PL206029B1 - Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu, sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu i sposób wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli - Google Patents

Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu, sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu i sposób wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli

Info

Publication number
PL206029B1
PL206029B1 PL364774A PL36477401A PL206029B1 PL 206029 B1 PL206029 B1 PL 206029B1 PL 364774 A PL364774 A PL 364774A PL 36477401 A PL36477401 A PL 36477401A PL 206029 B1 PL206029 B1 PL 206029B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dibutylamino
propoxy
benzoyl
butyl
chloride
Prior art date
Application number
PL364774A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364774A1 (pl
Inventor
Michel Biard
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL364774A1 publication Critical patent/PL364774A1/pl
Publication of PL206029B1 publication Critical patent/PL206029B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu, sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu i sposób wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
W szczególności, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu o wzorze:
poniżej określanego jako „chlorowodorek związku A.
Stwierdzono, że związek ten jest szczególnie użyteczny jak związek pośredni do wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu, poniżej określanego jako „związek A.
Ten ostatni może sam być szeroko stosowany jak związek pośredni do wytwarzania różnych produktów, w szczególności do końcowej syntezy pochodnych (aminoalkoksybenzoilo)benzofuranu, zwłaszcza 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, powszechnie określanego jako dronedaron, i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Tę pochodną (metanosulfonoamido)benzofuranu i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak również jej terapeutyczne zastosowania, ujawniono w opisie patentowym EP 0471609. Pokazano, że związek ten jest szczególnie korzystny w terapii sercowo-naczyniowej, zwłaszcza jako środek antyarytmiczny.
W powyż ej wspomnianym opisie patentowym EP 0471609 przedstawiono również sposób wytwarzania pochodnych 3-[4-(aminoalkoksy)benzoilo]benzofuranu lub -benzo[b]tiofenu poprzez przyłączenie łańcucha aminoalkoksybenzoilowego do pochodnej benzofuranu lub benzo[b]tiofenu, zgodnie z którym grupę benzoilową zawierającą w pozycji para atom tlenu zabezpieczony grupą metylową najpierw przyłącza się do wspomnianej pochodnej benzofuranu lub benzo[b]tiofenu, przeprowadza się odbezpieczanie w celu odtworzenia hydroksylowej grupy funkcyjnej i na koniec wprowadza się żądany łańcuch aminoalkilowy.
W szczególności, sposób ten, zastosowany do wytwarzania związku A, składa się z sekwencji poniższych etapów:
a) reakcji 2-butylo-5-nitrobenzofuranu z chlorkiem anizoilu w obecności tetrachlorku cyny w warunkach reakcji Friedela-Craftsa i hydrolizy, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-metoksybenzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
b) odmetylowania tak otrzymanego związku w obecności 2,25 molowego równoważnika chlorku glinu i hydrolizy, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-hydroksybenzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
c) kondensacji tak otrzymanego związku z 1-chloro-3-(dibutyloamino)propanem w obecności węglanu potasu, z wytworzeniem żądanego związku A.
Jednakże sposób ten nie jest pozbawiony pewnych wad zwłaszcza z uwagi na stosowanie chlorku glinu. Istotnie stosowanie tego sposobu w skali przemysłowej powoduje powstawanie w dużej ilości odpadowego wodorotlenku glinu, a jego obróbka w celu uniknięcia problemów związanych z zanieczyszczeniem środowiska, okazuje si ę być droga. Ponadto powinno się unikać stosowania 2-butylo-3-(4-metoksybenzoilo)-5-nitrobenzofuranu, z powodu jego właściwości mutagennych.
Na dodatek, żądany związek wytwarza się, zgodnie z tym trzyetapowym sposobem, z 2-butylo5-nitrobenzofuranu z maksymalną wydajnością zaledwie 60%.
W zwią zku z tym poszukiwanie przemysł owego sposobu wytwarzania zwią zku A, w minimalnej liczbie etapów syntezy, z 2-butylo-5-nitrobenzofuranu bez stosowania chlorku glinu pozostaje niewątpliwie przedmiotem zainteresowania.
W J. Med. Chem., 1984, 27, 1057-1066, opisano bardziej zwarty sposób przyłączenia ł a ńcucha aminoalkoksybenzoilowego do pochodnej benzo[b]tiofenu bez przechodzenia przez etap zabezpiePL 206 029 B1 czania hydroksylowej grupy funkcyjnej. Jednakże, w sposobie tym w dalszym ciągu stosuje się, patrz str. 1064, chlorek glinu, w wyjątkowo dużej ilości, rzędu 9 równoważników molowych.
Zgodnie z tym sposobem, stosowną pochodną benzo[b]tiofenu poddaje się kondensacji, w organicznej fazie złożonej z dichloroetanu, z chlorowodorkiem chlorku pochodnej aminoalkoksybenzoilu, prowadzonej w obecności chlorku glinu. Po hydrolizie, chlorowodorek żądanej pochodnej 3-[4-(aminoalkoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu odzyskuje się, częściowo z fazy organicznej i częściowo z fazy wodnej poprzez trzykrotną ekstrakcję chloroformem, a następnie potraktowanie wodorotlenkiem sodu.
W kontekś cie sposobu wedł ug wynalazku, sposób ten stosuje się do wytwarzania związku A poprzez prowadzenie następujących etapów:
- podział anie na 2-butylo-5-nitrobenzofuran chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu w obecności 9 równoważników molowych chlorku glinu, w fazie organicznej,
- hydrolizy odzyskanego chlorowodorku związku A i podziałanie wodorotlenkiem sodu, z wytworzeniem żądanego związku A.
Jednakże stwierdzono, że sposób ten jest nieodpowiedni na poziomie przemysłowym ponieważ, po pierwsze, w ten sposób powstaje ogromna ilość wodorotlenku glinu, a po drugie, zbiera się wysoki poziom zanieczyszczeń i, w konsekwencji otrzymuje się żądany związek A z niską wydajnością (20 - 30%).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że możliwe jest przy zastosowaniu jako związku wyjściowego 2-butylo-5-nitrobenzofuranu i użycie odpowiedniej ilości kwasu Lewisa w reakcji Friedela-Craftsa, otrzymanie chlorowodorku związku A z wysoką wydajnością, gdyż jest ona wyższa niż 90%, przy czym ten chlorowodorek można odzyskać w szczególnie korzystny sposób, gdyż praktycznie nie stwierdza się jego obecności w fazie wodnej, czego można było oczekiwać, ale w zastosowanej fazie organicznej, dzięki czemu unika się konieczności prowadzenia kilku ekstrakcji tej samej fazy wodnej jak w znanym sposobie.
Ponadto, chlorowodorek ten można bardzo łatwo zastosować do wytwarzania związku A, który można wytworzyć, według wynalazku, z wydajnościami większymi niż 95%.
Zatem wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu, który charakteryzuje się tym, że w fazie organicznej złożonej z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-nitrobenzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a następnie prowadzi się hydrolizę, z wytworzeniem żądanego związku, który odzyskuje się w fazie organicznej.
Korzystnie w wyżej podanym sposobie faza organiczna składa się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów typu alifatycznego, alicyklicznego i aromatycznego.
Korzystnie w wyżej podanym sposobie stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu, chlorek żelazowy i ich mieszaniny.
Korzystniej w wyżej podanym sposobie jako kwas Lewisa stosuje się chlorek żelazowy.
Ponadto korzystnie w wyżej podanym sposobie kwas Lewisa stosuje się w ilości 2-3 równoważników molowych.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu, który charakteryzuje się tym, że chlorowodorek 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu wytwarza się wyżej zdefiniowanym sposobem, a na otrzymany tym sposobem związek działa się środkiem zasadowym, z wytworzeniem żądanego związku.
Korzystnie w wyżej podanym sposobie jako środek zasadowy stosuje się wodorowęglan sodu lub wodorotlenek sodu.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu, który charakteryzuje się tym, że w fazie organicznej złożonej z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-nitrobenzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a następnie prowadzi się hydrolizę, z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu jako związku pośredniego i bez wyod4
PL 206 029 B1 rębniania, przy czym produkt odzyskuje się w fazie organicznej i działa się środkiem zasadowym, z wytworzeniem żądanego związku.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który charakteryzuje się tym, że:
a) (i) w fazie organicznej złożonej z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-nitrobenzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 3 równoważ ników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a nastę pnie prowadzi się hydrolizę, z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu;
a) (ii) na chlorowodorek 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu działa się środkiem zasadowym, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)-propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
b) tak otrzymany związek uwodornia się w obecności odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem 5-amino-2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)benzofuranu,
c) tak otrzymaną pochodną 5-aminobenzofuranu poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcja zachodzi w obecności akceptora kwasu, i otrzymuje się dronedaron, który w razie potrzeby można poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym, z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który charakteryzuje się tym, że:
a) w fazie organicznej złożonej z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-nitrobenzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a następnie prowadzi się hydrolizę, z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu jako związku pośredniego i bez wyodrębniania, przy czym produkt odzyskuje się w fazie organicznej i działa się środkiem zasadowym, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
b) tak otrzymany związek uwodornia się w obecności odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem 5-amino-2-butylo-3--(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)benzofuranu,
c) tak otrzymaną pochodną 5-aminobenzofuranu poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcja zachodzi w obecności akceptora kwasu, i otrzymuje się dronedaron, który w razie potrzeby można poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym, z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
Korzystnie w powyżej podanych sposobach według wynalazku faza organiczna składa się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów typu alifatycznego, alicyklicznego i aromatycznego.
Korzystnie w powyżej podanych sposobach według wynalazku stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu, chlorek żelazowy i ich mieszaniny.
Korzystniej w powyżej podanych sposobach według wynalazku jako kwas Lewisa stosuje się chlorek żelazowy.
Korzystnie w powyżej podanych sposobach według wynalazku kwas Lewisa stosuje się w ilości 2-3 równoważników molowych.
Ponadto korzystnie w powyżej podanych sposobach według wynalazku chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu stosuje się w ilości 1-1,3 równoważnika molowego.
Ponadto korzystnie w powyżej podanych sposobach według wynalazku jako środek zasadowy stosuje się wodorowęglan sodu lub wodorotlenek sodu.
Jak podano powyżej, chlorowodorek związku A wytwarza się drogą reakcji, w fazie organicznej, 2-butylo-5-nitrobenzofuranu z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, co zachodzi w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora, oraz drogą hydrolizy, z wytworzeniem żądanego związku, który odzyskuje się w fazie organicznej.
Reakcję prowadzoną w warunkach reakcji Friedela-Craftsa, zwykle prowadzi się w temperaturze otoczenia i w fazie organicznej złożonej z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, korzystnie typu alifatycznego, alicyklicznego lub aromatycznego. Ogólnie stosuje się chlorowcowane węglowodory, korzystnie chloPL 206 029 B1 rowane węglowodory typu alifatycznego, alicyklicznego lub aromatycznego, takie jak np. dichlorometan, dichloroetan lub chlorobenzen.
Jak podano powyżej, kwasem Lewisa może być chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu lub, korzystnie, chlorek żelazowy. Można stosować mieszaninę tych związków. Kwas Lewisa stosuje się w ilości nie przekraczającej 3 równoważników molowych, w szczególności 2-3 równoważniki molowe, korzystnie 2,5 równoważnika molowego.
Ponadto chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu stosuje się w nieznacznym ilościowym nadmiarze, np. w ilości rzędu 1-1,3 równoważnika molowego.
Chlorowodorek chlorku jest nowym produktem, podobnie jak inne związki biorące udział w syntezie chlorowodorku związku A.
Jednakże, w opisie patentowym EP 0471609 wspomniano, w przykładzie 28, o konkretnym przypadku związku, chlorowodorku 1-chloro-4-(3-(di(n-butylo)amino)propoksy)benzoilu i jego zastosowaniu do wytwarzania wodoroszczawianu 2-(n-butylo)-3-[4-(3-(di(n-butylo)amino)propoksy)benzoilo]-7-karboetoksyindolizyny.
W związku z tym pochodne benzoilowe o ogólnym wzorze:
i ich chlorowodorki, gdzie R oznacza atom chloru lub grupę -OR1 gdzie R1 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, z wyjątkiem chlorowodorku 1-chloro-4-(3-(di(n-butylo)amino)propoksy)benzoilu, jako nowe przemysłowe produkty, są stosowane w szczególności jako związki pośrednie, np. do wytwarzania chlorowodorku związku A.
Przykładowo można wymienić następujące związki:
chlorowodorek kwasu 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowego, chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesan metylu.
Chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu i inne związki o wzorze (2) można wytworzyć zgodnie z poniższą sekwencją etapów:
a) 1-dibutyloamino-3-chloropropan poddaje się reakcji z p-hydroksybenzoesanem C1-C4-alkilu, np. p-hydroksybenzoesanem metylu, co zachodzi w obecności środka zasadowego, takiego jak węglan metalu alkalicznego np. węglanu potasu, z wytworzeniem 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesanu C1-C4-alkilu o wzorze (2), np. 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesanu metylu,
b) tak otrzymany ester poddaje się reakcji zmydlania w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego np. wodorotlenku sodu, a następnie na tak powstałą sól działa się kwasem chlorowodorowym i otrzymuje chlorowodorek kwasu 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowego,
c) na tak otrzymany chlorowodorek następnie działa się środkiem chlorującym np. chlorkiem tionylu, z wytworzeniem żądanego związku.
Jak wcześniej wspomniano, z chlorowodorku związku A można otrzymać związek A.
Jak podano powyżej, związek A wytwarza się poprzez podziałanie na jego chlorowodorek środkiem zasadowym, takim jak wodorotlenek metalu alkalicznego np. wodorotlenek sodu, węglan metalu alkalicznego lub wodorowęglan metalu alkalicznego, z wytworzeniem żądanego związku. Korzystnie do wytwarzania stosuje się wodorowęglan metalu alkalicznego, taki jak wodorowęglan sodu.
Zgodnie z korzystnym zastosowaniem wynalazku, związek A wytwarza się bez wyodrębniania jego chlorowodorku powstałego jako związek pośredni, to znaczy w tej samej mieszaninie, w której wytwarza się ten chlorowodorek.
W związku z tym, jak podano powyż ej, zwią zek A wytwarza się sposobem, zgodnie z którym w fazie organicznej złożonej z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych lub niechlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-nitrobenzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecnoś ci co najwyż ej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, po czym mieszaninę poddaje się hydrolizie, z wytworzeniem chlorowodorku związku A jako związku pośredniego i bez wyodrębniania produkt odzyskuje się w fazie organicznej, po czym działa się środkiem zasadowym, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek A.
PL 206 029 B1
Sposób ten jest szczególnie korzystny, gdyż wytwarzanie to umożliwia otrzymanie związku A bezpośrednio z 2-butylo-5-nitrobenzofuranu bez dodatkowego wyodrębniania związku pośredniego i z uwagi na wysoką wydajność, gdyż jest ona rzędu 97% przy użyciu jako związku wyjściowego pochodnej nitrowej.
Jak pokazano powyżej, chlorowodorek związku A można stosować do wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
W zwią zku z tym chlorowodorek zwią zku A jest związkiem poś rednim w koń cowej syntezie dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Przykładowo związek ten i jego sole można wytworzyć z użyciem jako związku wyjściowego związku A, otrzymanego sposobem według wynalazku z jego chlorowodorku, poprzez stosowanie sposobu polegającego na poniższej sekwencji etapów:
a) w fazie organicznej, złożonej z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-nitrobenzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, mieszaninę poddaje się hydrolizie, z wytworzeniem chlorowodorku zwią zku A jako zwią zku poś redniego i bez wyodrę bniania, produkt odzyskuje się w fazie organicznej i działa się środkiem zasadowym, z wytworzeniem związku A,
b) otrzymany związek A poddaje się uwodornianiu w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak tlenek platyny, w wyniku czego otrzymuje się 5-amino-2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)benzofuran,
c) tak otrzymaną pochodną 5-aminobenzofuranu poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, prowadzoną w obecności akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina, i otrzymuje się dronedaron, który poddaje się reakcji, gdy to konieczne, z organicznym lub nieorganicznym kwasem, z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
Powyższe etapy (c) i (d) są etapami znanymi, ujawnionymi we wcześniej wspomnianym opisie patentowym EP 0471609.
Następujące nieograniczające przykłady ilustrują wynalazek.
W przykł adach tych, stosowane skróty mają poniż ej podane znaczenia:
NMR: jądrowy rezonans magnetyczny
HPLC: wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa
Przepis
A. 1-Dibutyloamino-3-chloropropan
288,4 g (3,392 mola) 20% Wody amoniakalnej wprowadzono do 1 litrowego reaktora, po czym dodano 618 g (1,696 mola) chlorowodorku 1-dibutyloamino-3-chloropropanu (czystość 66,5%) przez 10 minut i w temperaturze pokojowej (22 ± 2°C). Mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej i pozostawiono do rozdzielenia się poprzez odstanie na 30 minut. Dolną fazę wodną (pH = 11) usunięto, a fazę organiczną przemyto 300 ml dejonizowanej wody w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut, mieszaninę rozdzielono przez odstanie na 30 minut i dolną fazę wodną (pH = 9) usunięto.
W ten sposób otrzymano 346,3 g żądanego zwią zku.
Wydajność: 99,4%.
P r z y k ł a d 1
4-[3-(Dibutyloamino)propoksy]benzoesan metylu
200 g (1,3 mola) p-Hydroksybenzoesanu metylu i 1,6 litra N,N-dimetyloformamidu wprowadzono do 2 litrowej kolby okrągłodennej. W trakcie mieszania dodano do niej 232 g (1,66 mola) węglanu potasu. Mieszaninę ogrzano do 100°C, a następnie dodano 1-dibutyloamino-3-chloropropanu otrzymanego w powyższym etapie A w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 100 ± 2°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do 25°C. Sole nieorganiczne odsączono, a przesącz przemyto 2 razy 50 ml N,N-dimetyloformamidu, zatężono w wyparce obrotowej do osiągnięcia temperatury 85°C i ciśnienia 5 mmHg (666,61 Pa).
W ten sposób otrzymano 472,7 g żądanego produktu w postaci jasnożó łtego oleju.
Czystość (HPLC)
Żądany związek: 99,7% p-Hydroksybenzoesan metylu: 0,1%
Widmo NMR (300 MHz)
Rozpuszczalnik: CDCI3
PL 206 029 B1
Stężenie: 40 mg/ml
Temperatura analizy: 300 K
„Me oznacza metyl.
Przesunięcie chemiczne δ ±0,01 ppm Multipletowość Całkowanie Stałe sprzęgania |J| ± 0,5 Hz Przyporządkowanie
7,97 Dublet 2 3Jh..s9,0 H (2) i H (2')
6,90 Dublet 2 3Jh..s9,0 H (3) i H (3')
4,06 Tryplet 2 3Jh..s6,5 OCH2 (5)
3,87 Singlet 3 - OCH3
2,57 Tryplet 2 3Jh.,:7,0 CH2 (7)
2,40 Tryplet 4 3Jh.,:7,0 CH2 (8) i CH2 (8')
1,90 Kwintet 2 3Jh..s7,0 CH2 (6)
1,39 Multiplet (zdeformowany kwintet) 4 CH2 (9) i CH2 (9')
1,28 Multiplet (zdeformowany sekstet) 4 3Jh.,:7,0 CH2 (10) i CH2 (10')
0,87 Tryplet 6 3Jh..s7,0 CH3 (11) i CH3 (11')
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek kwasu 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowego
Do 2 litrowej okrągłodennej kolby wprowadzono 436,3 g 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesanu metylu i 1,092 litra metanolu. W trakcie mieszania do mieszaniny dodano 360 g (1,8 mola) 20% wodorotlenku sodu w ciągu około 5 minut. Mieszaninę ogrzano do 65°C w ciągu około 30 minut i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono do 30°C i zatę żono w wyparce obrotowej (temperatura łaźni: 30°C, ciśnienie 30 mmHg (3999,67 Pa)), w wyniku czego otrzymano 937 g pozostałości, którą rozcieńczono przez dodanie 2,8 litra dejonizowanej wody. Roztwór ochłodzono do 10 ± 2°C i następnie, bez przekroczenia 20°C, dodano 260 ml (około 3 mole) 36% kwasu chlorowodorowego. Potwierdzono, że pH jest niższe niż 1, a następnie suspensję ochłodzono do 10 ± 2°C. Tę temperaturę utrzymywano przez 30 minut, wytworzone kryształy odsączono i placek przemyto 2 razy 200 ml dejonizowanej wody. Placek następnie wysuszono w suszarce z wentylacją w 50°C do stałej masy (24 godziny).
