JP3241735B2 - 光学的に純粋な４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、米国公衆衛生総局国立心臓、肺及び血液研
究所から与えられた認可第NCI−2T32CA09498号の政府援
助を得て行われた。本発明のある一定の権利は、政府が
所有する。

発明の背景 本発明は、一般的には、光学的に純粋な４−アリール
−２−ヒドロキシテトロン酸aci−レダクトン化合物の
合成法に関する。

aci−レダクトン４−（４−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシテトロン酸化合物（CHTA）は、抗高脂血性及
び抗凝集性を有し、Witiakら、J.Med.Chem.,1988,31:14
34−1445及びKamannaら,Lipids,1989,24:25−32に開示
されている古典的なフェノキシ酢酸とは異なっている。
無置換、２−アルキル及び２−アシルテトロン酸は天然
によく見出されるが、２−ヒドロキシ置換酸化還元系は
ビタミンＣ及びその密接に関係した類縁体（イソアスコ
ルビン酸、エリトロアスコルビン酸）及び誘導体並びに
マクロライド抗生物質クロロトリシンにのみ見られる。

２−ヒドロキシテトロン酸aci−レダクトン化合物（C
HTA）の抗凝集活性は、血小板がアテローム性動脈硬化
症の発生に関与するので興味深いものである。２−ヒド
ロキシテトロン酸aci−レダクトン化合物は、Witiakら,
J.Med.Chem.,1982,25:90−93に報告されているように、
コラーゲン誘導ヒト血小板凝集及び等価量の濃度依存性
方式での［¹⁴C］−セロトニンの分泌を阻止する。CHTA
化合物は、アラキドン酸遊離を含む同様の機序によって
血小板の機能を抑制する。２−ヒドロキシテトロン酸の
ような酸化還元類縁体は、膜における酸化防止剤として
作用し、環状プロスタグランジンエンドペルオキシド
（PGG₂及びPGH₂）の生合成及びその後のアラキドン酸か
らのトロンボキサンA₂の生合成に関与するフリーラジカ
ルプロセスも妨害する。

本発明の４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸化
合物の合成は、Ｃ−４立体形成中心の立体化学の不安定
性によって複雑になる。テトロン酸におけるこの中心の
不安定性は、マンデル酸;Whitesellら,J.Org.Chem.,198
3,48:3548−3551,Goreら,J.Org.Chem.,1986,51:3700−3
704及びフェニルグリシン、Evansら,Tetrahedron,1988,
44:5525:5540、ペプチド合成中にフェニルグリシンが多
くのラセミ化を受けることが開示されているBodansky,P
rinciples of Peptide Syn.,Springer−Verlag,Berlin,
N.Y.,1984,p.160の不斉中心の不安定性に匹敵すること
ができる。

Ｌ−アスコルビン酸の合成に用いられるベンゾイン及
び分子間クライゼン縮合を含むHelferichら,Ber.,1937,
70:465−468に開示されているような古い合成法は、ラ
セミ体４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸を生じ
る。（−）−ベルチノリド（Wrobelら,J.Org.Chem.,198
3,48:3761−3764）；（Ｓ）−カルロシン酸（Bloomer
ら,J.Org.Chem.,1974,39:113−125）；クロロトリシン
（Irelandら,J.Org.Chem.,1986,51:635−648）；関連し
た２−アシル化テトロン酸（Boothら,J.Chem.Soc.Perki
n Trans I,1987,121−129）；又は２−置換テトロン酸
（Brandangeら,J.Org.Chem.,1984,49,927−928）、及び
エリトロノリドＢのセコ酸の合成に有効なキラルテトロ
ン酸中間体（Storkら,J.Am.Chem.Soc.,1987,109:1564−
1565）のような天然に存在するキラルテトロン酸に対し
て発表された種々の合成は、４−アリール−２−ヒドロ
キシテトロン酸の光学的に純粋なエナンチオマーの合成
に適用できない。いくつかの標的は、上記Wrobelら及び
上記Irelandらに開示されているように製造中にラセミ
化を受けることが予想される第四キラル中心を含まな
い。

アスコルビン酸以外の２−ヒドロキシテトロン酸の合
成が、Haynes ＆ Plimmer,“Tetronic Acids",Ouart.Re
v.,pp.292−315（1960）及びShank,“Reductones",Synt
hesis,pp.176−90（1972）で再検討された。２−ヒドロ
キシテトロン酸は、一般的には次の３種類の経路を用い
て調製された：（１）対応するテトロン酸核の２位のヒ
ドロキシル基挿入；（２）置換グリオキシレートエステ
ルの分子間クライゼン環化；（３）2,4−ジヒドロキシ
−３−ケトブタノエートの塩基促進環化。

Witiak ＆ Tehim,J.Org.Chem.,52:2324−2327（198
7）は、プロパルギルアルコールをナトリウムメトキシ
ドで処理することによりテトロン酸メチルへ変換して５
及び６員スピロ２−ヒドロキシテトロン酸を合成した。
α−リチウム化による２位のヒドロキシル化及びジベン
ゾイルペルオキシドとの反応を試みると、対応する２−
ベンゾイルオキシテトロン酸の収率はわずか６％であっ
た。しかしながら、リチウムジイソプロピルアミド（LD
A）、ボロン酸エステル形成［Ｂ（MeO）_３］及び酸化加
水分解（AcOH、H₂O₂）を用いるリチウム化によって、２
−ヒドロキシル基が良好な収率で導入された。メチル２
−ピドロキシテトロネートは、48％HBr中45℃で12時間
攪拌することにより対応するaci−レダクトンに変換さ
れた。Ireland ＆ Thompson,J.Org.Chem.,44:3041−305
2（1979）は、２−ヒドロキシテトロン酸の構築にクラ
イゼン縮合を使用した。

Witiak ＆ Tehim,J.Org.Chem.,52:2324−2327（198
7）は、また、上記Ireland ＆ Thompsonによって開発さ
れた方法を用いて５及び６員スピロ−２−ヒドロキシテ
トロン酸を調製した。この方法は、必要な工程が少なく
かつ全収率が高いのでヒドロキシル基挿入法の使用より
優れていた。例えば、容易に調製されたメトキシ又はベ
ンジルオキシチオカルボキシレート中間体をLDA又はリ
チウムヘキサメチルジシラジド（LiHMDA）を−78℃でク
ライゼン環化すると高収率が生じた。得られた２−メト
キシテトロン酸はアセチル化し、引き続きBBr₃と反応さ
せることにより脱保護され、２−ベンジルオキシテトロ
ン酸は転移水素添加により標的２−ヒドロキシテトロン
酸に変換した。

Witiak ＆ Tehim,J.Org.Chem.,55:1112−1114（199
0）は、速度論的に制御された条件下クライゼン環化を
用いる光学的に純粋な（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−
２−ヒドロキシテトロン酸の第１合成を開発した。対応
するメチルマンデレートの２−ベンジルオキシアセテー
ト誘導体は、立体障害非求核塩基、リチウムジシクロヘ
キシルアミド（LiDCyA）を用いて−100℃でその環化を
行った。引き続き、そのテトロン酸のベンジル基を脱保
護すると所望の化合物を低い全収率で生成した；両方の
工程に対して12％。

原出願第07/464,511号（現在米国特許第5,095,126
号）及び同第07/847,295号（現在米国特許第5,298,526
号）は、光学的に純粋な立体形成的に不安定な４−置換
−２−ヒドロキシテトロン酸化合物の調製に関する。

発明の要約 本発明は、電子引抜き置換基を含む光学的に純粋な４
−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸の合成法に関す
る。本発明のキラル方法は、光学的に純粋なα−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシアリールアセトアルデヒドと
エチル1,3−ジチアン−２−カルボキシレートのアニオ
ン間のアルドール縮合を使用し、次に中間体アルコキシ
ドを塩化ピバロイルで捕捉して標的aci−レダクトンの
遮蔽されたエンジオール官能性を含む完全に保護された
ブタノエートエステルを得る。次に、ジチアン部分を酸
化的に加水分解してα−ケトエステルを生成し、これを
２−ピバロイルオキシテトロン酸誘導体にフッ化アニオ
ン触媒環化し、次に対応する４−アリール−２−ヒドロ
キシテトロン酸に酸性条件下に加水分解又は水素化物還
元される。

本発明は、更に、かかる光学的に純粋な化合物を血小
板凝集、シクロオキシゲナーゼ及び５−リポオキシゲナ
ーゼの強力な阻害剤及びその医薬組成物として使用する
方法に関する。

本発明は、更に、冠状動脈疾患、血小板凝集及び血栓
症の治療及び／又は予防及び／又はアテローム性動脈硬
化症の予防及び成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、炎症性腸
疾患及び関節炎を含む急性及び慢性両方の炎症を伴う種
々の病変の治療のためのかかる組成物の医薬使用に関す
る。

発明の詳細な説明 第１実施態様においては、本発明は下記式Ｉを有する
光学的に純粋な４−アリール−２−ヒドロキシテトロン
酸化合物の製造方法に関する。

（式中、Ｚは置換又は無置換アリール基である。） 本方法は、下記の工程を含む。

（ａ）下記式IIを有する光学的に純粋なアルデヒド又は
その対応する異性体 （式中、Prはｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロ
ピラニル、チオメチル、メトキシメチルからなる群より
選ばれた保護基であり、Ｚは上で定義した通りであ
る。） とアルキル1,3−ジチアン−２−カルボキシレートのア
ニオンとを反応させ、次に中間体アルコキシドアニオン
をピバロイルハロゲン化物で捕捉して下記式を有する保
護エステル又はその対応する異性体を得る工程、 （式中、Ｚ及びPrは上で定義した通りであり、alkは低
級アルキル基である。）； （ｂ）式IIIの保護エステルを酸化加水分解して下記式I
Vを有するα−ケトエステル又はその対応する異性体を
得る工程、 （式中、Ｚ、Pr及びalkは上で定義した通りであ
る。）； （ｃ）式IVのエステルを接触環化して下記式Ｖを有する
２−ピバロイルオキシテトロン酸誘導体又はその対応す
る異性体を得る工程、 （式中、Ｚは上で定義した通りである。）；及び （ｄ）ピバロイルエステル基を加水分解又は還元的開裂
により除去して式I a又はI bの所望の光学的に純粋な４
−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸を得る工程。

本方法の工程（ａ）は、出発物質として下記式を有す
る適切な光学的に純粋なヒドロキシアルデヒド又はその
対応する異性体、 （式中、Ｚ及びPrは上で定義した通りである。） を使用し、これを塩化ピバロイルと1:1.1混合物でBelle
tireら,Tetrahedron Lett.25（50）:5729−5732（198
4）の方法に従ってアルキル1,3−ジチアン−２−カルボ
キシレートのリチウム塩とテトラヒドロフランのような
非極性非プロトン性溶媒中約−78℃で反応させる。アル
キル1,3−ジチアン−２−カルボキシレートはエチル又
はメチル1,3−ジチアン−２−カルボキシレートである
ことが好ましいが、他のアルキルエステルも同様に用い
られる。Pr保護基はｔ−ブチルジメチルシリル（TBDM
S）基であることが最も好ましいが、テトラヒドロピラ
ニル、メトキシメチル及びチオメトキシのような他のヒ
ドロキシ保護基も同様に用いられる。

このようにして下記式IIIを有する化合物又はその対
応する異性体、 （式中、Ｚ、Pr及びalkは上で定義した通りである。）
が得られ、次にこれをCorey ＆ Erickson,J.Org.Chem.,
36:3553（1971）の方法に従ってＮ−クロロスクシンイ
ミド（NCS）及び硝酸銀を用いて酸化加水分解される。
典型的には、この加水分解は水性アセトニトリルのよう
な水性有機溶媒中室温で行われる。

得られた下記式IVの化合物又はその対応する異性体、 （式中、Ｚ、Pr及びalkは上で定義した通りである。）
を、次に接触環化して下記式Ｖを有する２−ピバロイル
オキシテトロン酸誘導体又はその対応する異性体、 （式中、Ｚは上で定義した通りである。）を得る。

工程（ｃ）の環化は、フッ化テトラブチルアンモニウ
ム（TBAF）で誘導され、通常、テトラヒドロフラン又は
類似のエーテルのような非極性非プロトン性溶媒で行わ
れる。典型的な反応時間は５〜20分に変動し、反応は通
常室温で行われる。興味深いことに、ピバロイル基は環
化工程（ｃ）中にＯ→Ｏ−アシル移動される。

本反応順序の工程（ｄ）は、式Ｖの化合物を加水分解
して式I a又はI bの所望の光学的に純粋な４−アリール
−２−ヒドロキシテトロン酸を得る。

典型的には、工程（ｄ）の加水分解は酢酸のような温
和な水性酸を用いて還流温度で12〜36時間行われる。好
ましい加水分解は、9.8:0.2酢酸：水を還流温度で24時
間使用する。これらの条件は、式Ｉの標的化合物を最少
のラセミ化で得る。

また、ピバロエート開裂は、選択的水素化物還元によ
って中性条件下に行われる。この代替実施態様において
は、式Ｖの化合物を有機溶媒に溶解し、好ましくは窒素
雰囲気下液体窒素温度まで冷却される。次に、この溶液
を例えば、DIBAL−Ｈで処理してピバロイルエステルの
還元的開裂が行われる。

本発明の第２実施態様は、下記一般式I a又はI bを有
する光学的に純粋な４−アリール−２−ヒドロキシテト
ロン酸化合物に関する。

（式中、Ｚは置換又は無置換アリール基である。） 組成物態様においては、本発明は一般式I a又はI bの
光学的に純粋な化合物を生理的に許容しうる担体又は賦
形剤と共に動物又は患者において抗高脂血活性、抗凝集
活性又は抗炎症活性を有するのに十分な量で含む新規な
医薬組成物を包含する。即ち、本発明の化合物及びその
組成物は、アテローム性動脈硬化症の治療又は予防並び
に急性及び慢性炎症が生じる種々の病変の治療に有効で
ある。

本明細書で用いられる“置換又は無置換アリール”と
いう語は、置換されないか又は１個以上のハロゲン、低
級アルキル、アルコキシ、芳香族又は複素環基で置換す
ることができる有機芳香族基を意味する。無置換アリー
ル基の例としては、フェニル、ピリジル、チオフェニ
ル、フリル、ピロリル等が挙げられる。置換アリール基
の例としては、ハロゲン置換フェニル、例えば、４−ク
ロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル；アルキル置換アリール、例えば、トリル、３
−メチルピリジル、2,3−ジメチルフェニル、４−エチ
ルフェニル、４−イソブチルフェニル；アルコキシ置換
アリール、例えば、４−メトキシフェニル；及びアリー
ル置換アリール、例えば、1,1′−ビフェニルのような
基が挙げられる。

本明細書で用いられる“アルキル”という語は、炭素
原子を好ましくは１〜６個有する直鎖又は分枝鎖飽和脂
肪族炭化水素基を意味する。その代表的な基は、メチ
ル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル等である。

“アルコキシ”という語は、酸素によって分子の残り
に結合した低級アルキル基を意味する。アルコキシの例
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ等である。

式IIの出発物質は、当該技術において既知であり及び
／又は本明細書に記載される方法で調製可能である。マ
ンデル酸の光学的に純粋なエナンチオマーは、市販され
ている。ｐ−クロロ及びｐ−フェニルマンデル酸のよう
なマンデル酸の光学的に活性な及び光学的に純粋な誘導
体の製造のために多数の方法が存在する。広範囲のキラ
ル塩基は、メチルベンジルアミン、ブルシン及びエフェ
ドリンを含むマンデル酸前駆体を分割するために用いら
れる。エナンチオマーの部分的分離は、（−）−メント
ン、（−）−酢酸メチル及び（＋）−リモネンのような
光学的に活性な溶媒で達成される。アミノ−1,3−プロ
パンジオールを用いるアニオン交換クロマトグラフィー
又はデンプンによるクロマトグラフィーは、マンデル酸
エナンチオマーを巧く分離する。１−メンチルベンゾイ
ルホーメートをNa−アマルガムで還元し、次にメンチル
エステルをけん化すると１−マンデル酸が得られる。マ
ンデル酸前駆体の不斉合成としては、メチルベンゾイル
ホーメートのAlpineボラン還元、エバンスのキラルイミ
ドエノレートを用いるヒドロキシ挿入及び（＋）又は
（−）−メントールベンゾイルホーメートのＬ−セレク
トリド還元が挙げられる。

ラセミ体マンデル酸誘導体の製造に開発された方法
は、文献にかなり記載されている。Andoスキーム（And
o,J.Chem.Soc.Japan,56:745−756（1935））は、SnCl₄
の存在下にベンゼン誘導体をエチルケトマロネートで縮
合することによるものである。これによりヒドロキシジ
エステルが得られ、けん化及び脱炭酸後にラセミ体マン
デル酸誘導体を遊離する。Compereによって処方された
方法（Compere,J.Org.Chem.,33:2565−2566（1968））
は、水酸化カリウム及び塩化リチウムの存在下に置換ベ
ンズアルデヒドをフロモホルムで縮合することにより一
段で及び高収率でマンデル酸誘導体を生成する。更に、
マンデル酸は、標準雰囲気条件下にα−クロロアセトフ
ェノンを水性アルカリに供することにより収率45％で得
られる（Eaborn,J.Chem.Soc.,pp.1935−1936（195
7））。

一般に有効な方法は、Ｒ（＋）−メチルベンジルアミ
ンを用いて分割し、その塩を無水エタノールから再結晶
することによりマンデル酸の光学的に純粋な（Ｒ）異性
体を製造することを含む。典型的には、下記式VIを有す
る化合物 （式中、Ｚは上で定義した通りである。）は、下記式VI
Iを有する塩 （式中、Ｚは上で定義した通りである。）のエーテル溶
液を５％水性HClで洗浄することにより得られる。エー
テル層を分離し、０℃に冷却し、CH₂N₂で滴定して式VI
の光学的に純粋なメチルエステルを得る。次に、この式
VIのエステルをジメチルホルムアミド中ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド（TBDMSCl）及びイミダゾールで処
理し、次に−78℃でDIBAL−Ｈ還元することにより式II
の必要な出発物質に変換する。

本発明は、また、上記一般式Ｉの光学的に純粋な化合
物又はその生理的に許容しうる塩（例えば、Na⁺、K⁺、N
H₄ ⁺）を含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、抗高脂血活性及び抗凝集活性を有
し、アテローム性動脈硬化症の治療又は予防に有効であ
る。更に、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ及
び５−リポオキシゲナーゼの活性の阻害能をその活性の
標準化アッセイにおいて有し、もって、炎症性腸疾患、
喘息、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）及び種々の形態の関
節炎のような急性及び慢性両方の炎症を伴う病変の治療
に有効である。

従って、本発明は、更に、アテローム性動脈硬化症の
治療又は予防並びに急性及び慢性炎症を伴う病変に使用
するための一般式Ｉの光学的に純粋な化合物又はその生
理的に許容しうる塩を提供する。

当該技術において記載された方法に従って試験する
と、下記式を有する式Ｉの（Ｓ）−異性体は対応する
（Ｒ）−異性体に比べると顕著に優れた性質を有するこ
とが判明した。

Ｒ及びＳ−エナンチオマーを、ヒト血小板を多く含ん
だ血漿においてアラキドン酸誘導血小板凝集阻止剤とし
て試験した。個々の実験（２人の別のドナー）のデータ
をpIC₅₀として示す（アラキドン酸に対する凝集を50％
だけ阻止する各薬剤の対数モル阻止濃度）。アラキドン
酸の添加（200〜400μＭ）前に、阻止剤を１分間プレイ
ンキュベートした。光透過の変化を凝集指数として測定
し、４分後に定量した。

これらの性質を下記表１及び２に纏める。

更に、広範囲スペクトルのヒト単球活性を試験する標
準化スクリーンでの試験は、本発明の化合物が急性及び
慢性炎症を伴う病変の治療に有効にする活性のスペクト
ルを有することを示している。これらのアッセイは下記
の通りであり、下記表３及び表４は各々化合物（Ｓ）−
（＋）−５−［（1,1′−ビフェニル）−４−イル］−
3,4−ジヒドロキシ−２（5H）−フラノン及び（Ｓ）−
（＋）−3,4−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチルフ
ェニル）−２−（5H）−フラノンに対するこれらのアッ
セイでの試験結果を示すものである。

アッセイ：腫瘍壊死因子−α（TNFα） 本アッセイは、精製ヒト単球からのTNFαの生産に関
する試験化合物の影響を求めるものである。化合物につ
いて活性化単球におけるTNFα生産のダウンレギュレー
ション能又は無刺激単球におけるTNFα分泌のアップレ
ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単
球とlog₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で16時間
インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカ
リド（LPS）が単球を刺激するために用いられる。

得られた上清中のTNFαのレベルを、96ウェル方式で
行われる固相酵素結合イムノアッセイ（EIA）で定量す
る。試料中に存在するTNFαは、ウェル上に固定化され
た特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨ
ウワサビペルオキシダーゼに結合した抗TNFαポリクロ
ーナル抗体、次に適切な基質を用いて検出する。TNFα
のレベルは、標準曲線から得られた基質における色の変
化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標
準と共に２回の実験で試験する。

アッセイ：インターロイキン−１β（IL−１β） 本アッセイは、精製ヒト単球からのIL−１β分泌に関
する試験化合物の影響を求めるものである。化合物につ
いて活性化単球におけるIL−１β生産のダウンレギュレ
ーション能又は無刺激単球におけるIL−１β分泌のアッ
プレギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒ
ト単球とlog₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で16
時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサ
ッカリド（LPS）が単球を刺激するために用いられる。

得られた上清中のIL−１βのレベルを、96ウェル方式
で行われる固相酵素結合イムノアッセイ（EIA）で定量
する。試料中に存在するIL−１βは、ウェル上に固定化
された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セ
イヨウワサビペルオキシダーゼに結合した抗IL−１βポ
リクローナル抗体、次に適切な基質を用いてプローブす
る。IL−１βのレベルは、標準曲線から得られた基質に
おける色の変化を内挿することにより求める。上清は全
て対照と標準と共に２回の実験で試験する。

アッセイ：インターロイキン−６（IL−６） 本アッセイは、精製ヒト単球からのIL−６分泌に関す
る試験化合物の影響を求めるものである。化合物につい
て活性化単球におけるIL−６生産のダウンレギュレーシ
ョン能又は無刺激単球におけるIL−６分泌のアップレギ
ュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球
とlog₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で16時間イ
ンキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカリ
ド（LPS）が単球を刺激するために用いられる。

得られた上清中のIL−６のレベルを、96ウェル方式で
行われる固相酵素結合イムノアッセイ（EIA）で定量す
る。試料中に存在するIL−６は、ウェル上に固定化され
た特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨ
ウワサビペルオキシダーゼに結合した抗IL−６ポリクロ
ーナル抗体、次に適切な基質を用いてプローブする。IL
−６のレベルは、標準曲線から得られた基質における色
の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及
び標準と共に２回の実験で試験する。

アッセイ：インターロイキン−８（IL−８） 本アッセイは、精製ヒト単球からのIL−８分泌に関す
る試験化合物の影響を求めるものである。化合物につい
て活性化単球におけるIL−８生産のダウンレギュレーシ
ョン能又は無刺激単球におけるIL−８分泌のアップレギ
ュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球
とlog₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で16時間イ
ンキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカリ
ド（LPS）が単球を刺激するために用いられる。

得られた上清中のIL−８のレベルを、96ウェル方式で
行われる固相酵素結合イムノアッセイ（EIA）で定量す
る。試料中に存在するIL−８は、ウェル上に固定化され
た特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨ
ウワサビペルオキシダーゼに結合した抗IL−８ポリクロ
ーナル抗体、次に適切な基質を用いてプローブする。IL
−８のレベルは、標準曲線から得られた基質における色
の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及
び標準と共に２回の実験で試験する。

アッセイ：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM
−CSF） 本アッセイは、精製ヒト単球からのGM−CSF発現に関
する試験化合物の影響を求めるものである。化合物につ
いて活性化単球におけるGM−CSF生産のダウンレギュレ
ーション又は無刺激単球におけるGM−CSF分泌のアップ
レギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト
単球とlog₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で16時
間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッ
カリド（LPS）が単球を刺激するために用いられる。

得られた上清中のGM−CSFのレベルを、96ウェル方式
で行われる固相酵素結合イムノアッセイ（EIA）で定量
する。試料中に存在するGM−CSFは、ウェル上に固定化
された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セ
イヨウワサビペルオキシダーゼに結合した抗GM−CSFポ
リクローナル抗体、次に適切な基質を用いてプローブす
る。GM−CSFのレベルは、標準曲線から得られた基質に
おける色の変化を内挿することにより求める。上清は全
て対照及び標準と共に２回の実験で試験する。

アッセイ：インターロイキン−１レセプター拮抗体（IL
−1ra） 本アッセイは、精製ヒト単球からのIL−1ra分泌に関
する試験化合物の影響を求めるものである。化合物につ
いて無刺激単球及び活性化単球におけるIL−1ra生産の
ダウンレギュレーション能又はアップレギュレーション
能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とlog₁₀濃度
３の範囲にわたる４種の希釈度で16時間インキュベート
する。適切な場合には、リポポリサッカリド（LPS）が
単球を刺激するために用いられる。

得られた上清中のIL−1raのレベルを、96ウェル方式
で行われる固相酵素結合イムノアッセイ（EIA）で定量
する。試料中に存在するIL−1raは、ウェル上に固定化
された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、抗
IL−1raポリクローナル抗体でプローブする。次いで、
セイヨウワサビペルオキシダーゼに結合した第２抗体、
次に適切な基質を添加する。上清は全て対照及び標準と
共に２回の実験で試験する。

アッセイ：組織因子（TF） 本アッセイは、精製ヒト単球からの膜結合組織因子
（TF）の生産に関する試験化合物の影響を求めるもので
ある。化合物について活性化単球におけるTF生産のダウ
ンレギュレーション能又は無刺激単球におけるTF生産の
アップレギュレーション能を試験する。試験化合物を精
製ヒト単球とlog₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度
で16時間インキュベートする。適切な場合には、リポポ
リサッカリド（LPS）が単球を刺激するために用いられ
る。

上記インキュベーション時間後、培養液を単球から吸
引し、細胞をトリトン−X100に可溶化する。可溶性画分
中のTFのレベルを、96ウェル方式で行われる固相酵素結
合イムノアッセイ（EIA）で定量する。試料中に存在す
るTFは、ウェル上に固定化された特異的モノクローナル
抗体によって捕捉され、結合したTFに特異的なビオチニ
ル化抗体断片、次にセイヨウワサビペルオキシダーゼに
結合したストレプタビジン及び適切な基質を用いて検出
する。TFのレベルは、標準曲線から得られた基質におけ
る色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対
照及び標準と共に２回の実験で試験する。

アッセイ：ロイコトリエンB₄（LTB₄） 本アッセイは、精製ヒト単球によって産生された５−
リポオキサゲナーゼによるアラキドン酸の酸素化によっ
て産生されたLTB₄量をモジュレートする試験化合物の効
力を測定するものである。化合物について活性化単球か
らのLTB₄分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単
球からのLTB₄分泌のアップレギュレーション能を試験す
る。試験化合物を精製ヒト単球とlog₁₀濃度３の範囲に
わたる４種の希釈度で90分間インキュベートする。適切
な場合には、ザイモサンが単球を刺激するために用いら
れる。

得られた上清中のLTB₄のレベルを、96ウェル方式で行
われるイムノアッセイで定量する。未知化合物によって
モジュレートされたLTB₄レベルは、標準曲線からの内挿
により求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の
実験で試験する。

アッセイ：血小板活性化因子（PAF） 本アッセイは、精製ヒト単球によって産生されたPAF
量をモジュレートする試験化合物の効力を測定するもの
である。化合物について活性化単球からのPAF分泌のダ
ウンレギュレーション能又は無刺激単球からのPAF分泌
のアップレギュレーション能を試験する。試験化合物を
精製ヒト単球とlog₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈
度で90分間インキュベートする。適切な場合には、ザイ
モサンが単球を刺激するために用いられる。

得られた上清中のPAFのレベルを、96ウェル方式で行
われるイムノアッセイで定量する。未知化合物によって
モジュレートされたPAFレベルは、標準曲線から内挿す
ることにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に
２回の実験で試験する。

アッセイ：プロスタグランジンE₂（PGE₂） 本法は、精製ヒト単球によって産生されたPGE₂量をモ
ジュレートする試験化合物の効力を測定するものであ
る。化合物について活性化単球からのPGE₂分泌のダウン
レギュレーション能又は無刺激単球からのPGE₂分泌のア
ップレギュレーション能を試験する。試験化合物を精製
ヒト単球とlog₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で9
0分間インキュベートする。適切な場合には、ザイモサ
ンが単球を刺激するために用いられる。

得られた上清中のPGE₂のレベルを、96ウェル方式で行
われるイムノアッセイで定量する。未知化合物によって
モジュレートされたPGE₂レベルは、標準曲線から内挿す
ることにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に
２回の実験で試験する。

アッセイ：トロンボキサンA₂（TxA₂） 本法は、精製ヒト単球によって産生されたTxA₂（主要
シクロオキシゲナーゼ産物）量をモジュレートする試験
化合物の効力を測定するものである。化合物について活
性化単球からのTxA₂分泌のダウンレギュレーション能又
は無刺激単球からのTxA₂分泌のアップレギュレーション
能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とlog₁₀濃度
３の範囲にわたる４種の希釈度で90分間インキュベート
する。適切な場合には、ザイモサンが単球を刺激するた
めに用いられる。

得られた上清中のTxA₂のレベルを、96ウェル方式で行
われるイムノアッセイで定量する。未知化合物によって
モジュレートされたTxA₂レベルは、標準曲線から内挿す
ることにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に
２回の実験で試験する。

アッセイ：ペプチドロイコトリエン 本法は、精製ヒト単球によって産生されたペプチドロ
イコトリエン量をモジュレートする試験化合物の効力を
測定するものである。化合物について活性化単球からの
ペプチドロイコトリエン分泌のダウンレギュレーション
能又は無刺激単球からのペプチドロイコトリエン分泌の
アップレギュレーション能を試験する。試験化合物を精
製ヒト単球とlog₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度
で90分間インキュベートする。適切な場合には、ザイモ
サンが単球を刺激するために用いられる。

得られた上清中のペプチドロイコトリエンのレベル
を、96ウェル方式で行われるイムノアッセイで定量す
る。未知化合物によってモジュレートされたペプチドロ
イコトリエンレベルは、標準曲線から内挿することによ
り求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の実験
で試験する。

アッセイ：ホスホリパーゼA₂（PLA₂） 本アッセイは、精製ヒト単球における細胞ホスホリパ
ーゼA₂の活性をモジュレートする試験化合物の効力を測
定するものである。化合物についてホスホリパーゼA₂活
性の刺激阻害能化又は無刺激単球における基礎活性の活
性化阻害能を試験する。

試験化合物を精製ヒト単球とlog₁₀濃度３の範囲にわた
る４種の希釈度で90分間インキュベートする。適切な場
合には、ザイモサンが単球を刺激するために用いられ
る。

放射能標識したリン脂質のアラキドニル部分を有する
単球を、96ウェル方式で用いる。放射能標識した脂肪酸
の細胞外培養液への放出％を液体シンチレーション計数
により定量する。化合物は全て対照及び標準と共に２回
の実験で試験する。

アッセイ：走化性 本アッセイは、化学誘因物質に応答して精製ヒト単球
の走化性応答をモジュレートする試験化合物の効力を測
定するものである。化合物をlog₁₀濃度３の範囲にわた
る４種の希釈度で試験する。試験化合物を蛍光指示薬で
標識した単球と混合し、走化性チャンバの上部ウェルに
入れ、最適化濃度よりも大きい単球化学誘因物質をウェ
ルの下に入れ、微多孔性フェルターで分ける。60分後、
フィルターを通る細胞の遊走を蛍光測定で定量し、自然
対照及び最大対照に関して示す。試験は全て３回の実験
で行われる。

アッセイ：細胞接着 本アッセイは、精製ヒト単球のヒト臍静脈の内皮細胞
（HUVEC）培養物への接着をモジュレートする試験化合
物の効力を測定するものである。HUVECは、96ウェルプ
レートで集密まで培養する。精製ヒト単球は、蛍光色素
で標識する。HUVEC及び単球の３回の実験の培養物を、l
og₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度の試験化合物、
更に刺激及び無刺激対照で処理する。処理の１時間後、
TNFαをHUVEC培養物に加えて接着分子の生産を刺激す
る。12時間インキュベートした後、処理した単球を対応
するHUVEC培養物に加え、10分間インキュベートする。
刺激指数（S.I.）は、96ウェル方式で蛍光測定の読み出
しを用いて処理培養物の蛍光を未処理対照と比べること
により求める。

アッセイ：スーパーオキシドアニオン遊離 本アッセイは、ザイモサンに応答してスーパーオキシ
ドアニオンを遊離する精製ヒト単球の能力をモジュレー
トする試験化合物の効力を測定する。化合物は、log₁₀
濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で試験する。単球−
化合物培養物をザイモンで処理してアニオン産生を刺激
する。産生したスーパーオキシドアニオン量は、比色分
析法で測定される培養物のシトクロムＣ還元能によって
求められる。アッセイは96ウェル方式で３回の実験で行
い、結果は基線無刺激及び最大対照に関して示される。
適切な比較対照は各アッセイについて行われる。

アッセイ：マイトジェン刺激細胞増殖及び混合リンパ球
反応 本法の目的は、正常ヒト単核細胞の混合リンパ球反応
及びマイトジェン誘導増殖に関する試験化合物の影響を
求めることである。

細胞増殖の手順：末梢血単核細胞（PBMNC）を96ウェ
ル細胞培養プレートに加える。化合物は、４回の実験で
log₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で負の阻止対
照と共に試験する。試験化合物を細胞と１時間インキュ
ベートし、次にフィトヘマグルチニン（PHA）を全ての
反応性試験ウェルに加え、培養物を３日間インキュベー
トする。次に、培養物を瞬間標識し、³H取込みをWallac
Betaplateカウンターを用いて求める。

２方法混合リンパ球反応の手順:2人の別のドナーから
のPBMNCを96ウェル細胞培養プレートに加える。次に、
４回の実験でlog₁₀3の範囲にわたる試験化合物の４種の
希釈度を負の阻止対照と共にプレートに加え、６日間イ
ンキュベートする。次に、培養物を瞬間標識し、収集
し、上記のように計数する。上記標準化アッセイで試験
すると、式Ｉの代表的な化合物、即ち、（Ｓ）−（＋）
−５−［（1,1′−ビフェニル）−４−イル］−3,4−ジ
ヒドロキシ−２（5H）−フラノンが下記表３に示される
次の結果を示すことがわかった。

上記標識化アッセイで試験すると、式Ｉの別の化合
物、即ち、（Ｓ）−（＋）−3,4−ジヒドロキシ−５−
（４−イソブチルフェニル）−２−（5H）−フラノンが
下記表４で示される次の結果を示すことがわかった。

種々の炎症性サイトカインの作用を阻害する式Ｉの化
合物の効力は、化合物を種々の治療方法において有効に
する。詳細には、TNF−αの作用を仲介又は阻害する効
力は、これらの化合物を種々の侵食性疾患、感染症及び
炎症状態の治療に有効にする。ショック及び組織損傷の
引き金になることができる（敗血症性ショック症候群）
深刻な細菌性感染症で産生される大量のTNFの阻害が特
に重要である。

更に、式Ｉの化合物の重要な使用は、慢性の病態で産
生される悪液質を仲介することが既知であるTNFを阻害
することである。即ち、これらの化合物は、これらの慢
性の病態で生じる悪液質の結果を減退及び／又は改善す
るエイズ及びがん患者の補助的治療に特に有効である。

更に、本発明の化合物が特に有効である特定の治療方
法は、炎症性サイトカイン、TNF−α及びIL−１の増加
量が存在するリウマチ様関節炎の治療である。これらの
サイトカインの作用を仲介及び／又は阻害する効力によ
って、炎症及び重篤な病態を減退又は排除することがで
きる。

本発明の化合物は、また、これらの病態の基礎となる
炎症性サイトカインの活性を阻害することによる多発性
硬化症（MS）、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療に用
いられる。

本発明の化合物は、例えば、経口、静脈内又は筋肉内
投与の慣用の経路によって投与する慣用の方法で、場合
によっては１種以上の他の有効成分と共に処方される。

即ち、他の態様によれば、本発明は式Ｉの化合物及び
／又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる
担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。

経口投与の場合、医薬組成物は生理的に許容しうる賦
形剤と慣用の手段によって調製された例えば、錠剤、カ
プセル剤、散剤、液剤、シロップ剤又は懸濁液剤の剤形
が用いられる。

静脈内又は筋肉内投与の場合、化合物は使用前に再構
成する乾燥した剤形又は無菌液又は懸濁液として処方さ
れる。

人に投与するCHTAに対する類似の薬物動態学的パラメ
ーターに基づいて推奨される一日量は、10〜25mg/kg、
例えば、70kgに対して１日1gであり、便利には１日１〜
３回で投与される。正確な投与量は、患者の年齢及び症
状に左右されることは当然のことである。

下記実施例は、本発明を具体的に説明するものであ
る。

融点は、トーマス・フーバーユニメルト装置を用いて
開放型毛管で求め、補正していない。赤外スペクトルは
レーザ精密分析用RFX−FTIR分光計（TSI−400型）で記
録した。核磁気共鳴スペクトルは、IBM−Bruker NR/250
又はNR/270型FT NMR分光計で得た。CDCl₃、DMSO−d₆、
アセトン−d₆、CD₃OD又はD₂O中テトラメチルシラン（TM
S）を内部標準として用いた。ケミカルシフトは、ピー
ク重複度を有するδ値で報告した:s、一重線;d、二重
線;dd、二重の二重線;ddd、二重の二重線の二重線;t、
三重線;q、四重線;m、多重線。テトラヒドロフラン（TH
F）はNa/ベンゾフェノンケチルから蒸留し;CH₂Cl₂をP₂O
₅で乾燥し;DMFは蒸留し、分子ふるい上で貯蔵した。旋
光性は、10cmの1ml細胞を用いてパーキン・エルマー241
型旋光計で得た。質量スペクトルは、クラトスMS25RFA
或いはVG70−250S質量分析計で得た。元素分析は、Galb
raith Laboratories,Inc.、ノキシビル、テネシー州で
行った。

出発物質の調製 実施例Ａ メチルｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシアセテート A.コンデンサー、窒素導入口及び隔壁を備えた500mlの
２つ口丸底フラスコに35g（250ミリモル）のｐ−クロロ
フェニルカルボキシアルデヒド、49g（750ミリモル）の
KCN、0.3g（2.5ミリモル）のZn（CN）_２、135mlの乾燥
アセトニトリル（CH₃CN）及び80ml（625ミリモル）の塩
化トリメチルシリル（TMSCl）を加えた。懸濁液を攪拌
しながら還流まで加温し、18時間後に更に35ml（300ミ
リモル）のTMSClを加えた。混合液を18時間還流で維持
し、冷却し、ろ過（焼結ガラス）し、30mlのアセトニト
リル（CH₃CN）で３回洗浄し、合わせたろ液を固形物ま
で濃縮した（Rotovap）。粗シアノヒドリンを微粉末に
摩砕し、400mlの濃塩酸で希釈し、24時間攪拌した。黄
色懸濁液を1500gの氷に注ぎ、ろ過し、H₂Oで少しずつ洗
浄し、乾燥して粗アセトアミドを得、これがTHF及びCH₂
Cl₂から再結晶される:m.p.120−121℃。

粗アセトアミドをメタノール中600mlの5M KOH溶液に
溶解し、２時間還流まで加温し、室温まで冷却し、濃縮
し、400gの氷に注ぎ、10％水性HClで酸性にした。懸濁
液を500mlのEt₂Oで３回抽出し、合わせたEt₂O抽出液を2
00mlのH₂Oで１回洗浄し、75mlのNaHCO₃溶液で３回抽出
した。合わせたNaHCO₃抽出液を50mlのEt₂Oで２回洗浄
し、10％水性HClで酸性にし、250mlのEt₂Oで２回抽出し
た。合わせた有機抽出液を75mlのH₂Oで１回及び75mlの
食塩水で２回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮してｐ−
クロロフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を得た、m.p.98−
106℃文献値m.p.119−120℃）。

B.5.6g（30ミリモル）のｐ−クロロフェニル−α−ヒド
ロキシ酢酸及び100mlの濃HCl:MeOH（1:9）を含む250ml
の丸底フラスコを12時間還流まで加温した。この溶液を
減圧下で濃縮し、250mlのEt₂Oで希釈し、30mlのH₂Oで１
回、30mlのNaHCO₃溶液で２回、30mlのH₂Oで１回及び30m
lの食塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）
し、濃縮して5.0g（83％）のメチルｐ−クロロフェニル
−α−ヒドロキシアセテートを得た（文献値m.p.55℃）
¹H−NMR（CDCl₃）δ7.36−7.28（m,4H）,5.13（s,1H）,
3.72（s,3H）,3.67（br s,1H（D₂Oと交換））。

実施例Ｂ （Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシ
酢酸 A.二酸化セレン（35.5g;320ミリモル）を250mlのMeOHに
溶解し（攪拌しながら還流まで加温）、19.6g（315ミリ
モル）のα−ブロモ−４−クロロアトフェノンを加え
た。反応混合液を24時間還流まで加温し、冷却し、ろ過
し、濃縮して橙色油状物を得た。この油状物を1500mlの
Et₂Oで希釈し、200mlのH₂Oで３回及び200mlの食塩水で
１回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。粗油状物を
Et₂O及びヘキサンから−20℃で結晶化した。白色針晶を
冷却しながらろ過し、冷ヘキサンで少量ずつ洗浄して22
g（35％）のメチルｐ−クロロフェニル−α−オキソア
セテートを得た、m.p.56−57℃。¹H−NMR（CDCl₃）δ8.
0−7.9（m,2H）,7.5−7.4（m,2H）,3.9（s,3H）;¹³C−N
MR（CDCl³）δ184.4,163.5,141.6,131.0,129.3,52.7。

B.メチルｐ−クロロフェニル−α−オキソアセテート
（16.0g;80ミリモル）を減圧下で12時間250mlのフラス
コ中で乾燥した。フラスコをアルゴンで満たし、36ml
（120ミリモル）のAlpineボラン（93％eeの（1R）−
（＋）−α−ピネンから調製）を加えた。固体反応混合
液が８時間後に赤色懸濁液に変わった。混合液を攪拌
し、16時間後に０℃に冷却した。アセトアルデヒド（6.
7ml）を攪拌しながら加えた。揮発性物質を全て蒸留（8
0℃、0.3mmHg）で除去し、得られた橙色油状物を200ml
のEt₂Oに溶解し、０℃に冷却した。エタノールアミン
（8ml;135ミリモル）を加えた。反応混合液を30分間激
しく攪拌し、ろ過（セライトで充填した焼結ガラス）
し、25mlのEt₂Oで３回洗浄した。合わせたろ液を50mlの
H₂Oで１回及び30mlの食塩水で２回洗浄し、乾燥（Na₂SO
₄）し、濃縮して橙色油状物を得た。

得られた粗ヒドロキシアセテートを325mlのMeOHに溶
解し、75mlの0.42M NaOH水溶液を攪拌しながら室温で２
時間かけて加えた。更に２時間後、この溶液を10％水性
HClでpH6まで酸性にし、減圧下で濃縮し、300mlのH₂O及
び75mlのNaHCO₃飽和溶液で希釈した。この溶液を150ml
のEt₂Oで２回洗浄し、10％水性HClでpH1まで酸性にし、
150mlのEt₂Oで３回抽出した。Et₂O溶液を30mlのH₂Oで１
回及び30mlの食塩水で２回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、
濃縮して12.5g（84％）の標記光学的に活性な酸を得
た、72％ee、α²² _D−96.12゜（MeOH）。

（Ｓ）−（＋）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキ
シ酢酸を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーと
ほぼ同じ手順で合成した。唯一の違いは、98％eeの（1
S）−（−）−α−ピネンから調製したAlpineボランで
行ったことであった。

（Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシ
酢酸の（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン塩 72％ee酸（12.5g;67ミリモル）を250mlの無水EtOHに
溶解し、蒸気浴で還流まで加温した。（Ｒ）−（＋）−
メチルベンジルアミン（8.6ml;67ミリモル）を加え、フ
ラスコを蒸気浴から取り出し、塩の小結晶を入れ、木綿
で包み、48時間放置した。結晶をろ過し、25mlずつの冷
無水EtOHで６回洗浄し、乾燥して14.65g（71％、72％ee
に対して83％）のジアステレオマー塩を得た。塩をEtOH
から２回再結晶して12.5gのジアステレオマー的に及び
光学的に純粋な標記塩を得た:m.p.194−200℃、α²² _D−
49.7゜（ｃ＝0.316,MeOH）、α²² _Hg365−190゜（ｃ＝0.
316,MeOH）。

（Ｓ）−（＋）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキ
シアセテートの（Ｓ）−（−）−メチルベンジルアミン
塩を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに記載
したように調製した:m.p.194−200℃；α²² _D＋48.7゜
（ｃ＝0.624,MeOH）、α²² _Hg365＋185（ｃ＝0.624,MeO
H）。

（Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシ
酢酸： 150mlのEt₂O及び40mlの５％水性HClを含む分液漏斗に
（Ｒ）−（−）−アミン塩（4.6g;15ミリモル）を加
え、塩が溶解するまで激しく振盪した。Et₂O層を分離
し、５％水性HClで１回、25mlのH₂Oで２回及び25mlの食
塩水で１回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮して2.7g
（97％）の光学的に純粋なα−ヒドロキシ酢酸を得た。
分析データ用に、少量の試料をCH₂Cl₂及び石油エーテル
から白色針晶として再結晶した:m.p.117−119℃（文献
値m.p.120.5−121℃）；α²² _D−129゜（ｃ＝0.966,EtO
H）。

（Ｓ）−（＋）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキ
シ酢酸を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに
記載されたように調製した:m.p.116−119℃；α²² _D＋13
2゜（ｃ＝1.42,EtOH）。

実施例Ｃ （Ｒ）−（−）−メチルｐ−クロロフェニル−α−ヒド
ロキシアセテート 100mlのEt₂O中（Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル
−α−ヒドロキシ酢酸（2.6g;14ミリモル）の溶液を０
℃まで冷却し、CH₂N₂の黄色が持続するまでCH₂N₂で滴定
した。溶媒を蒸発すると、2.65g（96％）の所望のメチ
ルエステルを無色の油状物として得た：α²² _D−110゜
（ｃ＝1.102,EtOH）。

（Ｓ）−（＋）−メチルｐ−クロロフェニル−α−ヒ
ドロキシアセテートを、対応する（Ｒ）−（−）−エナ
ンチオマーに記載したように調製した：α²² _D＋103゜
（ｃ＝1.555,EtOH）。

実施例Ｄ （Ｒ）−（−）−メチルｐ−クロロフェニル−α−
［（（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキ
シ］アセテート （Ｒ）−（−）−メチルｐ−クロロフェニル−α−ヒ
ドロキシアセテート（2.05g;10.0ミリモル）、2.26g（1
5.0ミリモル）のTBDMSCl、1.09g（16.0ミリモル）のイ
ミダゾール及び10mlのDMFを100mlの丸底フラスコで合わ
せ、アルゴン下で18時間攪拌した。反応混合液を150ml
のEt₂Oで希釈し、25mlのH₂Oで３回及び25mlの食塩水で
１回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。化合物を減
圧下（0.3mmHg、60℃）で1.5時間乾燥して3.03g（97
％）の標記tert−ブチルジメチルシリルオキシアセテー
トを無色の油状物として得た：α²² _D−60゜（ｃ＝0.61
6,EtOH）;¹H−NMR（CDCl₃）δ7.41−7.37（m,2H）,7.32
−7.27（m,2H）,5.18（s,1H）,3.66（s,3H）,0.89（s,9
H）,0.09（s,3H）,0.02（s,3H）。

（Ｓ）−（＋）−メチルｐ−クロロフェニル−α−
［（（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキ
シ］アセテートを、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチ
オマーに記載されたように調製した：α²² _D＋59゜（ｃ
＝0.652,EtOH）。

実施例Ｅ （Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−α−［（（1,1
−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ］アセトア
ルデヒド 隔壁及び窒素導入口を備えた100mlの２つ口丸底フラ
スコに55mlの乾燥トルエンに溶解した実施例Ｄで調製し
た3.0g（9.5ミリモル）の（Ｒ）−（−）−メチルアセ
テートを加えた。この溶液を−78℃（CO₂/アセトン）ま
で冷却し、トルエン中12ml（12ミリモル）の1.0M DIBAL
−Ｈ溶液を攪拌しながら徐々に（５分）加えた。反応混
合液を−78℃で１時間攪拌し、100gの氷と100mlのCHCl₃
に注いだ。反応フラスコを100mlのCHCl₃ですすぎ、混合
液を30分間激しく攪拌した。CHCl₃層を分離した後、水
相を100mlのCHCl₃で洗浄し、合わせたCHCl₃抽出液を食
塩水80mlで１回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮して2.
5g（93％）の標記アルデヒドが95％より良好な純度（¹H
−NMR）を有する透明な油状物として得た。このアルデ
ヒドは60℃より高い温度及びシリカゲルに不安定なため
に精製しなかった：α²² _D−33.71゜（ｃ＝0.330,EtO
H）;¹H−NMR（CDCl₃）δ9.47（d,J＝2.0Hz,1H）,7.33−
7.32（m,4H）,4.95（d,J＝2.0Hz,1H）,0.92（s,9H）,0.
10（s,3H）,0.02（s,3H）。

（Ｓ）−（＋）−ｐ−クロロフェニル−α−［（（1,
1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ］アセト
アルデヒドを、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマ
ーに記載された通りに調製した：α²² _D＋46.5゜（ｃ＝
0.316,EtOH）。

実施例Ｆ ［（1,1−ビフェニル）４−イル］−α−ヒドロキシア
セトアミド 窒素導入口を備えた還流コンデンサー及び3.0g（16.5
ミリモル）の４−ビフェニルカルボキシアルデヒドを含
む25mlの丸底フラスコに、3.21g（49.4ミリモル）のKC
N、0.019g（0.16ミリモル）のZn（CN）_２、9mlのCH₃CN
及び3.1ml（40.3ミリモル）のTMSClを加えた。反応混合
液をN₂下攪拌しながら20時間還流まで加温し、更に2ml
（26ミリモル）のTMSClを加えた。混合液を10時間還流
で維持し、室温まで冷却し、焼結ガラス漏斗でろ過し
た。KCNフィルターケークをCH₃CNで5mlずつ２回洗浄
し、合わせたろ液を黄色の固形物まで濃縮（Rotavap）
した。この固形物を粉末に摩砕し、40mlの濃HClで希釈
し、20時間攪拌した。ピンク−橙色の懸濁液を氷（100
g）に注ぎ、ろ過して3.6g（96％）の標記粗アセトアミ
ドを得た。THF:CH₂Cl₂から再結晶して3.0g（80％）の標
記アセトアミドを薄黄色薄片状物として得た:m.p.225−
227℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ7.62−7.52（m,6H）,7.44−
7.31（m,3H）,5.04（s,1H） 実施例Ｇ ［（1,1′−ビフェニル）４−イル］−α−ヒドロキシ
酢酸 67mlのMeOH中実施例Ｆで調製した2.7g（11.9ミリモ
ル）のα−ヒドロキシアセトアミドの溶液に17gのKOHを
加え、この溶液を１時間還流まで加温した。反応混合液
を室温まで冷却し、濃縮（Rotavap）し、20gの砕氷に注
ぎ、10％水性HClで酸性にした。このようにして得られ
た沈殿（ヒドロキシ酸）をろ過し、H₂Oで少しずつ洗浄
し、乾燥し、EtOH−H₂Oから白色結晶として再結晶した:
m.p.200−201（文献値m.p.201−203℃）。

実施例Ｈ メチルα−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］−α−
ヒドロキシアセテート コンデンサー、乾燥管及び150mlの濃HCl:MeOH（1:9）
に溶解した実施例Ｇの7.5g（32.8ミリモル）のα−ヒド
ロキシ酢酸を含む250mlの丸底フラスコを２時間還流ま
で加温した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を250m
lのEt₂Oに溶解した。Et₂O溶液を50mlのH₂Oで１回、10％
NaHCO₃溶液で50mlずつ２回、30mlのH₂Oで２回及び30ml
の食塩水で２回洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮した。
粗メチルアセテートをEtOAc及びヘキサンから再結晶し
て6.5g（82％）の標記アセテートを得た:¹H NMR（CDC
l₃）δ7.63−7.32（m,9H）,5.22（d,幅広い,1H）,3.78
（s,3H）,3.45（d,幅広い,1H）。

実施例Ｉ メチルα−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］−α−
オキソアセテート 方法A:乾燥管を備えた100mlの丸底スラスコに、実施例
Ｈの2.42g（10.0ミリモル）のメチルα−ヒドロキシア
セテート、1.84g（12ミリモル）のピリジニウムクロロ
クロメート（PCC）及び70mlのCH₂Cl₂を加えた。懸濁液
を室温で24時間攪拌した。更に1.0g（７ミリモル）のPC
Cを加え、20時間攪拌を続けた。反応液を15mlのEt₂Oを
加えて急冷し、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶離液とし
てCHCl₃:MeOH（97:03）を用いてシリカゲル（70〜230メ
ッシュ）でろ過すると黄色の油状物を生じ、これは放置
時に結晶化して1.85g（77％）の標記α−ケトエステル
を得た。

方法B:15℃で50mlのアセトンに溶解した実施例Ｈの1.9g
（7.8ミリモル）のメチルα−ヒドロキシアセテートを
含む100mlの丸底スラスコに、ジョーンズ試薬（クロム
酸溶液）を攪拌しながら20℃の反応温度を維持する速度
で加えた。反応液をTLCでモニターし、出発物質が消失
した後に5mlのiPrOHを加えた。緑色のクロム塩をろ過で
取り出し、アセトンで15mlずつ３回洗浄し、ろ液を濃縮
した。粗混合液を100mlのEt₂Oで希釈し、Et₂O溶液を20m
lのH₂Oで２回及び20mlの食塩水で２回洗浄し、乾燥（Mg
SO₄）し、濃縮した。EtOAc及びヘキサンから再結晶して
1.2g（64％）の標記α−ケトエステルを得た:m.p.61−6
2℃;¹H−NMR（CDCl₃）δ8.13−8.05（m,2H）,7.74−7.6
2（m,4H）,7.53−7.44（m,3H）,3.98（s,3H）。

実施例Ｊ Ｒ−メチルα−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］−
α−オキソアセテート N₂下2.4g（10.0ミリモル）のメチルα−［（1,1′−
ビフェニル）４−イル］−α−オキソアセテートを含む
２つ口丸底フラスコに、92％ee（1R）−（＋）−α−ピ
ネンから調製した6ml（20ミリモル）のAlpineボランを
加えた。反応混合液を室温で18時間攪拌した。得られた
オフホワイトの固形物を3mlのTHFで希釈し、０℃まで冷
却し、2ml（35ミリモル）のアセトアルデヒドを加え
た。揮発性物質を全て蒸留（85℃、0.3mmHg）で除去
し、中間体ボロネートエステルを25mlのEt₂Oで希釈し、
０℃まで冷却し、1.3ml（22ミリモル）のエタノールア
ミンで加水分解した。懸濁液を０℃で30分間攪拌し、セ
ライト充填焼結ガラス漏斗でろ過し、Et₂Oで10mlずつ２
回洗浄した。合わせたろ液を10mlのH₂Oで１回及び10ml
の食塩水で２回洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮した。
Ｒ−メチルα−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］−
α−ヒドロキシアセテートを溶離液としてヘキサン:EtO
Ac（90:10）を用いるシリカゲル（70〜230メッシュ）で
ろ過し、EtOAc及びヘキサンから再結晶して1.1g（46
％）の標記の光学的に活性な（Ｒ）−（−）−メチルア
セテートを得た。

実施例Ｋ （Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン及び（Ｓ）−
（−）−メチルベンジルアミンによるラセミ体［（1,
1′−ビフェニル）４−イル］−α−ヒドロキシ酢酸の
分割 実施例Ｈのラセミ酸（22.8g;100ミリモル）を350
mlの無水EtOHに溶解し、蒸気浴で還流まで加温した。
（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン（12.8ml;100ミ
リモル）を加え、フラスコを蒸気浴から取り出し、内容
物に塩の小結晶を入れた。フラスコを木綿に包み、48時
間放置した。結晶をろ過し、冷無水EtOHで25mlずつ６回
洗浄し、乾燥して約18gの結晶性塩を得た。その塩を各
ｇの化合物に対して約15mlのエタノールを用いて３回再
結晶して10g［収率28％、50ミリモルの（Ｒ）−酸に基
づいて調整した場合57％］のジアステレオマー的及び光
学的に純粋な標記［（1,1′−ビフェニル）４−イル］
−α−ヒドロキシ酢酸の塩を得た:m.p.196−205℃、α
²² _D−49.7゜（ｃ＝0.306。MeOH）。

第１再結晶からのろ液を濃縮し、500mlのEt₂Oで希釈
した。Et₂O溶液を50mlの10％水性HClで３回、50mlのH₂O
で２回及び50mlの食塩水で２回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）
し、濃縮して10g（45ミリモル）の対応する光学的に活
性な（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシ酸を得た。この酸を約
250mlの無水EtOHに溶解し、この溶液を還流まで加温
し、5.7ml（45ミリモル）の（Ｓ）−（−）−メチルベ
ンジルアミンを加えた。フラスコを木綿とホイルに包
み、コルク環上で48時間放置した。結晶をろ過し、最少
量の冷EtOHで洗浄した。この塩のジアステレオマー塩各
1gに対して約15mlのEtOHを用いて３回再結晶して8g（23
％、調整した場合46％）を得た:m.p.197−207℃；α²⁰ _D
＋44.2゜（ｃ＝0.624,MeOH）。

実施例Ｌ （Ｒ）−（−）−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］
−α−ヒドロキシ酢酸：（Ｒ）−（−）−アミン塩（2.
65g;7.6ミリモル）を、150mlのEt₂O及び40mlの５％水性
HClを含む分液漏斗に加え、その塩が溶解するまで懸濁
液を激しく振盪した。Et₂O層を分離し、25mlの５％水性
HClで１回、25mlのH₂Oで２回及び25mlの食塩水で１回洗
浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮して1.7g（98％）の光学
的に純粋な（Ｒ）−（−）−［（1,1′−ビフェニル）
４−イル］−α−ヒドロキシ酢酸を得た。分析データ用
に、少量の試料をTHF及びCH₂Cl₂から白色針晶として再
結晶した:m.p.210−212℃；α²² _D−135.2゜（ｃ＝0.31
8,EtOH）。

（Ｓ）−（＋）−［（1,1′−ビフェニル）４−イ
ル］−α−ヒドロキシ酢酸を、実施例Ｋで調製した
（Ｓ）−（＋）−アミン塩を用いて対応する（Ｒ）−
（−）−エナンチオマーに記載されたように調製した:
m.p.212−215℃；α²² _D＋133.7゜（ｃ＝0.662,EtOH）。

実施例Ｍ （Ｒ）−（−）−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］
−α−ヒドロキシアセテート 75mlのEt₂O中実施例Ｌで調製した1.7g（7.5ミリモ
ル）の（Ｒ）−（−）−ｐ−フェニルマンデル酸の溶液
を０℃まで冷却し、CH₂N₂の黄色が持続するまでCH₂N₂で
滴定した。溶媒を蒸発して1.8g（99％）の標記メチルエ
ステルを白色結晶性固形物として得た:m.p.103−106
℃；α²² _D−121.0゜（ｃ＝0.482,EtOH）。

（Ｓ）−（＋）−メチル［（1,1′−ビフェニル）４
−イル］−α−ヒドロキシアセテートを、対応する
（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに記載されたように調
製した:m.p.103−106℃；α²² _D＋120.7゜（ｃ＝0.372,E
tOH）。

実施例Ｎ ラセミ体メチル［（1,1′−ビフェニル）４−イル］−
α−ヒドロキシアセテートのMosherエステル アルゴン雰囲気下スターバー及び30mg（0.13ミリモ
ル）の（Ｒ）−（＋）−α−（トリフルオロメチル）フ
ェニル酢酸［（Ｒ）−（＋）−MTPA］を備えた乾いた10
mlの丸底フラスコに0.1％のDMFを含む0.5mlの塩化オキ
サルを加えた。この溶液を１時間攪拌し、過剰量の塩化
オキサルを減圧下で除去した（25℃、0.3mmHg、25
分）。（Ｒ）−（−）−MTPA−Clをアルゴン雰囲気に置
き、12mg（0.05ミリモル）のラセミ体メチル［（1,1′
−ビフェニル）４−イル］−α−ヒドロキシアセテー
ト、0.2mlのCH₂Cl₂及び２滴のピリジンを加えた。この
溶液を27時間攪拌した。反応混合液を30mlのEt₂Oで希釈
し、5mlのH₂O、5mlの10％水性HCl、5mlのH₂O、5mlのNaH
CO₃飽和溶液、5mlのH₂O及び5mlの食塩水で抽出し、乾燥
（Na₂SO₄）し、濃縮した。粗固形物を減圧下で乾燥し
た:¹H−NMR（CDCl₃）δ7.66−7.35（m,28H）,6.15（s,1
H）,6.13（s,1H）,3.78（s,3H）,3.75（s,3H）,3.70
（d,J＝1.15Hz,3H）,3.56（d,J＝0.98Hz,3H）。

（Ｒ）−（−）−メチル［（1,1′−ビフェニル）４
−イル］−α−ヒドロキシアセテートのMosherエステル
を、ラセミ体アセテートのMosherエステル誘導体に記載
されたように調製した:¹H−NMR（CDCl₃）δ7.66−7.35
（m,14H）,6.13（s,1H）,3.78（s,3H）,3.70（d,J＝1.1
5Hz,3H）。

（Ｓ）−（＋）−メチル［（1,1′−ビフェニル）４
−イル］−α−ヒドロキシアセテートのMosherエステル
を、ラセミ体アセテートのMosherエステル誘導体に記載
されたように調製した:¹H−NMR（CDCl₃）δ7.61−7.35
（m,14H）,6.15（s,1H）,3.75（s,3H）,3.56（d,J＝0.9
8Hz,3H）。

実施例Ｏ （Ｒ）−（−）−メチル［（1,1′−ビフェニル）４−
イル］−α−（（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル）オキシアセテート α−ヒドロキシアセテート（1.8g;7.5ミリモル）、1.
8g（12.0ミリモル）のTBDMSCl、0.82g（12.0ミリモル）
のイミダゾール及び10mlのDMFを100mlの丸底フラスコ中
で混合し、アルゴン下で18時間攪拌４した。反応混合液
を150mlのEt₂Oで希釈し、25mlのH₂Oで３回及び25mlの食
塩水で１回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。化合
物を減圧下（0.3mmHg、60℃）で1.5時間乾燥して2.6g
（98％）の標記tert−ブチルジメチルシリルオキシアセ
テートを混濁状の白色油状物として得た：α²² _D−71.9
゜（ｃ＝0.914,EtOH）;¹H−NMR（CDCl₃）δ7.59−7.33
（m,9H）,5.28（s,1H）,3.70（s,3H）,0.92（s,9H）,0.
12（s,3H）,0.05（s,3H）。

（Ｓ）−（＋）−メチル［（1,1′−ビフェニル）４
−イル］−α−（（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル）オキシアセテートを、（Ｓ）−（＋）−メチルｐ
−フェニルマンデレートから対応する（Ｒ）−（−）−
エナンチオマーに記載されたように調製した：α²² _D＋6
8.8゜（ｃ＝0.780,EtOH）。

実施例Ｐ （Ｒ）−（−）−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］
−α−（（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オ
キシアセトアルデヒド 100mlの２つ口丸底フラスコに、隔壁、N₂導入口及び4
5mlの乾燥トルエンに溶解した実施例Ｏの2.6g（7.4ミリ
モル）の（Ｒ）−（−）−メチルアセテートを取り付け
た。この溶液を−78℃まで冷却し（CO₂/アセトン）、ト
ルエン中9ml（９ミリモル）の1.0M DIBAL−Ｈ溶液を攪
拌しながら徐々に（５分）加えた。反応混合液を−78℃
で１時間攪拌し、100gの氷と100mlのCHCl₃の混合液に注
ぎ入れた。反応フラスコを100mlのCHCl₃ですすぎ、混合
液を30分間激しく攪拌した。CHCl₃層を分離した後、水
相を100mlのCHCl₃（エマルジョン！）で洗浄し、合わせ
たCHCl₃抽出液を食塩水80mlで１回洗浄し、乾燥（Na₂SO
₄）し、濃縮して2.3g（95％）の標記アルデヒドを無色
の油状物として得、これを精製しなかった:¹H−NMR（CD
Cl₃）δ9.54（d,J＝2.1Hz,1H）,7.63−7.35（m,9H）,5.
05（d,J＝2.1Hz,1H）,0.97（s,9H）,0.14（s,3H）,0.07
（s,3H）。

（Ｓ）−（＋）−［（1,1′−ビフェニル）４−イ
ル］−α−（（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル）オキシアセトアルデヒドを、対応する（Ｒ）−
（−）−エナンチオマーに記載されたように（Ｓ）−
（＋）−メチルα−シリルオキシマンデレートから調製
した：α²² _D＋36.6゜（ｃ＝1.01,EtOH）。

実施例Ｑ （Ｒ）−（−）−メチルα−ヒドロキシベンゼンアセテ
ート 70mlのEt₂O中（Ｒ）−（−）−マンデル酸（1.52g;10
ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、黄色が持続するま
でCH₂N₂で滴定した。溶媒を蒸発して1.65g（99％）の標
記メチルエステルを無色の油状物として得、これは放置
時に結晶化した:m.p.54−55℃。

（Ｓ）−（＋）−メチルα−ヒドロキシベンゼンアセ
テートを、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに
記載したように調製した、油状物が放置時に結晶化し
た:m.p.54−56℃、α²² _D＋125゜（ｃ＝2.30,EtOH）。

実施例Ｒ （Ｒ）−（−）−メチルα−［（（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル）オキシ］ベンゼンアセテート 実施例Ｑのα−ヒドロキシアセテート（1.65g;10.0ミ
リモル）、2.26g（15.0ミリモル）のTBDMSCl、1.16g（1
7.0ミリモル）のイミダゾール及び12mlのDMFを100mlの
丸底フラスコで混合し、アルゴン下で18時間攪拌した。
反応混合液を150mlのEt₂Oで希釈し、25mlのH₂Oで３回及
び25mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮
した。化合物を減圧下（0.3mmHg、60℃）で1.5時間乾燥
し、標記tert−ブチルジメチルシリルオキシアセテート
を無色の油状物として得た：α²² _D−53.6゜（ｃ＝1.25,
EtOH）;¹H−NMR（CDCl₃）δ7.47−7.27（m,5H）,5.22
（s,1H）,3.67（s,3H）,0.90（s,9H）,0.09（s,3H）,0.
02（s,3H）。

（Ｓ）−（＋）−メチルα−［（（1,1−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル）オキシ］ベンゼンアセテート
を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに記載さ
れたように調製した：α²² _D＋57.4゜（ｃ＝0.592,EtO
H）。

実施例Ｓ （Ｒ）−（−）−α−［（（1,1−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル）オキシ］ベンゼンアセトアルデヒド 隔壁及び窒素導入口を備えた100mlの２つ口フラスコ
に、55mlの乾燥トルエンに溶解した実施例Ｒの2.8g（10
ミリモル）の（Ｒ）−（−）−メチルアセテートを加え
た。この溶液を−78℃まで冷却し（CO₂/アセトン）、ト
ルエン中12ml（12ミリモル）の1.0M DIBAL−Ｈ溶液を攪
拌しながら徐々に（５分）加えた。反応混合液を−78℃
で１時間攪拌し、100gの氷及び100mlのCHCl₃に注ぎ入れ
た。反応フラスコを100mlのCHCl₃ですすぎ、混合液を30
分間激しく攪拌した。CHCl₃層を分離した後、水相を100
mlのCHCl₃（エマルジョン）で洗浄し、合わせたCHCl₃抽
出液を80mlの食塩水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮
して2.2g（88％）のアルデヒドが90％より大きい純度（
¹H−NMR）を有する透明な無色の油状物として得た。こ
のアルデヒドは精製しなかった：α²² _D−39.5゜（ｃ＝
0.612,EtOH）;¹H−NMR（CDCl₃）δ9.51（d,J＝2.2Hz,1
H）,7.40−7.29（m,5H）,5.00（d,J＝2.2Hz,1H）,0.95
（s,9H）,0.12（s,3H）,0.04（s,3H）。

（Ｓ）−（＋）−α−［（（1,1−ジメチルエチル）
ジメチルシリル）オキシ］ベンゼンアセトアルデヒド
を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに記載さ
れたように調製した：α²² _D＋39.6゜（ｃ＝0.442,EtO
H）。

実施例Ｔ ４−イソブチルマンデル酸 滴下漏斗、隔壁及び磁気ス
ターバーを備えたアルゴン雰囲気下の乾いた３つ口丸底
フラスコを、12.6ml（80ミリモル）のイソブチルベンゼ
ン、12.3ml（80ミリモル）のジエチルケトマロネート
（DEOM）及び40mlのCH₂Cl₂を加えた。フラスコを０℃ま
で攪拌しながら冷却し、次に11.7ml（100ミリモル）のS
nCl₄を滴下した。黄色反応混合液を室温まで徐々に加温
し、３時間後に懸濁液を50gの氷と50mlの５％水性HClの
混合液に注ぎ入れることにより反応液を急冷し、エーテ
ルで抽出した（３×100ml）。エーテル層を合わせ、水
（２×50ml）、25mlの食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、濃縮した。粗ジエステルを120mlのH₂Oで希釈し、18
g（320ミリモル）のKOHを加えた。橙色反応混合液を90
℃で1.5時間攪拌し、２×30mlのエーテルで洗浄した。
濃HClでpH1まで調整し90℃まで45分間加温することによ
り脱炭酸した。この溶液のpHをモニターし、溶液のpHを
２よりも小さく維持するのに必要な追加のHClを加え
た。２相系を３×75mlのエーテルで抽出し、合わせたエ
ーテル層を25mlのH₂O、25mlの食塩水で洗浄し、MgSO₄で
乾燥し、濃縮して12.3g（73.8％）の白色固形物が得、
これを精製せず、直接個々のエナンチオマーに分割し
た。

４−イソブチルマンデル酸のメチルベンジルアミンによ
る分割 ラセミ体４−イソブチルマンデル酸（45g、215
ミリモル）を蒸気浴上で加温しながら350mlの無水エタ
ノールに溶解した。還流下の溶液に27.7ml（215ミリモ
ル）の（Ｒ）−メチルベンジルアミンを加えた。この溶
液を48時間放置しながら徐々に冷却した。白色結晶をろ
過し、エタノールで少しずつすすぎ、次に一定の旋光が
見られるまでエタノールから再結晶した：［α²⁰ _D−44.
4゜（ｃ＝1.80,MeOH）］、m.p.＝181−185℃。ろ液を濃
縮し、400mlのエーテルに溶解し、３×50mlの10％HCl、
50mlのH₂O、50mlの食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃
縮して19.5gの物質を得た。この化合物を175mlの無水エ
タノールで希釈し、蒸気浴上で還流まで加温し、12.5ml
（95ミリモル）の（Ｓ）−メチルベンジルアミンを加え
た。この溶液を48時間徐々に冷却し、結晶をろ過し、エ
タノールで少しずつ洗浄し、一定の旋光が得られるまで
エタノールから再結晶した［α²⁰ _D＋42.4゜（ｃ＝1.30
6,MeOH）］、m.p.＝181−186℃。

実施例Ｕ メチル（Ｒ）−（−）−２−［（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ−２−（４−イソブチル）
フェニルアセテート 150mlのエーテル中（Ｒ）−４−
イソブチルマンデル酸の4.94g（15ミリモル）の（Ｒ）
−メチルベンジルアミン塩の懸濁液を、分液漏斗で２×
75ミリモルの５％濃HCl、２×50mlのH₂O、50mlの食塩水
で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発する
ことにより遊離酸の少量の試料を単離した;CHCl₃/ヘキ
サンから再結晶すると、白色結晶性薄片状物を生じた:
m.p.135−137℃、α²¹ _D−126.5゜（ｃ＝3.134,MeOH）。
無色のエーテル溶液を氷浴で０℃まで冷却し、ジアゾメ
タンの色が持続するまでジアゾメタンで処理した。溶媒
を蒸発すると、無色の油状物を得たα²⁰ _D−120.8゜（ｃ
＝2.14,MeOH）。粗油状物を高真空中室温で２時間乾燥
し、アルゴン雰囲気下に置いた。tert−ブチルジメチル
シリルクロリド（3.4g、22.5ミリモル）、2.1g（30ミリ
モル）のイミダゾール及び15mlのDMFを合わせ、室温で
１晩攪拌した。反応混合液を100mlのエーテルで希釈
し、３×20mlのH₂O、１×20mlの食塩水で洗浄し、MgSO₄
で乾燥し、濃縮して3.98gの無色の油状物（79％）を得
た:¹H NMR（CDCl₃）δ7.27−7.00（m,4H）,5.12（s,1
H）,3.59（s,3H）,2.35（d,J＝7.2Hz,2H）,1.75（七重
線,J＝6.8Hz,1H）,0.82（s,9H）,0.79（d,J＝6.7Hz）,
0.00（s,3H），−0.07（s,3H）。

メチル（Ｓ）−（＋）−２−［（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ−２−（４−イソブチル）
フェニルアセテートを、（Ｓ）−４−イソブチルマンデ
ル酸の（Ｓ）−メチルベンジルアミン塩から（Ｒ）−
（−）−エナンチオマーと同じ方法で調製した。（Ｓ）
−（＋）−４−イソブチルマンデル酸:m.p.135−137
℃；α²¹ _D＋118.0゜（ｃ＝1.78,MeOH）。メチル（Ｓ）
−（＋）−４−イソブチルマンデレートα²¹ _D＋118.3゜
（ｃ＝1.75,MeOH）。

実施例Ｖ （Ｒ）−（−）−２−［（1,1−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ−２−（４−イソブチル）フェニル
アセトアルデヒド 180mlの無水トルエン中3.98g（11.8
ミリモル）のメチル（Ｒ）−（−）−２−［（1,1−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ−２−（４−イ
ソブチル）フェニルアセテートの溶液を氷浴で−78℃に
冷却し、トルエン中14ml（14ミリモル）の1.0M水素化ジ
イソブチルアンモニウム（DIBAL−Ｈ）溶液を滴下し
た。無色の反応混合液を−78℃で１時間攪拌し、100gの
氷と200mlのCHCl₃の混合液に注ぎ入れその混合液をガラ
ス棒で攪拌することにより急冷した。CHCl₃層を分離
し、50mlの食塩水で注意深く洗浄し、過剰量のMgSO₄で
乾燥し、濃縮して3.4g（94％）の粗アルデヒドが無色の
油状物として得、精製せずに次の工程で用いた:¹H NMR
（CDCl₃）δ9.50（s,1H）,7.30−7.14（m,4H）,4.99
（s,1H）,2.47（d,J＝7.0Hz,2H）,1.86（七重線,J＝6.6
Hz,1H）,0.95（s,9H）,0.89（d,J＝6.6Hz,6H）,0.11
（s,3H）,0.04（s,3H）。

（Ｓ）−（＋）−２−［（1,1−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ−２−（４−イソブチル）フェニ
ルアセトアルデヒドを、（Ｒ）−（−）−２−［（1,1
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ−２−（４
−イソブチル）フェニルアセトアルデヒドと同様の方法
で調製した。

実施例Ｉ A,（4R）−（−）−エチル２−カルボキシレート−２−
［β−（４−クロロフェニル）−α−（（2,2−ジメチ
ル）１−プロパノイル）オキシ−β−（（1,1−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル）オキシ］−1,3−ジチアン アルゴン下10mlのTHF中0.52ml（3.3ミリモル）のエチ
ル1,3−ジチアン−２−カルボキシレートの溶液（Na/ベ
ンゾフェノンから新たに蒸留）を、−78℃まで冷却し
（CO₂/アセトン）、2.2ml（3.3ミリモル）の1.5M LDA
（シクロヘキサン溶液）を攪拌しながら加えた。反応混
合液を10分間ドライアイス浴から取り出し、−78℃まで
冷却し、１時間攪拌した。0.85g（3.0ミリモル）の
（Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−α−［（1,1−
ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ］アセトアル
デヒド、2mlのTHF及び0.41ml（3.3ミリモル）の塩化ピ
バロイルを滴下した。−78℃で２時間及び室温で１時間
攪拌を続けた。反応混合液を100mlのEt₂Oで希釈し、20m
lのH₂Oで１回、20mlの５％水性HClで２回、20mlのH₂Oで
１回及び20mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）
し、濃縮した。EtOAc:ヘキサン（0.5:9.5）を用いてシ
リカゲル（70〜230メッシュ）によりクロマトグラフィ
ー処理して1.1g（62％）の標記ジチアンを（8.4:1.6）
（δ5.92（大きい方）及び5.83（小さい方）におけるベ
ンジルプロトンの積分）の比のジアステレオマー混合物
として得た。主要ジアステレオマーは４〜８日放置時に
油状物から結晶化した:m.p.88−89℃:IR（KBr,ペレッ
ト）2978,2967,2929,2858,1741,1724,1225,1144,1101,1
022,858,838cm^-1;¹H−NMR（主要ジアステレオマー）（C
DCl₃）δ7.32−7.15（m,4H）,5.83（d,J＝7.3Hz,1H）,
5.11（d,J＝7.3Hz）,4.18−4.04（m,2H−OCH₂CH₃）,3.2
6（ddd,J＝3.4,10.5,14.0Hz,1H）,3.08（ddd,J＝3.2,1
0.8,14.0Hz,1H）,2.83−2.69（m,2H）,2.07−1.83（m,2
H）,1.23（t,J＝7.2Hz,3H）,0.97（s,9H）,0.73（s,9
H）,0.05（s,3H），−0.26（s,3H）。C₂₆H₄₁O₅SiS₂Clの
分析；計算値:C,55.64％,H,7.36％；実測値:C,55.37;H,
7.63。

B.（4R）−（−）−エチル４−（ｐ−クロロフェニル）
−３−（（2,2−ジメチル）１−プロパノイル）オキ
シ）−４−（（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル）オキシ−２−オキソブタ）エート 200mlのCH₃CN:H₂O（8:2）中3.25g（24.3ミリモル）の
Ｎ−クロロスクシンイミド及び4.7g（27.8ミリモル）の
AgNO₃の溶液に、10mlのアセトン中実施例1Aで調製され
た2.9g（5.17ミリモル）のピバロイルジチアンジアステ
レオマーの溶液を加えた。反応混合液を室温で25分間攪
拌し、１分の間隔で次のものを加えることにより急冷し
た:2mlのNa₂SO₃飽和溶液、2.0mlのNa₂SO₃飽和溶液、2.0
mlの食塩水及び200mlのCH₂CL₂:ヘキサン（1:1）。有機
層を分離し、30mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥（MgS
O₄）し、濃縮した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン（9.5:
0.5）を用いてシリカゲルでろ過して2.0g（82％）の標
記α−ケトエステルを無色の油状物の形でジアステレオ
マーの8.4:1.6混合物（δ5.82（小さい方）及び5.59
（大きい方）におけるベンジルプロトンの積分）として
得た:IR（NaClプレート）2960,2933,2860,1738,1274,12
61,1151,1092cm^-1;主要ジアステレオマーの¹H−NMR（CD
Cl₃）δ7.40−7.30（m,4H）,5.59（d,J＝8.0Hz,1H）,4.
96（d,J＝8.0Hz,1H）,4.29（q,J＝7.1Hz,2H）,1.35（t,
J＝7.1Hz,3H）,1.06（s,9H）,0.78（s,9H），−0.06
（s,3H），−0.26（s,3H）;C₂₃H₃₅O₆SiClの分析：計算
値;C,58.64;H,7.49:実測値:C,58.39;H,7.55。

C.（Ｒ）−（−）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３−
（（2,2−ジメチル）−１−プロパノイル）オキシ）−
４−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン 実施例1Bの（4R）−（−）−α−エステル（0.38g;0.
8ミリモル）を25mlのTHFに溶解し、THF中1.0Mテトラブ
チルアンモニウムフルオリド（TBAF）溶液を攪拌しなが
ら滴下した。この溶液は緑色、次に黄色に変わり、10分
後に5mlの10％水性HCl及び75mlのEt₂Oを加えた。Et₂O層
を分離し、10mlの５％HCl水溶液で１回、10mlのH₂Oで２
回及び10mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、
減圧下で濃縮して235mg（94％）の標記テトロン酸を得
た:m.p.93−95℃；α²² _D−70.34゜（ｃ＝0.118,EtOH）;
IR（KBr,ペレット）3700−2600（幅広い、ビニローグ
酸）,1770,1749,1660,1495,1323,1302,1130,1091,1007c
m^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ7.45−7.30（m,4H）,5.65（s,1
H）,1.35（s,9H）;C₁₅H₁₅O₅Cl＋1/4H₂Oの分析：計算値;
C,57.15;H,4.96:実測値:C,56.88;H.5.08。

ラセミ体５−（ｐ−クロロフェニル）−３−（（2,2
−ジメチル）−１−プロパノイル）オキシ）−４−ヒド
ロキシ−２（5H）−フラノンの（Ｒ）−（＋）−メチル
ベンジルアミンを、アルゴン下0.23g（1.0ミリモル）の
ｐ−クロロフェニル−２−ヒドロキシテトロン酸を2ml
のピリジン、2mlのCH₂Cl₂及び0.14ml（1.1ミリモル）の
塩化ピバロイルの混合液に溶解することにより調製し
た。この溶液を室温で12時間攪拌し、次に1mlのNaHCO₃
飽和溶液を加えた。１時間後、混合液を20mlのEt₂Oで希
釈し、3mlのNaHCO₃溶液で３回抽出した。水層を5mlのEt
₂Oで１回洗浄し、10HCl溶液で酸性にし、20mlのEt₂Oで
２回抽出した。有機層を5mlの10％HCl溶液で１回、5ml
のH₂Oで２回及び5mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥（MgSO
₄）し、濃縮して白色ろう状固形物を得た。ラセミ体粗
テトロン酸（0.015g、0.05ミリモル）を0.01ml（0.1ミ
リモル）の（Ｒ）−メチルベンジルアミン及び１滴のD₂
Oを含む0.75mlのCDCl₃に溶解した。¹H NMR（CDCl₃）δ
7.36−7.27（m,22H（過剰の４プロトンは過剰のアミン
からのものであることに留意））,5.20（s,1H（（R,R）
−ジアステレオマー塩））,5.11（s,1H（（S,R）−ジア
ステレオマー塩））,3.98（q,J＝6.9Hz,2.5H（過剰のア
ミン）,1.40（d,J＝6.9Hz,8H（過剰のアミン））,1.28
（s,18H）。

（Ｒ）−（−）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３−
（（2,2−ジメチル）−１−プロパノイル）オキシ−４
−ヒドロキシ−２（5H）−フラノンの（Ｒ）−（＋）−
メチルベンジルアミン塩を、0.75mlのCDCl₃中0.015g
（0.05ミリモル）の（Ｒ）−（−）−５−（−クロロフ
ェニル）−（（2,2−ジメチル）−１−プロパノイル）
オキシ）−４−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン、0.01
ml（0.1ミリモル）の（Ｒ）−メチルベンジルアミン及
び１滴のD₂Oを混合することにより調製した。¹H NMR（C
DCl₃）δ7.36−7.27（m,9H（過剰の２プロトンは過剰の
アミンからのものであった））,5.20（s,1H）,3.98（q,
J＝6.9Hz,1.2H（過剰のアミン）,1.40（d,J＝6.9Hz,4H
（過剰のアミン））,1.28（s,9H）。

（Ｓ）−（−）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３−
（（2,2−ジメチル）−１−プロパノイル）オキシ−４
−ヒドロキシ−２（5H）−フラノンの（Ｒ）−（＋）−
メチルベンジルアミン塩を、0.75mlのCDCl₃中0.018g
（0.06ミリモル）の（Ｓ）−（＋）−５−（−クロロフ
ェニル）−（（2,2−ジメチル）−１−プロパノイル）
オキシ）−４−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン及び0.
02ml（0.2ミリモル）の（Ｒ）−メチルベンジルアミン
を混合することにより調製した。¹H NMR（CDCl₃）δ7.3
3−7.19（m,9H（過剰のアミン））,513（s,1H）,4.30
（s,7H（RNH₃＋過剰のアミン））,3.99（q,J＝6.7,3H
（過剰のアミン））,1.34（d,J＝6.7,9H（過剰のアミ
ン）,1.24（s,9H）。

D.（Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−2,3−ジヒド
ロキシ−２（5H）−フラノン： 実施例1Cで調製したピバロイルテトロン酸（165mg、
0.53ミリモル）及び10mlのAcOH:H₂O（9.8:0.2）を攪拌
しながら混合し、約100℃まで24時間加温した。スター
バーを取り出し、2mlのiPrOHですすぎ、黄色溶液を濃縮
して油状物が得、蒸気浴上で温め2mlのCHCl₃及び1mlの
ヘキサンを加えることにより結晶化した。フラスコを室
温まで徐々に冷却し、ろ過し、CHCl₃:ヘキサン（1:1）
で少しずつ洗浄して50mgの光学的に純粋な（Ｒ）−
（−）−ｐ−クロロフェニル−2,3−ジヒドロキシ−２
（5H）−フラノンを得た。母液を蒸気浴上で濃縮し、溶
液がわずかに混濁するまでヘキサンで希釈した。冷却時
に更に20mgの生成物を単離して合計70mg（58％）の標記
酸を得た:m.p.173−176℃（分解）；α²² _D−128゜（ｃ
＝0.24,EtOH）;¹H NMR（CD₃COCD₃）δ7.48−7.37（m,4
H）,5.69（s,1H）。

ラセミ体５−（ｐ−クロロフェニル）−3,4−ジヒド
ロキシ−２（5H）−フラノンの（Ｒ）−（＋）−メチル
ベンジルアミン塩を、12mg（0.05ミリモル）のラセミ体
２−ヒドロキシテトロン酸を0.8mlのCDCl₃に溶解するこ
とにより調製した。0.01ml（0.1ミリモル）の（Ｒ）−
（＋）−メチルベンジルアミンを加えることにより最初
の懸濁液を溶液にした。結晶化直前に試料の¹H NMRスペ
クトルを取った。D₂Oを添加後にジアステレオマーベン
ジルプロトンの分離が最もよく見られたが、D₂Oの添加
は結晶化も開始する:¹H−NMR（CDCl₃）δ7.28−7.02
（m,20H（過剰のアミン））,6.23（br s,12H（RNH₃＋過
剰のアミン））,4.96（s,1H）,4.91（s,1H）,3.77（q,J
＝6.8Hz,2.5H（過剰のアミン）,1.22（d,J＝6.8Hz,7H
（過剰のアミン））。

（Ｒ）−（−）−５−（ｐ−クロロフェニル）−3,4
−ジヒドロキシ２（5H）−フラノンの（Ｒ）−（＋）−
メチルベンジルアミン塩は、¹H NMR分析により98％deよ
り大きかった。（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシテトロ
ン酸（12mg;0.05ミリモル）を、0.01ml（0.1ミリモル）
の（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン及び１滴のD₂
Oを含む0.8mlのCDCl₃に溶解した:¹H NMR（CDCl₃）δ7.2
8−7.02（m,9H）,4.93（s,1H）,3.92（br q,J＝6.8Hz,1
H）,1.27（d,J＝6.8Hz,3H）。

実施例２ A.（4S）−（＋）−エチル２−カルボキシレート−２−
［β−（４−クロロフェニル）−α−（（2,2−ジメチ
ル）１−プロパノイル）オキシ−β−（（1,1−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル）オキシ］−1,3−ジチアン
を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーの合成と
同じ手順で調製した。生成したジアステレオマーの混合
物（8.4:1.6）は分離しなかった。

B.（4S）−（＋）−エチル４−（ｐ−クロロフェニル）
−３−（（2,2−ジメチル）１−プロパノイル）オキシ
−４−（（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オ
キシ−２−オキソブタノエートを、対応する（4R）−
（−）−エナンチオマーと同じ手順で調製した。

C.（Ｓ）−（＋）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３−
（（2,2−ジメチル）−１−プロパノイル）オキシ−４
−ヒドロキシ−２（5H）−フラノンを、対応する（Ｒ）
−（−）−エナンチオマーと同じ手順で調製した。Et₂O
及びヘキサンから再結晶して白色粉末を得た:m.p.104−
110℃；α²² _D＋85゜（ｃ＝1.312,EtOH）。

D.（Ｓ）−（＋）−ｐ−クロロフェニル−2,3−ジヒド
ロキシ−２（5H）−フラノンを、対応するＲ−エナンチ
オマーと同じ手順で調製した:m.p.165−168℃分解；α
²² _D＋105.4゜（ｃ＝0.242,EtOH）。

（Ｓ）−（＋）−５−（ｐ−クロロフェニル）−3,4
−ジヒドロキシ−２（5H）−フラノンの（Ｒ）−（＋）
−メチルベンジルアミン塩は、¹H NMR分析により98％de
より大きかった。（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシテト
ロン酸（12mg;0.05ミリモル）を、0.02ml（0.2ミリモ
ル）の（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンを含む0.
8mlのCDCl₃に溶解した。¹H NMR（CDCl₃）δ7.31−7.07
（m,26H（過剰のアミン））,4.92（s,1H）,4.22（s,11H
（RNH₃＋過剰のアミン））,3.97（q,J＝6.7Hz,4H（過剰
のアミン））,134（d,J＝6.7Hz,12H（過剰のアミ
ン））。

実施例３ A.（4R）−（−）−エチル２−［β−（（1,1′−ビフ
ェニル）４−イル）−α−（（2,2−ジメチル）１−プ
ロパノイル）オキシ−β−（（1,1−ジメチルエチル）
ジメチルシリル）オキシ］エタン−２−カルボキシレー
ト−1,3−ジチアン アルゴン下10mlのTHF中0.52ml（3.3ミリモル）のエチ
ル1,3−ジチアン−２−カルボキシレートの溶液（Na/ベ
ンゾフェノンから新たに蒸留）を−78℃まで冷却し（CO
₂/アセトン）、2.2ml（3.3ミリモル）の1.5M LDA（シク
ロヘキサン溶液）を攪拌しながら加えた。反応フラスコ
を10分間ドライアイス浴から取り出し、次に−78℃まで
冷却し、１時間攪拌した。0.98g（3.0ミリモル）の
（Ｒ）−（−）−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］
−α−（1,ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシア
セトアルデヒド、2mlのTHF及び0.41ml（3.3ミリモル）
の塩化ピバロイルからなる溶液を攪拌しながら滴下し
た。−78℃で２時間及び室温で１時間攪拌を続けた。反
応混合液を100mlのEt₂Oで希釈し、20mlのH₂Oで１回、20
mlの５％水性HClで２回、20mlのH₂Oで１回及び20mlの食
塩水で１回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。EtOA
c:Hex（0.5:9.5）を用いてシリカゲル（70〜230メッシ
ュ）によりクロマトグラフィー処理して1.1g（62％）の
ジチアンを（8.5:1.5）（δ5.92（大きい方）及び5.65
（小さい方）におけるベンジルプロトンの積分）の比の
ジアステレオマー混合物として得た。分析用にクロマト
グラフィー処理して（大きい方がわずかに極性が小さ
い）ジアステレオマーを分離した;¹H−NMR（主要ジアス
テレオマー）（CDCl₃）δ7.57−7.30（m,9H）,5.92（d,
J＝7.4Hz,1H）,5.18（d,J＝7.4Hz,1H）,4.20−4.04（m,
2H−OCH₂CH₃）,3.27（ddd,J＝3.5,10.4,13.9Hz,1H）,3.
09（ddd,J＝3.2,10.7,14.0Hz,1H）,2.83−2.72（m,2
H）,2.07−1.83（m,2H）,1.29（t,J＝7.2Hz,3H）,0.95
（s,9H）,0.75（s,9H）,0.07（s,3H），−0.22（s,3
H）。C₃₂H₄₆O₅SiS₂の分析；計算値:C,63.76％,H.7.69
％；実測値:C,63.25;H,7.64。

B.（4R）−（−）−エチル４−［（1,1′−ビフェニ
ル）４−イル］−（（2,2−ジメチル）１−プロパノイ
ル）オキシ）−４−（（1,1−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル）オキシ−２−オキソブタノエート： 20mlのCH₃CN:H₂O（8:2）中0.54g（4.0ミリモル）のＮ
−クロロスクシンイミド及び0.77g（4.5ミリモル）のAg
NO₃の溶液に、2mlのアセトン中実施例3Aで調製された0.
6g（1.0ミリモル）のピバロイルジチアンジアステレオ
マーの溶液を加えた。反応混合液を室温で25分間攪拌
し、１分の間隔で次のものを加えることにより急冷し
た:1mlのNa₂SO₃飽和溶液、1.0mlのNa₂SO₃飽和溶液、1.0
mlの食塩水及び80mlのCH₂Cl₂:ヘキサン（1:1）。有機層
を分離し、20mlのH₂Oで２回及び30mlの食塩水で１回洗
浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮した。溶離液としてEtOA
c:Hex（9.5:0.5）を用いてシリカゲルでろ過して0.36g
（70％）の標記α−ケトエステルを無色の油状物の形で
ジアステレオマーの8.5:1.5混合物（¹H NMRのδ（小さ
い方）及び5.71（大きい方）におけるベンジルプロトン
の積分）として得た：主要ジアステレオマーの¹H−NMR
（CDCl₃）δ7.63−7.35（m,9H）,5.71（d,J＝7.9Hz,1
H）,5.06（d,J＝7.9Hz,1H）,4.31（q,J＝7.2Hz,2H）,1.
37（t,J＝7.2Hz,3H）,1.10（s,9H）,0.82（s,9H），−
0.01（s,3H），−0.20（s,3H）;C₂₉H₄₀O₆Siの分析：計
算値;C,67.94;H,7.86;実測値:C,67.67;H,7.81。

C.（Ｒ）−（−）−５−［（1,1′−ビフェニル）４−
イル］−３−（（2,2−ジメチル）−１−プロパノイ
ル）オキシ）−４−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン： 実施例3Bで調製した（4R）−（−）−α−ケトエステ
ル（0.35g;0.7ミリモル）を20mlのTHFに溶解し、THF中
0.8ml（0.8ミリモル）の1.0M TBAF溶液を攪拌しながら
滴下した。反応溶液は黄色に変わり、10分後に5mlの10
％水性HCl及び75mlのEt₂Oを加えた。Et₂O層を分離し、1
0mlの５％HCl水溶液で１回、10mlのH₂Oで２回及び10ml
の食塩水で１回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃
縮して235mg（94％）の標記テトロン酸を得た。試料を
アセトン及びヘキサンから白色板状結晶として再結晶し
た:m.p.213−220℃分解；α²² _D−82.3゜（ｃ＝0.164,Et
OH）;IR（KBr,ペレット）2983,2934,1774,1752,1676,11
30,1122,1085cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ7.65−7.36（m,9
H）,5.74（s,1H）,1.36（s,9H）:C₂₁H₂₀O₅の分析：計算
値;C,71.58;H,5.72:実測値:C,70.54;H,4.75。

（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンによる（Ｒ）
−（−）−５−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］−
３−（（2,2−ジメチル）−１−プロパノイル）オキ
シ）−４−ヒドロキシ−２（5H）−フラノンのジアステ
レオマー塩の¹H NMRにより光学純度を求めた。0.75mlの
CDCl₃中0.015g（0.05ミリモル）の酸と0.01ml（0.1ミリ
モル）の（Ｒ）−メチルベンジルアミンを混合すること
により試料を調製した:¹H NMR（CDCl₃）δ7.46−7.22
（m,26H（過剰のアミン））,5.27（s,1H）,4.02（q,J＝
6.7Hz,3.4H（過剰のアミン））,3.39（br s,11.6H（NH₃
＋過剰のアミン））,1.35（d,J＝6.7Hz,10H（過剰のア
ミン））,1.24（s,9H）。

D.（Ｒ）−（−）−５−［（1,1′−ビフェニル）４−
イル］−2,3−ジヒドロキシ−２（5H）−フラノン： 方法A:実施例3Cで調製したピバロイルテトロン酸（180m
g、0.50ミリモル）及び10mlのAcOH:H₂O（9.8:0.2）を攪
拌しながら混合し、約100℃まで24時間加温した。スタ
ーバーを取り出し、2mlのiPrOHですすぎ、黄色の溶液を
濃縮して油状物を得、これをCHCl₃（2ml）及びヘキサン
（1ml）の混合液から結晶化した。フラスコを徐々に室
温まで及び次に０℃で３時間冷却し、ろ過し、CHCl₃:ヘ
キサン（1:1）で少しずつ洗浄して50mgの光学的に純粋
な２−ヒドロキシテトロン酸を得た。母液を蒸気浴上で
濃縮し、溶液がわずかに混濁するまでヘキサンで希釈し
た。冷却時に更に20mgの生成物を単離して合計70mg（52
％）の標記テトロン酸を得た:m.p.207−210℃（分
解）；α²² _D−154゜（ｃ＝0.13,EtOH）;¹H NMR（DMSO−
d₆）δ7.72−7.65（m,4H）,7.50−7.34（m,5H）,5.76
（s,1H）,3.35（br s,2H）。

方法B:15mlのトルエン及び7mlのCH₂Cl₂中実施例3Cで調
製した178mg（0.50モル）のピバロイルテトロン酸の懸
濁液をN₂雰囲気下乾いたフラスコで−78℃まで冷却し
た。この懸濁液に急速に攪拌しながら1.75ml（1.75ミリ
モル）の1M DIBAL−Ｈを滴下した。30分後、反応液を氷
浴から５分間取り出し、−78℃まで冷却し、10％水性HC
l及び50mlのEt₂Oを加えることにより急冷した。有機層
を１×30mlのH₂Oで洗浄し、２×30mlのNaHCO₃溶液で抽
出した。NaHCO₃層を１×30mlのEt₃Oで洗浄し、10％水性
HClで酸性にし、２×40mlのEt₂Oで抽出した。Et₂O/ヘキ
サン（1:1）は、55mg（41％）の純粋な２−ヒドロキシ
テトロン酸を得た:m.p.194−202℃（分解）；α^１−168
゜（ｃ＝0.31,EtOH）。

（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンによるラセミ
体５−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］−3,4−ジヒ
ドロキシ−２（5H）−フラノンの塩を、12mg（0.05ミリ
モル）のラセミ体２−ヒドロキシテトロン酸を0.8mlのC
DCl₃に希釈することにより調製した。懸濁液を0.01ml
（0.1ミリモル）の（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルア
ミンを加えることにより溶液にした。結晶化直前に試料
の¹H NMRスペクトルを取った。D₂Oを添加すると、２〜
４分以内に試料が結晶化した:¹H−NMR（CDCl₃）δ7.61
−7.18（m,（過剰のアミン））,5.08（s,1H）,5.03（s,
1H）,3.97（q,J＝6.7Hz,（過剰のアミン））,3.84（br
s,（NH₃＋過剰のアミン））,1.33（d,J＝6.7Hz,（過剰
のアミン））。

（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンによる（Ｒ）
−（−）−５−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］−
3,4−ジヒドロキシ−２（5H）−フラノンの塩が、¹H NM
R分析により98％deより大きいことを求めた。試料をラ
セミ体の調製に記載されたように調製した:¹H NMR（CDC
l₃）δ7.58−7.25（m,22H（過剰のアミン））,5.69（br
s,7H（NH₃＋過剰のアミン））,4.98（s,1H）,3.96（q,
J＝6.7Hz,2H（過剰のアミン））,1.34（d,J＝6.7Hz,7H
（過剰のアミン））。

実施例４ A.（4S）−（＋）−エチル２−［β−（1,1′−ビフェ
ニル）４−イル）−α−（（2,2−ジメチル）１−プロ
パノイル）オキシ−β−（（1,1−ジメチル）ジメチル
シリル）オキシ］エタン−２−カルボキシレート−1,3
−ジチアンを、実施例3Aの（Ｒ）−（−）−エナンチオ
マーの合成と同じ手順により調製した。生成したジアス
テレオマーの混合物（8.5:1.5）は分離しなかった。

B.（4S）−（＋）−エチル４−［（1,1′−ビフェニ
ル）４−イル］−３−（（2,2−ジメチル）１−プロパ
ノイル）オキシ−４−（（1,1−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル）オキシ−２−オキソブタノエートを、（4
R）−（−）−エナンチオマーの実施例3Bと同じ手順に
より調製した。

C.（Ｓ）−（＋）−５−［（1,1′−ビフェニル）４−
イル］−３−（（2,2−ジメチル）−１−プロパノイ
ル）オキシ−４−ヒドロキシ−２（5H）−フラノンを、
（Ｒ）−（−）−エナンチオマーの実施例3Cと同じ手順
により調製した。m.p.210−215℃分解；α²² _D＋84.8゜
（ｃ＝0.466,EtOH）。

D.（Ｓ）−（＋）−５−［（1,1′−ビフェニル）４−
イル］−2,3−ジヒドロキシ−２（5H）−フラノンを、
（Ｒ）−（−）−エナンチオマーの実施例3Dと同じ手順
により調製した。m.p.182−187℃分解；α²² _D＋145゜
（ｃ＝0.11,EtOH）。

（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンによる（Ｓ）
−（＋）−５−［（1,1′−ビフェニル）４−イル］−
3,4−ジヒドロキシ−２（5H）−フラノンの塩を、¹H NM
R分析により98％deより大きいことを求めた。ラセミ塩
に対して記載されたように試料を調製した:¹H NMR（CDC
l₃）δ7.54−7.19（m,（過剰のアミン））,5.05（s,1
H）,4.03（q,J＝6.6Hz）,3.28（br s,NH₃＋過剰のアミ
ン）,1.35（d,J＝6.6Hz）。

実施例５ A.（4R）−（−）−エチル２−カルボキシレート−２−
［α−（（2,2−ジメチル）１−プロパノイル）オキシ
−β−（（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オ
キシ−β−フェニル］−1,3−ジチアン： アルゴン下25mlのTHF（Na/ベンゾフェノンから新たに
蒸留）中1.58ml）10.0ミリモル）のエチル1,3−ジチア
ン−２−カルボキシレートの溶液を−78℃まで冷却し
（CO₂/アセトン）、6.7ml（10.0ミリモル）の1.5M LDA
（シクロヘキサン溶液）を攪拌しながら加えた。反応混
合液を10分間ドライアイス浴から取り出し、−78℃まで
冷却し、１時間攪拌した。2.26g（9.0ミリモル）の
（Ｒ）−（−）−１−［（1,1−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル）オキシ］ベンズアルデヒド、6mlのTHF及び
1.25ml（10ミリモル）の塩化ピバロイルからなる溶液を
攪拌しながら滴下し、−78℃で２時間及び室温で１時間
攪拌を続けた。反応混合液を200mlのEt₂Oで希釈し、20m
lのH₂Oで１回、20mlの５％水性HClで２回、20mlのH₂Oで
１回及び20mlの食塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥
（Na₂SO₄）し、濃縮した。EtOAc:ヘキサン（0.5:9.5）
を用いてシリカゲル（70〜230メッシュ）によりクロマ
トグラフィー処理し蒸留（0.3mmHg、110℃）して過剰の
エチル1,3−ジチアン−２−カルボキシレートを除去し
て3g（63％）の標記ジチアンをジアステレオマーの8.3:
1.7混合物（δ5.92（大きい方）及び5.67（小さい方）
におけるベンジルプロトンの積分）として得た。純粋な
主要ジアステレオマーの分析用試料をクロマトグラフィ
ーで単離した:IR（NaClプレート）2960,2929,2904,172
9,1279,1250,1215,1140,1113,1093,1057,1030,847,838c
m^-1;主要異性体の¹H NMR（CDCl₃）δ7.35−7.18（m,5
H）,5.92（d,J＝7.7Hz,1H）,5.11（d,J＝7.7Hz,1H）,4.
22−4.08（m,2H（−OCH₂CH₃））,3.33（ddd,J＝3.5,10.
5,14.0Hz,1H）,3.09（ddd,J＝3.2,10.8,14.0Hz,1H）,2.
86−2.71（m,2H）,2.10−1.86（m,2H）,1.32（t,J＝7.1
Hz,3H）,0.96（s,9H）,0.73（s,9H）,0.06（s,3H），−
0.24（s,3H）。C₂₆H₄₂O₅SiS₂の分析；計算値:C,59.29;
H,8.04,実測値:C,59.01;H,7.28。

B.（4R）−（−）−エチル４−ベンゼン−３−（（2,2
−ジメチル）１−プロパノイル）オキシ）−４−（（1,
1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ−２−オ
キソブタノエート： 20mlのアセトニトリル：水（8:2）中0.54g（4.0ミリ
モル）のＮ−クロロスクシンイミド及び0.77g（4.5ミリ
モル）の硝酸銀（AgNO₃）の溶液に、2mlのアセトン中実
施例5Aで調製された0.53g（1.0ミリモル）のピバロイル
ジチアンジアステレオマーの溶液を加えた。反応混合液
を室温で25分間攪拌し、１分間隔で次のものを加えるこ
とにより急冷した:1mlのNa₂SO₃飽和溶液;1.0mlのNa₂SO₃
飽和溶液;1.0mlの食塩水及び70mlのCH₂Cl₂:ヘキサン
（1:1）。有機層を分離し、15mlの食塩水で１回洗浄
し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮した（注、溶媒を全てクロ
マトグラフィー前に除去するか又は過剰のスクシンイミ
ドが化合物で溶離することは不可欠である）。粗生成物
をEtOAc:ヘキサン（1:9）で希釈し、溶離液としてEtOA
c:ヘキサン（9.5:0.5）を用いてシリカゲルでろ過して
0.30g（70％）の標記α−ケトエステルを無色の油状物
の形でジアステレオマーの8.3:1.7混合物（δ5.72（小
さい方）及び5.65（大きい方）におけるベンジルプロト
ンの積分（¹H NMR））として得た:IR（NaClプレート）2
960,2931,2860,1736,1271,1259,1153,838cm^-1;混合物の
¹H−NMR（CDCl₃）δ7.41−7.25（m,6H（大きい方及び小
さい方））,5.71（d,J＝5.4Hz,0.2H（小さい方））,5.6
6（d,J＝8.0Hz,1H（大きい方））,5.23（d,J＝5.4Hz,0.
2H（小さい方））,4.98（d,J＝8.0Hz,1H（大きい
方））,4.28（q,J＝7.2Hz,2H（大きい方））,4.14（q,J
＝7.2Hz,0.4H（小さい方））,134（t,J＝7.2Hz,3H）,1.
24（t,J＝7.2Hz,0.6H（小さい方））,1.16（s,1.8H（小
さい方））,1.05（s,9H（大きい方））,0.84（s,1.8H
（小さい方））,0.78（s,9H（大きい方））,0.02（s,0.
6H（小さい方））,0.01（s,3H（大きい方）），−0.02
（s,0.6H（小さい方）），−0.04（s,3H（大きい
方））;C₂₃H₃₆O₆Siの分析：計算値;C,63.27;H,8.31:実
測値;C,62.90;H,7.60。

C.（Ｒ）−（−）−５−ベンゼン−３−（（2,2−ジメ
チル）−１−プロパノイル）オキシ−４−ヒドロキシ−
２（5H）−フラノン 実施例5Bで調製した（4R）−（−）−α−ケトエステ
ル（0.28g;0.64ミリモル）を20mlのTHFに溶解し、THF中
0.7ml（0.7ミリモル）の1.0Mフッ化テトラブチルアンモ
ニウム溶液を攪拌しながら滴下した。この反応溶液は黄
色に変わり、10分後に5mlの10％水性HCl及び75mlのEt₂O
を加えた。Et₂O層を分離し、10mlの５％HCl水溶液で１
回、10mlのH₂Oで２回及び10mlの食塩水で１回洗浄し、
乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮して170mg（95％）の
標記テトロン酸を得た。分析用試料をCHCl₃及びヘキサ
ンから再結晶した:m.p.135−138℃；α²² _D−80.4゜（ｃ
＝0.734,EtOH）;IR（KBr,ペレット）3037,2989,2976,29
37,2875,2717,1762,1761,1481,1456,1367,1340,1290,12
65,1128,1018,771cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ7.42−7.39
（m,5H）,5.69（s,1H）,1.35（s,9H）:C₁₅H₁₆O₅の分
析：計算値;C,65.21;H,5.84:実測値:C,64.76;H,5.62。

D.（Ｒ）−（−）−3,4−ジヒドロキシ−５−フェニル
−２（5H）−フラノン： 実施例5Cのピバロイルテトロン酸（0.17g、0.62ミリ
モル）及び10mlのAcOH:H₂O（9.8:0.2）を攪拌しながら
混合し、約100℃まで24時間加温した。スターバーを取
り出し、2mlのiPrOHですすぎ、黄色溶液を濃縮して油状
物が得、蒸気浴上で温め2mlのCHCl₃及び1mlのヘキサン
を加えることにより結晶化した。フラスコを徐々に室温
まで及び次に０℃で３時間冷却した。結晶性固形物をろ
過し、CHCl₃:ヘキサン（1:1）で少しずつ洗浄して50mg
の光学的に純粋な２−ヒドロキシテトロン酸を得た。母
液を蒸気浴上で濃縮し、溶液がわずかに混濁するまでヘ
キサンで希釈した。冷却時に更に15mgの生成物を単離し
て合計65mg（55％）のテトロン酸を得た:m.p.164−170
℃（分解）；文献値ラセミ体155℃；α²² _D−140゜（ｃ
＝0.546,EtOH）。

（±）−3,4−ジヒドロキシ−５−フェニル−２（5
H）−フラノンの（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミ
ン塩を、12mg（0.05ミリモル）のラセミ体２−ヒドロキ
シテトロン酸を0.8mlのCDCl₃に溶解することにより調製
した。0.01ml（0.1ミリモル）の（Ｒ）−（＋）−メチ
ルベンジルアミンを加えることにより最初の懸濁液を溶
液にした。結晶化直前に試料の¹H NMRスペクトルを取っ
た。D₂Oを添加後にジアステレオマーベンジルプロトン
の分離が最もよく見られたが、D₂Oは結晶化を開始する:
¹H−NMR（CDCl₃）δ7.37−7.19（m,24H）ジアステレオ
マー混合物＋過剰のアミン））,4.99（s,1H（ジアステ
レオマー））,4.96（s,1H（ジアステレオマー））,4.77
（br s,7H（RNH₃＋過剰のアミン））,3.70（q,J＝6.7H
z,3H（ジアステレオマー混合物＋過剰のアミン）,1.18
（d,J＝6.7Hz,8H（ジアステレオマー混合物＋過剰のア
ミン））。

（Ｒ）−（−）−3,4−ジヒドロキシ−５−フェニル
−２（5H）−フラノンの（Ｒ）−（＋）−メチルベンジ
ルアミン塩は、¹H NMR分析により98％deより大きかっ
た。実施例5Dの（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシテトロ
ン酸（12mg;0.05ミリモル）を、0.01ml（0.1ミリモル）
の（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンを含む0.8ml
のCDCl₃に溶解した;¹H NMR（CDCl₃）δ7.32−7.18（m,1
6H）,6.04（br s,6H（RNH₃＋過剰のアミン））,4.88
（s,1H）,3.84（q,J＝6.7Hz,2H（過剰のアミン））,1.2
6（d,J＝6.7Hz,6H（過剰のアミン））。

実施例６ A.（4S）−（＋）−エチル２−カルボキシレート−２−
［α−（（2,2−ジメチル）１−プロパノイル）オキシ
−β−（（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オ
キシ−β−ウェニル］−1,3−ジチアンを、（Ｒ）−
（−）−エナンチオマーの合成の実施例5Aと同じ手順で
調製した。生成したジアステレオマーの混合物（8.3:1.
7）は分離しなかった。

B.（4S）−（＋）−エチル４−ベンゼン−３−（（2,2
−ジメチル）１−プロパノイル）オキシ）−４−（（1,
1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ−２−オ
キソブタノエートを、（4R）−（−）−エナンチオマー
の実施例5Bと同じ手順で調製した。

C.（Ｓ）−（＋）−５−ベンゼン−３−（（2,2−ジメ
チル）１−プロパノイル）オキシ）−４−ヒドロキシ−
２（5H）−フラノンを、実施例5Cの（Ｒ）−（−）−エ
ナンチオマーと同じ手順で調製した。:m.p.136−139
℃；α²² _D＋81.9゜（ｃ＝0.804,EtOH）。

D.（Ｓ）−（＋）−3,4−ジヒドロキシ−５−フェニル
−２−（5H）−フラノンを、Ｒ−エナンチオマーの調製
の実施例5Cと同じ手順で調製した:m.p.165−170℃分
解；文献値²⁹142−143℃；α²² _Na589＋135゜（ｃ＝0.51
2,EtOH）文献値α²² _D＋109.4゜（ｃ＝0.80,EtOH）。²⁹ （Ｓ）−（＋）−3,4−ジヒドロキシ−５−フェニル
−２（5H）−フラノンの（Ｒ）−（＋）−メチルベンジ
ルアミン塩は、¹H NMR分析により98％deより大きかっ
た。（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシテトロン酸（12m
g;0.05ミリモル）を0.8mlのCDCl₃及び0.02ml（0.2ミリ
モル）の（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンに溶解
した。¹H NMR（CDCL₃）δ7.30−7.17（m,14H（過剰のア
ミン））,6.40（br s,6H（NH₃＋過剰のアミン））,4.98
（s,1H）,3.72（q,J＝6.7Hz,1.6H（過剰のアミン））,
1.22（d,J＝6.7Hz,5H（過剰のアミン））。

実施例７ A.2β（Ｒ）−２−カルボメトキシ−２−［β−［（1,1
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ−α−（2,
2−ジメチル−１−プロパノイルオキシ）−β−（４−
イソブチルフェニル）］−1,3−ジチアン N₂下で火炎
乾燥し−78℃における30mlの無水THF及び2.1g（11.5ミ
リモル）のメチル1,3−ジチアン−２−カルボキシレー
トを含む100mlの３つ口丸底フラスコに、7.7mlの1.5M L
DAを加えた。反応混合液を45分間攪拌し、5mlのTHF中3.
2g（10.4ミリモル）の（Ｒ）−（−）−２−［（1,1−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ−２−（４−
イソブチル）フェニルアセトアルデヒド及び1.4ml（11.
5ミリモル）の塩化ピバロイルの溶液を加えた。攪拌を
２時間続け、次に25mlの５％HCl溶液を加えた。混合液
を２×75mlのエーテルで抽出した。合わせたエーテル層
を25mlの５％HCl、25mlのH₂O及び食塩水で洗浄し、MgSO
₄で乾燥し、濃縮した。EtOAc/ヘキサン（0.6:9.4）を用
いてシリカゲルで精製し、次にKugelrohr蒸留（100℃、
0.3mmHg）し、過剰のメチル1,3−ジチアン−２−カルボ
キシレートを除去して、3.5g（59.2％）の標的ブタノエ
ートをジアステレオマーの（1/3）混合物を得た:¹H NMR
（CDCl₃）δ（主要ジアステレオマー）7.25−7.00（m,4
H）,5,92（d,J＝8.1Hz,1H）,5.02（d,J＝8.1Hz,1H）,3.
75（s,3H）,3.2−2.3（m,6H）,2.1−1.7（m,3H）,0.96
（s,9H）,0.84−0.76（m,6H）,0.71（s,9H）,0.03（s,3
H），−0.23（s,3H）。

B.メチル（4R）−４−［（1,1−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ−３−（2,2−ジメチル）−１−プ
ロパノイルオキシ−４−（４−イソブチルフェニル）−
２−オンブタノエート 120mlのCH₃CN/H₂O（8/2）中4.7
g（27.5ミリモル）のAgNO₃及び3.3g（24.6ミリモル）の
NCSの急速攪拌懸濁液に、3.5g（6.1ミリモル）の２β
（Ｒ）−２−カルボメトキシ−２−［β−［（1,1−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ−α−（2,2−
ジメチル−１−プロパノイルオキシ）−β−（４−イソ
ブチルフェニル）］−1,3−ジチアンを加えた。白色沈
殿が直ちに生成し、反応混合液を35分間攪拌した。１分
の間隔で2mlのNaHCO₃飽和溶液、2mlのNa₂CO₃飽和溶液、
2mlの食塩水及び120mlのCH₂Cl₂/ヘキサン（1/1）を順次
加えることにより反応液を急冷した。水層を分離し、有
機層を25mlの食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、固形物
まで濃縮した。固形物を希釈し、10mlのEtOAc/ヘキサン
（2/8）で希釈及び摩砕し、溶離液としてEtOAc/ヘキサ
ン（9.5/0.5）を用いてシリカゲルパッドでろ過して2.9
3g（99％）のブタノエート（無色の油状物）をジアステ
レオマーの（3/1）混合物として得た:¹H NMR（CDCl₃）
δ（主要ジアステレオマー）7.31−7.10（m,4H）,5.65
（d,8.2Hz,1H）,4.95（d,8.2Hz,1H）,3.86（s,3H）,2.4
6（d,7.5Hz,2H）,1.84（七重線,J＝6.7Hz,1H）,1.06
（s,9H）,0.86（d,J＝4.8Hz,6H）,0.79（s,9H），−0.0
5（s,3H），−0.26（s,3H）。

C.（Ｒ）−（−）−３−（2,2−ジメチル）−１−プロ
パノイルオキシ−５−（４−イソブチル）フェニル−４
−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン 50mlのTHF中465ml
（0.9ミリモル）のメチル４（Ｒ）−４−［（1,1−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ−３−（1,1−ジ
メチル）プロパノイルオキシ−４−（４−イソブチルフ
ェニル）−２−オンブタノエートに、1.0ml（1.0ミリモ
ル）の1M TBAFを３〜５分かけて加えた。無色の溶液が
直ちに黄色に変わり、15mlの５％HCl及び50mlのエーテ
ルを加えることにより反応液を急冷した。有機層を分離
し、10mlのH₂O、5mlの食塩水で洗浄し、乾燥MgSO₄し、
濃縮した。粗テトロン酸を50mlのエーテル／ヘキサン
（1/1）に溶解し、５×10mlのNaHCO₃飽和溶液で抽出し
た。重炭酸塩抽出液を集め、15mlのエーテル／ヘキサン
（1/1）で洗浄し、pH1まで酸性にし、２×30mlのエーテ
ルで抽出した。エーテル抽出液を合わせ、10mlのH₂O、1
0mlの食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮して140mg
（47％）のわずかに黄色の固形物を得た:¹H NMR（CDC
l₃）δ7.3−7.1（m,4H）,5.65（s,1H）,2.56（d,J＝7.6
Hz,2H）,1.85（七重線,J＝6.8Hz,1H）,1.28（s,9H）,0.
85（d,J＝6.8Hz,6H）。

D.（Ｒ）−（−）−3,4−ジヒドロキシ−５−（４−イ
ソブチル）フェニル−２（5H）−フラノン −60℃で20
mlのTHFに溶解した200mg（0.6ミリモル）の（Ｒ）−
（−）−３−（2,2−ジメチル）−１−プロパノイルオ
キシ−５−（４−イソブチル）フェニル−４−ヒドロキ
シ−２（5H）−フラノンを含むアルゴン下で火炎乾燥し
たフラスコに0.4ml（0.6ミリモル）の1.5M LDAを加え
た。黄色−橙色溶液を５分間攪拌した後、0.72ml（0.72
ミリモル）の1.0M DIBALを徐々に加えた。反応液を２時
間攪拌し、10mlの５％HCl溶液及び30mlのエーテルを加
えることにより急冷した。有機層を10mlの５％HCl溶
液、10mlのH₂Oで洗浄し、３×20mlのNaHCO₃飽和溶液で
抽出した。重炭酸塩抽出液を10mlのエーテルで洗浄し、
pH1まで酸性にし、２×30mlのエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を合わせ、10mlのH₂O、10mlの食塩水で洗
浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮して白色固体物質を得た。
エーテル及びヘキサンから再結晶して110mgの白色粉末
を得た:¹H NMR（アセトン−d₆）δ7.30−7.20（m,4H）,
5.64（s,1H）,2.50（d,J＝7.1Hz,2H）,1.87（七重線,J
＝6.8Hz,1H）,0.89（d,J＝6.6Hz,6H）;C₁₄H₁₆O₄＋1/2H₂
Oの分析：計算値;C,65,39;H,6.66:実測値:C,65,45;H,6.
88。

（Ｒ）−メチルベンジルアミンジアステレオマー塩の
CDCl₃中で¹H NMR分析により光学純度を求めた。ラセミ
体3,4−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチル）フェニ
ル−２（5H）−フラノンの（Ｒ）−メチルベンジルアミ
ン塩の¹H NMR分析。１滴（ガラスピペットから）の
（Ｒ）−メチルベンジルアミンを12mgのラセミ体3,4−
ジヒドロキシ−５−（４−イソブチル）フェニル−２
（5H）−フラノンに加えた。黄色混合液を0.75mgのCDCl
₃に溶解し、塩が溶液から沈殿する傾向があるので直ち
に¹H NMR（CDCl₃）δ7.37−7.06［m,30H（過剰のアミ
ン）］,5.01（s,1H）,4.99（s,1H）,3.93［q,J＝6.6Hz,
4H（過剰のアミン）］,2.42（d,J＝6.9Hz,4H）,1.82−
1.75（m,2H）,1.30［d,J＝6.7Hz,16H（過剰のアミ
ン）］,0.86−0.81（m,12H）。

（Ｒ）−3,4−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチ
ル）フェニル−２（5H）−フラノンの（Ｒ）−メチルベ
ンジルアミン塩の¹H NMR分析 １滴（ガラスピペットか
ら）の（Ｒ）−メチルベンジルアミンを12mgの（Ｒ）−
3,4−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチル）フェニル
−２（5H）−フラノンに加えた。黄色混合液を0.75mgの
CDCl₃に溶解し、塩が溶液から沈殿する傾向があるので
直ちに¹H NMRを記録した:¹H NMR（CDCl₃）δ7.35−7.06
［m,30H（過剰のアミン）］,4.84（s,1H）,3.95（q,J＝
6.7Hz,4H（過剰のアミン）］,2.41（d,J＝7.1Hz,2H）,
1.79（七重線 Ｊ＝6.7Hz,1H）,1.32［d,J＝6.7Hz,12H
（過剰のアミン）］,0.84（dd,J＝3.1Hz,6.6Hz,6H）。

実施例８ A.2β（Ｓ）−２−カルボメトキシ−２−［β−［（1,1
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ−α−（2,
2−ジメチル−１−プロパノイルオキシ−β−（４−イ
ソブチルフェニル）］−1,3−ジチアンを、２β（Ｒ）
−２−カルボメトキシ２−［β−［（1,1−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ−α−（2,2−ジメチル
−１−プロパノイルオキシ）−β−（４−イソブチルフ
ェニル）］−1,3−ジチアンの合成の実施例7Aと同様の
方法で調製した。

B.メチル４（Ｓ）−４−［（1,1−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ−３−（2,2−ジメチル）−１−
プロパノイルオキシ−４−（４−イソブチルフェニル）
−２−オンブタノエートを、メチル４（Ｒ）−４−
［（1,1−（ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ
−３−（2,2−ジメチル）−１−プロパノイルオキシ−
４−（４−イソブチルフェニル）−２−オンブタノエー
トの合成の実施例7Aに記載されたように調製した。

C.（Ｓ）−（＋）−３−（（2,2−ジメチル）−１−プ
ロパノイルオキシ−５−（４−イソブチル）フェニル−
４−ヒドロキシ−２（5H）−フラノンを、メチル４
（Ｓ）−４−［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ−３−（1,1−ジメチル）プロパノイルオキ
シ−４−（４−イソブチルフェニル）−２−オンブタノ
エートで出発して（Ｒ）−（−）−３−（2,2−ジメチ
ル）−１−プロパノイルオキシ−５−（４−イソブチ
ル）フェニル−４−ヒドロキシ−２（5H）−フラノンの
実施例7Cに記載されたように調製した。

D.（Ｓ）−（＋）−3,4−ジヒドロキシ−５−（４−イ
ソブチル）フェニル−２（5H）−フラノンを、（Ｒ）−
（−）−3,4−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチル）
フェニル−２（5H）−フラノンの実施例7Dに記載された
ように調製した。

（Ｓ）−3,4−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチル）
フェニル−２（5H）−フラノンの（Ｒ）−メチルベンジ
ルアミン塩の¹H NMR分析 １滴（ガラスピペットから）
の（Ｒ）−メチルベンジルアミンを12mgの（Ｓ）−3,4
−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチル）フェニル−２
（5H）−フラノンに加えた。黄色混合液を0.75mlのCDCl
₃に溶解し、塩が溶液から沈殿する傾向があるので直ち
に¹H NMRを記録した:¹H NMR（CDCl₃）δ7.30−7.05［m,
12H（過剰のアミン）］,5.02（s,1H）,3.72［ｓ（幅広
い）,1H（過剰のアミン）］,2.39（d,J＝7.1Hz,2H）,1.
79（七重線Ｊ＝6.6Hz,1H）,1.22［d,J＝6.2Hz,4H（過剰
のアミン）］,0.83（dd,J＝1.2Hz,6.6Hz,6H）。

フロントページの続き (72)発明者 ウィティアック ドナルド ティー アメリカ合衆国 ウィスコンシン州 53711 マディソン ボスハード ドラ イヴ 3046 (56)参考文献 米国特許5095126（ＵＳ，Ａ) 米国特許5071872（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/62 C07B 53/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式I a又はI bを有する光学的に純粋な
   化合物の調製方法であって、 （ａ）下記式IIを有する光学的に純粋なアルデヒド又は
   その対応する異性体 （式中、Prはｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロ
   ピラニル、チオメチル及びメトキシメチルからなる群よ
   り選ばれたヒドロキシ保護基であり、Ｚは置換又は無置
   換アリール基である。） とアルキル1,3−ジチアン−２−カルボキシレートのア
   ニオンとを反応させ、次に中間体アルコキシドアニオン
   をピバロイルハロゲン化物で捕捉して下記式を有する保
   護エステル又はその対応する異性体を得る工程、 （式中、Ｚ及びPrは上で定義した通りであり、alkは低
   級アルキル基である。） （ｂ）式IIIの保護エステルを酸化加水分解して下記式I
   Vを有するα−ケトエステル又はその対応する異性体を
   得る工程、 （式中、Ｚ、Pr及びalkは上で定義した通りであ
   る。）； （ｃ）式IVのエステルを接触環化して下記式Ｖを有する
   ２−ピバロイルオキシテトロン酸誘導体又はその対応す
   る異性体を得る工程、 （式中、Ｚ及びPrは上で定義した通りである。）；及び （ｄ）ピバロイルエステル基を加水分解又は水素化物還
   元によって除去して式I a或いはI bの所望の光学的に純
   粋な４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸を得る工
   程： を含む方法。
2. 【請求項２】工程（ａ）で用いられる保護基がｔ−ブチ
   ルジメチルシリルである請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】工程（ａ）で用いられるアルキル1,3−ジ
   チアン−２−カルボキシレートがエチル又はメチル1,3
   −ジチアン−２−カルボキシレートである請求項１記載
   の方法。
4. 【請求項４】工程（ｂ）の酸化加水分解がＮ−クロロス
   クシンイミド及び硝酸銀を用いて行われる請求項１記載
   の方法。
5. 【請求項５】工程（ｃ）の環化がフッ化テトラブチルア
   ンモニウムで誘導される請求項１記載の方法。
6. 【請求項６】工程（ｄ）の加水分解が酢酸で達成される
   請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】ピバロレート開裂がDIBAL−Ｈを用いる選
   択的水素化物還元によって達成される請求項１記載の方
   法。
8. 【請求項８】調製された光学的に純粋な生成物が（Ｓ）
   −（＋）−５−ｐ−クロロフェニル）−3,4−ジヒドロ
   キシ−２（5H）−フラノンである請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】調製された光学的に純粋な生成物が（Ｓ）
   −（＋）−５−［（1,1′）ビフェニル）−４−イル］
   −3,4−ジヒドロキシ−２（5H）−フラノンである請求
   項１記載の方法。