DE60124587T2 - 2-butyl-3-(4-3(dibutylamino)propoxyü benzoyl)-5-nitrobenzofuran-hydrochlorid und dessen herstellung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein ein Aminoalkoxybenzoylderivat in Salzform, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung als Zwischenprodukt für die Synthese.
  • Genauer gesagt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran-hydrochlorid der Formel:
    Figure 00010001
    im folgenden „Hydrochlorid der Verbindung A" genannt. Diese Verbindung hat sich als besonders nützlich als Zwischenprodukt für die Herstellung von 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran, das im folgenden „Verbindung A" genannt wird, erwiesen.
  • Die letztgenannte Verbindung kann selbst breit als Zwischenprodukt in der Herstellung von verschiedenen Produkten verwendet werden, insbesondere für die abschließende Synthese von Aminoalkoxybenzoylbenzofuranderivaten, insbesondere von 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-methansulfonamidobenzofuran, das die Trivialbezeichnung Dronedaron trägt, sowie seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
  • Dieses Methansulfonamidobenzofuranderivat sowie seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze und seine therapeutischen Anwendungen sind in dem Patent EP0471609 beschrieben worden. Im Herz-Kreislauf-Spezialgebiet hat sich diese Verbindung als besonders interessant erwiesen, und zwar insbesondere als Antiarrhythmikum.
  • In dem oben genannten Patent EP0471609 wurde auch über ein Verfahren zur Herstellung von 3-[4-(Aminoalkoxy)benzoyl]benzofuran- oder Benzo[b]thiophenderivaten durch Anbringen einer Aminoalkoxybenzoylkette an einem Benzofuran- oder Benzo[b]thiophenderivat berichtet, ein Verfahren, bei dem man zuerst dem jeweiligen Benzofuran- oder Benzo[b]thiophenderivat eine Benzoylgruppe zufügt, die einen durch eine Methylgruppe geschützten Sauerstoff in para-Stellung enthält, dann zur Wiederherstellung der Hydroxyfunktion entschützt und schließlich die gewünschte Aminoalkylkette einführt.
  • Genauer gesagt umfaßt das Verfahren zur Herstellung der Verbindung A die folgende Abfolge von Reaktionsstufen:
    • a) Umsetzen von 2-Butyl-5-nitrobenzofuran mit Anisoylchlorid in Gegenwart von Zinntetrachlorid unter Friedel-Crafts-Bedingungen und Hydrolyse zu 2-Butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran,
    • b) Entmethylieren der so erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 2,25 Moläquivalenten Aluminiumchlorid und Hydrolyse zu 2-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran,
    • c) Kondensierung der so erhaltenen Verbindung mit 1-Chlor-3-dibutylaminopropan in Gegenwart von Kaliumcarbonat, wodurch man zu der gewünschten Verbindung A gelangt.
  • Dieses Verfahren ist jedoch nicht ohne gewisse Nachteile, insbesondere aufgrund der Verwendung von Aluminiumchlorid. Die Durchführung dieses Verfahrens im industriellen Maßstab führt zu großen Aluminiumhydroxid-Rückständen, deren Behandlung, die zur Vermeidung von Umweltproblemen erfolgt, kompliziert ist. Außerdem sollte die Verwendung von 2-Butyl-3-(4- methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran aufgrund seiner mutagenen Eigenschaften vermieden werden.
  • Schließlich und endlich wird die gewünschte Verbindung mit diesem dreistufigen Verfahren nur mit einer maximalen Ausbeute von 60% bezogen auf das 2-Butyl-5-nitrobenzofuran hergestellt.
  • Stufen, die den oben genannten Stufen a) und b) analog sind, sind in der Arbeit von Y. Oshishi et al., „Antibacterial Activity and Polarographic Half-Wave Reduction Potential of 2-Nitro-benzo[b]furans", Chem. Pharm. Bull., Bd. 33, Nr. 7, 1985, Seiten 2854-2861 beschrieben. In dieser Druckschrift wird insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 2-Ethyl-3,4'-hydroxybenzoyl-5-nitrobenzo[b]furan („Verbindung (7d)") ausgehend von 2-Ethyl-5-nitrobenzofuran („Verbindung (7c)") beschrieben, wobei das Zwischenprodukt 2-Ethyl-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran gebildet wird.
  • Die Suche nach einem industriellen Verfahren zur Herstellung der Verbindung A, bei der eine minimale Anzahl von Synthesestufen ausgehend von 2-Butyl-5-nitrobenzofuran eingesetzt wird, wobei die Verwendung von Aluminiumchlorid vermieden wird, ist daher nach wie vor von unumstrittenem Interesse.
  • In J. Med. Chem. 1984, 27, 1057-1066 wird von einem stärker konvergierenden Verfahren zum Anbringen einer Aminoalkoxybenzoylkette an einem Benzo[b]thiopenderivat berichtet, bei dem keine Stufe der Entschützung der Hydroxyfunktion durchlaufen wird. Bei diesem Verfahren wird jedoch trotzdem auf Seite 1064 die Verwendung von Aluminiumchlorid in besonders hohen Mengen, nämlich in einer Größenordnung von 9 Moläquivalenten, vorgeschlagen. Gemäß diesem Verfahren wird das jeweilige Benzo[b]thiophenderivat mit dem Hydrochlorid des Aminoalkoxybenzoylderivats in einer aus Dichlorethan bestehenden organischen Phase kondensiert, und zwar in Gegenwart von Aluminiumchlorid. Nach der Hydrolyse wird das Hydrochlorid des gewünschten 3-[4-Aminoalkoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenderivats teilweise aus der organischen Phase und teilweise aus der wäßrigen Phase mit Hilfe von dreimaligem Extrahieren mit Chloroform gewonnen und anschließend mit Natriumhydroxid behandelt.
  • Im Rahmen der Durchführung der vorliegenden Erfindung hat man dieses Verfahren auf die Herstellung der Verbindung A angewandt, und zwar dadurch, daß man die folgenden Schritte einsetzt:
    • • Behandeln von 2-Butyl-5-nitrobenzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoyl-hydrochlorid in Gegenwart von 9 Moläquivalenten Aluminiumchlorid in einer organischen Phase,
    • • Hydrolyse, Gewinnung des Hydrochlorids der Verbindung A und Behandlung mit Natriumhydroxid, um die gewünschte Verbindung A zu bilden.
  • Dieses Verfahren hat sich jedoch für industrielle Zwecke als ungeeignet erwiesen, und zwar erstens aufgrund der großen Menge Aluminiumhydroxid, die hier entsteht, und zweitens aufgrund der starken Verunreinigung des Produkts und daher einer niedrigen Ausbeute an gewünschter Verbindung A (20 bis 30%).
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß es möglich ist, ausgehend von 2-Butyl-5-nitrobenzofuran und unter Verwendung von entsprechenden Mengen einer Lewis-Säure, das Hydrochlorid der Verbindung A in einer Friedel-Crafts-Reaktion zu erhalten, und zwar in einer hohen Ausbeute, nämlich mehr als 90%, wobei dieses Hydrochlorid äußerst vorteilhaft gewonnen werden kann, da es praktisch ganz nicht in der wäßrigen Phase, wie dies zu erwarten gewesen wäre, vorliegt, sondern in der verwendeten organischen Phase, wodurch sich die mehreren Extraktionen dieser wäßrigen Phase, wie dies bei dem Verfahren des Stands der Technik der Fall ist, erübrigt.
  • Außerdem kann dieses Hydrochlorid äußerst leicht zur Herstellung der Verbindung A eingesetzt werden, die erfindungsgemäß in Ausbeuten von über 95% anfällt.
  • Erfindungsgemäß wird das Hydrochlorid der Verbindung A dadurch hergestellt, daß man 2-Butyl-5-nitrobenzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoylchlorid-hydrochlorid in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator in einer organischen Phase umsetzt, und das Umsetzungsprodukt zu der gewünschten Verbindung hydrolysiert, die aus der organischen Phase gewonnen wird.
  • Die Reaktion, die unter Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen durchgeführt wird, wird üblicherweise bei Raumtemperatur in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Reihe gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise des aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Typs, besteht, durchgeführt. Im allgemeinen verwendet man halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, des aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Typs, wie zum Beispiel Dichlormethan, Dichlorethan oder Chlorbenzol.
  • Weiterhin kann es sich bei der Lewis-Säure um Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Zinn(IV)-chlorid, Titantetrachlorid oder vorzugsweise Eisen(III)-chlorid handeln. Man kann eine Mischung dieser Substanzen verwenden. Diese Lewis-Säure wird in Mengen verwendet, die 3 Moläquivalente nicht überschreiten, insbesondere in einer Menge von 2 bis 3 Moläquivalenten, vorzugsweise 2,5 Moläquivalenten.
  • Schließlich wird das 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoylchlorid-hydrochlorid in einem leichten mengenmäßigen Überschuß eingesetzt, wie zum Beispiel in Mengen in einer Größenordnung von 1 bis 1,3 Moläquivalenten.
  • Bei diesem Hydrochlorid sowie bei anderen Verbindungen, die an der Herstellung des Hydrochlorids der Verbindung A beteiligt sind, handelt es sich um neue Produkte.
  • In dem Patent EP0471609 wird jedoch in Beispiel 28 spezifisch die Verbindung 1-Chlor-4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl-hydrochlorid im Zusammenhang mit deren Verwendung bei der Synthese des sauren Oxalats von 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-7-carbethoxyindolizin beschrieben.
  • Die Erfindung betrifft daher auch Benzoylderivate der allgemeinen Formel:
    Figure 00060001
    sowie deren Hydrochlorid, wobei R Chlor oder eine Gruppe -OR1 bedeutet, in der R1 Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet, mit Ausnahme von 1-Chlor-4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl-hydrochlorid, als neue Industrieprodukte, die sich insbesondere als Synthesezwischenprodukte, zum Beispiel für die Herstellung des Hydrochlorids der Verbindung A, eignen.
  • Zu nennen sind beispielsweise:
    • • 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoesäure-hydrochlorid,
    • • 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoylchlorid-hydrochlorid,
    • • Methyl-4-[3-dibutylamino)propoxy]benzoat.
  • 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoyl-hydrochlorid sowie die anderen Verbindungen der Formel (2) können gemäß der folgenden Reaktionsabfolge hergestellt werden:
    • a) Umsetzen von 1-Dibutylamino-3-chlorpropan mit einem C1-C4-Alkyl-p-hydroxybenzoat, zum Beispiel Methyl-p-hydroxybenzoat, in Gegenwart einer Base wie eines Alkalimetallcarbonats, zum Beispiel Kaliumcarbonat, wodurch man zu einem C1-C4-Alkyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoat der Formel (2), zum Beispiel Methyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoat, gelangt,
    • b) Verseifen des so erhaltenen Esters in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, zum Beispiel Natriumhydroxid, und anschließendes Behandeln des so erhaltenen Salzes mit Chlorwasserstoffsäure, wodurch man zum 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoesäure-hydrochlorid gelangt,
    • c) Behandeln des so gebildeten Hydrochlorids mit einem Chlorierungsmittel, zum Beispiel Thionylchlorid, wodurch man zu der gewünschten Verbindung gelangt.
  • Wie oben erwähnt kann man über das Hydrochlorid der Verbindung A zur Verbindung A selbst gelangen.
  • Die Verbindung A wird dadurch hergestellt, daß man ihr Hydrochlorid mit einer Base wie einem Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Natriumhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat oder einem Alkalimetallhydrogencarbonat behandelt, um zu der gewünschten Verbindung zu gelangen. Vorzugsweise verwendet man ein Alkalimetallhydrogencarbonat wie Natriumhydrogencarbonat. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung A ohne Isolation ihres vorübergehend gebildeten Hydrochlorids hergestellt, das heißt in demselben Medium, in dem das Hydrochlorid hergestellt wird.
  • Die Verbindung A wird daher mittels eines Verfahrens hergestellt, bei dem man 2-Butyl-5-nitrobenzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoylchlorid-hydrochlorid in Gegenwart von maximal 3 Moläquivalenten einer Lewis-Säure als Katalysator in einer organische Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Reihe der gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffe besteht, umsetzt und das Umsetzungsprodukt anschließend zum Hydrochlorid der Verbindung A hydrolysiert, das vorübergehend und ohne Isolation erhalten wird, und das aus der organischen Phase gewonnen wird und mit einer Base behandelt wird, wodurch man zu der gewünschten Verbindung A gelangt.
  • Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft, da es ermöglicht, die Verbindung A direkt ausgehend von 2-Butyl-5-nitrobenzofuran ohne Isolation des Synthesezwischenprodukts zu gewinnen, und zwar in hohen Ausbeuten, nämlich in einer Größenordnung von 97% in bezug auf die Nitro-Ausgangsverbindung.
  • Wie oben angegeben kann das Hydrochlorid der Verbindung A zur Herstellung von Dronedaron und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen verwendet werden.
  • Das Hydrochlorid der Verbindung A ist ein Zwischenprodukt für die schlußendliche Synthese von Dronedaron und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.
  • Man kann zum Beispiel diese Verbindung und seine Salze aus der Verbindung A herstellen, die selbst wiederum erfindungsgemäß aus ihrem Hydrochlorid erhalten wurde, und zwar dadurch, daß man ein Verfahren anwendet, das die folgende Reaktionsabfolge aufweist:
    • a) Umsetzen von 2-Butyl-5-nitrobenzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoylchlorid-hydrochlorid in Gegenwart von maximal drei Moläquivalenten einer Lewis-Säure als Katalysator in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Reihe der gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffe besteht, und anschließendes Hydrolysieren, um übergangsmäßig und ohne Isolation zum Hydrochlorid der Verbindung zu gelangen, das man aus der organischen Phase gewinnt und mit einem basischen Mittel behandelt, wodurch man die Verbindung A erhält,
    • b) Hydrieren der erhaltenen Verbindung A in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators, wie Platinoxid, wodurch man zu 5-Amino-3-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)benzofuran gelangt,
    • c) Umsetzen der so erhaltenen 5-Aminobenzofuranderivats, wie Triethylamin, mit Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors, wodurch man zum Dronedaron gelangt, das man gewünschtenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz dieser Verbindung umsetzt.
  • Die Schritte (c) und (d) oben sind bekannte Schritte, die in dem oben genannten Patent EP0471609 beschrieben sind.
  • Die folgenden Beispiele, die nicht als einschränkend zu verstehen sind, erläutern die Erfindung.
  • In diesen Beispielen weisen die verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen auf:
    • NMR: kernmagnetische Resonanz
    • HPLC: Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
  • HERSTELLUNG
  • A. 1-Dibutylamino-3-chlorpropan
  • In einem 1-1-Reaktor werden 288,4 g (3,392 mol) 20%ige Ammoniaklösung vorgelegt, und anschließend versetzt man innerhalb von 10 Minuten bei Raumtemperatur (22 ± 2°C) mit 618 g (1,696 mol) 1-Dibutylamino-3-chlorpropan-hydrochlorid (Gehalt: 66,5%). Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur und läßt 30 Minuten lang absetzen. Die untere, wäßrige Phase (pH = 11) wird verworfen und die organische Phase wird bei Raumtemperatur mit 300 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Es wird 30 Minuten lang geschüttelt und 30 Minuten absetzen gelassen, und die untere, wäßrige Phase (pH = 9) wird entnommen.
  • Auf diese Weise gewinnt man 346,3 g der gewünschten Verbindung. Ausbeute: 99,4%
  • Beispiel 1
  • Methyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoat
  • In einem 2-1-Rundkolben werden 200 g (1,3 mol) Methyl-p-hydroxybenzoat und 1,6 1 N,N-Dimethylformamid vorgelegt. Man rührt die Mischung und versetzt mit 232 g (1,66 Mol) Kaliumcarbonat. Man erhitzt auf 100°C und gibt innerhalb von 10 Minuten das im Schritt A hergestellte 1-Dibutylamino-3-chlorpropan zu. Man hält den Ansatz 1 Stunde lang bei 100 ± 2°C und kühlt anschließend auf 25°C ab. Die Mineralsalze werden abfiltriert, es wird 2mal mit 50 ml N,N-Dimethylformamid gewaschen und das Filtrat wird bis zu einer Temperatur von 85°C und einem Druck von 5 mmHg (666,61 Pa) einrotiert.
  • Auf diese Weise erhält man 472,7 g des gewünschten Produkts in Form eines klaren gelben Öls.
  • Reinheit (HPLC)
    • Gewünschte Verbindung: 99,7%
    • Methyl-p-hydroxybenzoat: 0,1%
  • NMR-Spektrum (300 MHz)
    • Lösungsmittel: CDCl3
    • Konzentration: 40 mg/ml
    • Analysetemperatur: 300K
  • Figure 00110001
    • „Me" bedeutet die Methylgruppe
  • Figure 00110002
  • Figure 00120001
  • Beispiel 2
  • 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoesäure-hydrochlorid
  • In einen 2-1-Rundkolben werden 436,3 g Methyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoat und 1,092 1 Methanol vorgelegt. Man rührt die Mischung und gibt innerhalb von ungefähr 5 Minuten 360 g (1,8 mol) 20%ige Natronlauge zu. Man erhitzt im Lauf von 30 Minuten auf 65°C und hält 2 Stunden lang bei dieser Temperatur. Der Ansatz wird auf 30°C abgekühlt und einrotiert (Badtemperatur: 30°C, Druck 30 mmHg (3999,67 Pa)), wodurch man 937 g eines Rückstands erhält, der durch Versetzen mit 2,8 1 entionisiertem Wasser verdünnt wird. Die Lösung wird auf 10 ± 2°C abgekühlt und anschließend versetzt man mit 260 ml (ungefähr 3 mol) 36%iger Salzsäure, ohne daß die Temperatur 20°C überschreitet.
  • Man kontrolliert, ob der pH-Wert unter 1 liegt, und kühlt die Suspension anschließend auf 10 ± 2°C ab. Diese Temperatur wird 30 Minuten lang gehalten, die gebildeten Kristalle werden abzentrifugiert und der Kuchen wird mit 2 mal 200 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Anschließend wird in einem entlüftbaren Trockenschrank bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (24 Stunden).
  • Auf diese Weise erhält man 416,2 g der gewünschten Verbindung in Pulverform.
    Ausbeute: 100%
  • Reinheit (HPLC)
    • Gewünschte Verbindung: 99,5%
    • Methyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoat: 0,1%
  • NMR-Spektrum (300 MHz)
    • Lösungsmittel: CDCl3
    • Konzentration: 40 mg/ml
    • Analysetemperatur: 300K
  • Figure 00130001
  • Beispiel 3
  • 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoylchlorid-hydrochlorid
  • In einem Rundkolben werden 63,3 g (0,184 mol) 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoesäure-hydrochlorid, 300 ml Chlorbenzol und 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid vorgelegt. Man gibt innerhalb von ungefähr 45 Minuten unter Inertatmosphäre 43,8 g (0,368 mol) Thionylchlorid zu. Dann hält man 1 Stunde bei 85 ± 1°C und destilliert anschließend in zunehmendem Vakuum ungefähr 115 g einer Mischung aus Chlorbenzol und Thionylchlorid ab.
  • Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines hellgelben Pulvers bzw. von hellgelben Klumpen.
  • NMR-Spektrum
    • Lösungsmittel: CDCl3
    • Konzentration: 40 mg/ml
    • Analysetemperatur: 300K
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Beispiel 4
  • 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran-hydrochlorid
  • In einem Rundkolben wird das in Beispiel 3 oben erhaltene 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoylchlorid-hydrochlorid vorgelegt und anschließend versetzt man mit 35,1 g (0,160 mol) 2-Butyl-5-nitrobenzofuran. Der Ansatz wird auf zwischen 0 und 3°C abgekühlt, und anschließend wird mit 66,9 g (0,4 mol) Eisen(III)-chlorid versetzt, wobei mittels Eis/Methanol-Bad weiter gekühlt wird. Die Temperatur wird 1 Stunde 30 Minuten lang bei 20 bis 22°C gehalten, und der Ansatz wird anschließend durch Versetzen mit 400 ml entmineralisiertem Wasser hydrolisiert, wobei die Temperatur des Ansatzes auf zwischen 20 und 25°C gehalten wird. Man läßt 30 Minuten lang absetzen und verwirft die obere, wäßrige Phase. Anschließend wird die organische Phase 5mal mit 300 ml entionisiertem Wasser gewaschen,
  • Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls.
    Ausbeute: ungefähr 98%.
  • Beispiel 5
  • 2-Butyl-3-(4-[3-dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran
  • In einem 1-1-Rundkolben werden 126,6 g (0,368 mol) 4-[3-Dibutylamino)propoxy)benzoesäure-hydrochlorid, 600 ml Chlorbenzol und 3 Tropfen N,N-Dimethylformamid vorgelegt. Man gibt innerhalb von ungefähr 45 Minuten unter Inertatmosphäre 87,6 g (0,736 mol) Thionylchlorid zu. Man hält 1 Stunde lang bei 85 ± 1°C, um 4-[3-Dibutylamino)propoxy)benzoylchlorid-hydrochlorid zu bilden, und anschließend werden unter ansteigendem Vakuum 225 g einer Mischung aus Chlorbenzol und Thionylchlorid abdestilliert. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur (20 bis 22°C) abgekühlt und anschließend mit 70,2 g (0,320 mol) 2-Butyl-5-nitrobenzofuran versetzt. Man kühlt den Ansatz auf zwischen 0 und 3°C ab und gibt anschließend 133,8 g (0,8 mol) Eisen(III)-chlorid zu, wobei mittels Eis/Methanol-Bad weiter gekühlt wird.
  • Die Temperatur steigt auf ungefähr 20°C an und wird 1 Stunde 30 Minuten lang dort (20 bis 22°C) gelassen. Man hydrolisiert die Ansatz durch Versetzen mit 800 ml entmineralisiertem Wasser, wobei die Temperatur des Ansatzes auf zwischen 20 und 25°C gehalten wird. Man läßt 30 Minuten lang absetzen und verwirft die obere, wäßrige Phase.
  • Anschließend wird die organische Phase, die das so gebildete 2-Butyl-3-(4-[3-dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran-hydrochlorid enthält, 5mal mit 600 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Man wäscht ein sechstes Mal mit 600 ml entionisiertem Wasser, das 50 g (0,595 mol) Natriumhydrogencarbonat enthält, um die gewünschte Verbindung freizusetzen. Das Chlorbenzol wird abrotiert (Badtemperatur: 35°C, Druck: 10 mmHg (1333,22 Pa)).
  • Auf diese Weise erhält man 192 g der gewünschten Verbindung.
    Ausbeute: ungefähr 95%.
  • (HPLC)-Reinheit
    • Gewünschte Verbindung: 98,3%
    • 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoesäure: 0,9%
    • Gehalt: 80 bis 82%
  • BEISPIEL 6
  • Dronedaron-Hydrochlorid
  • A. 5-Amino-2-butyl-3-(4-[3-dibutylamino)propoxy]benzoyl)benzofuran
  • In einer Hydrierapparatur rührt man einen aus 20,4 g (0,04 mol) 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran, das wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt worden war, 200 ml Ethanol und 0,6 g Platinoxid gebildeten Ansatz unter einem Wasserstoffdruck von 3,4 Atmosphären (3,44 × 105 Pa). Wenn der Druck 2,7 Atm (2,73 × 105 Pa) erreicht, wird die Reaktion abgebrochen, was ungefähr 20 Minuten erfordert.
  • Auf diese Weise erhält man 5-Amino-2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylbenzofuran.
    Ausbeute: 98,4%
    Reinheit (HPLC): 95,28%
  • B. Dronedaron
  • Eine Lösung von 68,3 g (0,15 mol) der in Absatz A. oben erhaltenen Verbindung und 23,6 g (0,23 mol) Triethylamin in 750 ml Dichlorethan wird tropfenweise mit einer Lösung von 17,6 g (0,154 mol) Methansulfonylchlorid in 375 ml Dichlorethan versetzt. Man rührt 20 Stunden lang und gießt auf 500 ml Wasser. Man läßt absetzen, wäscht mit Wasser und engt zur Trockne ein. Die Reinigung des so erhaltenen Rohprodukts erfolgt elutionschromatographisch an einer Silikasäule (Elutionsmittel: Essigester) (79,5 g; Rohausbeute: 100).
  • Auf diese Weise gewinnt man 48 g gereinigtes Dronedaron. Ausbeute: 61,6%.
  • Durch Behandeln des so erhaltenen Produkts mit Hexan erhält man eine Fraktion von 44 g im Kristallzustand (HPLC-Reinheit: 96,1%) sowie eine Fraktion von 4 g im Kristallzustand (HPLC-Reinheit: 99%).
    Ausbeute: 65,3%
  • C. Dronedaron-Hydrochlorid
  • Man löst 2 g Dronedaron in 40 ml wasserfreiem Essigester. Unter Rühren wird solange mit Ethylchlorid versetzt, bis der pH-Wert 3 beträgt. Nach einigen Minuten beginnt das Hydrochlorid auszufallen. man filtriert nach 0,75 Stunden ab, wodurch man 2,03 g eines weißen Produkts erhält.
  • Auf diese Weise gewinnt man das Dronedaron-Hydrochlorid. Smp.: 143°C (Aceton)

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung von 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuranhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Butyl-5-nitrobenzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoylchlorid-hydrochlorid in Gegenwart von maximal drei Moläquivalenten einer Lewis-Säure als Katalysator in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Reihe der gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffe besteht, umsetzt und das Umsetzungsprodukt anschließend zu der gewünschten Verbindung hydrolysiert, die man aus der organischen Phase gewinnt.
  2. Verfahren zur Herstellung von 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran, dadurch gekennzeichnet, daß man mit dem Verfahren nach Anspruch 1 das 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran-hydrochlorid herstellt und die so erhaltene Verbindung mit einem basischen Mittel behandelt, wodurch man zu der gewünschten Verbindung gelangt.
  3. Verfahren zur Herstellung von 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-nitrobenzofuran, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Butyl-5-nitrobenzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoyl-chlorid-hydrochlorid in Gegenwart von maximal drei Moläquivalenten einer Lewis-Säure als Katalysator in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Reihe der gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffe besteht, umsetzt und das Umsetzungsprodukt anschließend hydrolysiert, um übergangsmäßig und ohne Isolation zum 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran-hydrochlorid zu gelangen, das man aus der organischen Phase gewinnt und mit einem basischen Mittel behandelt, wodurch man zu der gewünschten Verbindung gelangt.
  4. Verfahren zur Herstellung von Dronedaron und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man: a)-(i) 2-Butyl-5-nitrobenzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoylchlorid-hydrochlorid in Gegenwart von maximal drei Moläquivalenten einer Lewis-Säure als Katalysator in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Reihe der gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffe besteht, umsetzt und das Umsetzungsprodukt anschließend zu 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran-hydrochlorid hydrolysiert, a)-(ii) 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran-hydrochlorid mit einem basischen Mittel behandelt, wodurch man zu 2-Butyl-3-(4-[3-dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran gelangt, b) die oben erhaltene Verbindung in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators hydriert, wodurch man zu 5-Amino-2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)benzofuran gelangt, c) das so erhaltene 5-Aminobenzofuranderivat mit Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt, wodurch man zum Dronedaron gelangt, das man gewünschtenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz dieser Verbindung umsetzt.
  5. Verfahren zur Herstellung von Dronedaron und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 2-Butyl-5-nitrobenzofuran mit 4-[3-(Dibutylami no)propoxy]benzoylchlorid-hydrochlorid in Gegenwart von maximal drei Moläquivalenten einer Lewis-Säure als Katalysator in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln aus der Reihe der gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffe besteht, umsetzt und das Umsetzungsprodukt anschließend hydrolysiert, um übergangsmäßig und ohne Isolation zum 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuranhydrochlorid zu gelangen, das man aus der organischen Phase gewinnt und mit einem basischen Mittel behandelt, wodurch man 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-nitrobenzofuran erhält, b) die oben erhaltene Verbindung in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators hydriert, wodurch man zu 5-Amino-3-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)benzofuran gelangt, c) das so erhaltene 5-Aminobenzofuranderivat mit Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt, wodurch man zum Dronedaron gelangt, das man gewünschtenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz dieser Verbindung umsetzt.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Phase aus einem oder mehreren Lösungsmitteln erster Reihe der halogenierten Kohlenwasserstoffe des aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Typs besteht.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure aus der Gruppe Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Zinn(IV)-chlorid, Titantetrachlorid, Eisen(III)-chlorid und deren Mischungen stammt.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, 3, 4, 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Lewis-Säure um Eisen(III)-chlorid handelt.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 4, 5, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lewis-Säure in einer Menge von 2-3 Moläquivalenten verwendet.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-[3-(Dibutylamino)propoxy]benzoylchlorid-hydrochlorid in Mengen in einer Größenordnung von 1 bis 1,3 Moläquivalent verwendet.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem basischen Mittel um Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid handelt.
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