Tym sposobem otrzymano 416,2 g żądanego związku w postaci proszku.
Wydajność: 100%
Czystość (HPLC)
Żądany związek: 99,5%
PL 206 029 B1
4-[3-(Dibutyloamino)propoksy]benzoesan metylu: 0,1% Widmo NMR (300 MHz)
Rozpuszczalnik: CDCI3 Stężenie: 40 mg/ml Temperatura analizy: 300 K
Przesunięcie chemiczne δ ±0,01 ppm Multipletowość Całkowanie Stałe sprzęgania |J| ± 0,5 Hz Przyporządkowanie
11,76 i 10,31 2 szerokie singlety 2 - NH+ i COOH
7,93 Dublet 2 'Jh.,,8,5 H (2) i H (2')
6,81 Dublet 2 'Jh.,,8,5 H (3) i H (3')
4,10 Tryplet 2 'Jh.,,5,5 OCH2 (5)
3,26 Multiplet 2 - CH2 (7)
3,04 Multiplet 4 - CH2 (8) i CH2 (8)
2,38 Multiplet 2 - CH2 (6)
1,78 Multiplet 4 - CH2 (9) i CH2 (9')
1,37 Sekstet 4 - CH2 (10) i CH2 (10')
0,93 Tryplet 6 - CH3 (11) i CH3(11')
P r z y k ł a d 3
Chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu
63,3 g (0,184 mola) Chlorowodorku kwasu 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowego, 300 ml chlorobenzenu i 2 krople N,N-dimetyloformamidu wprowadzono do okrągłodennej kolby. Dodano 43,8 g (0,368 mola) chlorku tionylu w ciągu około 45 minut podczas utrzymywania mieszaniny w atmosferze obojętnej. Mieszaninę utrzymywano w 85 ± 1°C przez 1 godzinę, a następnie około 115 g mieszaniny chlorobenzenu i chlorku tionylu oddestylowano pod stopniowo wzrastającą próżnią.
Tym sposobem otrzymano żądany związek w postaci proszku i bryłek, o bladożółtym kolorze.
Widmo NMR
Rozpuszczalnik: CDCI3
Stężenie: 40 mg/ml
Temperatura analizy: 300 K
PL 206 029 B1
Przesunięcie chemiczne δ ± 0,01 ppm Multipletowość Całkowanie Stałe sprzęgania |J| ± 0,5 Hz Przyporządkowanie
12,19 Szeroki singlet 1 - NH+
8,03 Dublet 2 3Jh-h~9,0 H (2) i H (2')
6,91 Dublet 2 3Jh-h~9,0 H (3) i H (3')
4,18 Tryplet 2 3Jh-h«5,5 OCH2 (5)
1 2 3 4 5
3,21 Multiplet 2 - CH2 (7)
3,02 Multiplet 4 - CH2 (8) i CH2 (8')
2,42 Multiplet 2 - CH2 (6)
1,79 Multiplet 4 - CH2 (9) i CH2 (9')
1,38 Sekstet 4 - CH2 (10) i CH2 (10')
0,95 Tryplet 6 - CH3 (11) i CH3 (11')
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu Chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu otrzymany w poprzednim przykładzie 3 wprowadzono do okrągłodennej kolby, a następnie dodano 35,1 g (0,160 mola) 2-butylo-5-nitrobenzofuranu. Mieszaninę ochłodzono do 0 - 3°C, a następnie dodano 66,9 g (0,4 mola) chlorku żelazowego w trakcie kontynuowania chłodzenia z użyciem łaźni lód/metanol. Utrzymywano temperaturę 20 - 22°C przez 1 godzinę 30 minut, a następnie mieszaninę poddano hydrolizie przez dodanie 400 ml demineralizowanej wody w trakcie utrzymywania temperatury mieszaniny 20 - 25°C. Mieszaninę oddzielono poprzez odstawienie na 30 minut i górną fazę wodną usunięto. Fazę organiczną następnie przemyto 5 razy z użyciem 300 ml dejonizowanej wody.
Tym sposobem otrzymano żądany związek w postaci oleju.
Wydajność: około 98%
P r z y k ł a d 5
2-Butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuran
126,6 g (0,368 mola) Chlorowodorku kwasu 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowego, 600 ml chlorobenzenu i 3 krople N,N-dimetyloformamidu wprowadzono do 1 litrowej okrągłodennej kolby. Dodano 87,6 g (0,736 mola) chlorku tionylu w ciągu około 45 minut w trakcie utrzymywania mieszaniny w atmosferze obojętnej. Mieszaninę utrzymywano w 85 ± 1°C przez 1 godzinę i otrzymano chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, a następnie 225 g mieszaniny chlorobenzenu i chlorku tionylu oddestylowano pod stopniowo wzrastającą próżnią. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia (20 - 22°C), a potem dodano 70,2 g (0,320 mola) 2-butylo-5-nitro-benzofuranu.
PL 206 029 B1
Mieszaninę ochłodzono do 0 - 3°C i dodano 133,8 g (0,8 mola) chlorku żelazowego, z kontynuowaniem chłodzenia z użyciem łaźni z lodem/metanolem.
Temperaturę podwyższono do około 20 °C i utrzymywano na tym poziomie (20 - 22°C) przez 1 godzinę 30 minut. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie przez dodanie 800 ml demineralizowanej wody, w trakcie utrzymywania temperatury mieszaniny 20 - 25°C. Mieszaninę oddzielono poprzez odstawienie na 30 minut i górną fazę wodną usunięto. Fazę organiczną zawierającą otrzymany chlorowodorek 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu przemyto następnie 5 razy 600 ml dejonizowanej wody. Mieszaninę przemyto 6 razy 600 ml dejonizowanej wody zawierającej 50 g (0,595 mola) wodorowęglanu sodu w celu uwolnienia żądanego związku. Chloro-benzen usunięto w wyparce obrotowej (temperatura łaźni: 35°C, ciśnienie: 10 mmHg (1333,22 Pa)).
Tym sposobem otrzymano 192 g żądanego związku.
Wydajność: około 95%
Czystość (HPLC): żądany związek: 98,3%
Kwas 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowy: 0,9%
Czystość: 80 - 82%
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek dronedaronu
A. 5-Amino-2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)benzofuran
Mieszaninę 20,4 g (0,04 mola) 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 5, 200 ml etanolu i 0,6 g tlenku platyny mieszano w aparacie do uwodorniania pod ciśnieniem wodoru 3,4 atmosfery (3,44 x 105 Pa). Gdy ciśnienie osiągnęło 2,7 atm. (2,73 x 105 Pa), reakcję zakończono, co wymagało około 20 minut.
W ten sposób otrzymano 5-amino-2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)benzofuran.
Wydajność: 98,4%
Czystość (HPLC): 95,28%
B. Dronedaron
Roztwór 17,6 g (0,154 mola) chlorku metanosulfonylu w 375 ml dichloroetanu wkroplono do roztworu 68,3 g (0,15 mola) związku otrzymanego w poprzedniej części A i 23,6 g (0,23 mola) trietyloaminy w 750 ml dichloroetanu. Mieszaninę mieszano przez 20 godzin i wlano do 500 ml wody. Mieszaninę rozdzielono przez odstanie, a fazę organiczną przemyto wodą i odparowano do sucha. Tak otrzymany surowy produkt (79,5 g; wydajność surowego: 100%) oczyszczono metodą chromatografii elucyjnej w kolumnie z krzemionką (eluent: octan etylu).
W ten sposób zebrano 48 g oczyszczonego dronedaronu.
Wydajność: 61,6%
W wyniku obróbki z użyciem heksanu tak otrzymanego produktu otrzymano frakcję o masie 44 g w stanie krystalicznym (czystość metodą HPLC: 96,1%) i frakcję o masie 4 g w stanie krystalicznym (czystość metodą HPLC: 99%).
Wydajność: 65,3%
C. Chlorowodorek dronedaronu g Dronedaronu rozpuszczono w 40 ml bezwodnego octanu etylu. W trakcie mieszania dodano roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze, do osiągnięcia wartości pH 3. Po kilku minutach, chlorowodorek zaczął się wytrącać. Odsączono go po 0,75 godziny i otrzymano 2,03 g białego produktu.
Tym sposobem otrzymano chlorowodorek dronedaronu.
T.t. 143°C (aceton)

Claims (29)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu, znamienny tym, że w fazie organicznej złożonej z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-nitrobenzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a nastę pnie prowadzi się hydrolizę, z wytworzeniem żądanego związku, który odzyskuje się w fazie organicznej.
    PL 206 029 B1
  2. 2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e faza organiczna skł ada się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów typu alifatycznego, alicyklicznego i aromatycznego.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu, chlorek żelazowy i ich mieszaniny.
  4. 4. Sposób wedł ug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ż e jako kwas Lewisa stosuje się chlorek żelazowy.
  5. 5. Sposób wedł ug zastrz. 1 albo 3, albo 4, znamienny tym, ż e kwas Lewisa stosuje się w ilości 2-3 równoważników molowych.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu stosuje się w ilości 1-1,3 równoważnika molowego.
  7. 7. Sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu, znamienny tym, że chlorowodorek 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu wytwarza się sposobem zdefiniowanym w zastrz. 1, a na otrzymany tym sposobem związek działa się środkiem zasadowym, z wytworzeniem żądanego związku.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ż e jako środek zasadowy stosuje się wodorowęglan sodu lub wodorotlenek sodu.
  9. 9. Sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu, znamienny tym, że w fazie organicznej złożonej z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-nitrobenzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a następnie prowadzi się hydrolizę, z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu jako związku pośredniego i bez wyodrębniania, przy czym produkt odzyskuje się w fazie organicznej i działa się środkiem zasadowym, z wytworzeniem żądanego związku.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że faza organiczna składa się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów typu alifatycznego, alicyklicznego i aromatycznego.
  11. 11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu, chlorek żelazowy i ich mieszaniny.
  12. 12. Sposób według zastrz. 9 albo 11, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek żelazowy.
  13. 13. Sposób według zastrz. 9 albo 11, albo 12, znamienny tym, że kwas Lewisa stosuje się w iloś ci 2-3 równoważ ników molowych.
  14. 14. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu stosuje się w ilości 1-1,3 równoważnika molowego.
  15. 15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek zasadowy stosuje się wodorowęglan sodu lub wodorotlenek sodu.
  16. 16. Sposób wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że:
    a) (i) w fazie organicznej złożonej z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-nitrobenzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 3 równoważ ników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a następnie prowadzi się hydrolizę , z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo]-5-nitrobenzofuranu;
    a) (ii) na chlorowodorek 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu działa się środkiem zasadowym, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
    b) tak otrzymany związek uwodornia się w obecności odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem 5-amino-2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)benzofuranu,
    c) tak otrzymaną pochodną 5-aminobenzofuranu poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcja zachodzi w obecności akceptora kwasu, i otrzymuje się dronedaron, który w razie potrzeby można poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym, z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
    PL 206 029 B1
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że faza organiczna składa się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów typu alifatycznego, alicyklicznego i aromatycznego.
  18. 18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu, chlorek żelazowy i ich mieszaniny.
  19. 19. Sposób według zastrz. 16 albo 18, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek żelazowy.
  20. 20. Sposób według zastrz. 16 albo 18 albo 19, znamienny tym, że kwas Lewisa stosuje się w iloś ci 2-3 równoważ ników molowych.
  21. 21. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu stosuje się w ilości 1-1,3 równoważnika molowego.
  22. 22. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako środek zasadowy stosuje się wodorowęglan sodu lub wodorotlenek sodu.
  23. 23. Sposób wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że:
    a) w fazie organicznej złożonej z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-nitrobenzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 3 równoważ ników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a nastę pnie prowadzi się hydrolizę , z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu jako związku pośredniego i bez wyodrębniania, przy czym produkt odzyskuje się w fazie organicznej i działa się ś rodkiem zasadowym, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
    b) tak otrzymany związek uwodornia się w obecności odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem 5-amino-2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)benzofuranu,
    c) tak otrzymaną pochodną 5-aminobenzofuranu poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcja zachodzi w obecności akceptora kwasu, i otrzymuje się dronedaron, który w razie potrzeby można poddać reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym, z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
  24. 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że faza organiczna składa się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów typu alifatycznego, alicyklicznego i aromatycznego.
  25. 25. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu, chlorek żelazowy i ich mieszaniny.
  26. 26. Sposób według zastrz. 23 albo 25, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek żelazowy.
  27. 27. Sposób według zastrz. 23 albo 25, albo 26, znamienny tym, że kwas Lewisa stosuje się w iloś ci 2-3 równoważ ników molowych.
  28. 28. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu stosuje się w ilości 1-1,3 równoważnika molowego.
  29. 29. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że jako środek zasadowy stosuje się wodorowęglan sodu lub wodorotlenek sodu.
PL364774A 2000-12-11 2001-12-10 Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu, sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu i sposób wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli PL206029B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0016069A FR2817865B1 (fr) 2000-12-11 2000-12-11 Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
PCT/FR2001/003900 WO2002048078A1 (fr) 2000-12-11 2001-12-10 Chlorhydrate du 2-butyl-3-(4-'3-(dibutylamino)propoxy!benzoyl)-5-nitro-benzofurane et sa preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364774A1 PL364774A1 (pl) 2004-12-13
PL206029B1 true PL206029B1 (pl) 2010-06-30

Family

ID=8857481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364774A PL206029B1 (pl) 2000-12-11 2001-12-10 Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu, sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu i sposób wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6846936B2 (pl)
EP (1) EP1351907B1 (pl)
JP (2) JP4437004B2 (pl)
CN (2) CN1295200C (pl)
AR (1) AR035663A1 (pl)
AT (1) ATE345319T1 (pl)
AU (1) AU2002217227A1 (pl)
BR (1) BR0116065B1 (pl)
CA (1) CA2429268C (pl)
CZ (1) CZ303489B6 (pl)
DE (1) DE60124587T2 (pl)
DK (1) DK1351907T3 (pl)
ES (1) ES2276741T3 (pl)
FR (1) FR2817865B1 (pl)
HK (1) HK1055944A1 (pl)
HR (1) HRP20030471B1 (pl)
HU (1) HUP0500981A3 (pl)
MX (1) MXPA03005223A (pl)
PL (1) PL206029B1 (pl)
SK (1) SK287770B6 (pl)
WO (1) WO2002048078A1 (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI356054B (en) * 2004-03-31 2012-01-11 Activus Pharma Co Ltd Quaternary ammonium compound, producing method the
GB0719180D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
FR2930149B1 (fr) * 2008-04-17 2011-02-18 Sanofi Aventis Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique
KR20100135909A (ko) 2008-04-17 2010-12-27 사노피-아벤티스 심혈관성 입원 또는 사망을 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 드로네다론의 용도
EP2116239A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-11 Sanofi-Aventis Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment
EP2246341A1 (en) 2009-01-23 2010-11-03 Lonza Ltd. Process for preparing 2-Alkyl-3-aroyl-5-nitro-benzofurans
WO2010116140A1 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Cambrex Karlskoga Ab New process for preparing hydroxylamines and medicaments
UY32657A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para la fabricación de productos intermedios de dronedarona
UY32656A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para producir benzofuranos
CN101993427B (zh) * 2009-08-26 2012-10-10 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种制备决奈达隆的方法
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
IT1398317B1 (it) * 2010-02-23 2013-02-22 Chimico Internaz Spa Lab Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone.
FR2957079B1 (fr) 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
EP2371824A1 (en) * 2010-03-08 2011-10-05 Ratiopharm GmbH Crystalline dronedarone salts
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
FR2958291B1 (fr) 2010-04-01 2013-07-05 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
HUP1000330A2 (en) * 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
US8602215B2 (en) 2010-06-30 2013-12-10 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation
WO2012004658A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Frichem Private Limited Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof
WO2012007959A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Glenmark Generics Limited Process for preparing dronedarone
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1000386A2 (en) 2010-07-22 2012-05-29 Sanofi Sa Novel process for producing dronedarone
WO2012032545A1 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing dronedarone and its intermediates
EP2447256A1 (en) * 2010-10-21 2012-05-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for obtaining dronedarone
CN102070580B (zh) * 2011-01-19 2015-05-20 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备
CN102070579B (zh) * 2011-01-19 2016-03-09 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方法
CN102070581B (zh) * 2011-01-19 2015-11-25 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备
CN102070578B (zh) * 2011-01-19 2015-10-14 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法
WO2012120544A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE
CN102690249B (zh) * 2011-03-22 2014-09-17 江苏康缘药业股份有限公司 一种决奈达隆的制备方法
HUP1100166A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
WO2013014478A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound
WO2013014480A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound
WO2013014479A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound
ITMI20111672A1 (it) * 2011-09-16 2013-03-17 Olon Spa Metodo efficiente per la preparazione di dronedarone cloridrato
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
CN102675267B (zh) * 2012-06-07 2015-05-13 济南富创医药科技有限公司 盐酸决奈达隆及其中间体的制备方法
CN108164411B (zh) * 2017-12-29 2021-03-02 苏州汶颢微流控技术股份有限公司 基于微反应器制备对庚氧基苯甲酸的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024273A (en) * 1974-06-20 1977-05-17 Smithkline Corporation Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US5731436A (en) * 1994-08-31 1998-03-24 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
US5631369A (en) * 1994-08-31 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
AR035663A1 (es) 2004-06-23
DE60124587D1 (de) 2006-12-28
US20040010032A1 (en) 2004-01-15
CZ303489B6 (cs) 2012-10-17
BR0116065B1 (pt) 2014-03-25
HUP0500981A2 (en) 2006-03-28
HRP20030471A2 (en) 2004-08-31
CN1479706A (zh) 2004-03-03
ES2276741T3 (es) 2007-07-01
CZ20031611A3 (cs) 2003-08-13
EP1351907B1 (fr) 2006-11-15
WO2002048078A1 (fr) 2002-06-20
JP2004515536A (ja) 2004-05-27
EP1351907A1 (fr) 2003-10-15
BR0116065A (pt) 2003-10-28
FR2817865A1 (fr) 2002-06-14
FR2817865B1 (fr) 2005-02-18
DE60124587T2 (de) 2007-09-20
PL364774A1 (pl) 2004-12-13
JP4437004B2 (ja) 2010-03-24
CN1295200C (zh) 2007-01-17
SK7272003A3 (en) 2003-11-04
HK1055944A1 (en) 2004-01-30
CA2429268A1 (fr) 2002-06-20
CN100371314C (zh) 2008-02-27
CA2429268C (fr) 2011-02-01
US6846936B2 (en) 2005-01-25
AU2002217227A1 (en) 2002-06-24
MXPA03005223A (es) 2004-04-20
JP2009024007A (ja) 2009-02-05
DK1351907T3 (da) 2007-03-26
HRP20030471B1 (en) 2011-07-31
SK287770B6 (sk) 2011-09-05
HUP0500981A3 (en) 2012-09-28
ATE345319T1 (de) 2006-12-15
CN1769262A (zh) 2006-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206029B1 (pl) Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu, sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu i sposób wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
PL208122B1 (pl) 2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran, sposób jego wytwarzania i sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu
US4380635A (en) Synthesis of acylated benzothiophenes
US8658808B2 (en) Process for the production of dronedarone intermediates
EP0062505B1 (en) A process for preparing acylated benzothiophenes
CA2763472A1 (en) Process for the production of benzofurans
WO2011099010A1 (en) Preparation of benzofurans and use thereof as synthetic intermediates
EA008801B1 (ru) Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии
JP3999128B2 (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法
EP1699772B1 (en) Process for the preperation of n-alkyl-2(hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurans and its intermediates thereof
FI61310B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin
EP0412803A1 (en) Chalcone derivatives
US6060508A (en) Benzylamine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
CA2456004A1 (en) Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans
RU2315747C2 (ru) Способ получения ацетиленового соединения
US20030187269A1 (en) Novel process
JP3118596B2 (ja) アリールジアルキルチオカルバマート、２−メルカプトベンズアルデヒドおよび２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造方法
WO2023079538A1 (en) A novel process for preparation of 5-hydroxy-5-aryl-pyrrol-2-ones and their intermediates
CN117886725A (zh) 一种阿普斯特中间体的制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification