CZ303489B6 - Zpusob prípravy hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu - Google Patents

Zpusob prípravy hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu Download PDF

Info

Publication number
CZ303489B6
CZ303489B6 CZ20031611A CZ20031611A CZ303489B6 CZ 303489 B6 CZ303489 B6 CZ 303489B6 CZ 20031611 A CZ20031611 A CZ 20031611A CZ 20031611 A CZ20031611 A CZ 20031611A CZ 303489 B6 CZ303489 B6 CZ 303489B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dibutylamino
propoxy
benzoyl
butyl
nitrobenzofuran
Prior art date
Application number
CZ20031611A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031611A3 (cs
Inventor
Biard@Michel
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CZ20031611A3 publication Critical patent/CZ20031611A3/cs
Publication of CZ303489B6 publication Critical patent/CZ303489B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuran hydrochlorid a zpusob jeho prípravy a jeho použití pro prípravu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu, který je meziproduktem pro prípravu dronedaronu.

Description

Vynález se týká obecně způsobu přípravy aminoalkoxybenzoyl derivátů ve formě soli a jejich použití jako syntetických meziproduktů.
Přesněji je předmětem tohoto vynálezu způsob přípravy hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzoťuranu obecného vzorce 1
dále odkazovaný jako „Sloučenina A hydrochlorid“.
Bylo prokázáno, že tato sloučenina je zejména použitelná pro přípravu 2—butyl—3—{4—[3—(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu, aje dále odkazovaná jako „Sloučenina A“
Tato sloučenina sama o sobě je široce použitelná jako meziprodukt pro přípravu různých produktů, zejména pro konečnou syntézu derivátů (aminoalkoxybenzoyl)benzofuranu, zejména 2butyl-3-{4—[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}~5-(methansulfonamido)benzofuranu, běžně nazývaného dronedaron a jeho farmaceuticky použitelných solí.
Dosavadní stav techniky
Derivát (methansulfonamido)benzofuranu dronedaron a jeho farmaceuticky použitelné sole jsou nárokovány v patentu EP 0 471 609, kde jsou nárokovány i jeho terapeutické aplikace. Tato slou30 cenina je zejména výhodná v kardiovaskulární oblasti, zejména jako antiarytmická látka.
Ve výše zmíněném patentu EP 0 471 609 je také uveden způsob přípravy derivátů 3-[4—(aminoalkoxy)benzoyl]benzofuranu nebo benzo[b]thiofenu připojením aminoalkoxybenzoylového řetězce na deriváty benzofuranu nebo benzo[b]thiofenu a při tomto postupu benzoylová skupina obsa35 huje v para poloze atom kyslíku chráněný methylovou skupinou, který se nejprve připojí na derivát benzofuranu nebo benzo[b]thiofenu, následným odstraněním chránící skupiny se regeneruje hydroxylová funkční skupina a nakonec se zavede požadovaný aminoalkylový řetězec.
Přesněji se tento postup aplikuje na přípravu Sloučeniny A, který se vyznačuje následující sek40 věnci stupňů:
a) reakci 2-buty 1-5-nitrobenzofuranu s anisoylchloridem v přítomnosti chloridu ciničitého za podmínek Friedel-Craftsovy reakce a hydrolýzu na 2-butyl-3-{4—methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran,
b) demethylaci takto vzniklé sloučeniny v přítomnosti 2,25 molámích ekvivalentů chloridu hli45 nitého a hydrolýzou na 2-buty 1-3-(4-hydroxy benzoyl)-5-nitrobenzofuran,
- 1 CZ 303489 B6
c) kondenzaci takto vzniklé sloučeniny s l-chlor-3-(dibutylamino)propanem v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku požadované Sloučeniny A.
Avšak tento postup má určité nevýhody zejména vzhledem k používání chloridu hlinitého. Nevý5 hody tohoto postupu, zejména v průmyslovém měřítku spočívají ve značně velkém odpadním hydroxidu hlinitém, který se musí odstraňovat, aby se zabránilo problémům se znečišťováním což způsobuje, že postup je velmi nákladný. Navíc je třeba pokud možno zabránit používání 2butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitiObenzofuranu, který má mutagenní vlastnosti.
io Konečně požadovaná sloučenina se podle tohoto třístupňového postupu připravuje v maximálním výtěžku pouze 60 %, vztaženo na 2-butyl-5-nitrobenzofuran.
Hledání vhodného průmyslového postupu pro přípravu Sloučeniny A z 2-butyl-5-nitrobenzofuranu za použití minimálního poštu syntetických stupňů a který by navíc odstranil použití chlo15 ridu hlinitého zůstává stále nesporně žádoucí.
J. Med. Chem. 1984, 27, 1057 až 1066 uvádí konvergentní metodu pro připojení aminobenzoylového řetězce na deriváty benzo[b]thiofenu bez použití stupně chránícího hydroxylovou funkční skupinu. Avšak tento postup také na straně 1064 také uvádí použití chloridu hlinitého, v obzvláště vysokých množstvích pohybujících se v řádech 9 molámích ekvivalentů.
Podle této metody se derivát benzo[b]thiofenu kondenzuje v organické fázi tvořené z dichlorethanu s hydrochloridem chloridu aminoalkoxybenzoyl derivátu a tato reakce se provádí v přítomnosti chloridu hlinitého. Po hydrolýze se hydrochlorid požadovaného derivátu 3-[4-(amino25 alkoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenu izoluje částečně z organické fáze a Částečně z vodné fáze trojnásobnou extrakcí chloroformem a pak se nechá reagovat s hydroxidem sodným.
V souvislosti s pokrokem podle tohoto vynálezu byl tento postup aplikován na přípravu Sloučeniny A a byly použity následující stupně:
· reakci 2-butyl-5-nitrobenzoťuranu s hydrochloridem 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti 9 molámích ekvivalentů chloridu hlinitého, přičemž tato reakce se provádí v organické fázi, • hydrolýzu, izolaci hydrochloridu Sloučeniny A a následnou reakci s hydroxidem sodným za vzniku požadované Sloučeniny A.
Avšak bylo nalezeno, že tento postup je nevhodný pro průmyslová měřítka, za prvé pro takto vzniklá značná množství hydroxidu hlinitého a za druhé pro nalezenou vysokou hladinu nečistot a tomu odpovídající nízký výtěžek požadované Sloučeniny A (20 až 30 %).
Podstata vynálezu
Ve skutečnosti bylo s překvapením nalezeno, že z výchozího 2-butyl-5-nitrobenzofuranu a použitím odpovídajících množství Lewisových kyselin při Friedel-Craftsově reakci se připraví hyd45 rochlorid Sloučeniny A ve vysokém výtěžku, kteiý je vyšší než 90 %, přičemž se hydrochlorid izoluje značně výhodnějším způsobem, protože se produkt prakticky nenalézá ve vodné fázi, jak by se očekávalo, ale v použité organické fázi což umožňuje nepoužívat několikanásobnou extrakci stejné vodné fáze, jak tomu bylo v předcházejícím postupu.
Navíc tento hydrochlorid se může použít daleko snadněji pro přípravu Sloučeniny A podle vynálezu s výtěžkem vyšším než 95 %.
Způsobem, který je předmětem tohoto vynálezu se hydrochlorid Sloučeniny A připravuje reakcí
2-butyl-5-nitrobenzofuranu s hydrochloridem 4-[3~{dibutyIamino)propoxy]benzoyl chloridu
-2CZ 303489 B6 v organické fázi v přítomnosti maximálně 3 molámích ekvivalentů Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru a následnou hydrolýzou za vzniku požadované sloučeniny, která se izoluje z organické fáze.
Reakce se provádí za podmínek Friedel-Craftsovy reakce, běžně při teplotě místnosti a v organické fázi složené z jednoho nebo z více rozpouštědel vybraných z halogenovaných nebo nehalogenovaných uhlovodíků, s výhodou alifatického, alicyklického nebo aromatického typu. Obecně se používají halogenované uhlovodíky, s výhodou chlorované uhlovodíky alifatického, alicyklického nebo aromatického typu, jako je například dichlormethan, dichlorethan nebo chlorbenzen.
io
Jako Lewisova kyselina se může použít chlorid hlinitý, chlorid zineěnatý, fluorid boritý, chlorid ciničitý, chlorid titaničitý nebo s výhodou chlorid železitý. Tyto Lewisovy kyseliny se použijí v množstvích nepřevyšujících 3 molámí ekvivalenty, zejména se používají v množstvích 2 až 3 molámích ekvivalentů, s výhodou 2,5 molámích ekvivalentů.
Hydrochlorid 4-[3-{dibutyIamino)propoxy]benzoyl chloridu se používá v mírném kvantitativním přebytku, jako například v množství od 1,0 do 1,3 molámích ekvivalentů.
Patent EP 0 471 609 však uvádí v příkladu 28 jako jediný příprav sloučeniny l-chlor-4-{3-[di20 (n-buty l)am i no] propoxy} benzoyl hydrochlorid pro přípravu hydrogenoxalátu 2-(n-buty l)-3- {4[3-di(n-butyl)amino)propoxy] benzoy 1} -7-karbethoxy indol izinu.
Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy] benzoyl chloridu se může připravit následujícím sledem reakcí:
a) l-dibutylamino-3-chlorpropan se nechá reagovat s alkyl-p-hydroxybenzoátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alky lové části, například s methy 1-p-hydroxybenzoátem v přítomnosti bazického Činidla, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný za vzniku alky 1—4—[3— dibutylamino]propoxy]benzoátu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například methyl-4-[3(dibutylamino)propoxy]benzoátu,
b) takto získaný ester se zmýdelní v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, načež se takto vzniklá sůl nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou a získá se hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny,
c) takto připravený hydrochlorid se pak nechá reagovat s chloračním činidlem, například thionylchloridem za vzniku požadované sloučeniny.
Jak bylo uvedeno výše hydrochlorid Sloučeniny A je meziproduktem pro přípravu Sloučeniny A.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je proto příprava Sloučeniny A reakční odpovídajícího hydrochloridu s bazickým činidlem, jako je hydroxid alkalického kovu, například s hydroxidem sod40 ným, nebo s uhličitanem alkalického kovu nebo s hydrogenuhličitanem alkalického kovu, za vzniku požadované sloučeniny. Reakce se s výhodou provádí použitím hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako je hydrogenuhličitan sodný.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu se Sloučenina A připravuje bez izolace hydrochlori45 du vzniklého jako meziprodukt, to je ve stejném prostředí ve kterém se tento hydrochlorid připravuje.
Proto podle alternativní formy tohoto vynálezu se sloučenina A připravuje postupem ve kterém v organické fázi složené z jednoho nebo zvíce rozpouštědel vybraných z halogenovaných nebo nehalogenovaných uhlovodíků nechá reagovat 2-butyl-5-nitrobenzofuran s hydrochloridem 4[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 3 molámích ekvivalentů
Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru a směs se pak hydrolyzuje za vzniku hydrochloridu Sloučeniny A jako meziproduktu a bez izolace, přičemž produkt zůstává v organické fázi se tento nechá reagovat s bazickým činidlem a získá se požadovaná Sloučenina A.
-3 CZ 303489 B6
Tato metoda je zejména výhodná, protože umožňuje získat Sloučeninu A přímo z 2-butyI-5nitrobenzofuranu bez jakékoli izolace syntetického meziproduktu, přičemž reakce probíhá ve vysokých výtěžcích, které jsou kolem 97 %, vztaženo na výchozí nitroderivát.
Jak bylo uvedeno výše, hydrochlorid Sloučeniny A se může používat pro přípravu dronedaronu a jeho farmaceuticky použitelných solí.
Například, tato sloučeniny dronedaron a její sole se mohou připravit ze Sloučeniny A, jako io výchozího materiálu, která se sama připraví z odpovídajícího hydrochloridu, za použití postupu, který se skládá z následujícího sledu reakcí:
a) v organické fázi složené z jednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující halogenované nebo nehalogenované uhlovodíky, se 2-butyl_5-nitrobenzofuran nechá reagovat s hydrochloridem 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 3 ís molámích ekvivalentů Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, reakční směs se hydrolyzuje za vzniku hydrochloridu Sloučeniny A jako meziproduktu a bez izolace se produkt, který zůstává v organické fázi, nechá reagovat s bazickým činidlem za vzniku Sloučeniny A,
b) takto získaná Sloučenina A se hydrogenuje v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je kysličník platičitý, a získá se tak 5-amino-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}20 benzofuran,
c) takto získaný derivát 5-aminobenzofuranu se nechá reagovat s methansulfonylchloridem nebo anhydridem methansulfonové kyseliny v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, a získá se dronedaron, který se případně nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou na farmaceuticky použitelnou sůl této sloučeniny.
Výše uvedené stupně c) a d) jsou známé a byly uvedeny ve výše uvedeném patentu EP 0 471 609.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které však vynález žádným způsobem neo30 mezují.
V těchto příkladech používané zkratky mají následující významy:
NMR: nukleární magnetická rezonance HPLC: vysokoúčinná kapalinová chromatografie
Příklady provedení vynálezu
Příprava
A. l-Dibutylamino-3-chlorpropan
288,4 g (3,392 mol) 20% vodného amoniaku se umístí do 1 litrového reaktoru a pak se během 10 minut a při teplotě místnosti (22 +/- 2 °C) 618 g (1,696 mol) hydrochloridu l-dibutylamÍno-345 chlorpropanu (66,5 %). Reakční směs se míchá 45 minut pri teplotě místnosti, načež se fáze nechají usadit po dobu 30 minut. Spodní vodná fáze (pH = 11) se odstraní a organická fáze se promyje při teplotě místnosti promyje 300 ml deionizované vody. Reakční směs se míchá 30 minut, fáze se oddělí usazením po dobu 30 minut a spodní vodná fáze (pH = 9) se odstraní.
Tímto způsobem se připraví 346,3 g požadované sloučeniny.
Výtěžek 99,4%.
-4CZ 303489 B6
Příklad 1
Methy l-4-[3-(dibuty lam íno)propoxy] benzoát
200 g (1,3 mol) methyl-p-hydroxybenzoátu a 1,6 1 Ν,Ν-dimethyl formám idu se umístí do kulaté 2 1 baňky. Reakční směs se zahřeje na 100 °C a během 10 minut se přidá l-dibutylamino-3chlorpropan připravený ve stupni A výše. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na 100 +/- 2 °C, načež se ochladí na 25 °C. Anorganické sole se odfiltrují a promyjí dvakrát 50 ml N,N-dímethylio formamidu a filtrát se zahustí na rotační odparce při teplotě 85 °C a tlaku 0,6 kPa.
Tímto způsobem se získá 472,7 g požadované produktu ve formě čirého žlutého oleje.
Čistota (HPLC)
Požadovaná sloučenina: 99,7 %
Methyl-p-hydroxybenzoát: 0,1 %
NMR spektrum (300 MHz) rozpouštědlo: CDC13 koncentrace: 40 mg/ml teplota analýzy: 300 K
Me znamená methylovou skupinu
-5CZ 303489 B6
Chemické posuny 5+/- 0,01 ppm Multiplicita Integrace Kopulačni konstanty (J) +/- 0, 5 Hz Přiřazeni
7,97 dublet 2 3Jh»h =9,0 H(2) a H(2')
6,90 dublet 2 3 Jh»h = 9,0 H(3) a H(3')
4,06 triplet 2 3Jh-h = 6,5 0CH2 (5)
3, 97 singlet 3 - och3
2,57 triplet 2 3 Jh«h = 7,0 CH2 (7)
2,40 triplet 4 3 Jh«h = 7,0 CH2 (8) a CH2 (8')
1,90 kvintet 2 3Jh-h =7,0 CH2 (6)
1,39 multiplet (deformovaný kvintet) 4 - CH2 (9) a CH2 (9')
1,28 mutiplet deformovaný sextet 4 3Jh«h = 7, 0 CH2 (10) a CH2 (10)
0,87 triplet 6 3 Jh«h = 7,0 CH3 (11} a CH3 (11')
Příklad 2
Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny
436,3 g methyl-4—[3-(dibutylamino)propoxy]benzoátu a 1,0921 methanolu se zavede do 2 litrové kulaté baňky, Reakční směs se míchá a během asi 5 minut se přidá 360 g (1,8 mol) ío 20% hydroxidu sodného.
Reakční směs se během asi 30 minut zahřeje na 6 °C a udržuje se na této teplotě asi 2 hodiny. Reakční směs se pak ochladí na 30 °C a zahustí na rotačním odpařováku (teplota lázně 30 °C, tlak 4 kPa). Získá se tak 937 g odparku, který se zředí přidáním 2,8 1 deionizované vody. Roztok se ochladí na 10 +/- 2 °C a aniž by překročila teplota 20 °C se přidává 260 ml (asi 3 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové.
Po prokázání, že pH je nižší než 1 se suspenze ochladí na 10 +/- 2 °C. Tato teplota se udržuje minut, vzniklé krystaly se odfiltrují a filtrační koláč se promyje dvakrát 200 ml deionizované vody, načež se vysuší ve větrané sušárně pří teplotě 50 °C do konstantní váhy (24 hodin).
-6I
Tímto způsobem se získá 416,2 g požadované sloučeniny ve formč prášku.
Výtěžek 100 %.
Čistota HPLC
Požadovaná sloučenina: 99,5 %
Methyl-4-[3-(dibutyIamino)propoxy]benzoát: 0,1 % NMR spektrum (300 MHz) Rozpouštědlo: CDC13 Koncentrace: 40 mg/ml ío Teplota analýzy: 300 K
cr
7CZ 303489 B6
Chemické posuny δ+/- 0,01 PPm Multiplicita Integrace Kopulační konstanty (K) +/- 0,5 Hz Přiřazení
11,76 a 10,31 2 široké singlety 2 - NH+ a COOH
7,93 dublet 2 3 Jh-h — θ t 5 H(2) a H(2'(
6,81 dublet 2 3 Jh-h = θ/5 H(3) a H(3)
4,10 triplet 2 3 Jh-h — 5,5 OCH2 (5)
3,26 multiplet 2 - CH2 (7)
3,04 multiplet 4 CH2 (8) a CH2 (8)
2,38 multiplet 2 CH2 (6)
1,78 multiplet 4 CH2 (9) a CH2 (9')
1,37 sextet) 4 - CH2 (10) a CH2 (10')
0, 93 triplet 6 CH3 (11) a CH3 (11')
Příklad 3
Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu
63,3 g (0,184 mol) hydrochloridu 4-[3-(dibutyIamino)propoxy] benzoové kyseliny, 300 ml chlorbenzenu a 2 kapky Ν,Ν-dimethylformamidu se umístí do kulaté baňky a během 45 minut se io přidává v inertní atmosféře, 43,8 g (0,368 mol) thionylchloridu. Reakční směs se udržuje hodinu na 85 +/- 1 °C, načež se přidá asi 115 g směsi chlorbenzenu a thionylchlorid se postupně oddestilovává za postupně se zvyšujícího se vakua.
Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě prášku a hrudek, které jsou světle 15 žluté.
NMR spektrum rozpouštědlo: CDC13 koncentrace: 40 mg/ml teplota analýzy: 300 K
-8CZ 303489 B6
Chemické posuny δ +/- 0, 01 ppm Multiplicita Integrace Kopulační konstanty (L) + /- 0, 5 Hz Přiřazení
12, 19 široký singlet 1 - NH+
8,03 dublet 2 3Jh«h = 9,0 H(2) a H(2')
6, 91 dublet 2 3Jh«*h = 9,0 H{3) a H(3')
4,18 triplet 2 3 Ίη»η “ 5,5 OCH2 (5)
3,21 multiplet 2 - CH2 (7)
3,02 multiplet 4 CH2 (8) a CH2 (8')
2,42 multiplet 2 CH2 (6)
1,79 multiplet 4 CH2 (9) a CH2 (9')
1,38 sextet 4 - CH2 (10) a CH2 (10')
0, 95 triplet 6 CH3 (11) a CH3 (11')
-9CZ 303489 B6
Příklad 4
Hydrochlorid 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu
Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu připravený v předcházejícím příkladu 3 se zavede do kulaté baňky a pak se přidá 35,1 g (0,160 mol) 2-butyl-5-nitrobenzofiiranu. Reakční směs se ochladí na teplotu mezi 0 °C a 3 °C a pak se za kontinuálního chlazení v lázni ledu a methanolu přidává 66,9 g (0,4 mol) chloridu železitého. Teplota se udržuje 1 hodinu a 30 ío minut na 20 až 22 °C, načež se reakční směs hydrolyzuje přidáním 400 ml deionizované vody, přičemž se teplota udržuje mezi 20 a 25 °C. Směs se rozdělí 30 minutovým stáním a vrchní vodná fáze se odstraní. Organická fáze se pak pětkrát promyje 300 ml deionizované vody.
Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek: přibližně 98 %.
Příklad 5
2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuran
126,6 g (0,368 mol) hydrochlorídu 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny 600 ml chlorbenzenu a 3 kapky Ν,Ν-dimethylformamidu se zavedou do 1 litrové kulaté baňky, v inertní atmosféře se přidá během asi 45 minut 87,6 g (0,736 mol) thionylchloridu. Reakční směs se udržuje 1 hodinu na 85 +/- 1 °C a připraví se tak hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu, načež se směs chlorbenzenu a thionylchloridu oddestiluje v postupně se zvyšujícím vakuu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti (20 až 22 °C, načež se přidá 2-butyl-5-nitrobenzofuran. Reakční směs se ochladí na teplotu mezi 0 a 3 °C, načež se za kontinuálního chla30 zení v lázni ledu a methanolu přidá 133,8 g (0,8 mol) chloridu železitého.
Teplota se zvýší přibližně na 20 °C a udržuje se na této hodnotě (20 až 22 °C) 1 hodinu třicet minut. Reakční směs se hydrolyzuje přidáním 800 ml deionizované vody, přičemž teplota se udržuje mezi 20 a 25 °C. Směs se nechá usadit 30 minut a vrchní vodná fáze se odstraní.
Organická fáze obsahující takto vzniklý hydrochlorid 2-butyl-3-{4-[3-(dibutyIamíno)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu se pak pětkrát promyje 600 ml deionizované vody. Pak se šestkrát promyje 600 ml deionizované vody obsahující 50 g (0,595 hydrogenuhličitanu sodného tak, aby se uvolnila požadovaná sloučenina. Chlorbenzen se oddestiluje na rotačním odpařováku (teplota lázně 35 °C, tlak 1,3 kPa)
Tímto způsobem se připraví 192 g požadované sloučeniny
Výtěžek: přibližně 95 %
Čistota (HPLC)
Požadovaná sloučenina: 98,3 %
4-[3-(Dibutylamino)propoxy] benzoová kyselina: 0,9 %
Test: 80 až 82 %
Příklad 6
Dronedaron hydrochlorid
- 10CZ 303489 B6
A. 5-Amino-2-butyl-3-{4—[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}benzofuran
Směs 20,4 g (0,04 mol) 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu, připraveného v příkladu 5, 200 ml ethanolu a 0,6 g kysličníku platičitého se míchá v zařízení pro hydrogenaci za tlaku 3,44 x 105 Pa vodíku. Jakmile tlak dosáhne 2,73 x 105 Pa se reakce přeruší, což vyžaduje asi 20 minut.
Tímto způsobem se připraví 5-amino-2-butyl-3-{4-[3-{dibutylamino)propoxy]benzoyl}benzoio furan
Výtěžek: 98,4 %
Čistota (HPLC): 95,28 %
B. Dronedaron
Roztok 17,6 g (0,154 mol) methansulfonylchloridu v 375 ml dichlormethanu se přikape k roztoku
68,3 g (0,15 mol) sloučeniny připravené v předcházejícím odstavci A a 23,6 g (0,23 mol) tri20 ethylaminu v 750 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 20 hodin, načež se nalije do 500 ml vody. Fáze se oddělí usazením a organická fáze se promyje vodou a odpaří k suchu. Takto získaný surový produkt (79,5 g; surový výtěžek: 100 %) se Čistí chromatografíi na sloupci silikagelu (eluce ethylacetátem).
Tímto způsobem se získá 48 g čistého dronedaronu.
Výtěžek: 61,6 %.
Zpracováním s hexanem poskytne takto získaný produkt frakci 44 g v krystalickém stavu (čistota podle HPLC: 96,1 % a frakci 4 g v krystalickém stavu (čistota podle HPLC 99 %).
Výtěžek: 65,3 %.
C. Dronedaron hydrochlorid g dronedaronu se rozpustí v 40 ml bezvodého ethylacetátu. Za míchání se pak přidává kyselina chlorovodíková v ethyletheru až se dosáhne pH 3. Po několika minutách se počíná vylučovat hydrochlorid. Po 75 minutách se produkt odfiltruje a získá se 2,03 g bílého produktu.
T.t.: 143 °C (aceton)

Claims (11)

  1. 45 PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy hydrochloridu 2-butyI-3-{4-[3~(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu, vyznačující se tím, že se v organické fázi složené zjednoho nebo více
    50 rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující halogenované nebo nehalogenované uhlovodíky, nechá reagovat 2-butyl-5-nitrobenzofuran s hydrochloridem 4-[3-{dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 3 molámích ekvivalentů Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, a pak se hydrolyzuje za vzniku hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu, který se izoluje z organické fáze.
    - 11 CZ 303489 B6
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrochlorid 2-butyl—
  3. 3—{4—[3(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu se nechá dále reagovat s bazickým činidlem a získá se 2-butyl-3-{4-[3-{dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuran.
    5 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrochlorid 2-butyl-3-{4-[3(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5_nitrobenzofuranu se bez izolace nechá dále reagovat s bazickým činidlem a získá se 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5~nitrobenzofuran.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    a) hydrochlorid 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu se nechá dále reagovat s bazickým činidlem za vzniku 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu,
    15 b) takto získaná sloučenina se dále nechá hydrogenovat v přítomnosti vhodného katalyzátoru a získá se 5-amino-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamÍno)propoxy]benzoyl}benzofuran,
    c) takto získaný derivát 5-aminobenzofuranu se nechá dále reagovat s methansulfonylchíoridem nebo anhydridem methansulfonové kyseliny v přítomnosti akceptoru kyseliny a získá se droneda20 ron, který se případně nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou na farmaceuticky použitelnou sůl dronedaronu.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    25 a) hydrochlorid 2—butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu bez izolace se nechá dále reagovat s bazickým činidlem za vzniku 2-butyl-3-{4~[3-(dibutylam ino)propoxy]benzoy I} -5-n itrobenzoťuranu,
    b) takto získaná sloučenina se dále nechá hydrogenovat v přítomnosti vhodného katalyzátoru a
    30 získá se 5-ammo-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}benzoťuran,
    c) takto získaný derivát 5-aminobenzofuranu se nechá dále reagovat s methansulfonylchloridem nebo anhydridem methansulfonové kyseliny v přítomnosti akceptoru kyseliny a získá se dronedaron, který se případně nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou na
    35 farmaceuticky použitelnou sůl dronedaronu.
  6. 6. Způsob podle nároků 1,3,4 nebo 5, vyznačující se tím, že organická fáze je složena z jednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující halogenované uhlovodíky alifatického, alicyklického nebo aromatického typu.
  7. 7. Způsob podle nároků 1,3,4 nebo 5, vyznačující se tím, že Lewisova kyselina je vybrána ze skupiny zahrnující chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý, fluorid boritý, chlorid ciničitý, chlorid titaničitý, chlorid železitý a jejich směsi.
    45
  8. 8. Způsob podle nároků 1, 3, 4, 5 nebo 7, vyznačující se tím, že se jako Lewisova kyselina použije chlorid železitý.
  9. 9. Způsob podle jednoho z nároků 1, 3, 4, 5, 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se Lewisova kyselina použije v poměru 2 až 3 molárních ekvivalentů.
  10. 10. Způsob podle jednoho z nároků 1,3,4 nebo 5, vyznačující se tím, že hydrochlorid 4-[3—(dibuty lam ino)propoxy] benzoyl chloridu se použije v množstvích od 1 do 1,3 molámí ekvivalentů.
    - 12CZ 303489 B6
  11. 11, Způsob podle jednoho z nároků 1, 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se jako bazické činidlo použije hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid sodný.
CZ20031611A 2000-12-11 2001-12-10 Zpusob prípravy hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu CZ303489B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0016069A FR2817865B1 (fr) 2000-12-11 2000-12-11 Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031611A3 CZ20031611A3 (cs) 2003-08-13
CZ303489B6 true CZ303489B6 (cs) 2012-10-17

Family

ID=8857481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031611A CZ303489B6 (cs) 2000-12-11 2001-12-10 Zpusob prípravy hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6846936B2 (cs)
EP (1) EP1351907B1 (cs)
JP (2) JP4437004B2 (cs)
CN (2) CN100371314C (cs)
AR (1) AR035663A1 (cs)
AT (1) ATE345319T1 (cs)
AU (1) AU2002217227A1 (cs)
BR (1) BR0116065B1 (cs)
CA (1) CA2429268C (cs)
CZ (1) CZ303489B6 (cs)
DE (1) DE60124587T2 (cs)
DK (1) DK1351907T3 (cs)
ES (1) ES2276741T3 (cs)
FR (1) FR2817865B1 (cs)
HK (1) HK1055944A1 (cs)
HR (1) HRP20030471B1 (cs)
HU (1) HUP0500981A3 (cs)
MX (1) MXPA03005223A (cs)
PL (1) PL206029B1 (cs)
SK (1) SK287770B6 (cs)
WO (1) WO2002048078A1 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI356054B (en) * 2004-03-31 2012-01-11 Activus Pharma Co Ltd Quaternary ammonium compound, producing method the
GB0719180D0 (en) * 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
EP3195862A1 (en) 2008-04-17 2017-07-26 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or in the prevention of atrial fibrillation
FR2930149B1 (fr) * 2008-04-17 2011-02-18 Sanofi Aventis Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique
EP2116239A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-11 Sanofi-Aventis Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment
EP2246341A1 (en) 2009-01-23 2010-11-03 Lonza Ltd. Process for preparing 2-Alkyl-3-aroyl-5-nitro-benzofurans
US20120122971A1 (en) * 2009-04-08 2012-05-17 Cambrex Karlskoga Ab New process for preparing hydroxylamines and medicaments
UY32656A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para producir benzofuranos
UY32657A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para la fabricación de productos intermedios de dronedarona
CN101993427B (zh) * 2009-08-26 2012-10-10 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种制备决奈达隆的方法
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
IT1398317B1 (it) * 2010-02-23 2013-02-22 Chimico Internaz Spa Lab Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone.
FR2957079B1 (fr) 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
EP2371824A1 (en) * 2010-03-08 2011-10-05 Ratiopharm GmbH Crystalline dronedarone salts
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
FR2958291B1 (fr) 2010-04-01 2013-07-05 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
US8602215B2 (en) 2010-06-30 2013-12-10 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation
WO2012004658A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Frichem Private Limited Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof
WO2012007959A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Glenmark Generics Limited Process for preparing dronedarone
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1000386A2 (en) 2010-07-22 2012-05-29 Sanofi Sa Novel process for producing dronedarone
WO2012032545A1 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing dronedarone and its intermediates
EP2447256A1 (en) 2010-10-21 2012-05-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for obtaining dronedarone
CN102070578B (zh) * 2011-01-19 2015-10-14 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法
CN102070580B (zh) * 2011-01-19 2015-05-20 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备
CN102070581B (zh) * 2011-01-19 2015-11-25 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备
CN102070579B (zh) * 2011-01-19 2016-03-09 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法
WO2012120544A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE
CN102690249B (zh) * 2011-03-22 2014-09-17 江苏康缘药业股份有限公司 一种决奈达隆的制备方法
HUP1100166A2 (en) * 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
WO2013014479A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound
WO2013014478A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound
WO2013014480A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound
ITMI20111672A1 (it) * 2011-09-16 2013-03-17 Olon Spa Metodo efficiente per la preparazione di dronedarone cloridrato
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
US9382223B2 (en) 2012-02-22 2016-07-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
US9238636B2 (en) 2012-05-31 2016-01-19 Sanofi Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction
CN102675267B (zh) * 2012-06-07 2015-05-13 济南富创医药科技有限公司 盐酸决奈达隆及其中间体的制备方法
CN108164411B (zh) * 2017-12-29 2021-03-02 苏州汶颢微流控技术股份有限公司 基于微反应器制备对庚氧基苯甲酸的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024273A (en) * 1974-06-20 1977-05-17 Smithkline Corporation Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity
US5223510A (en) * 1990-08-06 1993-06-29 Sanofi Alkylaminoalkyl derivatives of benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation and compositions containing them
EP0699673A1 (en) * 1994-08-31 1996-03-06 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US5631369A (en) * 1994-08-31 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024273A (en) * 1974-06-20 1977-05-17 Smithkline Corporation Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity
US5223510A (en) * 1990-08-06 1993-06-29 Sanofi Alkylaminoalkyl derivatives of benzofuran, benzothiophene, indole and indolizine, process for their preparation and compositions containing them
EP0699673A1 (en) * 1994-08-31 1996-03-06 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pharmaceutical Society of Japan, 1985, Vol. 33, str. 2854-2861; XP001056510 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1055944A1 (en) 2004-01-30
US20040010032A1 (en) 2004-01-15
BR0116065A (pt) 2003-10-28
FR2817865A1 (fr) 2002-06-14
AR035663A1 (es) 2004-06-23
AU2002217227A1 (en) 2002-06-24
CN100371314C (zh) 2008-02-27
JP2004515536A (ja) 2004-05-27
HUP0500981A3 (en) 2012-09-28
JP2009024007A (ja) 2009-02-05
JP4437004B2 (ja) 2010-03-24
EP1351907B1 (fr) 2006-11-15
PL364774A1 (en) 2004-12-13
CN1479706A (zh) 2004-03-03
CZ20031611A3 (cs) 2003-08-13
DE60124587T2 (de) 2007-09-20
ATE345319T1 (de) 2006-12-15
CA2429268C (fr) 2011-02-01
ES2276741T3 (es) 2007-07-01
SK7272003A3 (en) 2003-11-04
HRP20030471A2 (en) 2004-08-31
CN1295200C (zh) 2007-01-17
HUP0500981A2 (en) 2006-03-28
DE60124587D1 (de) 2006-12-28
CN1769262A (zh) 2006-05-10
MXPA03005223A (es) 2004-04-20
PL206029B1 (pl) 2010-06-30
EP1351907A1 (fr) 2003-10-15
FR2817865B1 (fr) 2005-02-18
CA2429268A1 (fr) 2002-06-20
BR0116065B1 (pt) 2014-03-25
HRP20030471B1 (en) 2011-07-31
DK1351907T3 (da) 2007-03-26
US6846936B2 (en) 2005-01-25
SK287770B6 (sk) 2011-09-05
WO2002048078A1 (fr) 2002-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303489B6 (cs) Zpusob prípravy hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu
CZ303488B6 (cs) Methansulfonamidobenzofuran, zpusob jeho prípravy a jeho použití jako syntetického meziproduktu
NO340366B1 (no) Metode for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav
EP2435413A1 (en) Process for the production of dronedarone intermediates
EA021726B1 (ru) Способы получения соединений, являющихся пролекарствами ингибиторов присоединения вируса вич, и их интермедиатов
EP2371808A1 (en) Process for preparing dronedarone
HUT73136A (en) Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
EP1699772B1 (en) Process for the preperation of n-alkyl-2(hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurans and its intermediates thereof
FI61310B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin
SK15695A3 (en) Preparing method of 3{2-£4-(6-fluorobenzo £d|-isoxazole-3-yl piperidine-1-yl| ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4-h-pyridole pyridole £1,2-a| pyrimidine-4-on
CA2456004A1 (en) Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans
CZ233692A3 (en) Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas
JP7046868B2 (ja) ジアリールメタン化合物の製造方法
KR930006289B1 (ko) 디히드로후라논 유도체의 제조방법
US5723628A (en) Process for preparing carboxylic acid derivative
US20040236103A1 (en) Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof
EP4313964A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h )-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
DK149120B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(n-(2-hydroxyethyl)-n-alkylaminomethyl)benzhydroler
WO2019230864A1 (ja) ジアリールメタン化合物の製造方法
JP2019210284A (ja) ジアリールケトン化合物の製造方法
WO1998043967A1 (fr) PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES D'ACIDE 2-(BENZO[b]THIOPHEN-5-YL)-2-HYDROXYACETIQUE, DE LEURS COMPOSES OPTIQUEMENT ACTIFS OU DE SELS DES DEUX

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141210