ml 5%-iger wäßriger HCl, einmal mit 20 ml H&sub2;O und einmal mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Chromatographie über Silicagel (70 bis 230 mesh) unter Verwendung von EtOAc : Hex (0,5 : 9,5) lieferte 1,1 g (62%) des Dithians als Diastereomerengemisch im Verhältnis von (8,5 : 1,5) (Integration der Benzylprotonen bei δ 5,92 (stärker) und 5,65 (geringer)). Die Diastereomere wurden für analytische Zwecke durch Chromatographie getrennt (das Hauptdiastereomer war weniger polar); ¹H-NMR (Hauptdiastereomer) (CDCl&sub3;) δ 7,57-7,30 (m, 9 H), 5,92 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,20-4,04 (m, 2 H -OCH&sub2;CH&sub3;), 3,27 (ddd, J = 3,5, 10,4, 13,9 Hz, 1 H), 3,09 (ddd, J = 3,2, 10,7, 14,0 Hz, 1 H), 2,83-2,72 (m, 2 H), 2,07-1,83 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 0,75 (s, 9 H), 0,07 (s, 3 H), -0,22 (s, 3 H). Analyse berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub6;O&sub5;SiS&sub2;; C, 63,76%, H, 7,69: Gefunden: C, 63,25; H, 7,64.

B. (4R)-(-)-Ethyl-4-[(1,1-biphenyl)4-yl]-3-((2,2-dimethyl)1-propanoyl)oxy-4-((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy-2-oxobutanoat

Zu einer Lösung von 0,54 g (4,0 mmol) M-Chlorsuccinimid und 0,77 g (4,5 mmol) AgNO&sub3; in 20 ml CH&sub3;CN : H&sub2;O (8 : 2) wurde eine Lösung von 0,6 g (1,0 mmol) der in Beispiel 3A hergestellten Pivaloyldithian-Diastereomeren in 2 ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und durch Zusatz des folgenden in 1 Minuten-Intervallen abgeschreckt: 1 ml gesättigte Na&sub2;SO&sub3;-Lösung, 1,0 ml gesättigte Na&sub2;CO&sub3;-Lösung, 1,0 ml Kochsalzlösung und 80 ml CH&sub2;Cl&sub2; : Hexane (1 : 1). Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit 20 ml H&sub2;O und einmal mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Eine Filtration durch Silicagel unter Verwendung von EtOAc : Hexane (9,5 : 0,5) als Elutionsmittel lieferte 0,36 g (70%) des im Titel genannten α-Ketoesters als ein 8,5 : 1,5- Gemisch von Diastereonieren (Integration des ¹H-NMRs bezüglich der Benzylprotonen bei δ Diastereomer (in geringerer Menge) und 5,71 (Hauptdiastereomer)) in Form eines farblosen Öls. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) für das Hauptdiastereomer δ 7,63-7,35 (m, 9 H), 5,71 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,06 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (s, 9 H), 0,82 (s, 9 H), -0,01 (s, 3 H), -0,20 (s, 3 H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub0;O&sub6;Si: C, 67,94; H, 7,86: gefunden: C, 67, 67; H, 7,81.

C. (R)-(-)-5-[(1,1'-Biphenyl)4-yl]-3-((2,2-dimethyl)-1-propanoyl)- oxy)-4-hydroxy-2(5H)-furanon

Der in Beispiel 3B hergestellte (4R)-(-)-α-Ketoester (0,35 g; 0,7 mmol) wurde in 20 ml THF gelöst und es wurden 0,8 ml (0,8 mmol) einer 1,0 M-Lösung von TBAF in THF tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Reaktionslösung wurde gelb und nach 10 Minuten wurden 5 ml 10%-ige wäßrige HCl und 75 ml Et&sub2;O zugesetzt. Die Et&sub2;O-Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 10 ml 5%-iger wäßriger HCl-Lösung, zweimal mit 10 ml Wasser und einmal mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 235 mg (94%) der Titel-Tetronsäure zurückblieben. Eine Probe wurde als weiße Plättchen aus Aceton und Hexanen umkristallisiert. Fp. 213 bis 220ºC Zers.; α22D, -82,3º (c = 0,164, EtOH); IR (KBr, Pellet) 2983, 2934, 1774, 1752, 1676, 1130, 1122, 1085 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,65-7,36 (m, 9 H), 5,74 (s, 1 H), 1,36 (s, 9 H); Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;O&sub5;C, 71,58; H, 5,72: Gefunden: C, 70,54; H, 4,75.
Die optische Reinheit wurde durch ¹H-NMR des diastereomeren Salzes von (R)-(-)-5-[(1,1'-Biphenyl)4-yl]-3-((2,2-dimethyl)-1-propanoyl)oxy)-4- hydroxy-2(5H)-furanon mit (R)-(+)-Methylbenzylamin bestimmt. Die Probe wurde hergestellt, indem 0,015 g (0,05 mmol) der Säure in 0,75 ml CDCl&sub3; und 0,01 ml (0,1 mmol) (R)-Methylbenzylamin vermischt wurden. 1H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,46-7,22 (m, 26 H(Aminüberschuß)), 5,27 (s, 1 H), 4,02 (q, J = 6,7 Hz, 3, 4 H (Aminüberschuß)), 3,39 (br s, 11,6 H (NH&sub3; + Aminüberschuß)), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 10 H (Aminüberschuß)), 1,24 (s, 9 H).

