HU205096B - Process for producing dihydrofuranone derivatives - Google Patents

Process for producing dihydrofuranone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU205096B
HU205096B HU911528A HU152891A HU205096B HU 205096 B HU205096 B HU 205096B HU 911528 A HU911528 A HU 911528A HU 152891 A HU152891 A HU 152891A HU 205096 B HU205096 B HU 205096B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dihydrofuranone
tert
sodium
derivative
Prior art date
Application number
HU911528A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57757A (en
HU911528D0 (en
Inventor
Junichi Imuta
Aiichiro Ori
Noriaki Kihara
Original Assignee
Mitsui Petrochemical Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Petrochemical Ind filed Critical Mitsui Petrochemical Ind
Publication of HU911528D0 publication Critical patent/HU911528D0/hu
Publication of HUT57757A publication Critical patent/HUT57757A/hu
Publication of HU205096B publication Critical patent/HU205096B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya iparilag előnyös eljárás a (IH) általános képletű dihidrofuranon-származékok a képletben R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-csoport és
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport előállítására, amelyek a pilokarpin és analógjai szintézisében köztitermékként használhatók. A pilokaipin glaukoma kezelésére használható.
A találmány értelmében a (H) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű dihidrofuranon-származékot - a képletben R1 jelentése a fent megadott egy (Π) általános képletű malonsav-származékkal - a képletben
R2 és R3 jelentése a fent megadott reagáltatunk, egy bizonyos bázis jelenlétében.
Akiindulási anyagként használt (I) általános képletű dihidrofuranon-származékok, (Π) általános képletű malonsav-származékok és a termékként keletkező (III) általános képletű dihidrofuranon-származékok közül azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése terc-butil-csoport, a Tetrahedron 28,967 (1972) irodalmi helyről ismertek. Ugyanitt ismertetik a (IH) általános képletű dihidrofuranon-származékok előállítását is, egy (D általános képletű dihidrofuranon-származék és egy (Π) általános képletű malonsav-származék reagáltatásával, nátrium-hidrid jelenlétében.
Azonban a fenti eljárás problematikus és iparilag előnytelen, az alkalmazott nátrium-hidrid tűzveszélyessége, valamint a reakció során keletkező hidrogéngáz okozta robbanásveszély miatt.
Célunk olyan iparilag előnyös eljárás kidolgozása volt a (Hl) általános képletű dihidrofuranon-származékok előállítására, (Π) általános képletű dihidrofuranonszármazékok és (ΙΠ) általános képletű malonsav-származékok reagáltatásával, amelyben a kívánt termék nagy hozammal állítható elő, tűz- és robbanásveszély nélkül.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a (Hl) általános képletű dihidrofuranon-származékok tűz- és robbanásveszély nélkül előállíthatok, ha az ismert eljárásban alkalmazott nátrium-hidrid helyett fém-alkoxidot és/vagy fém-hidroxidot használunk.
A találmány értelmében a (III) általános képletű dihidrofuranon-származékokat - a képletben Rl és R3 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű dihidrofuranon-származékot - a képletben R1 jelentése a fent megadott egy (Π) általános képletű malonsav-származékkal - a képletben
R2 és R3 jelentése a fent megadott reagáltatunk, alkálifém-alkoxid és/vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében.
A kiindulási anyagként használt (I) általános képletű dihidrofuranon-származékokat és (Π) általános képletű malonsav-származékokat a fent említett irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg eljárással állíthatjuk elő.
Az R1, R2 és R3 jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoport alatt 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot, és hasonló csoportokat értünk. Az R2 szubsztituens jelentése rövidszénláncú alkilcsoporton kívül hidrogénatom is lehet
A találmány szerinti eljárást rendszerint inért oldószer, mint egy éter, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dietoxi-etán, 1,2-dimetoxi-etán; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol amidok, például formamid, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon; és hasonló oldószerek jelenlétében végezhetjük. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt, toluolt és dimetil-formamidot használhatunk.
Az alkálifém-alkoxid például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, nátrium-terc-butoxid, kálium-tercbutoxid stb. lehet. Előnyös a nátrium-etoxid, nátriumterc-butoxid és kálium-terc-butoxid használata. Alkálifém-hidroxidként például nátrium-hidroxidot, kálinm-hidroxidot, litium-hidroxidot stb. használhatunk, előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk. A fenti vegyületek külön-külön vagy egymással kombinálva is használhatók. Ezeket a vegyületeket biztonságosan használhatjuk, mivel nem gyúlékonyak.
