SK287770B6 - Spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5- nitrobenzofurán hydrochloridu - Google Patents

Spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5- nitrobenzofurán hydrochloridu Download PDF

Info

Publication number
SK287770B6
SK287770B6 SK727-2003A SK7272003A SK287770B6 SK 287770 B6 SK287770 B6 SK 287770B6 SK 7272003 A SK7272003 A SK 7272003A SK 287770 B6 SK287770 B6 SK 287770B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
propoxy
dibutylamino
butyl
benzoyl
nitrobenzofuran
Prior art date
Application number
SK727-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7272003A3 (en
Inventor
Michel Biard
Original Assignee
Sanofi - Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis filed Critical Sanofi - Aventis
Publication of SK7272003A3 publication Critical patent/SK7272003A3/sk
Publication of SK287770B6 publication Critical patent/SK287770B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3- (dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofurán hydrochloridu, ktorý je medziproduktom na prípravu dronedarónu, charakterizovaný tým, že v organickej fáze zloženej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel zvolených z halogenovaných alebo nehalogenovaných uhľovodíkov reaguje 2-butyl-5-nitrobenzofurán s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne troch molárnych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora a potom sa uskutoční hydrolýza za vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá sa získa v organickej fáze. Ďalej je opísaný spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5- nitrobenzofuránu a dronedarónu, ktoré zahŕňa uvedený spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5- nitrobenzofurán hydrochloridu.

Description

Vynález sa všeobecne týka aminoalkoxybenzoyl derivátov vo forme soli, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako syntetických medziproduktov.
Doterajší stav techniky
2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofurán hydrochlorid všeobecného vzorca (I)
je ďalej uvádzaný ako „Zlúčenina A hydrochlorid“.
Preukázalo sa, že táto zlúčenina je použiteľná predovšetkým na prípravu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuránu a ďalej je uvádzaná ako „Zlúčenina A“
Táto zlúčenina je sama osebe široko použiteľná ako medziprodukt na prípravu rôznych produktov, predovšetkým na konečnú syntézu derivátov (aminoalkoxybenzoyl)benzofuránu, najmä 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-(metánsulfónamido)benzofuránu, bežne nazývaného dronedarón a jeho farmaceutický použiteľných solí.
Tento derivát (metánsulfónamido)benzofúránu a jeho farmaceutický použiteľné soli sú nárokované v patente EP 0471609, kde sú nárokované aj jeho terapeutické aplikácie. Táto zlúčenina je výhodná predovšetkým v kardiovaskulárnej oblasti, hlavne ako antiarytmická látka.
V už uvedenom patente EP 0471609 sa uvádza tiež spôsob prípravy derivátov 3-[4-(aminoalkoxy)benzoyljbenzofuránu alebo -benzo[ň]tiofénu pripojením aminoalkoxybenzoylového reťazca na deriváty benzoíúránu alebo benzo[Z>]tiofénu a pri tomto postupe benzoylová skupina obsahuje v para polohe atóm kyslíka chránený metylovou skupinou, ktorý sa najprv pripojí na derivát benzoíuránu alebo benzo[Z?]tiofénu a následným odstránením ochrannej skupiny sa regeneruje hydroxylová funkčná skupina a nakoniec sa zavedie požadovaný aminoalkylový reťazec.
Presnejšie sa tento postup aplikuje na prípravu zlúčeniny A, ktorý sa vyznačuje nasledujúcou sekvenciou stupňov:
a) reakcia 2-butyl-5-nitrobenzofuránu s anizoylchloridom v prítomnosti chloridu ciničitého v podmienkach Friedel-Craftsovej reakcie a hydrolýza na 2-butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofurán,
b) demetylácia takto vzniknutej zlúčeniny v prítomnosti 2,25 molámych ekvivalentov chloridu hlinitého a hydrolýza na 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurán,
c) kondenzácia takto vzniknutej zlúčeniny s l-chlór-3-(dibutylamino)propánom v prítomnosti uhličitanu draselného za vzniku požadovanej zlúčeniny A.
Ale tento postup má určité nevýhody najmä vzhľadom na použitie chloridu hlinitého. Nevýhody tohto postupu, predovšetkým v priemyselnom meradle spočívajú v značne veľkom množstve odpadového hydroxidu hlinitého, ktorý sa musí odstraňovať, aby sa zabránilo problémom so znečisťovaním čo spôsobuje, že postup je veľmi nákladný. Navyše je treba zabrániť používaniu 2-butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuránu, ktorý má mutagénne vlastnosti.
Nakoniec, požadovaná zlúčenina sa podľa tohto trojstupňového postupu pripravuje v maximálnom výťažku iba 60 % vztiahnuté na 2-butyl-5-nitrobenzofurán,
Stupne analogické stupňom a) a b) uvedeným skôr sú opísané v článku Y.Oshishi-ho a kol., „Antibacterial Activity and Polarographic Half-Wave Reduction Potential of 2-Nitrobenzo[b]furans“, Chem. Pharm. Bull., Vol. 33, No. 7, 1985, str. 2854-2861. Tento dokument opisuje predovšetkým spôsob prípravy zlúčeniny 2-etyl-3-(4'-hydroxybenzoyl-5-nitrobenzo[b]furáno („zlúčeniny (7d)“) z 2-etyl-5-nitrobenzofuránu („zlúčeniny (7c)“) za tvorby medziproduktovej zlúčeniny 2-etyl-3-(4-metoxy-benzoly)-5-nitrobenzofuránu.