D. (R)-(-)-5-[(1,1'-Biphenyl)4-yl]-2,3-dihydroxy-2(5H)-furanon

Methode A: Die Pivaloyitetronsäure, hergestellt in Beispiel 3C, (180 mg, 0,50 mmol) und 10 ml (AcOH : H&sub2;O) (9,8 : 0,2) wurden unter Rühren kombiniert und 24 h auf ca. 100ºC erwärmt. Der Rührstab wurde entfernt und mit 2 ml iPrOH gespült, dann wurde die gelbe Lösung konzentriert, wobei ein Öl zurückblieb, das aus einem Gemisch aus CHCl&sub3; (2 ml) und Hexanen (l ml) kristallisierte. Der Kolben wurde langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend für3 Stunden bei 0ºC gekühlt, filtriert und mit kleinen CHCl&sub3; : Hexanen-Portionen (1 : 1) gewaschen, wobei 50 mg optisch reine 2-Hydroxytetronsäure erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde auf einem Dampfbad konzentriert und mit Hexanen verdünnt, bis die Lösung leicht trüb wurde. Beim Kühlen wurden weitere 20 mg Produkt isoliert, wodurch insgesamt 70 mg (52%) der Titel-Tetronsäure erhalten wurden. Fp. 207 bis 210ºC (Zers.); α22D -154º (c = 0,13, EtOH) NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,72-7,65 (m, 4 H), 7,50-7,34 (m, 5 H), 5,76 (s, 1 H), 3,35 (br s, 2 H).
Methode B: Eine Suspension von 178 mg (0,50 mol) Pivaloyitetronsäure, hergestellt in Beispiel 3C, in 15 ml Toluol und 7 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde in einem trockenen Kolben unter N2-Atmosphäre auf -78ºC gekühlt. Zu der Suspension wurden bei schnellem Rühren 1,75 ml (1,75 mmol) 1 M DIBAL-H tropfenweise gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion für 5 Minuten aus dem Eisbad entfernt, auf -78ºC gekühlt und durch Zusatz von 3 ml 10%-iger wäßriger HCl und 50 ml H&sub2;O abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit einmal 30 ml H&sub2;O gewaschen und mit zweimal 30 ml NaHCO&sub3;-Lösung extrahiert. Die NaHCO&sub3;-Schicht wurde mit einmal 30 ml Et&sub2;O gewaschen, mit 10%-iger wäßrige HCl angesäuert und mit zweimal 40 ml Et&sub2;O extrahiert. Der Et&sub2;O-Hexane (1 : 1)- Extrakt lieferte 55 mg (41%) reine 2-Hydroxytetronsäure. Fp. 194 bis 202ºC (Zers.); α1-168º (c = 0,31, EtOH).
Das Salz von racemischem 5-[(1,1'-Biphenyl)4-yl]-3,4-dihydroxy-2(5H)- furanon mit (R)-(+)-Methylbenzylamin wurde hergestellt, indem 12 mg (0,05 mmol) der racemischen 2-Hydroxytetronsäure in 0,8 ml CDCl&sub3; verdünnt wurden. Die Suspension wurde durch Zusatz von 0,01 ml (0,1 mmol) (R)-(+)- Methylbenzylamin in Lösung gebracht. Das ¹H-NMR-Spektrum wurde unverzüglich und vor einer Kristallisation aufgenommen. Der Zusatz von D&sub2;O führte zu einer Probenkristallisation innerhalb von 2 bis 4 Minuten. NMR (CDCl&sub3;) δ 7,61-7,18 (m, (Aminüberschuß)), 5,08 (s, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 3,97 (q, J = 6,7 Hz, (Aminüberschuß)), 3,84 (br s, (NH&sub3; + Aminüberschuß)), 1,33 (d, J = 6,7 Hz, (Aminüberschuß)).
Das Salz von (R)-(-)-5-[(1,1'-Biphenyl)4-yl]-3,4-dihydroxy-2(5H)- furanon mit (R)-(+)-Methylbenzylamin wurde durch -NMR-Analyse mit mehr als 98% gefunden. Die Probe wurde hergestellt, wie es für die Herstellung des racemische Salzes beschrieben wurde. NMR (CDCl&sub3;) δ 7,58-7,25 (m, 22 H (Aminüberschuß)), 5,69 (br s, 7 H(NH&sub3; + Aminüberschuß)), 4,98 (s, 1 H), 3,96 (q, J = 6,7 Hz, 2 H (Aminüberschuß)), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 7 H (Aminüberschuß)).

BEISPIEL 4

A. (4S)-(+)-Ethyl-2-[β-((1,1'-biphenyl)4-yl)-α-((2,2-dimethyl)1- propanoyl)oxy-β-((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]ethan-2-carboxylat-1,3-dithian wurde durch ein Verfahren hergestellt, das mit dem identisch ist, das für die Synthese des (R)-(-)-Enantiomeren in Beispiel 3A beschrieben wurde. Das Diastereonierengemisch, das gebildet wurde (8,5 : 1,5), wurde nicht getrennt.
B. (4S)-(+ )-Ethyl-4-[(1,1'-biphenyl)4-yl)-3-((2,2-dimethyl)1-propanoyl)oxy-4-((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy-2-oxobutanoat wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit dem identisch ist, welches in Beispiel 3B für das (4R)-(-)-Enantiomer beschrieben wurde.
C. (S)-(+)-5-[(1,1'-Biphenyl)4-yl]-3-((2,2-dimethyl)-1-propanoyl)- oxy)-4-hydroxy-2(5H)-furanon wurde durch ein Verfahren hergestellt, das mit dem identisch ist, das zur Herstellung des (R)-(-)-Enantiomeren von Beispiel 3C verwendet wurde. Fp. 210 bis 215ºC (Zers.); α22D +84,8º (c = 0,466, EtOH).
D. (S)-(+)-5-[(1,1'-Biphenyl)4-yl]-2,3-dihydroxy-2(5H)-furanon wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit dem identisch ist, das in Beispiel 3D für (R)-(-)-Enantiomer beschrieben wurde. Fp. 182 bis 187ºC (Zers.); α22D +145º (c = 0,11, EtOH).
Das Salz von (S)-(+)-5-[(1,1'-Biphenyl)4-yl]-2,3-dihydroxy-2(5H)- furanon mit (R)-(+)-Methylbenzylamin wurde durch ¹H-NMR-Analyse untersucht und war mehr als 98% de. Die Probe wurde hergestellt, wie es für das racemische Salz beschrieben wurde. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,54-7,19 (m, (Aminüber schuß)), 5,05 (s, 1 H), 4,03 (q, J = 6,6 Hz), 3,28 (br s, NH&sub3; + Aminüberschuß), 1,35 (d, J = 6,6 Hz).

BEISPIEL 5

A. (4R)-(-)-Ethyl-2-carboxylat-2-[α-((2,2-dimethyl)1-propanoyl)oxy-β- ((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy-β-phenyl]-1,3-dithian

Eine Lösung von 1,58 ml (10,0 mmol) Ethyl-1,3-dithian-2-carboxylat in 25 ml THF (frisch destilliert über Na/Benzophenon) unter Argon wurde auf -78ºC gekühlt (CO&sub2;/Aceton) und 6,7 ml (10,0 mmol) 1,5 M LDA (Lösung in Cyclohexanen) wurde unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten aus dem Trockeneisbad entfernt, auf -78ºC gekühlt und 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung, bestehend aus 2,25 g (9,0 mmol) (R)-(-)-1- [((1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]benzacetaldehyd, 6 ml THF und 1,25 ml (10 mmol) Pivaloyichlorid, wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt und das Rühren wurde 2 Stunden lang bei -78ºC und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Et&sub2;O verdünnt und einmal mit 20 ml H&sub2;O, zweimal mit 20 ml 5%-iger wäßriger HCl, einmal mit 20 ml H&sub2;O und einmal mit 20 ml Kochsalz gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO) und konzentriert. Chromatographie über Silicagel (70 bis 230 mesh) unter Verwendung von EtOAc : Hexanen (0,5 : 9,5) und Destillation (0,3 ml Hg, 110ºC) unter Entfernung von überschüssigem Ethyl-1,3-dithian-2-carboxylat lieferte 3 g (63%) des Titel- Dithians als 8,3 : 1,7-Gemisch der Diastereomeren (Integration der Benzylprotonen bei δ 5,92 (Hauptdiastereomer) und 5,67 (Nebendiastereomer)). Eine analytische Probe des reinen Hauptdiastereomers wurde durch Chromatographie isoliert. IR (NaCl-Platten) 2960, 2929, 2904, 1729, 1279, 1250, 1215, 1140, 1113, 1093, 1057, 1030, 847, 838 cm&supmin;¹; ¹H-NMR des Hauptisomers (CDCl&sub3;) δ 7,35-7,18 (m, 5 H), 5,92 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,22-4,08 (m, 2 H (-OCH&sub2;CH&sub3;)), 3,33 (ddd, J = 3,5, 10,5, 14,0 Hz, 1 H), 3,09 (ddd, J = 3,2, 10,8, 14,0 Hz, 1H), 2,86-2,71 (m, 2 H), 2,10-1,86 (m, 2 H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (s, 9 H), 0,73 (s, 9 H), 0,06 (s, 3 H), -0,24 (s, 3 H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub2;O&sub5;SiS&sub2;; C, 59,29; H, 8,04 gefunden: C, 59,01; H, 7,28.

