<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
(2, 6-Dimethylphen-oxy-propane der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin A für die Azidogruppe oder für die Aminogruppe steht, und von den pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen der betreffenden Aminoverbindung.
Von diesen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist aus der Literatur bisher nur jene bekannt, welche als Substituenten A die Aminogruppe enthält. Die - nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare - Azidoverbindung (Formel I) dagegen ist eine neue, bisher nicht vorbeschriebene Verbindung, welche als wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von 1- (2. 6-Dimethyl- phenoxy)-2-aminopropan verwendet werden kann.
In brit. Heart J. M/1973, S. 558 bis 559, in Lancet il/1973, S. 339 bis 403 sowie S. 404 bis 407 und auch in brit. J. Clin. Pharmacol. je/1974. S. 86 bis 87 sowie S. 229 bis 232 ist angegeben, dass beispielsweise diejenige Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei welcher für A die Aminogruppe steht, und auch die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze derselben-wie das als"Mexiletine"bekannte l- (2, 6-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan-hydrochlorid-zur Behand- lung von ventriculären Arrhythmien geeignet sind und dass diese Präparate somit in der Therapie in vorteilhafter Weise, insbesondere zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen, von myocardialem Infarkt,
ventriculärer Fibrillation und auch von Tachycardie eingesetzt werden kön-
EMI1.3
se aus Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin Q die, durch eine oder zwei Schutzgruppen substituierte Aminogruppe bedeutet, durch Abspalten dieser Schutzgruppen dargestellt werden ; als in diesen Verbindungen (Formel II) verwendbare Schutzgruppen sind an sich die Benzylgruppe, Phthalylgruppe, Toluolsulfonylgruppen und Formylgruppen angegeben - wobei jedoch durch Beispiele ausschliesslich die Anwendung der Benzylgruppe erläutert ist.
Diese Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) werden hergestellt aus Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.5
worin Hal für ein Halogen steht, durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Q-H. (IV)
<Desc/Clms Page number 2>
Diese Ausgangsverbindungen (II) können nach einer-gleichfalls in der GB-PS Nr. 1, 205, 958 beschriebenen - andern Methode auch aus dem Keton der Formel
EMI2.1
durch Umsetzen unter reduktiven Bedingungen mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N-R (VI) gewonnen werden, worin R die, in der substituierten Aminogruppe Q der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) anwesende (n) Schutzgruppe (n) vertritt.
Alle diese, in der GB-PS Nr. 1, 205, 958 angegebenen Herstellungsmethoden für 1- (2, 6-Dimethyl- phenoxy)-2-aminopropan (Formel I) haben jedoch folgende Nachteile :
Bei denjenigen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), welche im speziellen Benzylschutzgruppen enthalten, muss die Hydrierung der betreffenden Verbindung unter einem Druck von mindestens 6 bar sowie bei etwa 80 C durchgeführt werden ; vor allem aber wird die gewünschte Aminoverbindung in geringer Ausbeute von nur 50 bis 55% erhalten ;
ausserdem ist auch die Herstellung der zugehörigen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) selbst reichlich umständlich, weil nämlich bei Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit Benzylamin als Verbindung der allgemeinen Formel (IV) infolge der grossen Reaktivität von Benzylamin ausser dem an sich gewünschten Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (II) durch zweimalige Alkylierung zusätzlich als unerwünschtes Nebenprodukt noch eine Verbindung der Formel
EMI2.2
- also ein Bis-Derivat-entsteht ; weiters wird die mit dem Überschuss des Amins eintretende Nebenreaktion auch von einer Halogenwasserstoff-Elimination begleitet ;
schliesslich ist bei den auf diese Weise gewonnenen Ausgangsverbindungen (Formel II) ausser dem Auftreten der beiden erwähnten Nebenreaktionen auch die Reinigung der eigentlich herzustellenden Aminoverbindung (Formel I) ziemlich schwierig-wodurch die erzielbare Ausbeute des Endproduktes noch weiter vermindert wird.
In jener GB-PS ist auch die zur Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) gleichzeitig vorgesehene Umsetzung des Ketons der Formel (V) unter reduktiven Bedingungen mit einem durch entsprechende Schutzgruppen substituierten Amin der allgemeinen Formel (VI) nicht durch ein Beispiel erläutert ; gemäss N. L. Sax "Handbook of Dangerous Materials" (Reinhold Publ.
Corp., New York), 1951, S. 94 wird das hiezu erforderliche Keton der Formel (V) durch Umsetzen eines 2, 6-Dimethylphenolsalzes mit dem bekanntlich überaus giftigen Chloraceton oder Bromaceton hergestellt, also jedenfalls in nachteiliger Weise. In der genannten GB-PS ist ausserdem auch die
<Desc/Clms Page number 3>
Möglichkeit der Anwendung von Phthalyl-Schutzgruppen bzw. von Toluolsulfonyl- und Formyl-Schutzgruppen erwähnt, jedoch gleichfalls ohne irgendwelche Erklärung, so dass auch diese Verfahrens- - Varianten nicht näher beurteilt werden können. Nach einem weiteren-in der GB-PS angegebenen - Verfahren zur Herstellung der, an der Stelle A die Aminogruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) soll das Keton der Formel (V) zuerst durch Umsetzen mit Ammoniak.
Hydroxylamin oder mit Hydrazin in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin X Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder die Aminogruppe bedeutet, übergeführt und danach diese Verbindung (VIII) entweder katalytisch oder mittels eines geeigneten, komplexen Metallhydrids zum gewünschten Endprodukt reduziert werden ; auch diese Methode hat ebenfalls zwei wesentliche Nachteile : einerseits werden durch die Hydrierung nur mittelmässige Ausbeuten erzielt (beispielsweise bei Verwendung von Oxim 51, 5% bzw. von Imin nur 44, 3%, wogegen für die Hydrierung des Hydrazons Angaben fehlen) und anderseits ist die Herstellung des Ketons der Formel (V) selbst, wie bereits erwähnt, überaus umständlich.
Die an der Stelle A eine Aminogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann an sich auch aus 2, 6-Dimethylphenol unmittelbar durch Umsetzen mit 1-Methyl-aziridin hergestellt werden ; diese-gleichfalls nicht durch ein Beispiel belegte - Methode ist aber wegen Anwendung des ausserordentlich giftigen 1-Methyl-aziridin - ähnlich wie Äthylenimin - auch sehr ungünstig (vgl. N. 1. Sax "Handbook of Dangerous Materials" 1951, S. 328) ; dieses Verfahren neigt ausserdem stark zur Polymerisation - welche sowohl durch Wärmeeinwirkung als auch durch Säurespuren (beispielsweise durch das saure Phenol) induziert werden kann.
Schliesslich kann gemäss der genannten GB-PS auch ein Salz von 2, 6-Dimethylphe- nol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
umgesetzt werden, worin Y für eine aktive Estergruppe, beispielsweise ein Halogenatom. steht ; hiebei liegt der Nachteil zweifellos in der Anwendung der schwer zugänglichen Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) - welche stark zur Polymerisation zu Piperazin-Derivaten - neigen.
Nach der Erfindung wird nun das Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 1- (2, 6-Di- methylphenoxy)-propanen der eingangs definierten, allgemeinen Formel (I) - bzw. der pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze der betreffenden Aminoverbindung - derart vorteilhaft durchgeführt, dass ein 2-Acyloxy-l- (2, 6-dimethylphenoxy)-propan der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin Z eine Acylgruppe, eine Alkylsulfonyl- oder eine Arylsulfonylgruppe bedeutet-mit Alkalimetallaziden, vorzugsweise mit Natriumazid,
in Gegenwart von Wasser sowie eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels - vorzugsweise Äthylenglykolmonomethyläther oder Dimethylformamid - umge- setzt wird und dass danach gewünschtenfalls die so erhaltene Azidoverbindung durch katalytische
<Desc/Clms Page number 4>
Hydrierung bei atmosphärischem Druck und 10 bis 500e oder mit komplexen Metallhydriden zur Aminoverbindung reduziert und gegebenenfalls dieselbe in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.
Das bei diesem erfindungsgemässen Herstellungsverfahren in der durchgeführten Reaktion entstehende 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2-azidopropan der allgemeinen Formel (I) ist also eine grundsätzlich neue Verbindung, welche vor allem eine überraschend hohe Stabilität zeigt, d. h. dieselbe ist destillierbar und wird auch bei Temperaturen von etwa 200 C nicht zersetzt ; ausserdem wird diese Azidoverbindung auch in sehr hoher Ausbeute von etwa 83 bis 89% erhalten, u. zw. unmittelbar in so ausreichend hoher Reinheit, dass dieselbe ohne weitere Reinigung zur Herstellung des 1- (2, 6-Dimethylphenoxy)-2-amino-propans der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden kann, welch'letzteres also als Substituenten A die Aminogruppe enthält.
Die Reduktion der zuerst erhaltenen Azidoverbindung der allgemeinen Formel (I) zur entsprechenden Aminoverbindung kann durchaus nach hiefür bekannten Methoden, insbesondere durch katalytische Hydrierung, durchgeführt werden, wie beispielsweise beschrieben im Buch von Houben-Weyl :"Methoden der organischen Chemie", 1957, Bd. 11/1, S. 262, 539 sowie 1002.
Dabei wird als einziges Reaktionsprodukt die reine-d. h. von allen Zwischenprodukten freie - 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2-amino-propan-Base der allgemeinen Formel (I) in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten ; der Verlauf dieser Reaktion - welche ohne spezielle Vorrichtungen bei Raumtemperatur sowie ohne Anwendung von Druck in überaus einfacher Weise durchführbar ist-kann durch Dünnschicht-Chromatographie gut verfolgt werden ; nach erfolgter Reduktion kann aus dem Reaktionsgemisch in überaus einfacher Weise die Aminoverbindung der allgemeinen Formel (1) isoliert werden.
In den folgenden Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -propanen der allgemeinen Formel (I) näher erläutert :
Beispiel la : 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2-azido-propan : 8, 36 g (0, 025 Mol) rohes 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2- ( 4-methyl-phenylsulfonyloxy) - - propan wird in 50 ml Äthylenglykolmonomethyl-äther gelöst, diese Lösung mit einer Lösung von 3, 25 g (0, 05 Mol) Natriumazid in 15 ml Wasser auf einmal versetzt und das Gemisch 5 h unter Rückfluss gekocht ; nach Abkühlen wird 100'ml Wasser und 100 ml Chloroform zugegeben ;
die Phasen werden getrennt, die Chloroformphase wird mit 200 ml Wasser gewaschen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann auf dem Dampfbad, unter 53 bis 80 mbar zur Trockne eingedampft. Als Rückstand wird 4, 6 g rohes (1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2-azido-propan (89, 6% der Theorie) erhalten ; dieses Produkt kann unmittelbar-d. h. ohne weitere Reinigung - weiter verarbeitet oder ge-
EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> eu <SEP> H, <SEP> S <SEP> N, <SEP> 0 <SEP> (M <SEP> : <SEP> 205, <SEP> 25) <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 37%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 37%, <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 47% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 65%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 48%, <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 30%. <SEP>
<tb>
Beispiel lob : An sich wird in der in Beispiel la beschriebenen Weise gearbeitet, wobei jedoch anstatt von 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2- ( 4-methyl-phenylsulfonyloxy) -propan als Ausgangsverbindung 6, 46 g (0, 025 Mol) rohes l- (2, 6-Dimethylphenoxy)-2-methansulfonyloxy-propan eingesetzt wird ; nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird 4, 3 g rohes 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2-azido- - propan (83, 8%) erhalten, welches mit dem gemäss Beispiel la hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 1c : Auch hier wird wieder gemäss Beispiel la gearbeitet, wobei lediglich anstatt 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2- (4-methyl-sulfonyloxy) -propan als Ausgangsmaterial 8, 14 g (0, 025 Mol) rohes 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2-trichloracetyl-propan verwendet wird ; nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird 4, 5 g rohes 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2-azido-propan (87, 7%) erhalten, welches gleichfalls mit dem gemäss Beispiel la hergestellten Endprodukt identisch ist.
Beispiel lad : Es wird wieder auf die in Beispiel la angegebene Weise gearbeitet-jedoch 4, 05 g (0, 005 Mol) Kaliumazid verwendet ; dabei wird 4, 7 g (91, 5%) l- (2, 6-Dimethylphenoxy)-2-azido- - propan erhalten, welches mit dem gemäss Beispiel la hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel le : Bei an sich gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel la wird statt Äthylenglykolmonomethyl-äther 50 ml n-Propanol eingesetzt und dabei 4, 55 g (88, 6%) rohes l- (2, 6-Dimethylphenoxy)-
<Desc/Clms Page number 5>
- 2-azido-propan erhalten, welches auch wieder mit der gemäss Beispiel la gewonnenen Verbindung identisch ist.
Beispiel If : Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel la wird jedoch statt Äthylenglykolmonomethyl-äther Dimethylformamid verwendet und dabei 4, 7 g (91, 5%) rohes Produkt erhalten, welches mit dem gemäss Beispiel la identisch ist.
Beispiel 2a : 4, 1 g (0, 02 Mol) 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2-azido-propan wird in 30 ml Äthylalkohol gelöst, unter Rühren bei Raumtemperatur die Lösung von 1, 5 g Natriumborhydrid in 40 ml Äthylalkohol tropfenweise zugesetzt und danach das Reaktionsgemisch 3 h lang gerührt, welches mit 20%iger Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft wird ; der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Äther ausgeschüttelt ; die wässerige Phase wird mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base in Äther gelöst ; diese ätherische Lösung wird getrocknet und dann eingedampft, wobei 3, 4 g (94, 8%) l- (2, 6-Dimethylphenoxy)- - 2-amino-propan erhalten wird ;
dieses Produkt wird in 10 ml Chlorbenzol aufgelöst und die Lösung mit salzsaurem Isopropanol auf PH = 1 angesäuert. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2-aminopropan-hydrochlorid abfiltriert und mit Chlorbenzol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Chlorbenzol schmilzt das erhaltene Endprodukt bei 201 bis 203 C.
Beispiel 2b : Es wird an sich in der in Beispiel 2a beschriebenen Weise gearbeitet, wobei jedoch die erhaltene (3, 4 g) Base in 15 ml Äthylacetat (also nicht in Chlorbenzol) gelöst wird und man statt des salzsauren Isopropanols die Lösung von 2, 32 g Maleinsäure in 5 ml warmem Isopropanol zusetzt ; nach Abkühlen wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert und mit wenig Äthylacetat gewaschen, wobei 4, 5 g (76, 3%) l- (2, 6-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan-maleinat erhalten werden, welches bei 114 bis 117 C schmilzt.
Beispiel 2c : Bei ähnlicher Arbeitsweise wie in Beispiel 2a wird jedoch die erhaltene (3, 4 g) Base in 5 ml Isopropanol gelöst und dann die Lösung von 2, 32 g Fumarsäure in 30 ml kochendem Isopropanol zugegeben ; nach Abkühlen wird das kristalline Produkt abfiltriert und mit wenig Isopropanol gewaschen. Es wird 5, 2 g (88, 1%) l- (2, 6-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan-fumarat erhalten, welches bei 192 bis 195 C schmilzt.
EMI5.1
:(3, 4 g) Base in 3 ml Isopropanol gelöst und dann die Lösung von 3, 0 g Weinsäure in 7 ml kochendem Isopropanol zugegeben ; nach Abkühlen wird das kristalline Produkt abfiltriert und mit wenig Isopropanol gewaschen.
Es wird 5, 55 g (84, 3%) l- (2, 6-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan-tartrat erhalten, welches bei 171 bis 174 C schmilzt.
Beispiel 2e : Auch bei an sich ähnlicher Arbeitsweise wie in Beispiel 2a wird jedoch die erhaltene (3, 4 g) Base in 3 ml Isopropanol gelöst und dann die Lösung von 3, 84 g Citronensäure in 10 ml kochendem Isopropanol zugegeben ; nach Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und mit wenig Isopropanol gewaschen. Es wird 6, 3 g (84, 9%) 1- (2, 6-Dimethylphenoxy) -2-aminopropan-citrat erhalten, welches bei 125 bis 128 C schmilzt.