CN102070578B - 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法 - Google Patents

2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法，包括如下步骤：将式(X)所示的化合物与3-卤代丙基二丁基胺(XII)在溶剂中，碱存在下进行反应，然后从反应产物中收集式(II)所示的化合物，本发明的积极进步效果在于，在制备决奈达隆关键中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃过程中，不需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化的方法，制备成本大幅度降低，适合产业化大量制备，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。反应式如下：

Description

2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法。
背景技术
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃，其结构通式如(II)所示，该化合物可用于制备2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)，后者作为关键中间体应用于抗房颤或房扑药物盐酸决奈达隆的制备。
R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；
决奈达隆(dronedarone)，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，由法国的赛诺菲-安万特开发，能够有效降低房颤或心房扑动，是一种抗心律失常药物，适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。2009年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。
盐酸决奈达隆(dronedarone)
房颤是一种十分复杂的疾病，可使患者卒中风的风险增加5倍，使具有心血管危险因素的患者预后变差，死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常，可发展为房颤。房颤是导致因心率失常住院的主要原因，近年由于房颤导致的住院病例逐年增高，以往还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死亡率。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，在房颤/心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)为制备决奈达隆的关键中间体，目前，国内外已公开该中间体的制备方法如下：
1)专利FR2665444(同族专利EP0471609A1，US5223510)中公开一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法。具体步骤为：以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃为原料，经付克酰基化反应、脱甲基反应、缩合反应，再经氧化铂(PtO2)催化加氢，还原制备决奈达隆中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。合成路线如下：
2)专利FR2817865(同族专利WO2002048078A1，CN1295200C)中公开了一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备方法。具体步骤为：以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃为原料，首先与4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐进行付克酰基化反应，得2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，再经氧化铂(PtO2)催化氢化，还原制备决奈达隆中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。合成路线如下：
3)专利WO2009044143(同族专利WO2010038029，CN101861308)中公开了一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)的制备方法。该专利说明书中提到可采用如下方法制备：首先以4-硝基苯基羟胺和1-(4-羟基苯基)庚-1，3-二酮为原料，经酸催化环合，与1，3-二溴丙烷缩合，再与二正丁胺缩合，得2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，最后经氧化铂(PtO2)或钯碳(Pd/C)等贵重金属催化氢化，还原制备决奈达隆中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。具体合成路线如下：
上述报道的文献及专利中，2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化的方法，制备成本高，不适合产业化大量制备。
发明内容
本发明目的在于提供一种2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：将式(X)所示的化合物与3-卤代丙基二丁基胺(XII)在溶剂中，碱存在下进行反应，反应温度为50℃～200℃，反应时间为12～60小时，优选的，反应温度为80℃～100℃，反应时间为44～52小时，然后从反应产物中收集式(II)所示的化合物-2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃，反应式如下：
R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；X代表：Cl，Br；
其中，所述的溶剂为极性非质子性溶剂，选自乙腈、丙酮、丁酮、DMF、N，N-二甲基乙酰胺或DMSO中的一种以上，溶剂用量为式(X)化合物重量的2～20倍；
所述的碱包括常规使用的无机碱和有机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、碳酸锂、三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种以上，碱的用量为式(X)化合物重量的1～3倍；
优选的，式(X)化合物为2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃；
优选的，式(XII)化合物为3-氯丙基二正丁基胺；
优选的，式(X)化合物与式(XII)化合物的反应组合为：2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃和3-氯丙基二正丁基胺。
优选的，式(II)化合物为2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃。
所述的式(X)化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将式(III)化合物与式(VIII)化合物进行付克酰基化反应，得式(IX)化合物；
(2)式(IX)化合物经脱甲基反应，得式(X)化合物；
R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；X代表：Cl，Br；
其中，步骤1中采用式(III)化合物溶解于溶剂中，滴加式(VIII)化合物，在路易斯酸催化下进行付克酰基化反应，制得式(IX)化合物；
式(VIII)化合物滴加温度为-5℃～10℃，然后在20～25℃室温反应，反应时间为1～20小时；
有机溶剂为本领域常规使用的能溶解式(III)化合物的溶剂，选自二氯甲烷、氯仿、二硫化碳中的一种或一种以上；
溶剂用量为式(III)化合物重量的2～20倍；
加入的路易斯为常规使用的付克酰基化常用的路易斯酸，选自三氯化铝、四氯化锡、三氯化铁、氯化锌，四氯化钛中的一种或一种以上；
路易斯酸的摩尔用量为式(III)化合物的2～5倍。
其中，步骤2中采用式(IX)化合物溶解于溶剂中，于40～100℃下与路易斯酸作用进行脱甲基反应，得式(X)化合物；
路易斯酸选自三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁中的一种以上；
路易斯酸的摩尔用量为式(III)化合物的2～5倍。
式(II)化合物，可制备决奈达隆的关键中间体式(I)化合物，将式(II)化合物进行水解反应，即可获得式(I)化合物，反应式如下：
R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；
具体步骤如下：
将式(II)化合物溶解于乙醇中，与盐酸进行水解反应，回流反应2～5小时，经后处理，得2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)。
本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明中式(III)化合物可参考专利WO 2003040120A1(同族US 20050049302A1)中的方法制备，其它所用的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于，在制备2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(I)时，不需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化的方法，制备成本大幅度降低，适合产业化大量制备，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。
具体实施方式
以下述实施例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃的制备
将2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.1mol，35.2g)溶解于300ml乙腈中，加入碳酸钾(0.2mol，27.6g)、碘化钾(0.05mol，8.3g)和3-氯丙基二正丁基胺(0.15mol，30.9g)，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤，母液浓缩至干得油状物，经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，制得目标化合物42.4g，收率81.5％。
ESI-MS[M+H]+：521.7
1H-NMR(CDCl3)：δ0.80-0.87(m，9H)，1.21-1.28(m，6H)，1.41-1.48(m，4H)，1.65-1.69(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.01(s，3H)，2.50-2.54(m，4H)，2.67-2.71(m，2H)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝2.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(d，2H，J＝8.8Hz)，8.54(s，1H，D2O交换消失)。
13C-NMR(CDCl3)：13.45，13.71，20.34，22.13，23.84，26.00，27.73，28.00，29.88，50.21，53.41，65.90，110.56，112.75，114.08，116.75，117.85，127.16，131.47，134.13，150.34，162.68，164.88，168.73，190.14。
实施例2
2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃的制备
将2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.1mol，36.5g)溶解于300ml二氯甲烷中，分批加入无水三氯化铝(0.25mol，33.4g)，升温回流反应24小时。冷却反应液，倾倒入300ml冰水中，搅拌20分钟，过滤，分液。水相经200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，经200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相蒸干溶剂，经干燥得固体产物31.8，收率90.5％。ESI-MS[M+H]+：352.15
实施例3
2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃的制备
将2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.2mol，46.3g)溶解于400ml二氯甲烷中，加入4-甲氧基苯甲酰氯(0.2mol，34.1g)，搅拌10分钟，冰水浴降温0～5℃，将无水四氯化锡(0.50mol，130.3g)滴加到反应液中，室温搅拌反应20小时。将反应液倒入2000ml冰水中，搅拌20分钟，分液。水相经100ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，经200ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。有机相蒸干溶剂，油状物经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得白色固体59.6g，收率81.6％。
ESI-MS[M+H]+：366.16
1H-NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.31-1.36(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，2.11(s，3H)，2.74(t，2H，J＝7.2Hz)，4.23(s，3H)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，8.74(s，1H)。
实施例4
2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备
将2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(0.1mol，52.1g)溶解于500ml乙醇中，加入37％浓盐酸100ml，升温至回流反应4小时，冷却，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯500ml，2N氢氧化钠水溶液100ml，搅拌，分液。有机相经100ml饱和食盐水洗涤，分液。蒸干溶剂得油状物46.2g，
粗品收率98.7％，经经中性氧化铝层析柱层析得目标产物43.7g，收率91.4％。
ESI-MS[M+H]+：479.32
1H-NMR(CDCl3)：δ0.79(t，3H，J＝7.2Hz)，0.86-0.90(m，6H)，1.14-1.19(m，2H)，1.20-1.29(m，4H)，1.54-1.63(m，6H)，2.10-2.15(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，3.03-3.08(m，4H)，3.20-3.25(m，2H)，4.15(t，2H，J＝6.0Hz)，4.63(s，2H，D2O交换消失)，6.66(d，1H，J＝2.4Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)。

Claims (11)

1.2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(X)所示的化合物与3-卤代丙基二丁基胺(XII)在溶剂中，碱存在下进行反应，然后从反应产物中收集式(II)所示的化合物-2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃，反应式如下：
R代表：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；X代表：Cl，Br。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为极性非质子性溶剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为选自乙腈、丙酮、丁酮、DMF、N，N-二甲基乙酰胺或DMSO中的一种以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂用量为式(X)化合物重量的2～20倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、碳酸锂、三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，碱的用量为式(X)化合物重量的1～3倍。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为50℃～200℃，反应时间为12～60小时。
8.根据权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于，式(X)化合物为2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃。
9.根据权利要求1～7任一项所述的方法，式(XII)化合物为3-氯丙基二正丁基胺。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，式(XII)化合物为3-氯丙基二正丁基胺。
11.根据权利要求1～7所述的方法，其特征在于，式(II)所示的化合物为2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃。
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