B. (4R)-(-)-Ethyl-4-benzol-3-((2,2-dimethyl)1-propanoyl)oxy-4-((1,1- dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy-2-oxobutanoat

Eine Lösung von 0,54 g (4,0 mmol) N-Chlorsuccinimid und 0,77 g (4,5 mmol) Silbernitrat (AgNO&sub3;) in 20 ml Acetonitril : Wasser (8 : 2) wurde zu einer Lösung von 0,53 g (1,0 mmol) der in Beispiel 5A hergestellten Pivaloyldithian-Diastereomeren in 2 ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt und durch Zusatz der folgenden Flüssigkeiten in 1-Minuten-Intervallen abgeschreckt: 1 ml gesättige Na&sub2;SO&sub3;- Lösung; 1,0 ml gesättigte Na&sub2;CO&sub3;-Lösung; 1,0 ml Kochsalzlösung und 70 ml CH&sub2;Cl&sub2; : Hexane (1 : 1). Die organische Schicht wurde abgetrennt, einmal mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert (es ist wesentlich, daß das gesamte Lösungsmittel vor der Chromatographie entfernt wird, andernfalls wird überschüssiges Succinimid mit der Verbindung eluiert). Das Rohprodukt wurde mit EtOAc : Hexanen (1 : 9) verdünnt und durch Silicagel unter Verwendung von EtOAc : Hexanen (9,5 : 0,5) als Elutionsmittel filtriert, wobei 0,30 g (70%) des Titel-α-Ketoesters als 8,3 : 1,7-Gemisch von Diastereomeren in Form eines farblosen Öls erhalten wurde (¹H-NMR)- Integration der Benzylprotonen bei δ 5,72 (Nebendiastereomer) und 5,65 (Hauptdiastereomer)). IR (NaCl-Platten) 2960, 2931, 2860, 1736, 1271, 1259, 1153, 838 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) für das Gemisch δ 7,41-7,25 (m, 6 H (Haupt- und Nebendiastereomer)), 5,71 (d, J = 5,4 Hz, 0,2 H (Nebendiastereomer)), 5,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H (Hauptdiastereomer)), 5,23 (d, J = 5,4 Hz, 0,2 H (Nebendiastereomer)), 4,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H (Hauptdiastereomer)), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2 H (Hauptdiastereomer)), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 0,4 H (Nebendiastereomer)), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 0, 6 H (Nebendiastereomer)), 1,16 (s, 1,8 H (Nebendiastereomer)), 1,05 (s, 9 H (Hauptdiastereomer)), 0,84 (s, 1,8 H (Nebendiastereomer)), 0,78 (s, 9 H (Hauptdiastereomer)), 0,02 (s, 0,6 H (Nebendiastereomer)), 0,01 (s, 3 H (Hauptdiastereomer)), -0,02 (s, 0,6 H (Nebendiastereomer)), -0,04 (s, 3 H (Hauptdiastereomer)); Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;O&sub6;Si: C, 63,27; H, 8,31: Gefunden: C, 62,90; H, 7,60.

C. (R)-(-)-5-Benzol-3-((2,2-dimethyl)-1-propanoyl)oxy-4-hydroxy- 2(5H)-furanon

Der.(4R)-(-)-α-Ketoester, hergestellt in Beispiel 5B (0,28 g; 0,64 mmol) wurde in 20 ml THF gelöst, und es wurden 0,7 ml (0,7 mmol) einer 1,0 M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde gelb und nach 10 Minuten wurden 5 ml 10%-ige wäßrige HCl und 75 ml Et&sub2;O zugesetzt. Die Et&sub2;O-Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 10 ml 5%-iger wäßriger HCl-Lösung, zweimal mit 10 ml H&sub2;O und einmal mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 170 mg (95%) der Titel-Tetronsäure zurückblieben. Eine analytische Probe wurde aus CHCl&sub3; und Hexanen umkristallisiert. Fp. 135 bis 138ºC; α22D-80,4º (c = 0,734, EtOH); IR (KBr-Pellet) 3037, 2989, 2976, 2937, 2875, 2717, 1762, 1651, 1481, 1456, 1367, 1340, 1290, 1265, 1128, 1018, 771 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 7,42-7,39 (m, 5 H), 5,69 (s, 1 H), 1,35 (s, 9 H); Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;O&sub5;; C, 65,21; H, 5,84: gefunden; C, 64,76; H, 5,62.

D. (R)-(-)-3,4-Dihydroxy-5-phenyl-2(5H)-furanon

Die Pivaloyitetronsäure von Beispiel 5C (0,17 g, 0,62 mmol) und 10 ml AcOH : H&sub2;O (9,8 : 0,2) wurden unter Rühren kombiniert und für 24 Stunden auf ca. 100ºC erwärmt. Der Rührstab wurde entfernt und mit 2 ml iPrOH abgespült und die gelbe Lösung wurde konzentriert, wobei ein Öl zurückblieb, das durch Erwärmen auf einem Wasserbad und Zugabe von 2 ml CHCl&sub3; und 1 ml Hexanen kristallisiert wurde. Der Kolben wurde langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend für 3 Stunden bei 0ºC gekühlt. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert und mit kleinen Portionen CHCl&sub3; : Hexanen (1 : 1) gewaschen, wobei 50 mg optisch reine 2-Hydroxytetronsäure erhalten wurde. Die Mutterlauge wurde auf einem Dampfbad konzentriert und mit Hexanen verdünnt, bis die Lösung leicht trüb wurde. Beim Abkühlen wurden weitere 15 mg Produkt isoliert, wodurch insgesamt 65 mg (55%) der Tetronsäure erhalten wurden. Fp. 164 bis 170ºC (Zers.); Lit., racemisch 155ºC; α22D -140º (c = 0,546, EtOH).
Das (R)-(+)-Methylbenzylaminsalz von (±)-3,4-Dihydroxy-5-phenyl- 2(5H)-furanon wurde hergestellt, indem 12 mg (0,05 mmol) der racemischen 2- Hydroxytetronsäure in 0,8 ml CDCl&sub3; gelöst wurden. Die Anfangssuspension wurde durch Zugabe von 0,01 ml (0,1 mmol) (R)-(+)-Methylbenzylamin in Lösung gebracht. Das ¹H-NMR-Spektrum wurde unmittelbar, bevor die Kristallisation erfolgte, aufgenommen. Eine bessere Trennung der diastereomeren Benzylprotonen wurde nach Zusatz von D&sub2;O beobachtet, allerdings initiiert D&sub2;O die Kristallisation. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,73-7,19 (m, 24 H) (Diastereomerengemisch. + Aminüberschuß)), 4,99 (s, 1 H) (Diastereomer)), 4,96 (s, 1 H) (Diastereomer)), 4,77 (br s, 7 H (RNH&sub3; + Aminüberschuß)), 3,70 (q, J = 6,7 Hz, 3 H (Diastereomerengemisch + Aminüberschuß)), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 8 H (Diastereomerengemisch + Aminüberschuß)).
Das (R)-(+)-Methylbenzylaminsalz von (R)-(-)-3,4-Dihydroxy-5-phenyl- 2(5H)-furanon hatte gemäß ¹H-NMR-Analyse mehr als 98% de. Die (R)-(-)-2- Hydroxytetronsäure von Beispiel 5D (12 mg; 0,05 mmol) wurde in 0,8 ml CDCl&sub3;, enthaltend 0,01 ml (0,1 mmol) (R)-(+)-Methylbenzylamin. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,32-7,18 (m, 16 H), 6,04 (br s, 6 H(RNH&sub3; + Aminüberschuß)), 4,88 (s, 1 H), 3,84 (q, J = 6,7 Hz, 2 H (Aminüberschuß)), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 6 H(Aminüberschuß)).

BEISPIEL 6

A. (4S)-(+)-Ethyl-2-carboxylat-2-[α-((2,2-dimethyl)1-propanoyl)oxy-β- ((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy-β-phenyl]-1,3-dithian wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit dem identisch ist, das in Beispiel 5A für die Synthese des (R)-(-)-Enantionmeren beschrieben wurde. Das gebildete Diastereomerengemisch (8,3 : 1,7) wurde nicht getrennt.
B. (4S)-(+)-Ethyl-4-benzol-3-((2,2-dimethyl)1-propanoyl)oxy)-4-((1,1- dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy-2-oxobutanoat wurde nch einem Verfahren hergestellt, das mit dem identisch ist, das in Beispiel 5B für das (4R)-(-) -Enantiomer beschrieben wurde.
C. (S)-(+)-5-Benzol-3-((2,2-dimethyl)1-propanoyl)oxy)-4-hydroxy- 2(5H)-furanon wure nach einem Verfahren hergestellt, das identisch mit dem ist, das für das (R)-(-)-Enantiomer in Beispiel 5C beschrieben wurde. Fp. 136 bis 139ºC, α22D +81,9º (c = 0,804, EtOH).
D. (S)-(+)-3,4-Dihydroxy-5-phenyl-2(5H)-furanon wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit dem identisch ist, das in Beispiel 5C für die Herstellung des R-Enantiomeren beschrieben wurde. Fp. 165 bis 170ºC Zers., Lit.²&sup9;. 142 bis 143 ºC; ba²²Na589 +135º (c = 0,512, EtOH) Lit α22D +109,4º (c = 0,80, MeOH).²&sup9;
Das (R)-(+)-Methylbenzylaminsalz von (S)-(+)-3,4-Dihydroxy-5-phenyl- 2(5H)-furanon hatte gemäß ¹H-NMR-Analyse mehr als 98% de (S)-(+)-2- Hydroxytetronsäure (12 mg; 0,05 mmol) wurde in 0,5 ml CDCl&sub3; und 0,02 ml (0,2 mmol) (R)-(+)-Methylbenzylamin gelöst. NMR (CDCl&sub3;) δ 7,30-7,17 (m, 14 H (Aminüberschuß)), 6,40 (br s, 6 H(NH&sub3; + Aminüberschuß)), 4,98 (s, 1 H), 3,72 (q, J = 6,7 Hz, 1,6 H (Aminüberschuß)), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 5 H (Aminüberschuß)).

BEISPIEL 7

A. 2ß(R)-2-Carbomethoxy-2-[β-((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyα-((2,2-dimethyl-1-propanoyloxy-β-(4-isobutylphenyl)]-1,3-dithian. In einen 100 ml Dreihals-Rundkolben, der unter N&sub2; getrocknet worden war und und 30 ml wasserfreies THF und 2,1 g (11,5 ml) Methyl-1,3-dithian-2-carboxylat mit -78ºC enthielt, wurde mit 7,7 ml 1,5 M LDA versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 45 Minuten gerührt und es wurde eine Lösung von 3,2 g (10,4 mmol) (R)-(-)-2-[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy-2-(4-isobutyl)- phenylacetaldehyd und 1,4 ml (11,5 mmol) Pivaloyichlorid in 5 ml THF zugesetzt. Das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt, worauf der Zusatz von 25 ml 5 %-iger HCl-Lösung folgte. Das Gemisch wurde mit zweimal 75 ml Ether extrahiert. Die kombinierten Etherschichten wurden mit 25 ml 5%-iger HCl, 25 ml H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzen triert. Eine Reinigung über Silicagel unter Verwendung von EtOAc/Hexanen (0,6/9,4) und eine anschließende Kugelrohr-Destillation (100ºC, 0,3 mm Hg) zur Entfernung von überschüssigem Methyl-1,3-dithian-2-carboxylat lieferte 3,5 g (59,2%) des Zielbutanoats als ein (1/3)-Gemisch der Diastereomeren. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (Hauptddiastereomer) 7,25-7,00 (m, 4H), 5,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,2-2, 3 (m, 6H), 2,1-1,7 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,84-0,76 (m, 6H), 0,71 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), -0,23 (s, 3H).

B. Methyl-4(R)-4-[(1,1-dimethylethyl)dimethyisilyl]oxy-3-(2,2-dimethyl)-1-propanoyloxy-4-(4-isobutylphenyl)-2-on-butanoat

Zu einer schnell gerührten Suspension von 4,7 g (27,5 mmol) AgNO&sub3; und 3,3 g (24,6 mmol) NCS in 120 ml CCN/HzO (8/2) wurden 3,5 g (6,1 mmol) 2ß (R)-2-Carbomethoxy-2-[β-[(1,1-dimethylethyl)dimethyisilyl]oxy-α-(2,2- dimethyl-1-propanoyloxy)-β-(4-isobutylphenyl)]-1,3-dithian gegeben. Es bildete sich unverzüglich ein weißes Präzipitat und das Reaktionsgemisch wurde 35 Minuten rühren gelassen. Die Reaktion wurde abgeschreckt, indem nacheinander in 1-Minuten-Intervallen 2 ml gesättigte NaHSC-Lösung, 2 ml gesättigte Na&sub2;CO&sub3;-Lösung, 2 ml Kochsalzlösung und 120 ml CHCl&sub2;/Hexane (1/1) zugesetzt wurden. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Phase wurde mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde verdünnt und mit 10 ml EtOAc/Hexan (2/8) verrieben und durch ein Silicagel-Kissen unter Verwendung von EtOAc/Hexanen (9,5/0,5) als Elutionsmittel filtriert, wodurch 2,93 g (99%) des Butanoats (farbloses Öl) als ein (3/l)-Gemisch von Diastereomeren erhalten wurde. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ (Hauptdiastereomer) 7,31-7,10 (m, 4H), 5,65 (d, 8,2 Hz, 1H), 4,95 (d, 8,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,46 (d, 7,5 Hz, 2H), 1,84 (Heptett, J = 6,7 Hz, 1H), 1,06 (s, 9H), 0,86 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 0,79 (s, 9H), -0,05 (s, 3H), -0,26 (s, 3H).

C. (R)-(-)-3-((2,2-Dimethyl)1-propanoyloxy)-5-(4-isobutyl)phenyl-4- hydroxy-2(5H)-furanon. Zu 465 mg (0,9 mmol)

Methyl-4(R)-4-[(1,1-dimethylethyl)dimethyisilyl]oxy-3-(1,1-dimethyl)- propanoyioxy-4-(4-isobutylphenyi)-2-on-butanoat in 50 ml THF wurde 1,0 ml (1,0 mmol) IM TBAF tropfenweise über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten zugegeben. Die farblose Lösung wurde sofort gelb und die Reaktion wurde durch Zusatz von 15 ml 5%-iger HCl und 50 ml Ether abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 10 ml H&sub2;O, 5 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Die rohe Tetronsäure wurde in 50 ml Ether/Hexanen (1/1) aufgenommen und mit 5 · 10 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung extrahiert. Die Bicarbonatextrakte wurden gesammelt und mit 15 ml Ether/Hexane (1/1) gewaschen, auf pH 1 angesäuert und mit zweimal 30 ml Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden kombiniert, mit 10 ml H&sub2;O, 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, wobei 140 mg (47%) eines hellgelben Feststoffs übrig blieben. NMR (CDCl&sub3;) δ 7,3-7,1 (m, 4H), 5,65 (s, 1H), 2,56 (d, 7,6 Hz, 2H), 1,85 (Heptett, J = 6,8 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

D. (R)-(-)-3,4-Dihydroxy-5-(4-isobutyl)phenyl-2(5H)-furanon

In einen Flammen-getrockneten Kolben unter Argon, der 200 mg (0,6 mmol) (R)-(-)-3-(2,2-Dimethyl)-1-propanoyloxy-5-(4-isobutyl)phenyl-4- hydroxy-2(5H)-furanon, gelöst in 20 ml THF mit -60ºC enthielt, wurden 0,4 ml (0,6 mmol) 1,5 M LDA gegeben. Nachdem die gelb-orange Lösung 5 Minuten gerührt worden war, wurden langsam 0,72 ml (0,72 mmol) 1,0 M DIBAL zugesetzt. Die Reaktion wurde für 2 h gerührt und durch Zusatz von 10 ml 5%-iger HCl-Lösung und 30 ml Ether abgeschreckt. Die organische Phase wurde mit 10 ml 5%-iger HCl-Lösung, 10 ml H&sub2;O gewaschen und mit 3 · 20 ml gesättiger NaHCO&sub3;-Lösung extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wurde mit 10 ml Ether gewaschen, auf pH 1 angesäuert und mit 2 · 30 ml Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden kombiniert, mit 10 ml H&sub2;O, 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, wobei ein weißes festes Material zurückblieb. Eine Umkristallisation aus Ether und Hexanen lieferte 110 mg eines weißen Pulvers. NMR (Aceton-dg) δ 7,30-7,20 (m, 4H), 5,64 (s, 1H), 2,50 (d, 7,1 Hz, 2H), 1,87 (Heptett, J = 6,8 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H); Analyse errechnet für CH&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub4; + 1\2 H&sub2;O: C, 65,39; H, 6,66. gefunden: C, 65,45; H, 6,88.
Die optische Reinheit wurde durch ¹H-NMR-Analyse in CDCl&sub3; für die (R)- Methylbenzylamin-Diastereomerensalze bestimmt.
¹H-NMR-Analyse des (R)-Methylbenzylaminsalzes von racemischem 3,4-Dihydroxy-5-(4-isobutyl) phenyl-2(5H)-furanon. Ein Tropfen (aus einer Glaspipette) (R)-Methylbenzylamin wurde zu 12 mg racemischem 3,4-Dihydroxy-5-(4- isobutyl)phenyl-2(5H)-furanon gegeben. Das gelbe Gemisch wurde in 0,75 ml CDCl&sub3; aufgenommen und das ¹H-NMR wurde unverzüglich aufgezeichnet, als die Salze zum Ausfallen aus der Lösung neigten, 1 NMR (CDCl&sub3;) δ 7,37-7,06 [m, 30H (Aminüberschuß)], 5,01 (s, 1H), 4,99 (s, 1 H), 3,93 [q, J = 6,6 Hz, 4 H (Aminüberschuß)], 2,42 (d, J = 6,9 Hz, 4 H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,30 [d, J = 6,7 Hz, 16 H (Aminüberschuß)], 0,86-0,81 (m, 12 H).
¹H-NMR-Analyse des (R)-Methylbenzylaminsalzes von (R)-3,4-Dihydroxy-5- (4-isobutyl)phenyl-2(5H)-furanon.
Ein Tropfen (aus einer Glaspipette) (R)-Methylbenzylamin wurde zu 12 mg (R)-3,4-Dihydroxy-5-(4-isobutyl)phenyl-2(5H)-furanon gegeben. Das gelbe Gemisch wurde in 0,75 ml CDCl&sub3; aufgenommen und das ¹H-NMR wurde sofort aufgezeichnet, da das Salz zur Präzipitation aus der Lösung neigte. NMR (CDCl&sub3;) δ 7,35-7,06 [m, 30H (Aminüberschuß)], 4,84 (s, 1H), 3,95 [q, J = 6,7 Hz, 4 H (Aminüberschuß)], 2,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,79 (Heptett J = 6,7 Hz, 1H), 1,32 [d, J = 6,7 Hz, 12H(Aminüberschuß)], 0,84 (dd, J = 3,1 Hz, 6,6 Hz, 6 H).

BEISPIEL 8

A. 2ß-(S)-2-Carabomethoxy-2-[β-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy- α-(2,2-dimethyl-1-propanoyloxy)-β-(4-isobutyiphenyl)]-1,3-dithian wurde in ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 7A für die Synthese von 2ß-(R)-2-Carbomethoxy-2-[β-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy-α-(2,2-dimethyl-1-propanoyloxy)-β-(4-isobutyiphenyl)]-1,3-dithian beschrieben ist, hergestellt.
B. Methyl-4(S)-4-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy-3-(2,2-dimethyl)-1-propanoyloxy-4-(4-isobutyiphenyl)-2-on-butanoat wurde so hergestellt, wie es in Beispiel 7B für die Synthese von Methyl-4(R)-4-[(1,1- dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy-3-(2,2-dimethyl)-1-propanoyloxy-4-(4-isobutyiphenyl)-2-on-butanoat beschrieben ist.
C. (S)-(+)-3-(2,2-Dimethyl)-1-propanoyloxy-5-(4-isobutyl)phenyl-4- hydroxy-2(5H)-furanon wurde so hergestellt, wie es in Beispiel 7C für (R)- (-)-3-(2,2-Dimethyl)-1-propanoyloxy-5-(4-isobutyl)phenyl-4-hydroxy-2(5H)- furanon beschrieben ist, und zwar ausgehend von Methyl-4(S)-4-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy-3-(1,1-dimethyl)propanoyloxy-4-(4-isobutyiphenyl)-2-on-butanoat.
D. (S)-(+)-3, 4-Dihydroxy-5-(4-isobutyl)phenyl-2(5H)-furanon wurde hergestellt, wie es in Beispiel 7D für (R)-(-)-3,4-Dihydroxy-5-(4-isobutyl)phenyl-2(5H)-furanon beschrieben ist.
¹H-NMR-Analyse des (R)-Methylbenzylaminsalzes von (S)-3,4-Dihydroxy-5- (4-isobutyl)phenyl-2(5H)-furanon.
Ein Tropfen (aus einer Glaspipette) (R)-Methylbenzylamin wurde zu 12 mg (S)-3,4-Dihydroxy-5-(4-isobutyl)phenyl-2(5H)-furanon gegeben. Das gelbe Gemisch wurde in 0,75 ml CDCl&sub3; aufgenommen und das ¹H-NMR wurde unverzüglich aufgenommen, da das Salz zur Präzipitation aus der Lösung neigte. NMR (CDCl&sub3;) δ 7,30-7,05 [m, 12H (Aminüberschuß)], 5,02 (s, 1H), 3,72 [s (breit), 1 H (Aminüberschuß)], 2,39 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,79 (Heptett J = 6,6 Hz, 1H), 1,22 [d, J = 6,2 Hz, 4H(Aminüberschuß)], 0,83 (dd, J = 1,2 Hz, 6,6 Hz, 6 H).

Claims

1. Verfahren für die Herstellung einer optisch reinen Verbindung der Formeln Ia oder Ib:

(a) Reagieren eines optisch reinen Aldehyds der Formel (II)

oder seines entsprechendenden Isomers,

worin Pr eine Hydroxyschutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Thiomethyl und Methoxymethyl ist, und Z ist eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe;

mit dem Anion eines Alkyl-1,3-dithian-2-carboxylats gefolgt von Einfangen des intermediären Alkoxidanions mit einem Pivaloyihalid, um einen geschützten Ester der Formel

oder sein entsprechendes Isomer zu ergeben, worin Z und Pr wie zuvor definiert sind und alk eine Niederalkylgruppe ist;

(b) oxidatives Hydrolysieren des geschützten Esters der Formel III, um einen α-Ketoester der Formel IV

oder sein entsprechendes Isomer zu ergeben, worin Z, Pr und alk wie zuvor definiert sind;

(c) katalytisches Zyklisieren des Esters der Formel IV, um das 2-Pivaloyloxytetronsäurederivat der Formel V

oder sein entsprechendes Isomer zu ergeben,

worin Z und Pr wie zuvor definiert sind; und

(d) Entfernen der Pivaloyiestergruppe durch Hydrolyse oder Hydridreduktion, um die gewünschte optisch reine 4-Aryl-2-hydroxytetronsäure entweder der Formel Ia oder Ib bereitzustellen.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die in Schritt (a) verwendete Schutzgruppe t-Butyldimethylsilyl ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das in Schritt (a) verwendete Alkyl-1,3-dithian-2-carboxylat Ethyl- oder Methyl-1,3-dithian-2- carboxylat ist.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die oxidative Hydrolyse von Schritt (b) unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid und Silbernitrat durchgeführt wird.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Zyklisierung von Schritt (c) mit Tetrabutylammoniumfluorid induziert wird.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Hydrolyse von Schritt (d) mit Essigsäure bewerkstelligt wird.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Pivolatspaltung durch selektive Hydridreduktion unter Verwendung von DIBAL-H bewerkstelligt wird.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das hergestellte optisch reine Produkt (S)-(+ )-5-(p-Chlorphenyl)-3,4-dihydroxy-2(5H)-furanon; (R)-(-)-5-(p-Chlorphenyl)-3,4-dihydroxy-2(5H)-furanon; (S)-(+)-5- [(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-3,4-dihydroxy-2(5H)-furanon; (R)-(-)-5-[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]-3,4-dihydroxy-2(5H)-furanon; (S)-(+)-3,4-Dihydroxy-5-phenyl- 2(5H)-furanon; (R)-(-)-3,4-Dihydroxy-5-phenyl-2(5H)-furanon; (S)-(+)-3,4- Dihydroxy-5-(4-isobutyl)phenyl-2(5H)-furanon oder (R)-(-)-3,4-Dihydroxy-5- (4-isobutyl)phenyl-2(5H)-furanon ist.