Hľadanie vhodného priemyselného postupu na prípravu zlúčeniny A z 2-butyl-5-nitrobenzofuránu použitím minimálneho počtu syntetických stupňov a ktorý by navyše odstránil použitie chloridu hlinitého ostáva stále nesporne žiaduce.
V J. Med. Chem. 1984, 27, 1057-1066 sa opisuje konvergentná metóda na pripojenie aminoalkoxybenzoylového reťazca na deriváty benzo[ň]tiofénu bez použitia stupňa chrániaceho hydroxylovú funkčnú skupinu.
Ale tento postup tak isto na strane 1064 uvádza použitie chloridu hlinitého, predovšetkým vo vysokých množstvách, ktoré sa pohybujú v rádoch 9 molámych ekvivalentov.
Podľa tejto metódy sa derivát benzo [ó] tiofénu kondenzuje v organickej fáze tvorenej z dichlóretánu s hydrochloridom chloridu aminoalkoxybenzoylderivátu a táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti chloridu hlinitého. Po hydrolýze sa hydrochlorid požadovaného derivátu 3-[4-(aminoalkoxy)benzoyl]benzo[b]tiofénu izoluje čiastočne z organickej fázy a čiastočne z vodnej fázy trojnásobnou extrakciou chloroformom a potom sa nechá reagovať s hydroxidom sodným.
V súvislosti s využitím tohto vynálezu sa tento postup aplikoval na prípravu zlúčeniny A a použili sa nasledujúce stupne:
• reakcia 2-butyl-5-nitrobenzoíúránu s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti 9 molámych ekvivalentov chloridu hlinitého, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v organickej fáze, • hydrolýza, izolácia hydrochloridu zlúčeniny A a následná reakcia s hydroxidom sodným za vzniku požadovanej zlúčeniny A.
Ale zistilo sa, že tento postup je nevhodný v priemyselnom meradle, po prvé pre takto vzniknuté veľké množstvá hydroxidu hlinitého a po druhé pre nájdenú vysokú hladinu nečistôt a tomu zodpovedajúci nízky výťažok požadovanej zlúčeniny A (20 až 30 %).
Podstata vynálezu
V skutočnosti sa s prekvapením zistilo, že z východiskového 2-butyl-5-nitrobenzofuránu a použitím zodpovedajúcich množstiev Lewisových kyselín pri Friedel-Craftsovej reakcii sa pripraví hydrochlorid zlúčeniny A vo vysokom výťažku, ktorý je vyšší ako 90 %, pričom sa hydrochlorid izoluje omnoho výhodnejším spôsobom, pretože produkt sa prakticky vo vodnej fáze nenachádza, ako by sa očakávalo, ale v použitej organickej fáze čo umožňuje nepoužívať niekoľkonásobnú extrakciu rovnakej vodnej fázy, ako to bolo v predchádzajúcom postupe.
Navyše, tento hydrochlorid sa ďaleko ľahšie môže použiť na prípravu zlúčeniny A podľa vynálezu s výťažkom vyšším ako 95 %.
Podľa tohto vynálezu sa hydrochlorid zlúčeniny A pripravuje reakciou 2-butyl-5-nitrobenzofnránu s hydrochloridom 4-[3-(dibutylammo)propoxy]benzoylchloridu v organickej fáze v prítomnosti Lewisovej kyseliny ako katalyzátora a hydrolýzou za vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá sa získa v organickej fáze.
Reakcia sa uskutočňuje v podmienkach Friedel-Craftsovej reakcie, bežne pri laboratórnej teplote a v organickej fáze zloženej z jedného alebo z viacerých rozpúšťadiel vybraných z halogenovaných alebo nehalogenovaných uhľovodíkov, výhodne alifatického, alicyklického alebo aromatického typu. Všeobecne sa používajú halogénované uhľovodíky, výhodne chlórované uhľovodíky alifatického, alicyklického alebo aromatického typu, ako je napríklad dichlórmetán, dichlóretán alebo chlórbenzén.
Navyše, ako Lewisova kyselina sa môže použiť chlorid hlinitý, chlorid zinočnatý, bórtrifluorid, chlorid cíničitý, chlorid titaničitý alebo výhodne chlorid železitý. Tieto Lewisove kyseliny sa môžu použiť v množstvách neprevyšujúcich 3 moláme ekvivalenty, predovšetkým sa používajú v množstvách 2 až 3 molámych ekvivalentov, výhodne 2,5 molámych ekvivalentov.
Nakoniec, hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu sa používa v miernom kvantitatívnom prebytku, napríklad v množstve od 1,0 do 1,3 molámych ekvivalentov.
Tento hydrochlorid chloridu je novým produktom tak isto ako ostatné zlúčeniny týkajúce sa prípravy hydrochloridu zlúčeniny A.
Patent EP 0471609 však v príklade 28 uvádza ako jediný prípad zlúčeniny 1 -chlór-4- {3-[di-(n-butyl)amino]propoxy}benzoyl hydrochlorid na prípravu hydrogenoxalátu 2-(n-butyl)-3-{4-[3-di(n-butyl)amino)propoxyjbenzoyl} -7 -karbetoxyindolizínu.
Opisujú sa tiež benzoylderiváty všeobecného vzorca (II)
O
R_C-/ y- O- (CH2)3- N(C4H9-n)2 (Π) a ich hydrochloridy, v ktorých R znamená atóm chlóru alebo skupinu -OR1, kde R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s výnimkou l-chlór-4-{3-[di-(n-butyl)ammo]propoxy}benzoyl hydrochloridu, ako nových priemyselných produktov na použitie predovšetkým ako syntetických medziproduktov, napríklad na prípravu hydrochloridu zlúčeniny A.
Ako príklady je možné uviesť:
• hydrochlorid kyseliny 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoovej • hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu • metyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoát.
Hydrochiorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu a ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť nasledovným postupom reakcií:
a) l-dibutylamino-3-chlórpropán sa nechá reagovať s alkyl-p-hydroxybenzoátom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad s metyl-p-hydroxybenzoátom v prítomnosti bázického činidla, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný, za vzniku alkyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoátu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad metyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoátu,
b) takto získaný ester sa zmydelní v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného, následne sa takto vzniknutá soľ nechá reagovať s kyselinou chlorovodíkovou a získa sa hydrochiorid kyseliny 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoovej,
c) takto pripravený hydrochiorid sa potom nechá reagovať s chloračným činidlom, napríklad tionylchloridom za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Ako sa už skôr uviedlo, hydrochiorid zlúčeniny A je medziproduktom na prípravu zlúčeniny A.
Zlúčenina A sa pripraví reakciou zodpovedajúceho hydrochloridu s bázickým činidlom, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad s hydroxidom sodným, alebo s uhličitanom alkalického kovu alebo s hydrogenuhličitanom alkalického kovu, za vzniku požadovanej zlúčeniny. Reakcia sa výhodne uskutočňuje použitím hydrogenuhličitanu alkalického kovu, ako je hydrogenuhličitan sodný.
Podľa výhodného uskutočnenia sa zlúčenina A pripravuje bez izolácie hydrochloridu vzniknutého ako medziprodukt, teda v rovnakom prostredí, v ktorom sa tento hydrochiorid pripravuje.
Preto sa zlúčenina A pripravuje postupom, v ktorom v organickej fáze zloženej z jedného alebo z viacerých rozpúšťadiel vybraných z halogenovaných alebo nehalogenovaných uhľovodíkov nechá reagovať 2butyl-5-nitrobenzofurán s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 3 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora a zmes sa potom hydrolyzuje za vzniku hydrochloridu zlúčeniny A ako medziproduktu a bez izolácie, pričom produkt ostáva v organickej fáze, sa tento nechá reagovať s bázickým činidlom a získa sa požadovaná zlúčenina A.
Táto metóda je výhodná najmä preto, že umožňuje získať zlúčeninu A priamo z 2-butyl-5-nitrobenzofuránu bez akejkoľvek izolácie syntetického medziproduktu, pričom reakcia prebieha vo vysokých výťažkoch, ktoré sú približne 97 %, vztiahnuté na východiskový nitroderivát.
Ako sa už uviedlo, hydrochiorid zlúčeniny A sa môže používať na prípravu dronedarónu a jeho farmaceutický použiteľných solí.
Hydrochiorid zlúčeniny A je medziproduktom pri konečnej syntéze dronedarónu a jeho farmaceutický použiteľných solí.
Napríklad, táto zlúčenina a jej soli sa môžu pripraviť zo zlúčeniny A ako východiskového materiálu, ktorá sa sama pripraví zo zodpovedajúceho hydrochloridu, použitím postupu, ktorý sa skladá z nasledujúceho sledu reakcií:
a) v organickej fáze zloženej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel vybraných zo skupiny zahrnujúcej halogenované alebo nehalogenované uhľovodíky sa 2-butyl-5-nitrobenzofurán nechá reagovať s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 3 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora, reakčná zmes sa hydrolyzuje za vzniku hydrochloridu zlúčeniny A ako medziproduktu a bez izolácie sa produkt, ktorý ostáva v organickej fáze, nechá reagovať s bázickým činidlom za vzniku zlúčeniny A,
b) takto získaná zlúčenina A sa hydrogenuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je oxid platičitý a získa sa tak 5-amino-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}benzofurán,
c) takto získaný derivát 5-aminobenzofuránu sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny metánsulfónovej v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je trietylamín, a získa sa dronedarón, ktorý sa prípadne nechá reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou na farmaceutický použiteľnú soľ tejto zlúčeniny.
