DE69127396T2 - Verfahren zur Herstellung von Dihydrofuranonderivaten - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifif ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung eines Dihydrofuranonderivats der Formel (III):
- worin R¹ und R³, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Niederalkyl bedeuten, und R² Wasserstoff oder Niederalkyl ist, welches als Zwischenverbindung für die Synthese von Pilocarpin und Analogen hiervon nützlich ist. Pilocarpin ist zur Behandlung von Glaukomen nützlich.
- Die vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung eines Dihydrofuranonderivats der Formel (III) vor, wie oben definiert, welches das Umsetzen eines Dihydrofuranonderivats der Formel (I):
- worin R¹ wie oben definiert ist, mit einem Malonsäurederivat der Formel (II):
- worin R² und R³ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids und/ oder eines Alkalimetallhydroxids umfaßt.
- Hinsichtlich des Dihydrofüranonderivats der Formel (I) und des Malonsäurederivats der Formel (II), welche als Ausgangsmaterialien in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und des Produkts Dihydrofüranonderivat der Formel (III) wurden jene Verbindungen, worin R¹ Ethyl ist, R² Methyl bedeutet und R³ t-Butyl ist, in Tetrahedron 28 (1972), 967, offenbart. In dieser Literaturstelle wurde ein Verfahren zur Herstellung eines Dihydrofüranonderivats der Formel (III) durch das Umsetzen eines Dihydrofuranonderivats (I) mit einem Malonsäurederivats (II) in Gegenwart von Natriumhydrid beschrieben.
- Jedoch weist ein solches Verfahren Probleme auf und ist wegen der Entflammbarkeit des verwendeten Natriumhydrids und der Möglichkeit einer Explosion von Wasserstoffgas, welches während der Umsetzung erzeugt wird, industriell ungeeignet.
- Die vorliegende Erfindung sieht ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung des Dihydrofiiranonderivats der Formel (III) durch das Umsetzen eines Dihydrofuranonderivats (I) mit einem Malonsäurederivat (II) in hoher Ausbeute und ohne Explosions- oder Entzündungsgefahr vor.
- Die Erfinder stellten überraschenderweise fest, daß das Dihydrofuranonderivat der Formel (III) ohne Entzündungs- oder Explosionsgefahr unter Verwendung eines Metallalkoxids und/oder eines Metallhydroxids anstelle des in dem zuvor erwähnten fruheren Verfahren verwendeten Natriumhydrids erhalten werden kann.
- Die in dem vorliegenden Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen Dihydrofuranonderivat (I) und Malonsäurederivat (II) können in einer mit der vorstehend erwähnten Literaturstelle vergleichbaren Weise hergestellt werden.
- Der Begriff "Niederalkyl" in den Definitionen von R¹, R² und R³ umfaßt geradkettige und verzweigte Alkyle, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl und t-Butyl. Der Substituent R² stellt zusätzlich zum Niederalkyl ein Wasserstoffatom dar.
- Das vorliegende Verfahren kann üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, zum Beispiel Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Diethoxyethan und 1,2-Dimethoxyethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; und Amide, wie Formamid, Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon, ausgeführt werden. Tetrahydrofuran, Toluol und Dimethylformamid werden bevorzugt.
- Beispiele von Alkalimetallalkoxiden sind Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natrium-t-butoxid und Kalium-t-butoxid. Natriumethoxid, Natrium-t-butoxid und Kalium- t-butoxid werden bevorzugt. Als Alkalimetallhydroxid können Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid erwähnt werden. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid werden bevorzugt. Die vorstehend erwähnten Verbindungen können allein oder in Kombinationen hiervon verwendet werden. Diese Verbindungen können wegen ihrer Nichtbrennbarkeit sicher verwendet werden.
- Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung wird das Malonsäurederivat (II) im allgemeinen in einer Menge von 0,1-5 Mol und vorzugsweise 0,5-1,2 Mol pro Mol des Dihydrofuranonausgangsderivats (I) verwendet, und das Alkalimetallalkoxid und/oder Alkalimetallhydroxid wird im allgemeinen in einer Menge von 0,1-5 Mol und vorzugsweise 0,5-1,2 Mol pro Mol des Dihydrofuranonausgangsderivats (I) verwendet. Die Menge an verwendetem Lösungsmittel entspricht üblicherweise dem 2- bis 100-fachen und vorzugsweise dem 5- bis 30-fachen Gewicht des Dihydroffiranonausgangsderivats (I).
- Die Umsetzung wird im allgemeinen bei -30ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei 3ºC bis 80ºC, während 1 Minute bis 10 Stunden, vorzugsweise während 10 Minuten bis 5 Stunden, durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf herkömmliche Weise aufgearbeitet, wobei das gewunschte Dihydrofuranonderivat (III) erhalten wird.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiterhin veranschaulicht.
- 1,41 g (0,015 Mol) Natrium-t-butoxid und 10 ml Toluol wurden in einen Reaktor eingefüllt, welcher mit einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet war, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten unter N&sub2;-Gas gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 4,00 g (0,015 Mol) Di-t-butylacetamidomalonat in 30 ml Toluol bei Raumtemperatur zugetropfi, gefolgt von Erwärmen bei 60ºC während 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gekühlt und eine Lösung der Verbindung (I) (R¹ ist Ethyl, hergestellt aus 2,52 g (0,015 Mol) (+)-Homopilopsäure entsprechend dem in Tetrahedron 28 (1972), 967, beschriebenen Verfahren) in 10 ml Toluol wurde zugegeben, während die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch während einer weiteren Stunde gerührt.
- Zu der auf diese Weise erhaltenen Mischung wurden 20 ml Eiswasser zugegeben und die Toluolschicht wurde entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit 30 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, welches mit Isopropylalkohol auf ein Volumen von 100 ml verdünnt wurde. Ein 5 ml-Aliquot dieser Lösung wurde mit Isopropylalkohol auf ein Volumen von 25 mi verdünnt. Diese Lösung wurde mittels einer HPLC-Säule (Säule: R-SIL-5-06 5-5 60A, YMC; Eluent: n-Hexan/Isopropylalkohol (9:1); interner Standard: 1-Acetylaminoadamantan) analysiert. Die Ausbeute des gewünschten Dihydrofuranonderivats betrug 70%. Der Rest des Reaktionsgemisches wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: n-Hexan/Aceton (3:1)) gereinigt, und der so erhaltene Feststoff wurde aus n-Hexan/Aceton (3:1) umkristallisiert, wobei 3,77 g (Ausbeute 60%) des Dihydrofüranonderivats (III), worin R¹ Ethyl ist, R² Methyl bedeutet und R³ t-Butyl ist, in Form weißer Kristalle erhalten wurden. Die ¹H-NMR- und Massenspektren (Molekülionenpeak bei 428 nm) der Kristalle waren mit denjenigen der authentischen Probe identisch.
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von (±)-Homopilopsäure anstelle von (+)-Homopilopsäure befolgt.
- Ausbeute: 70% (HPLC).
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 0,652 g (0,015 Mol) Natriumhydroxid in 2 ml H&sub2;O als Base und einer Lösung von Di-t-butylacetannidomalonat in Toluol, welche zuvor durch azeotrope Destillation dehydriert worden war, befolgt.
- Ausbeute: 49% (HPLC).
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Dioxan anstelle von Toluol befolgt.
- Ausbeute: 51% (HPLC).
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Dimethylformamid anstelle von Toluol befolgt.
- Ausbeute: 34% (HPLC).
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,06 g Natriumethoxid anstelle von Natrium-t-butoxid befolgt.
- Ausbeute: 42% (HPLC).
- Das Veffahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,06 g Natriumethoxid anstelle von Natrium-t-butoxid und trockenem THF anstelle von Toluol befolgt.
- Ausbeute: 62% (HPLC).
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde befolgt, außer daß 1,06 g Natriumethoxid anstelle von Natrium-t-butoxid verwendet wurden und das Erwärmen nach der Zugabe der Lösung von Di-t-butylacetamidomalonat in Toluol bei 90ºC anstelle von 60ºC ausgeführt wurde.
- Ausbeute: 32% (HPLC).
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,06 g Natriumethoxid anstelle von Natrium-t-butoxid und auch unter Verwendung einer Lösung von 4,00 g (0,015 Mol) Di-t-butylacetamidomalonat in 90 ml Toluol befolgt.
- Ausbeute: 18% (HPLC).
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,06 g Natriumethoxid anstelle von Natrium-t-butoxid und auch unter Verwendung einer Lösung von 4,00 g (0,015 Mol) Di-t-butylacetamidomalonat in 20 ml Toluol befolgt.
- Ausbeute: 32% (HPLC).
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,74 g Kalium- t-butoxid anstelle von Natrium-t-butoxid befolgt.
- Ausbeute: 49% (HPLC).
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines Dihydrofuranonderivats der Formel (III):
worin R¹ und R³, welche gleich oder verschieden sein können,Jeweils Niederalkyl
bedeuten, und R² Wasserstoff oder Nie deralkyl ist, umfassend das Umsetzen
eines Dihydrofuranonderivats der Formel (I):
worin R¹ wie oben definiert ist, mit einem Malonsäurederivat der Formel (II):
worin R² und R³ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Mkalimetallalkoxids
und/oder eines Alkalimetallhydroxids.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis von (II) zu (I) 0,5 bis
1,2:1 beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Menge an Alkalimetallalkoxid
und/oder -hydroxid 0,5 bis 1,2 Mol pro Mol an (I) beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Reaktionstemperatur 3 bis
80ºC beträgt.
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