KR930006289B1 - 디히드로후라논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

디히드로후라논 유도체의 제조방법
본 발명은, 필로카핀(pilo carpine) 및 그의 유사체(analogue)합성시의 중간체로서 유용한 하기식(Ⅲ)을 갖는 디히드로후라논(dihydro furanone)유도체의 공업상 유용한 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1과 R3은 독립적으로, 저급 알킬기, R2는 수소 또는 저급알킬기이다.
필로카핀은 녹내장치료에 유용하다.
본 발명에 의하면, 상기 식(Ⅲ)의 화합물은, 특정염기 존재하에서, 하기식(I)
(식에서, R1는 상기 정의한 바와 같다.)을 갖는 디히드로 후라논 유도체를, 하기식(Ⅱ)의 말론산 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식에서, R2와 R3는 상기 정의한 바와 같다.)
본 발명에서 출발물질로서 사용되는 상기식(I)의 디히드로후라논 유도체와 상기식(Ⅱ)의 말론산 유도체와, 목적하는 상기식(Ⅲ)의 디히드로후라논 유도체중에서, 상기 R1이 에틸, R2가 메틸, R3가 t-부틸기인 화합물은 문헌 "Tetrahedron 28 : 967(19 72)"에 기재되어 있다.
이 문헌에는, 또한, 수소화나트륨 존재하에서 디히드로후라논 유도체(I)와 말론산 유도체(Ⅱ)를 반응시켜서 식(Ⅲ)의 디히드로후라논 유도체를 제조하는 방법이 지재되어 있다.
그러나, 상기 종래 방법은, 사용되는 수소화나트륨이 발화되기 쉽고, 또한 반응시에 생성되는 수소가 폭발을 일으킬 위험성도 있는 점등 때문에, 공업적 방법으로서 문제가 있었다.
본 발명의 목적은 디히드로후라논 유도체(I)의 말론산 유도체(Ⅱ)를 반응시켜서 상기식(Ⅲ)의 디히드로후라논 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 발화 및 폭발의 위험성이 없고, 수율이 높은 공업적으로 유리한 상기식(Ⅲ)의 디히드로후라논의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명자등은, 상기 종래의 방법에서 수소화 나트륨 대신에 금속 알콕시드 및/또는 금속수산화물을 이용함으로써, 발화 및 폭발의 위험성없이 목적하는 상기식(Ⅲ)의 디히드로후라논 유도체를 얻을 수 있음을 밝혀 냈다.
본 발명은, 하기식 (I) :
(식에서 R1은 저급알킬기임)의 디히드로후라논 유도체와 하기식(Ⅱ) :
(식에서 R2는 수소 또는 저급알킬기이고, R3는 저급알킬기임)의 말론산 유도체를, 알칼리금속 알콕시드 및/또는 알칼리금속 수산화물 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅲ)
(식에서. R1과 R3는 독립적이고 저급 알킬기이고, R2는 수소 또는 저급알킬기임)의 디히드로후라논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명 방법에서 출발물질로 사용되는 디히드로후라논 유도체(I)와 말론산 유도체(Ⅱ)는, 상기 참조문헌에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
상기 R1, R2및 R3의 정의에서 "저급 알킬기"는 직쇄상 및 분자상 알킬기를 포함하며 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸기능이 있다. 치환기 R2는 저급알킬기이외에도 수소원자를 나타낸다.
본 발명의 방법은, 통상, 불활성 용매 존재하에서 행할 수 있으며, 상기 불활성용매의 예를들면, 디에틸에테르, 테트라히드로후란, 디옥산, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소류; 포름아미드, 디메틸포름 아미드, N-메틸피롤리돈등의 아미드류가 있고, 이들중에서, 테트라히드로후란, 톨루엔 및 디메틸포름아미드가 바람직하다.
알칼리금속 알콕시드의 예를들면, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨- t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등이 있다. 이들중에서 나트륨 에폭시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드가 바람직하다. 알칼리금속 수산화물로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화 리튬등을 들 수 있고, 수산화나트륨과 수산화칼륨이 바람직하다. 상기 화합물들은, 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이들 혼합물들은 발화성이 없어서 안전하게 사용할 수 있다.
본 발명의 실시에 있어서, 말론산 유도체(Ⅱ)의 사용량은, 출발화합물인 디히드로후라논 유도체(I)몰당 0.1~5㏖, 바람직하게는 0.5~1.2㏖이고, 알칼리금속 알콕시드 및/또는 알칼리금속 수산화물의 사용량은, 출발화합물인 디히드로후라논 유도체(I) 1몰당 0.1~5㏖, 바람직하게는 0.5~1.2㏖이다.
용매의 사용량은, 출발화합물인 디히드로후라논 유도체(I)중량의 약 2~100배, 바람직하기로는 5~30배이다.
반응은 -30℃~150℃, 바람직하게는 3°~80℃에서 1분~10시간, 바람직하게는 10분~5시간동안 행한다.
반응종료후에, 그 반응혼합물을 통상의 방법으로 조작하여 목적생성물 디히드로후라논 유도체(Ⅲ)를 얻는다.
본 발명에 의하면, 상기 설명한 바와 같이 상기 식(Ⅲ)의 디히드로후라논 유도체의 안전한 제조방법이 제공된다.
본 발명을 실시예들로써, 구체적으로 설명한다. 하기 실시예들은 상기 식(Ⅲ)에서, 그 R1이 에틸기, R2가 메틸기, R3가 t-부틸기인 화합물의 제조에 관한 것이나, 본 발명은 이러한 화합물에서만 한정되지 않는다.
[실시예 1]
나트륨 t-부톡시드 1.41g(0.015몰)과 톨루엔 10㎖를, 온도계와 적하깔때기를 구비한 100㎖반응기에 넣고, N2분위기하에 실온에서 30분간 교반했다. 이 혼합물에 아세트아미도말론산 디-t-부틸 4.00g(0.015㏖)의 톨루엔 용액 30㎖를 실온에서 적하한 후, 60℃에서 2시간 가열했다. 얻어진 반응혼합물을 빙냉하고, ((+)-호모 필로핀산 2.52g(0.015㏖)으로부터 Tetrahedron 28, 967(1972)에 기재된 방법으로 합성한)식 (I)의 산 클로라이드(R1=에틸기)의 톨루엔 용액 10㎖, 온도가 10℃이하로 되도록 적하했다. 적하종료후, 1시간 더 교반했다.
상기에서 얻어진 혼합물에, 빙수 20㎖를 가하고, 톨루엔층을 제거했다. 수(水)층을 초산에틸 30㎖를 사용해서 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한후, 무수황산 나트륨으로 건조했다. 유기층을 감압 농축하여, 얻어진 유상물(oil)을 이소프로필알콜로 100㎖가 되도록 희석했다. 이 용액 5㎖를 취하여, 이소프로필알콜로 25㎖가 되도록 희석했다. 이 용액을 HPLC컬럼(컬럼 : YMC사제, R-SIL-5-06 S-5 60A, 용매 : n-헥산/이소프로필알콜=9/1, 내부표준 : 1-아세틸 아미노 아다만탄)으로 정량한 결과, 목적하는 디히드로후라논 유도체(Ⅲ)의 수율은 70%였다. 잔존하는 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(전개 용매 : n-헥산/아세톤=3/1), 얻어진 고체를 n-헥산/아세톤(3/1)로 재결정한 결과, 디히드로후라논 유도체(Ⅲ)(R1=에틸 기, R2=메틸기, R3=t-부틸기)의 백색결정 3.77g(수율 60%)을 얻었다. 이 결정에 대해,1H-NMR 및 질량분석을 행한 결과, 동일한 디히드로후라논 유도체의 표준품의1H-N MR 스펙트럼 및 질량스펙트럼(분자이온 피크 428)과 일치했다.
[실시예 2]
(+)-호모필로핀산 대신에 (±)호모필로핀산을 사용하여 실시예 1과 동일하게 행하였다.
수율 : 70%(HPLC)
[실시예 3]
염기로서 수산화나트륨 0.652g(0.015㏖)의 수용액 2㎖를 사용하고, 공비증류에 의해 물을 제거한 톨루엔의 아세트아미도말론산 디-t-부틸의 용액을 사용한 외는, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하였다.
수율 : 49%(HPLC)
[실시예 4]
톨루엔 대신에 디옥산을 사용하여 실시예 1과 동일하게 행하였다.
수율 : 51%(HPLC)
[실시예 5]
톨루엔 대신에 디메틸포름아미드를 사용하여 실시예 1과 동일하게 행하였다.
수율 : 34%(HPLC)
[실시예 6]
나트륨 t-부톡시드 대신에 나트륨 에톡시드 1.06g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 행하였다.
수율 : 42%(HPLC)
[실시예 7]
나트륨 t-부톡시드 대신에 나트륨 에톡시드 1.06g을 톨루엔 대신에 건조 THF를 사용하여 실시예 1과 동일하게 행하였다.
수율 : 62%(HPLC)
[실시예 8]
나트륨 t-부톡시드 대신에 나트륨 에톡시드 1.06g을 사용하고, 상기 아세트아미도말론산 디-t-부틸 용액첨가후의 가열을 60℃가 아닌 90℃에서 행한 외에는, 실시예 1과 동일하게 행하였다.
수율 : 32%(HPLC)
[실시예 9]
나트륨 t-부톡시드 대신에 나트륨 에톡시드 1.06g을 사용하고, 또한 아세트아미도말론산 디-t-부틸 4.00g(0.15㏖)의 톨루엔 용액 90㎖를 사용하여, 실시예 1과 동일하게 행하였다.
수율 : 18%(HPLC)
[실시예 10]
나트륨 t-부톡시드 대신에 나트륨 에톡시드 1.06g을 사용하고, 아세트아미도말론산 디-t-부틸 4.00g(0.15㏖)의 톨루엔 용액 20㎖를 사용하여, 실시예 1과 동일하게 행하였다.
수율 : 32%(HPLC)
[실시예 11]
나트륨 t-부톡시드 대신에 칼륨 t-부톡시드 1.74g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 행하였다.
수율 : 49%(HPLC)

Claims (1)

  1. 하기식(I) :
    (식에서 R1은 저급알킬기임)의 디히드로 후라논유도체와, 하기식(Ⅱ) :
    (식에서 R2는 수소 또는 저급알킬기이고, R3은 저급알킬기임)의 말론산 유도체를, 알칼리금속 알콕시드 및 또는 알칼리금속 수산화물 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅲ)
    (식에서 R1과 R3은 독립적으로 저급알킬기이고, R2는 수소 또는 저급알킬기임)의 디히드로후라논 유도체의 제조방법.
KR1019910006933A 1990-05-07 1991-04-30 디히드로후라논 유도체의 제조방법 KR930006289B1 (ko)

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