Už uvedené stupne c) a d) sú známe a uviedli sa v už citovanom patente EP 0471609.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch, ktoré však vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Používané skratky v týchto príkladoch majú nasledujúce významy:
NMR: nukleárna magnetická rezonancia
HPLC: vysokotlaková kvapalinová rezonancia
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava:
A. l-Dibutylamino-3-chlórpropán
288,4 g (3,392 mol) 20 % vodného amoniaku sa umiestni do 1 litrového reaktora a potom sa v priebehu 10 minút a pri laboratórnej teplote (22°+/-2 °C) pridá 618 g (1,696 mol) hydrochloridu l-dibutylamino-3-chlórpropánu (66,5 %). Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri laboratórnej teplote, následne sa fázy nechajú usadiť počas 30 minút. Spodná vodná fáza (pH = 11) sa oddelí a organická fáza sa pri laboratórnej teplote premyje 300 ml deionizovanej vody. Reakčná zmes sa mieša 30 minút, fázy sa oddelia usadením počas 30 minút a spodná vodná fáza (pH = 9) sa odstráni.
Týmto spôsobom sa získa 346,3 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 99,4 %.
Príklad 1
Metyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoát
200 g (1,3 mol) metyl-p-hydroxybenzoátu a 1,6 1 VV-dimetylformamidu sa umiestni do 2 1 banky s okrúhlym dnom. Zmes sa mieša a pridá sa 232 g (1,66 mol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa zahreje na 100 °C a v priebehu 10 minút sa pridá l-dibutylamino-3-chlórpropán pripravený v predchádzajúcom stupni A. Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu na 100 °C +/- 2 °C, následne sa ochladí na 25 °C. Anorganické soli sa odfiltrujú a premyjú dvakrát 50 ml N,V-dimetylformamidu a filtrát sa zahustí na rotačnej odparke pri teplote 85 °C a tlaku 0,6 kPa.
Týmto spôsobom sa získa 472,7 g požadovaného produktu vo forme číreho žltého oleja.
Čistota (HPLC)
Požadovaná zlúčenina: 99,7 %
Metyl-p-hydroxybenzoát: 0,1 %
NMR spektrum (300 MHz) rozpúšťadlo: CDC13 koncentrácia: 40 mg/ml teplota analýzy: 300 K
„Me“ reprezentuje metylovú skupinu
Chemické posuny ô +/-0,01 ppm Multiplicita Integrácia Kopulačné konštanty (J) +/0,5 Hz Priradenie
7,97 dublet 2 3Jh=h = 9,0 H(2)aH(2j
6,90 dublet 2 3Jim; = 9,0 H(3)aH(3')
4,06 triplet 2 3Jh=h ~ 6,5 OCH2(5)
3,87 singlet 3 - och3
2,57 triplet 2 3Jh«h ~ 7,0 CH2(7)
Chemické posuny δ +/-0,01 PPm Multiplicita Integrácia Kopulačné konštanty (J) +/0,5 Hz Priradenie
2,40 triplet 4 3Jimi = 7,0 CH2 (8) a CH2 (8')
1,90 kvintet 2 3Jh»h = 7,0 CH2 (6)
1,39 multiplet (deformovaný kvintet) 4 - CH2 (9) a CH2(9')
1,28 multiplet deformovaný sextet 4 3Jh»h = 7,0 CH2 (10) a CH2 (10')
0,87 triplet 6 3Jh,h = 7,0 CH3 (11) aCH3 (lľ)
Príklad 2
Hydrochlorid kyseliny 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoovej
436,3 g metyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoátu a 1,092 1 metanolu sa zavedie do 2 litrové banky s 5 okrúhlym dnom. Reakčná zmes sa mieša a v priebehu asi 5 minút sa pridá 360 g (1,8 mol) 20 % hydroxidu sodného.
Reakčná zmes sa v priebehu asi 30 minút zahreje na 65 °C a udržuje sa na tejto teplote asi 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na 30 °C a zahustí na rotačnej odparke (teplota kúpeľa 30 °C, tlak 4 kPa). Získa sa tak 937 g odparku, ktorý sa zriedi pridaním 2,8 1 deionizovanej vody. Roztok sa ochladí na 10 °C +/- 2 °C a tak, aby teplota neprekročila 20 °C sa pridáva 260 ml (asi 3 mol) 36 % kyseliny chlorovodíkovej.
Po preukázaní, že pH je nižšie ako 1 sa suspenzia ochladí na 10 °C +/- 2 °C. Táto teplota sa udržuje 30 minút, vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a filtračný koláč sa dvakrát premyje 200 ml deionizovanej vody, následne sa vysuší vo vetranej sušiarni pri teplote 50 °C do konštantnej hmotnosti (24 hodín).
Týmto spôsobom sa získa 416,2 g požadovanej zlúčeniny vo forme prášku.
Výťažok 100%.
Čistota HPLC
Požadovaná zlúčenina: 99,5 %
Metyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoát: 0,1 %
NMR spektrum (300 MHz)
Rozpúšťadlo: CDC13
Koncentrácia: 40 mg/ml
Teplota analýzy: 300 K
Chemické posuny ô+/- 0,01 PPm Multiplicita Integrácia Kopulačné konštanty (K)+/0,5 Hz Priradenie
11,76 a 10,31 2 široké singlety 2 NH+ a COOH
7,93 dublet 2 3Jh«h = 8,5 H(2)aH(2')
6,81 dublet 2 3Jh«h = 8,5 H(3)aH(3')
4,10 triplet 2 3Jh«h = 5,5 OCH2(5)
3,26 multiplet 2 - CH2(7)
3,04 multiplet 4 - CH2 (8) a CH2(8')
2,38 multiplet 2 CH2 (6)
1,78 multiplet 4 - CH2 (9) a CH2 (9')
1,37 sextet) 4 - CH2 (10) a CH2 (10')
0,93 triplet 6 CH3 (11) a CH3 (lľ)
Príklad 3
Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu
63,3 g (0,184 mol) hydrochloridu kyseliny 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoovej, 300 ml chlórbenzénu a 2 kvapky N,N-dimetylformamidu sa umiestni do banky s okrúhlym dnom a v priebehu 45 minút sa pridáva v inertnej atmosfére 43,8 g (0,368 mol) tionylchloridu. Reakčná zmes sa udržuje 1 hodinu na 85 °C +/- 1 °C, následne sa pridá asi 115 g zmesi chlórbenzénu a tionylchlorid sa postupne oddestilováva za postupne sa zvyšujúceho sa vákua.
Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme prášku a hrudiek, ktoré sú svetložlté.
NMR spektrum rozpúšťadlo: CDC13 koncentrácia: 40 mg/ml teplota analýzy: 300 K
Chemické posuny δ+/-0,01 PPm Multiplicita Integrácia Kopulačné konštanty (L) +/0,5 Hz Priradenie
12,19 široký singlet 1 - NH+
8,03 dublet 2 3Jh,h = 9,0 H(2)aH(2')
6,91 dublet 2 3Jh~h = 9,0 H(3)aH(3')
4,18 triplet 2 3Jh=h = 5,5 OCH2(5)
3,21 multiplet 2 - CH2 (7)
3,02 multiplet 4 - CH2 (8) a CH2(8')
2,42 multiplet 2 CH2 (6)
1,79 multiplet 4 - CH2 (9) a CH2(9')
1,38 sextet 4 CH2 (10) a CH2 (10')
0,95 triplet 6 CH3 (11) a CH3 (lľ)
Príklad 4
Hydrochlórid 2-butyl-3 - {4- [3 -(dibutylamino)propoxy]benzoyl} -5 -nitrobenzofuránu
Hydrochlórid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu pripravený v predchádzajúcom príklade 3 sa zavedie do banky s okrúhlym dnom a potom sa pridá 35,1 g (0,160 mol) 2-butyl-5-nitrobenzofuránu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu medzi 0 °C a 3 °C a potom sa počas kontinuálneho chladenia v kúpeli tvoreného ľadom a metanolom pridáva 66,9 g (0,4 mol) chloridu železitého. Teplota sa udržuje 1 hodinu a 30 minút na 20 °C až 22 °C, následne sa reakčná zmes hydrolyzuje pridaním 400 ml deionizovanej vody, pričom sa teplota udržuje medzi 20 °C a 25 °C. Zmes sa rozdelí 30 minútovým státím a vrchná vodná fáza sa odstráni. Organická fáza sa potom päťkrát premyje 300 ml deionizovanej vody.
Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja.
Výťažok: približne 98 %.
Príklad 5
2-Butyl-3- {4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl} -5-nitrobenzofurán
126,6 g (0,368 mol) hydrochloridu kyseliny 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoovej, 600 ml chlórbenzénu a 3 kvapky V,V-dimetylformamidu sa zavedú do 1 litrovej banky s okrúhlym dnom, v inertnej atmosfére sa pridá v priebehu asi 45 minút 87,6 g (0,736 mol) tionylchloridu. Reakčná zmes sa udržuje 1 hodinu na 85 °C +/-1 °C a pripraví sa tak hydrochlórid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu, následne sa zmes chlórbenzénu a tionylchloridu oddestiluje v postupne sa zvyšujúcom vákuu. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu (20 °C až 22 °C), následne sa pridá 2-butyl-5-nitrobenzofurán. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu medzi 0 °C a 3 °C, následne sa počas kontinuálneho chladenia v kúpeli tvorenej ľadom a metanolom pridá 133,8 g (0,8 mol) chloridu železitého.
Teplota sa zvýši približne na 20 °C a udržuje sa na tejto hodnote (20 °C až 22 °C) 1 hodinu tridsať minút. Reakčná zmes sa hydrolyzuje pridaním 800 ml deionizovanej vody, pričom teplota sa udržuje medzi 20 °C a 25 °C. Zmes sa nechá usadiť počas 30 minút a vrchná vodná fáza sa odstráni.
Organická fáza obsahujúca takto vzniknutý hydrochlórid 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)prooxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuránu sa potom päťkrát premyje 600 ml deionizovanej vody. Potom sa šesťkrát premyje 600 ml deionizovanej vody obsahujúcej 50 g (0,595 mol) hydrogénuhličitanu sodného tak, aby sa uvoľnila požadovaná zlúčenina. Chlórbenzén sa oddestiluje na rotačnej odparke (teplota kúpeľa 35 °C, tlak 1,3 kPa)
Týmto spôsobom sa pripraví 192 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: približne 95 %
Čistota (HPLC)
Požadovaná zlúčenina: 98,3 %
Kyselina 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoová: 0,9 %
Test: 80 až 82 %
Príklad 6
Dronedarón hydrochlorid
A. 5-Amino-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}benzofurán
Zmes 20,4 g (0,04 mol) 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofúránu pripraveného v príklade 5, 200 ml etanolu a 0,6 g oxidu platičitého sa mieša v zariadení na hydrogenáciu pod tlakom 3,44xl05 Pa vodíka. Len čo tlak dosiahne 2,73xl05 Pa reakcia sa preruší, čo vyžaduje asi 20 minút.
Týmto spôsobom sa pripraví 5-amino-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}benzofurán.
Výťažok: 98,4 %
Čistota (HPLC): 95,28 %
B. Dronedarón
Roztok 17,6 g (0,154 mol) metánsulfonylchloridu v 375 ml dichlórmetánu sa prikvapká do roztoku 68,3 g (0,15 mol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom odseku A a 23,6 g (0,23 mol) trietylamínu v 750 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín, následne sa naleje do 500 ml vody. Fáza sa oddelí usadením a organická fáza sa premyje vodou a odparí do sucha. Takto získaný surový produkt (79,5 g; surový výťažok: 100 %) sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúcia etylacetátom).
Týmto spôsobom sa získa 48 g čistého dronedarónu.
Výťažok: 61,6 %.
Spracovaním s hexánom poskytne takto získaný produkt frakciu 44 g v kryštalickom stave (čistota podľa HPLC: 96,1 % a frakciu 4 g v kryštalickom stave (čistota podľa HPLC 99 %).
Výťažok: 65,3 %.
C. Dronedarón hydrochlorid g dronedarónu sa rozpustí v 40 ml bezvodého etylacetátu. Počas miešania sa potom pridáva kyselina chlorovodíková v etyléteri až sa dosiahne pH 3. Po niekoľkých minútach sa začína vylučovať hydrochlorid. Po 75 minútach sa produkt odfiltruje a získa sa 2,03 g bieleho produktu.
T. t.: 143 °C (acetón)

Claims (11)

1. Spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofurán hydrochloridu, vyznačujúci sa tým, že v organickej fáze zloženej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel zvolených z halogenovaných alebo nehalogenovaných uhľovodíkov, reaguje 2-butyl-5-nitrobenzofurán s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 3 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora, a potom sa uskutoční hydrolýza za vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá sa získa v organickej fáze.
2. Spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuránu, vyznačujúci sa tým, že sa hydrochlorid 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuránu pripraví spôsobom podľa nároku 1, a tým, že sa takto získaná zlúčenina spracuje so zásaditým činidlom, čo poskytne požadovanú zlúčeninu.
3. Spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuránu, vyznačujúci sa tým, že v organickej fáze zloženej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel zvolených z halogenovaných alebo nehalogenovaných uhľovodíkov, reaguje 2-butyl-5-nitrobenzofurán s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu, v prítomnosti maximálne 3 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora, a potom sa uskutoční hydrolýza a pripraví sa hydrochlorid 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuránu ako medziprodukt a bez izolácie, pričom produkt sa získa v organickej fáze a spracuje sa s použitím bázického činidla, čo poskytne požadovanú zlúčeninu.
4. Spôsob prípravy dronedarónu a jeho farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že:
a)-(i) v organickej fáze zloženej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel vybraných z halogenovaných alebo nehalogenovaných uhľovodíkov, reaguje 2-butyl-5-nitrobenzofurán s hydrochloridom 4-[3-(dihutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 3 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora, a potom sa uskutoční hydrolýza za vzniku hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxyjbenzoyl} -5 -nitrobenzofuránu,
a)-(ii) hydrochlorid 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofiiránu sa spracováva s použitím bázického činidla, čím poskytne 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofurán,
b) takto získaná zlúčenina sa hydrogenuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, čo poskytne 5-amino-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}benzofurán,
c) takto získaný derivát 5-aminobenzofuránu reaguje s metánsulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny metánsulfónovej, reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti akceptora kyseliny, čo poskytne dronedarón, ktorý prípadne môže reagovať, ak je to žiaduce, s organickou alebo anorganickou kyselinou na farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny.
5. Spôsob prípravy dronedarónu a jeho farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že:
a) v organickej fáze zloženej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel vybraných halogenovaných alebo nehalogenovaných uhľovodíkov, reaguje 2-butyl-5-nitrobenzofurán s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxyjbenzoylchloridu v prítomnosti maximálne 3 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora, a potom sa uskutoční hydrolýza za vzniku hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuránu ako medziproduktu a bez izolácie, pričom produkt sa získa v organickej fáze a spracuje sa s použitím bázického činidla, čo poskytne 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofurán,
b) takto získaná zlúčenina sa hydrogenuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, čo poskytne 5-amino-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}benzofurán,
c) takto získaný derivát 5-aminobenzofuránu sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny metánsulfónovej v prítomnosti akceptora kyseliny, čo poskytne dronedarón, ktorý môže reagovať, ak je to žiaduce, s organickou alebo anorganickou kyselinou na farmaceutický použiteľnú soľ tejto zlúčeniny.
6. Spôsob podľa nároku 1, 3, 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že organická fáza je zložená z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel vybraných z halogenovaných uhľovodíkov alifatického, alicyklického alebo aromatického typu.
7. Spôsob podľa nároku 1, 3, 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že Lewisova kyselina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z chloridu hlinitého, chloridu zinočnatého, fluoridu boritého, chlorid ciničitého, chloridu titaničitého, chlorid železitého a ich zmesí.
8. Spôsob podľa nároku 1, 3, 4, 5 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že Lewisovou kyselinou je chlorid železitý.
9. Spôsob podľa jedného z nárokov 1, 3, 4, 5, 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že Lewisova kyselina sa použije v pomere 2 až 3 molámych ekvivalentov.
10. Spôsob podľa jedného z nárokov 1, 3, 4 alebo 5, v y z n a č u j ú c i sa tým, že hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu sa použije v množstvách od 1 do 1,3 molámych ekvivalentov.
11. Spôsob podľa jedného z nárokov 1, 3, 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že bázickým činidlom je hydrogenuhličitan sodný alebo hydroxid sodný.
SK727-2003A 2000-12-11 2001-12-10 Spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5- nitrobenzofurán hydrochloridu SK287770B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0016069A FR2817865B1 (fr) 2000-12-11 2000-12-11 Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
PCT/FR2001/003900 WO2002048078A1 (fr) 2000-12-11 2001-12-10 Chlorhydrate du 2-butyl-3-(4-'3-(dibutylamino)propoxy!benzoyl)-5-nitro-benzofurane et sa preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7272003A3 SK7272003A3 (en) 2003-11-04
SK287770B6 true SK287770B6 (sk) 2011-09-05

Family

ID=8857481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK727-2003A SK287770B6 (sk) 2000-12-11 2001-12-10 Spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5- nitrobenzofurán hydrochloridu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6846936B2 (sk)
EP (1) EP1351907B1 (sk)
JP (2) JP4437004B2 (sk)
CN (2) CN1295200C (sk)
AR (1) AR035663A1 (sk)
AT (1) ATE345319T1 (sk)
AU (1) AU2002217227A1 (sk)
BR (1) BR0116065B1 (sk)
CA (1) CA2429268C (sk)
CZ (1) CZ303489B6 (sk)
DE (1) DE60124587T2 (sk)
DK (1) DK1351907T3 (sk)
ES (1) ES2276741T3 (sk)
FR (1) FR2817865B1 (sk)
HK (1) HK1055944A1 (sk)
HR (1) HRP20030471B1 (sk)
HU (1) HUP0500981A3 (sk)
MX (1) MXPA03005223A (sk)
PL (1) PL206029B1 (sk)
SK (1) SK287770B6 (sk)
WO (1) WO2002048078A1 (sk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI356054B (en) * 2004-03-31 2012-01-11 Activus Pharma Co Ltd Quaternary ammonium compound, producing method the
GB0719180D0 (en) * 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
MY153608A (en) * 2008-04-17 2015-02-27 Sanofi Aventis Use of dronedarone for the preparation of medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality
FR2930149B1 (fr) * 2008-04-17 2011-02-18 Sanofi Aventis Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique
EP2116239A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-11 Sanofi-Aventis Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment
EP2246341A1 (en) 2009-01-23 2010-11-03 Lonza Ltd. Process for preparing 2-Alkyl-3-aroyl-5-nitro-benzofurans
BRPI1010300B8 (pt) * 2009-04-08 2021-05-25 Cambrex Karlskoga Ab processos para a preparação de um composto, de dronedarone, ou um sal do mesmo, de uma formulação farmacêutica, e de um intermediário de dronedarone, ou um sal do mesmo
UY32656A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para producir benzofuranos
UY32657A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para la fabricación de productos intermedios de dronedarona
CN101993427B (zh) * 2009-08-26 2012-10-10 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种制备决奈达隆的方法
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
IT1398317B1 (it) * 2010-02-23 2013-02-22 Chimico Internaz Spa Lab Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone.
FR2957079B1 (fr) 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
EP2371824A1 (en) * 2010-03-08 2011-10-05 Ratiopharm GmbH Crystalline dronedarone salts
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
FR2958291B1 (fr) 2010-04-01 2013-07-05 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
US8602215B2 (en) 2010-06-30 2013-12-10 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation
WO2012004658A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Frichem Private Limited Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof
WO2012007959A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Glenmark Generics Limited Process for preparing dronedarone
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1000386A2 (en) 2010-07-22 2012-05-29 Sanofi Sa Novel process for producing dronedarone
WO2012032545A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing dronedarone and its intermediates
EP2447256A1 (en) * 2010-10-21 2012-05-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for obtaining dronedarone
CN102070581B (zh) * 2011-01-19 2015-11-25 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备
CN102070579B (zh) * 2011-01-19 2016-03-09 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法
CN102070580B (zh) * 2011-01-19 2015-05-20 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备
CN102070578B (zh) * 2011-01-19 2015-10-14 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法
WO2012120544A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE
CN102690249B (zh) * 2011-03-22 2014-09-17 江苏康缘药业股份有限公司 一种决奈达隆的制备方法
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100166A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
WO2013014479A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound
WO2013014480A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound
WO2013014478A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound
ITMI20111672A1 (it) * 2011-09-16 2013-03-17 Olon Spa Metodo efficiente per la preparazione di dronedarone cloridrato
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
US9382223B2 (en) 2012-02-22 2016-07-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
CN102675267B (zh) * 2012-06-07 2015-05-13 济南富创医药科技有限公司 盐酸决奈达隆及其中间体的制备方法
CN108164411B (zh) * 2017-12-29 2021-03-02 苏州汶颢微流控技术股份有限公司 基于微反应器制备对庚氧基苯甲酸的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4024273A (en) * 1974-06-20 1977-05-17 Smithkline Corporation Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US5631369A (en) * 1994-08-31 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
US5731436A (en) * 1994-08-31 1998-03-24 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002048078A1 (fr) 2002-06-20
CN1479706A (zh) 2004-03-03
CZ303489B6 (cs) 2012-10-17
CN1295200C (zh) 2007-01-17
JP2009024007A (ja) 2009-02-05
ATE345319T1 (de) 2006-12-15
MXPA03005223A (es) 2004-04-20
CN100371314C (zh) 2008-02-27
HUP0500981A3 (en) 2012-09-28
US6846936B2 (en) 2005-01-25
DE60124587T2 (de) 2007-09-20
ES2276741T3 (es) 2007-07-01
CZ20031611A3 (cs) 2003-08-13
AU2002217227A1 (en) 2002-06-24
AR035663A1 (es) 2004-06-23
SK7272003A3 (en) 2003-11-04
PL206029B1 (pl) 2010-06-30
BR0116065B1 (pt) 2014-03-25
CA2429268A1 (fr) 2002-06-20
HRP20030471A2 (en) 2004-08-31
HK1055944A1 (en) 2004-01-30
HRP20030471B1 (en) 2011-07-31
EP1351907B1 (fr) 2006-11-15
JP4437004B2 (ja) 2010-03-24
BR0116065A (pt) 2003-10-28
CA2429268C (fr) 2011-02-01
CN1769262A (zh) 2006-05-10
HUP0500981A2 (en) 2006-03-28
FR2817865A1 (fr) 2002-06-14
US20040010032A1 (en) 2004-01-15
EP1351907A1 (fr) 2003-10-15
JP2004515536A (ja) 2004-05-27
PL364774A1 (en) 2004-12-13
DK1351907T3 (da) 2007-03-26
FR2817865B1 (fr) 2005-02-18
DE60124587D1 (de) 2006-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287770B6 (sk) Spôsob prípravy 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5- nitrobenzofurán hydrochloridu
US6828448B2 (en) Methanesulphonamido-benzofuran, preparation method and use thereof as synthesis intermediate
US4380635A (en) Synthesis of acylated benzothiophenes
US8658808B2 (en) Process for the production of dronedarone intermediates
EP0062505B1 (en) A process for preparing acylated benzothiophenes
CZ240395A3 (en) PROCESS FOR PREPARING 2-ARYL-6-HYDROXY-3-/4-(2-AMINOETHOXY)BENZOYL/BENZO/b/THIOPHENES
MX2013000905A (es) Nuevos procedimientos para la preparacion de dronedarona.
EA008801B1 (ru) Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии
SK15062003A3 (en) Method of mycophenolate mofetil preparation
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
CZ233692A3 (en) Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas
US20040132765A1 (en) Clopidogrel salts with alkyl-sulphuric acids
JP2019210283A (ja) ジアリールメタン化合物の製造方法
WO2019230864A1 (ja) ジアリールメタン化合物の製造方法
JP2019210284A (ja) ジアリールケトン化合物の製造方法
KR20000022496A (ko) 약제의 중간 생성물로서 4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아미드
HU212733B (en) Process to prepare (2-benzyloxy-6-nitrophenyl)-acetonitril
JPH0759571B2 (ja) １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の製法
MXPA97001136A (en) New procedure for obtaining (-) - trans-n-p-fluoro - benzoylmethyl - 4 - (p-fluorofenil) - 3 - [[3,4 - (methylendixxi) phenoxy] methyl] -piperid
CZ293843B6 (cs) Derivát @@}@@oxocyklohexylBbenzamidu a způsob jeho přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20141210