A találmány szerinti eljárás megvalósítása során a (Π) általános képletű malonsav-származékokat a kiindulási vegyületként használt (I) általános képletű dihidrofuranon-származékok 1 móljára vonatkoztatva 0,1-5 mól, előnyösen 0,5-1,2 mól mennyiségben használjuk, és az alkálifém-alkoxidot és/vagy alkálifémhidroxidot 0,1-5 mól, előnyösen 0,5-1,2 mól menynyiségben használjuk 1 mól (I) általános képletű dihidrofuranon-származékra vonatkoztatva. Az oldószer mennyisége mintegy 2-100-szorosa, előnyösen 5-30szorosa a kiindulási (I) általános képletű dihidrofuranon-származék tömegének.
A reakciót -30 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen +3 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, 11 perc és 10 óra, előnyösen 10 perc és 5 óra közötti reakcióidőt alkalmazva.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozva kapjuk a kívánt (IH) általános képletű dihidrofuranon-származékokat.
A találmány szerinti eljárás biztonságos módszert jelent a (IH) általános képletű dihidrofuranon-származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. Noha a példákban olyan (III) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük, amelyek képletében R1 etilcsoportot, R2 metilcsoportot és R3 terc-butil-csoportot jelent, a példákkal a találmány oltalmi körét nem kívánjuk pusztán a fenti vegyület előállítására korlátozni.
HU 205 096 Β
l.példa
Hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 100 ml-es reakcióedénybe 1,41 g (0,015 mól) nátrium-terc-butoxidot és 10 ml toluolt mérünk, és az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 4,00 g (0,015 mól) di-(terc-butil)-acetamido-malonát 30 ml toluollal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 60 °C-on 2 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, és a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva hozzáadjuk 2,52 g (0,015 mól) (+)-homopilopinsavból előállított (Tetrahedron 28, 967, [1972]) (I) általános képletű vegyület (R1 jelentése etilcsoport) 10 ml toluollal készült oldatát. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán keresztül keverjük.
Az így kapott elegyhez 20 ml jeges vizet adunk, és a toluolos fázist eltávolítjuk. A vizes fázist 30 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist vákuumban koncentráljuk, és a kapott olajat izopropil-alkohollal 100 ml-re hígítjuk. Az így kapott oldat 5 ml-ét izopropil-alkohollal 25 ml-re hígítjuk. A kapott oldatot nagy nyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) analizáljuk [oszlop: R-S1L-5-06 S-5 60A, YMC, eluens: n-hexán és izopropil-alkohol 9:1 térfogatarányú elegye, belső standard: l-(acetil-amino)-adamantán]. A kívánt (III) általános képletű dihidrofuranon-származék hozama 70%.
A reakcióelegy fennmaradó részét szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást n-hexán és aceton 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott szilárd anyagot n-hexán és aceton 3:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjük.
3,77 g (60%) (ΠΙ) általános képletű dihidrofuranonszármazékot - amelynek képletében R1 jelentése etilcsoport , R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése tercbutil-csoport - kapunk, fehér kristályok formájában. A kristályok 1H-NMR-spektruma és tömegspektruma (molekulaioncsúcs 428) azonos az autentikus mintáéval.
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel hogy (±)-homopilopinsavat használunk (+)-homopilopinsav helyett.
Hozam 70% (HPLC).
3. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bázisként 0,652 g (0,015 mól) nátriumhidroxid 2 ml vízzel készült oldatát használjuk, és a di(terc-butil)-acetamido-malonátot azeotrópos desztillálással vízmentesített toluollal készült oldata formájában alkalmazzuk.
Hozam: 49% (HPLC).
4. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy toluol helyett dioxánt használunk.
Hozam: 51% (HPLC).
5. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy toluol helyett dimetil-formamidot használunk.
Hozam: 34% (HPLC).
6. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nátrium-terc-butoxid helyett 1,06 g nátrium-etoxidot használunk.
Hozam: 42% (HPLC).
7. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nátrium-terc-butoxid helyett 1,06 g nátrium-etoxidot, és toluol helyett vízmentes tetrahidrofuránt használunk.
Hozam: 62% (HPLC).
8. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nátrium-terc-butoxid helyett 1,06 g nátrium-etoxidot használunk, és a di(terc-butil)-acetamido-malonát toluolos oldatának hozzáadása után a melegítést 60 °C helyett 90 °C-on végezzük.
Hozam: 32% (HPLC).
9. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nátrium-terc-butoxid helyett 1,06 g nátrium-etoxidot használunk, és 4,00 g (0,015 mól) di(terc-butil)-acetamido-malonát 90 ml toluollal készült oldatát használjuk.
Hozam: 18% (HPLC).
10. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nátrium-terc-butoxid helyett nátriumetoxidot használunk, és 4,00 g (0,015 mól) di(terc-butil)-acetamido-malonát 20 ml toluollal készült oldatát használjuk.
Hozam: 32% (HPLC).
11. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nátrium-terc-butoxid helyett káliumterc-butoxidot használunk.
Hozam: 49% (HPLC).

Claims (1)

  1. Eljárás a (III) általános képletű dihidrofiiranon-származékok - a képletben
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szén3
    HU 205 096 Β atomos alkilcsoport és
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportelőállítására, egy (I) általános képletű dihidrofuranonszármazék - a képletben R1 jelentése a fent megadott és egy (II) általános képletű malonsav-származék - a képletben
    R2ésR3 jelentése a fent megadott- 7 reagáltatatásával, azzal jellemezve, hogy az (I) általá5 nos képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel alkálifém-alkoxid és/vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk.
HU911528A 1990-05-07 1991-05-07 Process for producing dihydrofuranone derivatives HU205096B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2115792A JP2915068B2 (ja) 1990-05-07 1990-05-07 ジヒドロフラノン誘導体の製造方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU911528D0 HU911528D0 (en) 1991-11-28
HUT57757A HUT57757A (en) 1991-12-30
HU205096B true HU205096B (en) 1992-03-30

Family

ID=14671186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911528A HU205096B (en) 1990-05-07 1991-05-07 Process for producing dihydrofuranone derivatives

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5175313A (hu)
EP (1) EP0456391B1 (hu)
JP (1) JP2915068B2 (hu)
KR (1) KR930006289B1 (hu)
AT (1) ATE157357T1 (hu)
CA (1) CA2041813A1 (hu)
DE (1) DE69127396T2 (hu)
HU (1) HU205096B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5811736B2 (ja) * 2010-11-12 2015-11-11 住友化学株式会社 ピラゾリノン誘導体の製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5014673A (hu) * 1973-06-15 1975-02-15
US4147792A (en) * 1977-02-04 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation Fungicidal compositions
US4448773A (en) * 1981-04-29 1984-05-15 Ciba-Geigy Corporation Microbicidal N-alkoxycarbonyl-alkyl-N-substituted acetyl-anilines and -naphthylamines
DE3441788A1 (de) * 1984-11-15 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4876359A (en) * 1986-10-07 1989-10-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Novel gamma-butyrolactone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2915068B2 (ja) 1999-07-05
ATE157357T1 (de) 1997-09-15
EP0456391B1 (en) 1997-08-27
HUT57757A (en) 1991-12-30
HU911528D0 (en) 1991-11-28
DE69127396D1 (de) 1997-10-02
US5175313A (en) 1992-12-29
EP0456391A1 (en) 1991-11-13
JPH0413674A (ja) 1992-01-17
KR930006289B1 (ko) 1993-07-12
CA2041813A1 (en) 1991-11-08
KR910019993A (ko) 1991-12-19
DE69127396T2 (de) 1998-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013177407A (ja) ヒンバシンアナログのエキソ−およびジアステレオ−選択的合成
KR20020033617A (ko) 2,2-디메틸-1,3-디옥산 중간체의 염 및 그것의 제조방법
KR960001913B1 (ko) 3-시아노-4-아릴-피롤의 제조방법
JPH0610191B2 (ja) ピロリドン誘導体の製造方法
CA1116620A (en) PROCESS FOR PRODUCING N-SUBSTITUTED.alpha.-KETOCARBOXYLIC AMIDES
KR960002371B1 (ko) 1-프로파르길-2,4-디옥소이미다졸리딘의 제조중간체 및 그 제조방법
HU205096B (en) Process for producing dihydrofuranone derivatives
KR100763077B1 (ko) 항균 퀴놀론 약제용으로 유용한 중간 물질로서의 알킬 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트의 원-포트 합성 방법
US4434296A (en) Process for preparing intermediates for antiatherosclerotic compounds
HU195773B (en) Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid
US5543531A (en) Thiophen compounds and their preparation
IE914290A1 (en) Process for the preparation of insecticidal, acaricidal and¹molluscicidal 2-halopyrrole-3-carbonitrile compounds
KR19990008411A (ko) 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법
HU187822B (en) Process for producing tetra-substituted cyclopropane derivatives
JP2004526752A (ja) Δ１−ピロリン類の製造方法
US3632819A (en) Benzoylation of indoles
JP3074665B2 (ja) 新規ヒドラゾン化合物、及びトリアゾール化合物の製造法
HU196176B (en) Process for preparing novel 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetic acid-alkylesters
JPH01316352A (ja) ３‐シアノ‐４‐アリールピロールの製造法
KR950013852B1 (ko) 4-에톡시카보닐-1-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법
IE57058B1 (en) 2,2-diethoxypropionic acid derivatives
JPS6126786B2 (hu)
US5087749A (en) Process for the preparation of phenylsulfonamides
US4892956A (en) 5-cyano-4,5-dihydro-3,4-dicarboxypyrazole derivatives
HU190527B (en) Process for preparing thiazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: IWAKI SEIYAKU CO., LTD, JP

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee