BR0116065B1 - Processos de preparação do cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, da dronedarona e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis - Google Patents
Processos de preparação do cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5nitro-benzofurano, da dronedarona e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis Download PDFInfo
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DO CLORIDRATO DE 2-BUTIL-3-(4-[3-(DIBUTÍL- AMINO)PROPÓXI]BENZOIL)-5-NITRO-BENZOFURANO, DO 2-BUTIL-3-(4- [3-(DIBUTILAMINO)PROPÓXI]BENZOIL-5-NITRO-BENZOFURANO, DA DRONEDARONA E DE SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS". A presente invenção refere-se, de uma maneira geral, a um deri- vado aminoalcoxibenzoíla sob a forma de sal, a seu processo de preparação assim como a sua utilização como intermediário de síntese.
Mais precisamente, a invenção tem como objeto, o cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano de fórmula: abaixo denominado "cloridrato do Composto A".
Esse composto se revelou especialmente útil como produto in- termediário para a preparação do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]ben- zoil)-5-nitro-benzofurano abaixo denominado "Composto A".
Esse último pode ser ele próprio amplamente utilizado como in- termediário na preparação de diferentes produtos notadamente para a sínte- se final de derivados de aminoalcoxibenzoil-benzofurano em especial do 2- butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-5-metanossulfonamido-benzofura- no comumente chamado de dronedarona assim como de seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
Esse derivado de metanossulfonamido-benzofurano assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos na patente EP 0471609 do mesmo modo que suas aplicações terapêuticas. No domínio cardiovascular, esse composto se mostrou especialmente interessante nota- damente como agente antiarrítmico.
Foi também relatado na patente EP 0471609, citada preceden- temente, um processo para a preparação de derivados 3-[4-(aminoalcóxi) benzoiljbenzofurano ou benzo [b] tiofeno por fixação de uma cadeia amino- alcoxibenzoíla em um derivado de benzofurano ou de benzo [b] tiofeno, pro- cesso de acordo com o qual adiciona-se primeiro, no derivado de benzofura- no ou de benzo [b] tiofeno em questão, um grupamento benzoíla que com- preende na posição para um oxigênio protegido por um grupamento metila, desprotege-se para regenerar a função hidroxila e introduz-se finalmente a cadeia aminoalquila desejada.
Mais especificamente, esse processo aplicado para a prepara- ção do composto A compreende a sequência de etapas abaixo: a) reação do 2-butil-5-nitro-benzofurano com o cloreto de ani- soila em presença de tetracloreto de estanho de acordo com as condições da reação de Friedel-Crafts e hidrólise para formar o 2-butíl-3-(4-metóxi-benzoil)-5-nitro-benzofura- no, b) desmetilação do composto assim obtido em presença de 2,25 equivalentes molares de cloreto de alumínio e hidrólise para formar o 2-butil-3-(4-hidróxi-benzoil)-5-nitro-benzofura- no, c) condensação do composto obtido com o 1 -cloro-3-dibutila- mino-propano em presença de carbonato de potássio, para obter o composto A desejado, No entanto, esse processo ainda apresenta certos inconvenien- tes em razão notadamente da utilização do cloreto de alumínio. De fato, a execução desse processo em escala industrial provoca grandes rejeitos de hidróxido de alumínio cujo tratamento, tendo em vista evitar problemas de poluição, se revela oneroso. Além disso, o uso do 2-butil-3-(4-metóxi-ben- zoil)-5-nitro-benzofurano deveria ser evitado em razão de suas propriedades mutagênicas.
Finalmente, o composto desejado só é produzido, de acordo com esse processo em três etapas, com um rendimento máximo de 60% a partir do 2-butil-5-nitro-benzofurano. A busca de um processo industrial para a preparação do Com- posto A que utiliza um número mínimo de etapas de síntese a partir do 2- butil-5-nitro-benzofurano ao mesmo tempo em que evita a utilização do cio- reto de alumínio permanece, em conseqüência disso, de um interesse in- contestável.
Foi relatado em J, Med. Chem. 1984, 27,1057-1066 um método mais convergente para fixar uma cadeia aminoalcoxibenzoíla em um deriva- do de benzo [b] tiofeno sem transitar por uma etapa de proteção/des- proteção da função hidroxila. No entanto, esse processo propõe ainda, na página 1064, a utilização do cloreto de alumínio em quantidades especial- mente grandes visto que da ordem de 9 equivalentes molares.
De acordo com esse método, condensa-se em uma fase orgâni- ca constituída por diclorometano o derivado de benzo [b] tiofeno em questão com o cloridrato do cloreto do derivado aminoalcoxibenzoíla e isso, em pre- sença de cloreto de alumínio. Depois de hidrólise, o cloridrato do derivado 3- [4-(aminoalcóxi)benzoil] benzo [b] tiofeno desejado é recuperado em parte da fase orgânica e em parte da fase aquosa por três extrações com cloro- fórmio e depois tratado com o hidróxido de sódio.
No âmbito da elaboração da presente invenção, esse processo foi aplicado para a preparação do Composto A por execução das seguintes etapas: • tratamento do 2-butil-5-nitro-benzofurano com o auxílio do cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla em presença de 9 equivalentes molares de cloreto de alumí- nio e isso, em uma fase orgânica, • hidrólise, recuperação do cloridrato do Composto A e trata- mento com o hidróxido de sódio para formar Composto A desejado.
No entanto, esse processo se revelou inadaptado ao nível in- dustrial em razão por um lado da enorme quantidade de hidróxido de alumí- nio assim produzido e por outro lado da grande taxa de impurezas recolhidas e, em conseqüência disso, do baixo rendimento fornecido em Composto A desejado (20 a 30%).
Ora, de maneira surpreendente, foi descoberto que é possível, a partir do 2-butil-5-nitro-benzofurano e utilizando-se para isso quantidades apropriadas de um ácido de Lewis em uma reação de Friedel-Crafts, obter o cloridrato do Composto A com um rendimento grande visto que superior a 90%, esse cloridrato podendo ser recuperado de maneira notavelmente vantajosa visto que este é encontrado em quase totalidade, não na fase aquosa como teria sido possível prevê-lo, mas na fase orgânica utilizada, o que evita a necessidade de proceder a várias extrações dessa mesma fase aquosa como no processo anterior.
Por outro lado, esse cloridrato pode ser empregado com grande facilidade para a preparação do Composto A que pode ser produzido, de acordo com a invenção, com rendimentos superiores a 95%.
De acordo com a invenção, prepara-se o cloridrato do Composto A fazendo-se para isso reagir, em uma fase orgânica, o 2-butil-5-nitro- benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi] ben- zoíla e isso, em presença de um ácido de Lewis como catalisador e, hidroli- sando-se para formar o composto desejado que é recuperado na fase orgâ- nica. A reação, empreendida de acordo com as condições da reação de Friedel-Crafts, é efetuada habitualmente na temperatura ambiente e em uma fase orgânica constituída por um ou por vários solventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, de preferência de tipo alifático, alicíclico ou aromático. Geralmente, são utilizados hidrocarbonetos haloge- nados, de preferência clorados, de tipo alifático, alicíclico ou aromático tais como por exemplo o diclorometano, o dicloroetano ou o clorobenzeno.
Por outro lado, o ácido de Lewis pode ser o cloreto de alumínio, o cloreto de zinco, o trifluoreto de boro, o cloreto estânico, o tetracloreto de titânio ou, de preferência o cloreto férrico. É possível também utilizar uma mistura dos mesmos. Esse ácido de Lewis é utilizado de acordo com quanti- dades que não excedem 3 equivalentes molares, em especial à razão de 2 a 3 equivalentes molares, de preferência 2,5 equivalentes molares.
Finalmente, o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi] benzoíla é utilizado em ligeiro excesso quantitativo tal como por exemplo de acordo com quantidades da ordem de 1 a 1,3 equivalente molar.
Esse cloridrato de cloreto é um produto novo ao mesmo título que outros compostos que intervém na preparação do cloridrato do Com- posto A.
No entanto, a patente EP 0471609 cita pontualmente em seu exemplo 28 o composto cloridrato de cloro-1 (di-n-butilamino-3 propóxi)-4 benzoíla para sua utilização na síntese do oxalato ácido de n-butil-2[(di-n- butilamino-3 propóxi)-4 benzoil]-3 carbetóxi-7 indolizina.
Em consequência disso, um outro objeto da invenção refere-se aos derivados benzoílas de fórmula geral: (2) assim como o cloridrato dos mesmos, na qual R representa o cloro ou um grupamento -ORi no qual Ri representa o hidrogênio ou um grupamento alquila com C1-C4, com exclusão do cloridrato de cloro-1 (di-n-butilamino-3 propóxi)-4 benzoíla, como produtos industriais novos úteis notadamente como intermediários de síntese, por exemplo para a preparação do Com- posto A. A título de exemplo, podem ser citados: • o cloridrato do ácido 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzóico, • o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi] benzoíla • o 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoato de metila. A invenção também refere-se ao processo de preparação dos compostos de fórmula (2) acima. O cloridrato do cloreto de 4-[3-dibutilamino)propóxi] benzoíla as- sim como os outros compostos de fórmula (2) podem ser preparados de acordo com a seqüência de etapas abaixo: a) faz-se reagir o 1-dibutilamino-3-cloro-propano com um p-hi- droxibenzoato de alquila com C1-C4, por exemplo 0 p-hidro- xibenzoato de metila, e isso, em presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino, por exem- plo 0 carbonato de potássio, para obter um 4-[3-(dibu- tilamino) propóxijbenzoato de alquila com C1-C4 de fórmula (2) por exemplo o 4-[3-(dibutilamino) propóxi]benzoato de metila, b) saponifica-se o éster assim obtido, em presença de um hi- dróxido de metal alcalino, por exemplo o hidróxido de sódio, e depois trata-se o sal assim formado com o auxílio de áci- do clorídrico para obter o cloridrato do ácido 4-[3-(dibuti- lamino)propóxi]benzóico, c) trata-se então o cloridrato assim formado com o auxílio de um agente de cloração, por exemplo o cloreto de tionila, para obter o composto desejado.
Como mencionado precedentemente, o cloridrato do Composto A pode resultar no acesso ao Composto A.
Em conseqüência disso, um outro objeto da invenção refere-se à preparação do Composto A por tratamento de seu cloridrato com o auxílio de um agente básico tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo o hidróxido de sódio, um carbonato de metal alcalino ou um hidrogenocarbo- nato de metal alcalino, para obter o composto desejado. Preferencialmente, é utilizado um hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como o hidrogeno- carbonato de sódio.
De acordo com uma execução preferida da invenção, prepara-se o Composto A sem isolamento de seu cloridrato formado transitoriamente, ou seja no próprio meio no qual esse cloridrato é preparado.
Em conseqüência disso, de acordo com uma variante da inven- ção, prepara-se o Composto A por meio de um processo de acordo com o qual, em uma fase orgânica, constituída por um ou por vários solventes es- colhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5- nitro-benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi] benzoíla e isso, em presença de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis, como catalisador, e hidrolisa-se para obter transitoria- mente e sem isolamento o cloridrato do Composto A que é recuperado na fase orgânica e que é tratado com o auxílio de um agente básico, o que for- nece o Composto A desejado.
Esse método é especialmente vantajoso visto que este permite obter o Composto A diretamente a partir do 2-butil-5-nitro-benzofurano sem nenhum isolamento de intermediário de síntese e de acordo com rendimen- tos grandes visto que da ordem de 97 % a partir do derivado nitro de partida.
Como indicado precedentemente, o cloridrato do Composto A pode ser utilizado para a preparação da dronedarona e de seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
Em conseqüência disso, a invenção também refere-se ao clori- drato do Composto A como intermediário para a síntese final da dronedaro- na e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Por exemplo, é possível reparar esse composto e seus sais a partir do Composto A, o próprio é obtido de acordo com a invenção a partir de seu cloridrato, por execução de um processo que compreende a seqüên- cia de etapas abaixo: a) em uma fase orgânica,constituída por um ou por vários sol- ventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5-nitro-benzofurano com o clori- drato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla e isso, em presença de um máximo de 3 equivalentes mola- res de um ácido de Lewis, como catalisador, hidrolisa-se para obter transitoriamente e sem isolamento o cloridrato do Composto A, que é recuperado na fase orgânica e que é tratado com o auxílio de um agente básico, para formar o Composto A, b) hidrogena-se o Composto A obtido em presença de um ca- talisador apropriado tal como o óxido de platina, o que for- nece o 5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi-benzo- furano, c) faz-se reagir o derivado de 5-aminobenzofurano assim obti- do com o cloreto de metanossulfonila ou o anidrido meta- nossulfônico, a reação ocorrendo em presença de um acei- tador de ácido tal como a trietilamina, o que fornece a dro- nedarona que faz-se reagir, se for desejado, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmacêutica- mente aceitável desse composto.
As etapas (c) e (d) acima são etapas conhecidas que foram des- critas na patente EP 0471609 citada precedentemente.
Os exemplos não limitativos seguintes ilustram a invenção.
Nesses exemplos, as abreviações utilizadas possuem as signifi- cações relatadas abaixo: R.M.N.: ressonância magnética nuclear C.L.A.P.: cromatografia líquida de alta pressão.
PREPARAÇÃO A. 1 -Dibutilamino-3-cloro-propano Em um reator de 1 I, introduz-se 288,4 g (3,392 moles) de amo- níaco a 20%, e depois adiciona-se, em 10 minutos e em temperatura ambi- ente (22 ± 2°C), 618 g (1,696 mol) de cloridrato de 1 -dibutilamino-3-cloro- propano (título 66,5%). Agita-se durante 45 minutos em temperatura ambi- ente e deixa-se decantar durante 30 minutos. Elimina-se a fase aquosa infe- rior (pH = 11) e, com 300 ml de água desionizada, efetua-se em temperatura ambiente uma lavagem da fase orgânica. Agita-se durante 30 minutos, de- canta-se durante 30 minutos e extrai-se a fase aquosa inferior (pH = 9).
Dessa maneira, recolhe-se 346,3 g de composto desejado.
Rendimento: 99,4% EXEMPLO 1 4-í3-(Dibutilamino)propóxi1benzoato de metila Em um balão de 2 I, introduz-se 200 g (1,3 mol) de p-hidro- xibenzoato de metila e 1,6 I de Ν,Ν-dimetilformamida. Agíta-se a mistura e adiciona-se nela 232 g (1,66 mol) de carbonato de potássio. Aquece-se a 100°C e depois introduz-se, em 10 minutos, o 1 -dibutilamino-3-cloro-pro- pano preparado na etapa A. precedente. Mantém-se o meio de reação du- rante 1 hora a 100 ± 2°C e depois resfria-se a 25°C. Filtra-se os sais mine- rais, enxágua-se 2 vezes com 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e concentra-se o filtrado no evaporador rotativo até a temperatura de 85°C e a pressão de 5 mmHg.
Dessa maneira, obtém-se 472,7 g de produto desejado sob a forma de um óleo límpido amarelo.
Pureza ÍCLAP) Composto desejado: 99,7% p-Hidroxibenzoato de metila: 0,1% Espectro R.M.N. (300 MHz) Solvente: CDCI3 Concentração: 40 mg/ml Temperatura de análise: 300 K (A) ________"Me" representa 0 grupamento metila. EXEMPLO 2 Cloridrato do ácido 4-[3-(dibutilamino1propóxnbenzóico Em um balão de 2 I, introduz-se 436,3 g de 4-[3-(dibutilami- no)propóxi]benzoato de metila e 1,092 I de metanol. Agita-se a mistura e introduz-se, em cerca de 5 minutos, 360 g (1,8 mol) de hidróxido de sódio a 20%.
Aquece-se a 65°C durante cerca de 30 minutos e mantém-se a essa temperatura durante 2 horas. Resfria-se o meio de reação a 30°C e concentra-se no evaporador rotativo (temperatura do banho: 30°C, pressão 30 mmHg), o que fornece 937 g de resíduo que é diluído por adição de 2,8 I de água desionizada. Resfria-se a solução a 10 ± 2°C e depois, sem ultra- passar 20°C, introduz-se 260 ml (cerca de 3 moles) de ácido clorídrico a 36%.
Verifica-se que o pH é inferior a 1 e depois resfria-se a suspen- são a 10 ± 2°C. Mantém-se essa temperatura durante 30 minutos, centrifu- ga-se os cristais formados e lava-se a torta 2 vezes com 200 ml de água de- sionizada. Seca-se em seguida em estufa ventilada a 50°C até peso cons- tante (24 horas).
Dessa maneira, obtém-se 416,2 g de composto desejado.
Rendimento: 100%.
Pureza (CLAP1 Composto desejado: 99,5% 4-[3-(Dibutilamino)propóxi]benzoato de metila: 0,1% Espectro R.M.N. (300 MHz) Solvente: CDCI3 Concentração: 40 mg/ml Temperatura de análise: 300 K (A) EXEMPLO 3 Cloridrato do cloreto de 4-f3-(dibutilamino)propóxflbenzoíla Em um balão, introduz-se 63,3 g (0,184 mol) de cloridrato do ácido 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzóico, 300 ml de clorobenzeno e 2 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. Ao mesmo tempo em que se mantém a mistura sob atmosfera inerte, introduz-se, em cerca de 45 minutos, 43,8 g (0,368 mol) de cloreto de tionila. Mantém-se durante 1 hora a 85 ± 1°C e depois destila- se sob vácuo progressivo cerca de 115 g de uma mistura de clorobenzeno e de cloreto de tionila.
Dessa maneira, obtém-se o composto desejado sob a forma de um pó e de blocos amarelo pálido.
Espectro R.M.N.
Solvente: CDCI3 Concentração: 40 mg/ml Temperatura de análise: 300 K (A) EXEMPLO 4 Cloridrato de 2-butil-3-(4-f3-(dibutilamino)propóxilbenzoilT5-nitro- benzofurano Em um balão, introduz-se 0 cloridrato 0 cloreto de 4-[3-(dibu- tilamino)propóxi]benzoíla obtido no Exemplo 3 precedente e depois adiciona- se 35,1 g (0,160 mol) de 2-butil-5-nitro-benzofurano. Resfria-se 0 meio entre 0 e 3°C e depois introduz-se 66,9 g (0,4 mol) de cloreto férrico mantendo-se um resfriamento por banho de gelo/metanol. Mantém-se a temperatura em 20 a 22°C durante 1 hora e 30 minutos e depois hidrolisa-se 0 meio por adi- ção de 400 ml de água desmineralizada mantendo-se a temperatura do meio entre 20 e 25°C. Decanta-se durante 30 minutos e elimina-se a fase aquosa superior. Com o auxílio de 300 ml de água desionizada efetua-se em segui- da 5 lavagens da fase orgânica.
Dessa maneira, obtém-se o composto desejado sob a forma de um óleo.
Rendimento: cerca de 98 %. EXEMPLO 5 2-Butil-3-(4-í3-(dibutilamino)propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano Em um balão de 1 I, introduz-se 126,6 g (0,368 mol) de cloridrato do ácido 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzóico, 600 ml de clorobenzeno e 3 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. Ao mesmo tempo em que se mantém a mistura sob atmosfera inerte, introduz-se, em cerca de 45 minutos, 87,6 g (0,736 mol) de cloreto de tionila. Mantém-se durante 1 hora a 85 ± 1°C para formar o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi] benzoíla e depois destila-se sob vácuo progressivo, 225 g de uma mistura de clorobenzeno e de cloreto de tionila. Resfria-se o meio de reação até a temperatura ambi- ente (20 a 22°C) e depois adiciona-se 70,2 g (0,320 mol) de 2-butil-5-nitro- benzofurano. Resfria-se o meio entre 0 e 3°C e depois introduz-se 133,8 g (0,8 mol) de cloreto férrico mantendo-se um resfriamento por banho de gelo/metanol. A temperatura se eleva até cerca de 20°C e esta é mantida aí (0 a 22°C) durante 1 hora e 30 minutos. Hidrolisa-se o meio de reação por adi- ção de 800 ml de água desmineralizada mantendo-se a temperatura do meio entre 20 e 25°C. Decanta-se durante 30 minutos e elimina-se a fase aquosa superior.
Como auxílio de 600 ml de água desionizada efetua-se em se- guida 5 lavagens da fase orgânica que contém o cloridrato de 2-butil-3-(4-[3- (dibutilamino)propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano assim formado. Efetua-se uma sexta lavagem com 600 ml de água desionizada que contém 50 g (0,595 mol) de hidrogenocarbonato sódico para liberar o composto desejado.
Elimina-se o clorobenzeno no evaporador rotativo (temperatura do banho: 35°C, pressão: 10 mmHg).
Dessa maneira, obtém-se 192 g de composto desejado.
Rendimento: cerca de 95%.
Pureza ÍCLAP1 Composto desejado: 98,3% Ácido 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzóico: 0,9% Título: 80 a 82%. EXEMPLO 6 Cloridrato de dronedarona A. 5-Amino-2-butil-3-(4-f3-(dibutilaminotoropc>xn benzoill-benzo- furano Em um aparelho de hidrogenar agita-se, sob pressão de 3,4 at- mosferas (3,44 x 105 Pa) de hidrogênio, um meio formado por 20,4 g (0,04 mol) de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) propóxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano prepa- rado como descrito no Exemplo 5, 200 ml de etanol e 0,6 g de óxido de pla- tina. Quando a pressão atinge 2,7 atm (2,73 x 105 Pa), a reação está termi- nada, o que necessita de cerca de 20 minutos.
Dessa maneira, obtém-se o 5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) propóxi]benzoil)-benzofurano.
Rendimento: 98,4 %.
Pureza (CLAP): 95,28 %. B. Dronedarona A uma solução de 68,3 g (0,15 mol) de composto obtido no pa- rágrafo A. precedente e de 23,6 g (0,23 mol) de trietilamina em 750 ml de dicloroetano, adiciona-se, gota a gota uma solução de 17,6 g (0,154 mol) de cloreto de metanossulfonila em 375 ml de dicloroetano. Agita-se durante 20 horas e verte-se em 500 ml de água. Decanta-se, lava-se com água e evapora-se a seco. Purifica-se por cromatografia de eluição em coluna de sílica (eluente: acetato de etila), o produto bruto assim obtido (79,5 g; rendi- mento bruto: 100 %).
Dessa maneira, recolhe-se 48 g de dronedarona purificada.
Rendimento: 61,6%.
Um tratamento com o hexano do produto assim formado forne- ceu uma fração de 44 g no estado cristalino (pureza por CLAP: 96,1%) e uma fração de 4 g no estado cristalino (pureza por CLAP: 99%).
Rendimento: 65,3%. C. Cloridrato de dronedarona Dissolve-se 2 g de dronedarona em 40 ml de acetato de etila anidro. Ao mesmo tempo em que se agita, adiciona-se éter clorídrico até um pH = 3. Depois de alguns minutos, o cloridrato começa a precipitar. Filtra-se o mesmo depois de 0,75 hora, o que fornece 2,03 g de um produto branco.
Dessa maneira, recolhe-se o cloridrato de dronedarona. P.F.: 143°C (acetona).
Claims (11)
1. Processo de preparação do cloridrato de 2-butil-3-(4-[3- (dibutilamino)propóxi]benzoil-5-nitro-benzofurano, caracterizado pelo fato de que, em uma fase orgânica constituída por um ou por vários solventes esco- lhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5- nitro-benzofurano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino) propó- xi]benzoíla e isso, em presença de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador e depois hidrolisa-se para formar o composto desejado que é recuperado na fase orgânica.
2. Processo de preparação do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) pro- póxi]benzoil-5-nitro-benzofurano, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-5-nitro-benzofurano é prepa- rado pelo processo como definido na reivindicação 1 e o composto assim obtido é tratado com o auxílio de um agente básico, o que fornece o com- posto desejado.
3. Processo de preparação do 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) pro- póxi]benzoil-5-nitro-benzofurano, caracterizado pelo fato de que em uma fase orgânica, constituída por um ou por vários solventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5-nitro-benzo- furano com o cloridrato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino) propóxijbenzoíla e isso, em presença de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador e depois hidrolisa-se para produzir o cloridrato de 2- butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-5-nitro-benzofurano como um in- termediário e sem isolamento, que é recuperado na fase orgânica e que é tratado com o auxílio de um agente básico, o que fornece o composto dese- jado.
4. Processo de preparação da dronedarona e de seus sais far- maceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que: a) (i)em uma fase orgânica constituída por um ou por vários sol- ventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5-nitro-benzofurano com o clori- drato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla e is so, em presença de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador e depois hidrolisa-se para obter o cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) propó- xi]benzoil-5-nitro-benzofurano, a) (ii) trata-se cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) pro- póxi]benzoil-5-nitro-benzofurano com o auxílio de um agen- te básico para formar o 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) propó- xi]benzoil-5-nitro-benzofurano, b) hidrogena-se o composto assim obtido em presença de um catalisador apropriado, o que fornece o 5-amino-3-butil-3-(4- [3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-benzofurano, c) faz-se reagir o derivado de 5-aminobenzofurano assim obti- do com o cloreto de metanossulfonila ou o anidrido meta- nossulfônico, a reação ocorrendo em presença de um acei- tador de ácido, o que fornece a dronedarona que pode se fazer reagir, se for desejado, com um ácido orgânico ou i- norgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
5. Processo de preparação da dronedarona e de seus sais far- maceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que: a) em uma fase orgânica constituída por um ou por vários sol- ventes escolhidos entre hidrocarbonetos halogenados ou não, faz-se reagir o 2-butil-5-nitro-benzofurano com o clori- drato do cloreto de 4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoíla e is- so, em presença de um máximo de 3 equivalentes molares de um ácido de Lewis como catalisador e depois hidrolisa- se para obter o cloridrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino) propóxi]benzoil-5-nitro-benzofurano como intermediário e sem isolamento, que é recuperado na fase orgânica e que é tratado com o auxílio de um agente básico para formar o 2- butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-5-nitro-benzofurano, b) hidrogena-se o composto assim obtido em presença de um catalisador apropriado, o que fornece o 5-amino-2-butil-3-(4- [3-(dibutilamino)propóxi]benzoil-benzofurano, c) faz-se reagir o derivado de 5-aminobenzofurano assim obti- do com o cloreto de metanossulfonila ou o anidrido meta- nossulfônico, a reação ocorrendo em presença de um acei- tador de ácido, o que fornece a dronedarona que pode se fazer reagir, se for desejado, com um ácido orgânico ou i- norgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, 3, 4 ou 5, caracte- rizado pelo fato de que a fase orgânica é constituída por um ou por vários solventes escolhidos entre os hidrocarbonetos halogenados de tipo alifático, alicíclico ou aromático.
7. Processo de acordo a reivindicação 1, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é escolhido dentre o grupo constituído por cloreto de alumínio, cloreto de zinco, trifluoreto de boro, cloreto estânico, tetracloreto de titânio, cloreto férrico e pelas misturas dos mesmos.
8. Processo de acordo a reivindicação 1, 3, 4, 5 ou 7, caracteri- zado pelo fato de que o ácido de Lewis é o cloreto férrico.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, 3, 4, 5, 7 ou 8, ca- racterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é utilizado à razão de 2 a 3 equivalentes molares.
10. Processo de acordo a reivindicação 1, 3, 4 ou 5, caracteriza- do pelo fato de que o cloridrato do cloreto de 4-[(3-dibutilamino)propóxi] ben- zoíla é utilizado de acordo com quantidades da ordem de 1 a 1,3 equivalente molar.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, 3, 4 ou 5, carac- terizado pelo fato de que o agente básico é o hidrogenocarbonato de sódio ou o hidróxido de sódio.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: SANOFI-AVENTIS (FR) Free format text: ALTERADO DE: SANOFI-SYNTHELABO |
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| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
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| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
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Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
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| B07C | Technical examination (opinion): republication [chapter 7.3 patent gazette] |
Free format text: REFERENCIA RPI 2224 DE 20/08/2013, DEVIDO A INCORRECAO NA JUNTADA, EM FORMATO DIGITAL, DOS DOCUMENTOS ENCAMINHADOS PELA ANVISA. |
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| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/03/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 14A ANUIDADE. |
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Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2343 DE 01-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |