DD143249A1 - Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 1-(2,6-d - Google Patents
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Description
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Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-propanen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A eine Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkylsulforiyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Azido- oder Aminogruppe bedeutet, sowie von pharmazeutisch anwendbaren Salzen dieser Verbindungen.
Charakteristik der bekannten technischen^Lösun^en:
Von den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind aus der bisherigen Literatur nur jene bekannt, welche an der Stelle von A eine Amino- oder eine Hydroxylgruppe enthalten; die übrigen, der obi-
1 25t
gen Definition entsprechenden "Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Produkte.
Zahlreiche Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie können aber auch als-wertvolle Schlusselprodukte zur Herstellung weiterer, ebenfalls der oben definierten allgemeinen Formel I entsprechenden Verbindungen verwendet werden.
So sind z.B. die an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I und die -pharmazeutisch 'anwendbaren Säureadditionssalze davon, z.B. das unter dem Namen MMILETIHS bekannte 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-amino-propan-hydrochlorid zur Behandlung von ventricularen Arrhythmien geeignet, und können somit vorteilhaft in der !Therapie besonders zur Behandlung von ischemischen Herzerkrankungen, myocardialem. Infarkt, ventricularer Fibrillation und Tachycardie eingesetzt v/erden /vgl. Brit. Heart J., 2£, 558, 559 (1973); Lancet .1973/11, 339-403, 404-407; "Brit. J. Clin. Pharmacol. 1_, 86-87, 229-232 (1974)_7.
Ähnliche üharmakologische Wirkungen zeigt auch die an der Stelle von A eine Äzidogruppe enthaltende neue Verbindung der allgemeinen Formel I, d.h. das 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-azido-propan. Die nach der Methode von 3. Vargaftig und J. D. Coignet /"vgl. Eur. J. of Pharmacol., 6,, 49-55 (196927 gemessene antifibrillante Wirkung dieser Verbindung beträgt p.o. EDc0 =150 mg/kg, ist also gleich groß, wie die unter den gleichen Bedingungen gemessene .Wirkung des oben erwähnten bekannten 1-(2, IT-Dimethyl phenoxy) ~2-aminc-pro pan- -hydrochiorids, wobei aber die neue 2-Azidoverbindung auch eine vorteilhafte, z.B. nach der Methode von S. Irνin /Science, 123 (19δ2)__7 meßbare sedative Wirkung zeigt.
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Ahnliche, nach der erwähnten Testmethode von Irwin nachweisbare sedative Eigenschaften wurden auch bei der an der Stelle von A p-Toluolsulfonyloxygruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I, also bei dem 1-(2,G-Dimethylphenoxy)-2-(p-toluolsulfonyloxy)-propan festgestellt.
Zur Herstellung der an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I sind in der britischen Patentschrift 1 205 958 mehrere Verfahren beschrieben. Demnach kann diese Verbindung E.E. aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin B eine durch eine oder zwei Schutzgruppen substituierte Aminogruppe bedeutet, durch Abspalten der Schutzgruppen. hergestellt werden. Als in den Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendbaren Schutzgruppen sind in der zitierten Patentschrift die Benzyl-, Phthalyl-, Toluolsulfonyl- und Formylgruppen erwähnt, durch Beispiele ist aber nur die Anwendung der Benzylgruppe veranschaulicht.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden nach dieser Patentschrift aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Hai für ein Kalogenatom steht, durch Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin B die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt.
Nach einer anderen, ebenfalls in der zitierten britischen Patentschrift beschriebenen Methode können die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II auch aus dem Keton der Formel V, durch Umsetzen unter reduktiven Bedingungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R die in der substituierten Aminogruppe B der Verbindungen der allgemeinen Formel II anwesende(n) Schutzgruppe(n) vertritt,. hergestellt werden.
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Die in der oben zitierten britischen Patentschrift beschriebenen Methoden zeigen die folgenden Nachteile:
Die Hydrierung der Benzyl-Schutzgruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II muß unter einem Druck von mindestens 5 atü, bei etwa 8O0G durchgeführt werden, und die gewünschte, an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I wird in einer Ausbeute von nur etwa 50-55 % erhalten.
Dabei ist auch die Herstellung der Ausgangsverbindungen. . der allgemeinen Formel II ziemlich umständlich, da bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Bensylamin als Verbindung der allgemeinen Formel IV, infolge der großen Reaktivität des Benzylamins neben dem gewünschten Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel II durch eine zweifache Alkylierung auch eine Verbindung der Formel VII, also ein Bis-Derivat als unerwünschtes Nebenprodukt entsteht. Darüber hinaus wird die mit dem Überschuß des Amins eintretende Hebenreaktion auch durch eine Halogenwasserstoff-Elimination begleitet, lieben dem Auftreten dieser Kebenreaktionen ist auch die Reinigung des gewünschten Produkts ziemlich schwierig, was natürlicherweise eine Verminderung der Ausbeute mit sich bringt.
Die nach der zitierten britischen Patentschrift ebenfalls mögliche Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II durch die Umsetzung des Ketons der Formel V unter reduktiven Bedingungen mit einem durch entsprechende Schutzgruppen substituierten Amin der allgemeinen Formel VI ist in der Patentschrift durch kein Beispiel veranschaulicht; die Methode der Herstellung des dazu erforderlichen Ketons der Formel V ist aber auf jeden Fall nachteilig, da diese Plerstellung durch Umsetzen eines 2,6-Dimethylpb.enolsalzes»mit dein bekanntlicherweise äußerst giftigen Chloraceton oder Bromaceton [_ vgl. Ii. I. Sax: Hand-
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book of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp., Hew York 1951, S. 94„7 erfolgt.
In der zitierten Patentschrift wird euch die Möglichkeit der Anwendung von Phthalyl-, Toluolsulfonyl- und Pormyl-Schutagruppen erwähnt, diese Möglichkeiten sind aber ebenfalls weder näher erörtert, noch durch Beispiele veranschaulicht, so daß diese Varianten des Verfahrens nicht näher beurteilt v/erden können.
In der oben zitierten britischen Patentschrift 1 205 958 ist auch ein weiteres Verfahren zur Herstellung der an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Pormel I beschrieben, nach welchem das Keton der Pormel V zuerst durch Umsetzen mit Ammoniak, Hydroxylamin oder Hydrazin in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Pormel VIII, worin Y Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, übergeführt, und darm diese katalytisch oder mittels eines geeigneten komplexen Metallhydrids zum gewünschten Endprodukt reduziert wird.
Diese Methode zeigt ebenfalls zwei wesentliche !lachteile; einerseits liefert die Hydrierung nur mittelmäßige Ausbeuten (im Pail von Oxim 51 ,5 %, von Irnin 44,3 %i für die Hydrierung des Hydrazons sind keine Beispiele angegeben), und andererseits ist die Herstellung des Ketons der Pormel V mit dem schon erwähnten Nachteil der Umständlichkeit verbunden.
Hach einem weiteren, ebenfalls in der zitierten britischen Patentschrift erwähnten, aber durch kein Beispiel veranschaulichten Verfahren kann die an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Pormel I aus 2,6-Dirnethylphenol auch unmittelbar, durch Umsetzen mit 1 -LIe thyl -az ir id in hergestellt werden. Diese -Methode
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ist aber wegen der Anwendung von 1-Methyl-aziridin nachteilig, da auch diese Verbindung, ähnlich wie das Äthylenimin, außerordentlich giftig ist (vgl. IT. I. Sax: Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp., New York, 1951, S. 328), daneben ist sie auch in hohem Maß zur Polymerisation geneigt; die Polymerisation kann sowohl durch Wärmeeinwirkung, als auch durch Säurespuren (als solche kann auch das saure Phenol wirken) induziert werden.
Nach einem weiteren, ebenfalls in der zitierten britischen Patentschrift beschriebenen Verfahren wird ein Salz von 2,6-Dimethylphenpl mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin Z eine aktive Estergruppe, z.B. ein Halogenatom, vertritt, umgesetzt. Der Nachteil dieser, ebenfalls durch kein Beispiel veranschaulichten Methode liegt in der Verwendung der schwer zugänglichen Verbindungen der allgemeinen Formel IZ, da diese stark zur Polymerisation zu Piperazinderivaten neigen.
Die an der Stelle von A eine Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I wird in der US-Patentschrift 3 979 46O als ein unerwünschtes in etwa 12 % Ausbeute entstehendes Nebenprodukt bei der Herstellung der den Gegenstand dieses Patente bildenden Verbindung 4,4'-Dihydroxy-3>3f-tetramethyl-diphenylsulfid erwähnt. Die physikalischen Daten dieses Nebenprodukts sind in der zitierten US-Patentschrift nicht angegeben.
Es wurde nun gefunden, daß die der obigen Definition entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I auf einfache Y/e is e und in guter Ausbeute hergestellt werden können, wenn man 2,6-Dimethylphenol in alkalischem Medium mit Propylenoxyd umsetzt und das entstehende, an der Stelle von A eine Hydroxyl-gruppe enthaltende Verbindung der all-
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gemeinen Formel I gewünschtenfalls durch Acylierung in die entsprechende, an der Stelle von A eine Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, und gewünschtenfalls dieses Produkt mit einem Alkalimetallazid in die an der Stelle von A eine Azidogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, gewünschtenfalls dieses Produkt zu der entsprechenden, an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert und gewünschtenfalls das letztere Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
Die erfindungsgemäße Herstellung der an der Stelle von A eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I kann vorzugsweise derart ausgeführt werden, daß man eine wäßrig-alkalische Lösung von 2,6-Dimethylphenol mit einem Überschuß von Propylenoxyd, in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels unter Rühren erhitzt. Als alkalisches Mittel wird vorzugsweise IJatriumhydroxyd oder Kaliumiiydroxyd verwendet, da die mit diesen Basen gebildete Salze des 2,6-Dimethylphenols im Reaktionsgemisch gut lösbar sind. Die einzusetzende Menge des Alkalimetallhydroxyds kann auf 1 Mol 2,6-Dimethylphenol berechnet 1,05 bis 10 Mol betragen, am zweckmäßigsten werden aber diese Alkalimetal!hydroxyde in Mengen von 1,2 Mol eingesetzt. Als mit Wasser mischbare Lösungsmittel können niedere aliphatisch^ Alkohole oder Ketone, Acetonitril, Tetra» hydrofuran, Dioxan usw., besonders aber Äthanol oder Aceton, verwendet werden. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 200C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, zweckmäßig bei 5O~6O°C, durchgeführt werden. Das nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhaltene rohe Produkt kann gewünschtenfalls unmittelbar zur Herstellung von weiteren, an der Stelle von A Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonjrloxygruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden.
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Die Überführung der an der Stelle von A eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung in die entsprechenden, an der Stelle von A eine Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Pormel I kann nach den üblichen Methoden der Acylierung (vgl. Houben-Weyi: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, 1952, BcL. 8, S. 543) durchgeführt v/erden.
Die Acylierung wird vorzugsweise in Pyridin oder in Dich! oräthan in Gegenwart von Triäthylaminbase, bei Temperaturen unter 1O0C durchgeführt. Die acylierten Produkte werden in vorzüglichen Ausbeuten (mindestens 98 %) t in hoher Reinheit erhalten und können gewünschtenfalls unmittelbar, ohne Reinigung zur Herstellung von der an der Stelle von A eine Azidogruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Pormel I verwendet werden.
Die weitere Umsetzung der an der Stelle von A eine Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Pormel I zur Herstellung der an der Stelle von A eine Azidogruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Pormel I wird mittels eines Alkalimetallasids, zweckmäßig Natriumazids, in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, besonders Xthyienglykol-monoraethyläther oder Äthylenglykol-monoäthyläther, durchgeführt. Die in dieser Reaktion entstehende, an der Stelle von A eine Asidogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Pormel I zeigt eine überraschend hohe Stabilität (sie ist destillierbar und wird auch bei Temperaturen von etwa 2000C nicht zersetzt) und wird in sehr guten Ausbeuten (etwa 83 bis 89 %) erhalten. Sie wird unmittelbar in genügend hoher Reinheit erhalten, um ohne v/eitere Reinigung zur Herstellung der an der Stelle von A eine Aaiinogruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Pormel I eingesetzt werden zu können.
9. 212 51
-Q-
Die Reduktion der an der Stelle von A eine Azidogruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I zu der entsprechenden, an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltenden Verbinäiong der allgemeinen Formel I kann nach den bekannten liletiioden (vgl. z.B. Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, 1957, Bd. 11/1, S. 262, 539 u. 1002), "besonders durch katalytische Hydrierung durchgeführt v/erden.
Als einsiges Reaktionsprodukt wird die reine, von allen · Zwischenprodukten freie, an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I, also die 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan-Base in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten.
Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie gut verfolgt v/erden; die Ausführung der Reaktion ist einfach und beansprucht keinerlei besondere Vorrichtungen.
Das erfinduiigsgeraäfie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt die folgenden besonderen Vorteile:
1) Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus einfachen, leicht zugänglichen, gut verarbeitbaren und nicht toxischen Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
2) Die Reaktionen können einfach, ohne Anwendung von besonderen Vorrichtungen, in ausgezeichneten Ausbeuten durchgeführt v/erden.
3) Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in Form von stabilen, gut verarbeitbaren, reinen Produkten erhalten, welche schon als rohe Produkte
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ohne weitere Reinigung zu eventuellen weiteren Umsetzungen eingesetzt werden können.
4) Das an der Stelle von A eine Azidogruppe enthaltende Azidoderivat der allgemeinen Formel I kann bei Raumtemperatur, ohne Anwendung von Druck, in praktisch quantitativer Ausbeute in die an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, wobei die Amino verbindung in guter Reinheit erhalten wird.
5) Nach der Reduktion kann die an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I in äußerst einfacher V/eise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Viei3e auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt. ..'. '·
1 - ( 2,6-Diine thyl phenoxy) -2-hydr oxy-propan
12,2 g (0,1 Mol) 2,6-Dime thyl phenol werden in einer Lösung von 4,2 g (0,105 Mol) Uatriumhydroxyd in 20 ml Wasser gelöst. Der Lösung werden 25 ml Äthanol und 8,7 g (0,15 Mol) Propylenoxyd zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren bei 60 C 12 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen werden 200 ml Benzol und 200 ml Wasser zugesetzt, die organische Phase abgetrennt, und die wäßrige Phase mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Benzolphasen werden vereinigt, mit' 200 ml Benzol gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann auf einem Dampfbad, unter 40 mm Hg Druck
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zur Trockne eingedampft. Es werden auf diese Weise 14,6 g 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-propan(81 % d. Th..) al3 öliges rohes Produkt erhalten, welches ohne weitere Reinigung zu den in den Beispielen 2a - 2d beschriebenen Acylierungsreaktionen verwendet werden kann.
Gewünschtenfalls kann das Produkt durch Destillation gereinigt werden; Kp.: 840C /0,4 ma Hg; R-. = 0,6 /""im 6:1 Gemisch von Benzol und Pyridin, an einer 0,1 - 0,3 dicken Schicht von Eieselgel (Merck)_J7; Entwicklung nach Chlorieren, durch Abblasen mit o-Toluidin /~vgl.: Z. Anal. Chera., 148. 181 (T955)_7.
Analyse für O11H16O2 (M: 180,24): berechnet: C 73,30 %t H 8,95 %\ gefunden: C 73,60 SS, H 9,07 %,
1 -(2,6-Dirne thyl phenoxy) -2«- (4 -me thy 1 -phenyl sulfonyl oxy) propan
9,0 g (0,05 Mol) nach Beispiel 1 hergestelltes rohes 1-(2,6-Dime thyl phenoxy )-2-hydroxy-propan werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, dann wird die Lösung in Eis gekühlt und 19,0 g (0,1 Mol) Tosylchlorid werden in kleinen Portionen zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches unter +100C gehalten wird. Dann wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch bei 20-250C eine Stunde gerührt, llach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 100 g zerkleinertes Eis gegossen, das Reaktionsprodukt mit 200 ml Benzol extrahiert, die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum, zur Trockne eingedampft.
Das als Rückstand erhaltene kristalline Produkt wird aus 20 ml Isopropanol umkristallisiert; es werden auf diese
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Weise 16,5 g 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-(4-methyl-phenylsulfonyloxy)-propan (98,7 % d. Th.) erhalten; P.: 59-610C; nach Umkristallisieren aus Isopropanol: 63-64 C. Das Produkt kann auch in rohem Zustand zur weiteren Umsetzung nach Beispiel 3a verwendet werden. L = 0,8 /""im 6:1 Gemisch von Benzol und Pyridin;. an einer Kieselgelschicht (Merck) von 0,1 - 0,3 rom StärkeJ7; Entwicklung nach Chlorieren, durch Abblasen mit o-Tluidin.
Analyse für G18H22SO4 (M; 334,42): berechnet: C 64,64 %,. H 6,63 %, S 9,59 %\ gefunden: C 64,84. #, H 6,86 %t S 9,86 %.
1-(2,6-Dimethylphenoxy )-2-methansulf onyloxy-propan
Es v/ird in allen Einzelheiten nach Beispiel 2a gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von Tosylchlorid 11,4 g (0,1 Mol) Mesylchlorid zu dem in Pyridin gelösten Ausgangsstoff 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-propan tropfenweise zugesetzt werden. ITach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden 12,8 g 1»(2,6-Dimethylphenoxy)-2-methansulfonyloxypropan (99j 1 % el. Sh-.) von honigartiger Konsistenz erhalten; dieses Produkt kann ohne Reinigung zur weiteren Umsetzung nach Beispiel 3b eingesetzt werden.
Rj> = 0,8 /""im 6:1 Gemisch von Benzol und Pyridin; an einer Kieselgelschicht (Merck) von 0,1 - 0,3 mm Stärke_7; Entwicklung nach Chlorieren, durch Abblasen mit o-Toluidin.
Analyse für G12H18O-S (M: 258,33): berechnet: C 55,78 %, H 7,02 %, S 12,41 %\ gefunden: C 56,20 %, H 7,52 %t S 12,14 %·
-13 - .21 2 51 S
1 -(2,6-Dimethylphenoxy)-2-trichloracetyloxy~propan
Es wird in allen Einzelheiten nach Beispiel 2a gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von Tosylchlorid 18,1 g (0,1 Mol) Trichloracetylchlorid zu der in Pyridin gelösten Ausgangsverbindung 1 -(2,6-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-propan zugetropft werden. Fach dem in der beschriebenen Weise erfolgten Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden 16,1 g 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2~.trichloracetyloxy-propan (98,9 % d. Th.) in Form eines öligen rohen Produktes erhalten, welches ohne Reinigung zur v/eiteren Umsetzung nach Beispiel 3c eingesetzt werden kann.
Gewünschtenfalls kann das Produkt durch Destillieren gereinigt werden; Kp.: 146 C (0,4 mm Hg. R~ = 0,85 /im 6:1 Gemisch von Benzol und Pyridin, an einer Kieselgelschicht (Merck) von 0,1 - 0,3 mm Stärke__7» Entwicklung nach Chlorieren durch Abblasen mit o-Toluidin.
Analyse für C13H15Cl3O- (LI: 325,62): berechnet: C 47,95 fot H 4,64 %, Cl 32,67 %\ gefunden: C 48,12 %9 H 4,92 %, Cl 32,48 %.
1~(2,6-Dimethylphenoxy)-2-(4-methyl-phenylsulfonyloxy)- -propan
9,0 (0,05 Mol) nach Beispiel 1 hergestelltes rohes 1-(2,6- -Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-propan v/erden in 100 ml wasserfreiem Dichloräthan gelöst, die Lösung mit 11,1 g (0,11 Mol) Triethylamin versetzt und dann wird die Lösung von 19,0 g (0,1 Mol) Tosylchlorid unter Eiskühlung in 50 ml wasserfreiem Dichloräthan tropfenweise, unter Rühren zugegeben.
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Das Kühlbad wird dann entfernt und man läßt das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 100 g zerkleinertes Eis gegossen. Die Phasen werden von einander getrennt. Die Dichloräthanphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene kristalline Produkt -wird in der im Beispiel 2a beschriebenen -Weise umkristallisiert; es v/erden 16,55 g 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-(4-methyl-phenylsulf onyloxy)-propan (.98,9 % d. Th.). erhalten; F.: 58-610C. Dieses Produkt ist identisch mit der gemäß Beispiel 2a hergestellten Verbindung und kann unmittelbar, ohne weitere Reinigung zur v/eiteren Umsetzung gemäß Beispiel 3a verwendet werden.
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-aaido-propan
8,36 g (0,025 Mol) rohes, gemäß Beispiel 2a oder 2d hergestelltes 1 -(2,6-Dimethylphenoxy)-2-(4-methyl-phenylsulf onyloxy)-propan werden in 50 ml Äthylenglykol-monomethyläther gelöst, diese Lösung mit einer Lösung von 3*25 g (0,05 Mol) Natriumazid in 15 ml V/asser auf einmal versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Bach dem Abkühlen v/erden 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die Chloroformphase wird mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann atif dem Dampfbad, unter 40-60 mm Hg Druck zur Trockne eingedampft. Als Rückstand werden 4>6 g rohes 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-azidopropan (89,6 % d. Th.) erhalten; dieses Produkt kann unmittelbar, ohne weitere Reinigung nach Beispiel 4 weiterverarbeitet werden.
212 511
Gewünschtenfalls kann man das Produkt durch. Destillation reinigen; Kp. 106°C /0,7 M Hg. R~ = 0,75 (im 6:1 Gemisch von Benzol und Pyridin; an einer Kieselgelschicht von 0,1 bis 0,3 mm Stärke).
Analyse für C11H15II3O (M: 205,25): berechnet: C 64,37 %, H 7,37 %, IT 20,47 %; gefunden: C 64,65 %, H 7,48 %, Ή 20,30 %.
Man arbeitet auf die im Seispiel 3a beschriebene Weise, mit dem Unterschied, daß anstatt von 1-(2,6-Dimethylphenoxy)- -2-(4-methyl-phenyl sulfonyl oxy) -propan 6,46 g (0,025 MoI) gemäß Beispiel 2b hergestelltes rohes 1-(2,6-Dimethylphenoxy )-2-methansulfonyloxy-propan als Ausgangsverbindung eingesetzt werden. Each dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisch.es erhält man 4,3 g rohes 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-asido~ propan (83,8 % d. Th.); das Produkt ist identisch mit der nach Beispiel 3a hergestellten Verbindung.
Es wird gemäß Beispiel 3a gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von 1 -(2,6-Diinethylphenoxy)-2-(4-methyl-sulfonyloxy)-propan 8,14 g (0,025 Mol) gemäß Beispiel 2c hergestelltes rohes 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-trichloracetyl- -propan als Ausgangsverbindung verwendet werden. ITach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisch.es werden 4,5 g rohes 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-azido-propan (87,7 % d. Th.) erhalten; das Produkt ist identisch mit der nach Beispiel 3a hergestellten Verbindung.
- ie-- 21-251 β
Beispiel 4ι
1-( 2,6-Diinethylphenoxy)-2-amino-propan
4j1 S (0,02 Mol) nach einem der Beispiele 3a bis 3c hergestelltes rohes 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-azido~propan werden in 100 ml Äthanol gelöst; nach der Zugabe von 1 g Palladium/Aktivkohle Katalysator wird in die bei 20-25°C geschüttelte Lösung 5 Stunden lang ein ständiger langsamer Strom von Wasserst off gas geleitet. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie (Laufmittel 6:1 Gemisch von Benzol und Pyridin, an einer 0,1 bis 0,3 μ starken Kieselgelschicht) verfolgt werden. (Azid Rf = 0,75; Amin R~ = 0,15; Entwicklung nach Chlorieren durch Abblasen mit o-Toluidin).
Uach der Beendigung der Reaktion wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und mit wenig 70 folgern wäßrigem Äthanol nachgewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 1 angesäuert und auf dem Dampfbad, unter 40 mm Hg Druck zur Trockne eingedampft. Als Rückstand werden 4,4 g rohes, kristallines 1 -(2,6-Dimethyl phenoxy )-2-amino-propan-hydrochlorid (100 % d. Th.) erhalten. Dieses rohe Produkt wird in 10 ml Isopropanol unter Erwärmen gelöst, und die Lösung filtriert. Zu dem Pil trat werden bei etwa 40 C 50 ml wasserfreier Diäthyläther zugegeben. ITach kurzem Stehen scheidet sich das Produkt in reiner kristalliner .Porm aus der lösung. Die das kristalline Produkt enthaltende Lösung wird in Eis gekühlt, dann wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit v/enig Diäthyläther gewaschen und getrocknet; P.: 201-203°C.
CH,
O- CH^- CH - CH
CH,
CH,
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- CH B
- CH.
U CH ^ CH
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Z - CH0- CH - CH0 * ι J
NH.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A eine Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyl sulfonyl oxy-, Aryl sulfonyl oxy-, Azido- oder Aminogruppe bedeutet, sowie von pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen der an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltenden Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,6-Dimethylphenol in alkalischem Medium mit Propylenoxyd umsetzt und das erhaltene, an der Stelle von A eine Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls durch Acylieren in die entsprechende, an der Stel-
CXV^- ox-fZ- oxY-S
Ie von A eine Acyl-f A.lkylsulfonyl~/oder Arylsulfonyl—i^ gruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, und gewünschtenfalls dieses Produkt mit ei-*-;· nein Alkalimetallazid in die an der Stelle von A eine Azidogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, gewünschtenfalls das erhaltene Azidoderivat zu der entsprechenden, an der Stelle von A eine Aminogruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert und gewünschtenfalls diese ' Aminoverbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung von 2,6-Dimethylphenol mit Propylenoxyd in Gegenwart einer wäßrigen Lösung von ITatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd und eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt.
3. Verfahren nach Punkt 1s gekennzeichnet dadurch, daß man den an der Stelle von A eine Hydroxylgruppe enthaltenden Alkohol der allgemeinen Formel I durch Acylieren mit dem entsprechenden Säurehalogenid in
21 251
Pyridin oder in Gegenwart von Triäthylamin-Base in Dichloräthan, bei Temperaturen unter 100G in die an der Stelle von A eine Acyl oxy-,. Alkylsulfonyloxy- oder Aryl sulfonyl oxygruppe enthaltenden aktiven Ester der allgemeinen Formel I überführt.
4. Verfaliren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man den an der Stelle von A eine Acyl oxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe enthaltenden aktiven Ester der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit latriumazid in Gegenwart von Wasser und von einem mit ¥/asser mischbaren organischen Lösungsmittel in die an der Stelle von A eine Azidogruppe enthaltende Verder allgemeinen Formel I überführt.
5·_ Verfaliren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die an der Stelle von A eine Azidogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I durch bei normalem Druck, bei 15° bis 250C durchgeführte katalytische Hydrierung zur entsprechenden Amino verbindung reduziert.
Hierzu__^5 Seifen Formeln
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