Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterów fenylowych o wzorze przedsta- wionyim na rysunku, w którym A oznacza ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca gruipe acy- loksylowa, o 2—4 atomach wegla, grupe alkilosul- fonyloksylowa o 1-h4 atomach wegla albo ewen¬ tualnie podstawiona igruipa alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla grupe fenylosuiifonyloksylowa.Zwiaizki te sa nowe, polstiadaja oenna aktywnosc biologiczna a niektóre z nich moga byc stosowane jako pólprodukty o kluczowym znaczeniu do wy¬ twarzania innych pochodnych zwiazków o przed¬ stawionym wzorze.Zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym A oznacza grupe aminowa i jego do¬ puszczalne farmaceutycznie addycyjne sole z kwa¬ sami na przyklad znany pod nazwa Mexdletina chlorówodorek li-/2i,6-dwumetylofenoksy/-2- amino- propanu, maja korzystne dzialanie w stanach n!e- rniarowosci komorowej a moga byc szczególnie ko¬ rzystnie stosowane w leczeniu zaiburzen wynikaja¬ cych z niedokrwienia serca, zawalów miesnia ser¬ cowego, migotania komór i czestoskurczu! (Brit.Heart J 35, 5198, 515© (1&T7I3DD, Lancet 1973 pi, 3»9— 4)03, 404^407; Brit. J. Clin. Pharmacol. 1, 86HBfi, 229^230 C19f74|)hL Podobne dzialanie farmakologiczne wykaizulja no¬ we zwiazki o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym A oznacza grupe azydowa Itzn. 1^2,6- -dwumetylofenkksy/-2^zydopropan. Dzialanie tego 10 15 25 30 zwiazku przeciw migotaniu komór, mierzone me¬ toda B. Vargaiftig i J. D. Coignet opisana w J. of Pharmacol, 6, 49^h56 (1069) wynosi doustnie EDso= 150 mg/kg, a wiec jest takie samo jak mierzone w tych samych warunkach dzialanie wyzej wy¬ mienionego chlorowodorku 1-^2,6-dwumetylofeno- ksy/-2-amdinopropanu, przy czym nowy 2-azydo- zwiazek wykazuje takze wymierne korzystne dzia¬ lanie uspakajajace mierzone metoda S. Irvin'a [Science, 136, 123 (1902)]. Pochodna tolueno-4^sul- fonylowa wykazuje dzialanie uspakajajace, które stwierdzono równiez metoda S. Irvina (Science, 136, 123 (1-962)) na zwiazku l-/2,6-dwumetylofetnoksy/^2- -/p-ixluenosulfonyloksy/^propanie.Stwierdzono, ze zwdazek o wzorze, w którym A ma wyzej podane znaczenie, mozna' otrzymac latwo i z wysokimi wydajnosciami stosujac nastepujacy sposób wedlug wynalazku.(Sjposób wytwarzania nowych eterów fenylowych o wzorze przedstawionym na rysunku polega na poddaniu 2,6^dwumetylioifenoKi reakcji z tlenkiem propylenu w srodowisku alkalicznym, zwlaszcza w obecnosci wodnego roztworu lugu sodowego albo potasowego w rozpuszczalnym w wodzie rozpusz¬ czalniku organicznymi i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze, w którym A oznacza grupe hydroksylowa acy- luije sie odpowiednim chlorkiem kwasowym w pi¬ rydynie allbo w obecnosci organicznej zasady, w dwuchloroetanie w temperaturze 0—lO1^.IZ doswiadczen wynika, ze l-/2,6Hdwumetylofenio- 126 9683 126 968 4 ksy/-l2^hydroksyprofcan (rtrzyimimje sie latwo i z ddora wydajnoscia przez dodanie do wodnego, al¬ kalicznego roztworu 2,6^dwu!metylofenolu nadmiaru tlenku propylenu i rozpuszczalnego w waóMe roz¬ puszczalnika organicznego i mieszanie calosci pod¬ czas ogrzewania. Jako substancje alkaliczne sto- stuje sie korzystnie wodorotlenek sodu lufo wodo¬ rotlenek potasu, poniewaz tworza one rozpuszczal- ne fenolany ze zwiazfcielm wyjlsciowym^ Zwykle na 1 mol 2,<^JwuimetyTofenolu stosuje sie r,0©—HO moli, a korzystnie 1£ mola wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego. Jako rozpuszczalny w wodzie rozpuszczalnik organiczny stosuje sie nizsze alifatyczne alkohole lufo ketony, acetonitryl, cztero- wodorofuran lufo dioksan, korzystnie etanol lufo aceiton.^Reakcje prowadzi sie w tem|peratuirze od 20°C dio temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze 50—0OPC. Surowy jro- dukt otrzymany z mieszaniny reakcyjnej mozna zastosowac bezposrednio do wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze przedstawionym na rysunku^ w któ¬ rym A oznacza grupe acyloksylowa, alkilosuifonyl- oksylowa lufo arylosulifonylokteylawa, ^wiazki o wzorze, w których A oznacza grupe hydroksylowa mozna przeksztalcic w odipawiednie pochodne acyloksylowe, alkilóteulfonyloksylowe lufo arylosulfonyloksylowe zwyklymi metodami acylo- wania (Houiben-Weyl: Methoden der organfflschen Chelmie, Georg TMeme Verlag, 1052, tam 8, str. 543). lAcylowanie prowadzi sie w pirydynie lufo w dwuchloroetanie w obecnosci trójetyloaminy, w tdm|peraturze 0—l10°C Acylowane zwiazki otrzy¬ muje sie w stanie wysokiej czystosci z doskonaly¬ mi wydajnoscdami (ponad 96P/«). W razie potrzeby pochodne acylowe mozna stasowac bez oczyszcza¬ nia, fbezfo&rednio do wytwarzania zwiazków o wzorze, w którym A oznacza grupe azydowa. Dal¬ sze przeksztalcenie zwiazku o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w kltórym A oznacza grupe acyloksylowa, alkilosulifonyloksylowa lufo arylosulftmyloksylowa, z azydkiem metalu, ko- rzyistoiie z azydkiem sodu-, w obecnosci wody i rozpusaczalnefeo w wodzie rozpuszczalnika orga¬ nicznego, korzystnie eteru jednamcJtylowego gli¬ kolu etylenawefeo lulb eteru jednoetyloweg© glikolu etylenowego prowadzi do otrzymania l-fiLfi-titwu- metylofenotey^-azydoipropanu tj. zwiazku o wzo¬ rze, w którym A oznacza grupe azydowa. iAmlnozwiapek, czyli l-^,6-dwumetylafeT»oksy/-2- -aminopropan, otrzymuje sie przez redukcje odpo¬ wiedniej pochodne} azydowej, przy czym redukcje prowadzi sie w sposób znany opisany w Houfben- -Weyl; Methoden der organdschen, chemie Georg Thieme Verlag, 1080, tom ltt/2 sta. 08fc, 330 i 100(2, zwlaszcza na drodze katalitycznego wodotowania.Nastepujace przyklady wyjasniaja btitejj sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie l-/BjBMdfwiiimetylo- fenoksy^^2-hydroksyprapama.W roztworze zlozonym z 4,2 g (0,105 mola) wo¬ dorotlenku sodu i 20 «nl wody rozpuszcza sie 112,2 g <0;1 mola) 2,6^owumetylofenolu i dodaje sie 26 ml etanolu 1 8/7 g (0,15 mola) tlenku propylenu, po czym cailosc miesza sie w temperaturze 60°C w ciagu lft godzin. Mieszanine schladza sie, dodaje 200 ml benzenu i 200 ml wody i oddziela sie war¬ stwe organiczna. Warstwe wodna poddaje sie eks- 5 trakcji 200 ml benzenu. Roztwory benzenowe laczy sie, przemytwa 200 ml wody, suszy siarczanem sodu i odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem <)5I3I3I2^8 Pa) z lazni parowej.\Otrzymuje sie l»4g6 g (dl9/A oleistej substancji. 10 Ten surowy produkt mozna stosowac bezposrednio w reakcjach acylowania opisanych w przykladach II—V. Surowy l-/26^dwumetylo(f'en,oksy/-e-hydro- ksypropan mozna oczyscic przez destylacje. Tem¬ peratura wrzenia wynosi 84PC (63,33 Pa, Rf=O,0) 15 chromatografia na warstwie zelu krzemionkowego firmy Merck o grubosci 0,1MO«,® mm prowadzona w mieszaninie 6:1 benzenu i pirydyny; chroma- togram wywolywano o-toluidyna po chlorowaniu (wedlug Z. Anal. Ohem. (148, 181i (1056% 20 Analiza: obliczono dla CnHiaCfe (ciezar czasteczkowy = znaleziono: /C 7l3,fl0lV© iH 0OT7*/o. 25 ^Przyklad II. Wytwarzanie l-/2,6^dwumetylo- fenoksy/-2-/4^metylotflenylosuifonylokjsy/-propanu. iW 90 ml suchej pirydyny rozpuszcza sie 9,0 g <0,05 mola) surowego l-/2^6Hdwumetylotfen'oktey/-2- -hydroksypropanu otrzymanego w spoisóib opisany w przykladzie I i do chlodzonego lodem roztworu dodaje sie malymi porcjami ll^fi g (04 mola) chlor¬ ku tosylu. W czasie dodawania temperature mie¬ szaniny powinno sie utrzymywac ponizej +10°C.Po zakonczeniu dodawania usuwa sie laznie chlo¬ dzaca, pozwala sie ogrzac mieszaninie do tempe¬ ratury 20—2S°C i miesza sie ja 1 godzine w tej temperaturze. W koncu mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie na 100 g pokruszonego lodu i produkt wyetostranowuije sie 200 ml benzenu. Roztwór ben¬ zenowy przemywa sie woda, suszy siarczanem so¬ du i odparowulje sie do sucha pod obnizonym cis¬ nieniem. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizo- wmje sie z 20 ml izopropanolu i otrzymuje sie 45 10,15 g (flaWiD 1^6- lofenylosulfonyloksy^proipanu o temperaturze top¬ nienia 8Q-h04°C. £tf=0,B (chromatografia na warstwie zelu krze¬ mionkowego firmy Merck o grtfbosci Otfl—0,3" mm prowadzona w mieszaninie G: II benzenu i pirydy¬ ny; chromatogram wywolywano o-toluidyna po chlorowaniu). lAnaliza obliczono dla Ci^HdS04 (ctiezar czasteczkowy = 55 334,42.C d4#M| H 6,«3P/e S 900V« 'znaleziono^ t OAJB&h H 6J»M (S »,eeP/a.Przyklad HI. Wytwarzanie lj^2,6-dwumety- Iofenotay/-l2-meftanoisul!fra 60 Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I z ta rócnka, ze do pirydynowego roztworu 1- -/2,6^dwumetylofenok!sy/^2-hydroksypropanu wkra- pla sie 1/1,4 g (0,1 mola) chlorku miezylu/metylo- sulfonyluA Mieszanine reakcyjna poddaje sie ta- 69 kiej samej .przeróbce jak opisana w przykladzie II126 968 5 6 i otrzymuje sie 12,8 g (89i,lP/*) l-/&,6-dwuimetylo- fenoksy/^-metanosulfonyloksypropanu w postaci lekkiej substancji o wygladzie przypcnnihajacym miód.)Rf=0JB (chromatografia na warstwie *elu krze¬ mionkowego firmy Merck o grulbosci Ojl^Ofl mim prowadzona w mieszaninie 0:1 benzenu i pdpery- dyny; clhromatogram wywolywano o^toluidyna po chlorowaniu).(Analiza! obliczono dla &4Hi«0£ {ciezar czasteczkowy = 2(56^38)11 C SG/TOP/i |H Iflfr/a 6 liei,43lV# znaleziono: C 06£K)PA) tH 7£2*/t S 12J14P/» (Przyklad IV. Wytwarzanie l^/2,6Mdwa»metylo- fenoksy/-^tri6glc^loroacetylokJsypropanu.i.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II z ta róznica, ze do pirydynowego roztworu 1-/12,- 6^dwumetylofenoksy/^hydroksypropanu dodajesie kroplami 184 g (0,1 mola) chlorku tróochloroace- tylu. Mieszanine reakcyjna poddaje sie takiej sa¬ mej przeróbce jak opisana w przykladzie II i o- trzytmuje sie 16A € t&fiF/A surowego oleju, W-lbfi-? ^dwufmetyictfeno&y/-8-lt^^ nu. Produkt mozna oczyscic przez destylacje; je&o temperatura wrzenia wynosi 106°OA93g38 Pa.Ef=<\85 (^chromatografia na warstwie zelu krze¬ mionkowego firmy Merck o grubosci 0,1^-0,3 mm prowadzona w mieszaninie 8:1 benzenu i pirydy¬ ny; chromatogram wywolywano o-toluidyna po chlorowaniu).'Analiza obliczono dla CiiHi^Cl^Os (ciezar czasteczkowy = =(3B6v6|2)a C 47^5P/# |H 4fl#h Cl 3l2,8Tf/t znaleziono: C 4&fl&/i H Kj&k OL 32,4^/i Przyklad V. Wytwarzanie l-Z-Cid-dwumety- lofenoksy/-<2-/4-metylafenylo6Ulfony Do roztworu 9,0 g (0/)5 mola) surowego l-/2,6- ^vumetylo*enoksy/-a^ydrcksylpropanu, otrzyma¬ nego w sposób opisany w przykladzie I, w 100 ml suchego dwuchloroetanu dodaje sie 11^L< g (0,11 tmiola) trójetyloanitiny. Roztwór miesza sie chlo¬ dzac go lodem i dodaje sie kroplaimd roztwór 19,0 g (Oyl mola) chlorku tosylu w 50 ml suchego dwu- chloroetanu. Po zakonczeniu dodawania usuwa sie laznie chlodzaca i pozwala sie ogrzac mieszaninie reakcyjnej do temperatury 20M2&°C, po czym w tej temperaturze miesza sie jedna godzine. Na ko¬ niec mieszanine reakcyjna rozklada sde 100 g po¬ kruszonego lodu i rozdziela sie fazy.^Warstwe dwuchloroetanu przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem sokki i odparowuje sie do su¬ cha pod obnizonym cisnieniem. Krystaliczna pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie w sposób opisany w przykladzie H i otrzymuje sie 16^56 g (flBjOP/t) 1-&,8-dwumetyiofenoksy/-^^ nyloksy^protpaou o teffrtperaturze topnienia: 5B— 81%. Zwiazek ten jest identyczny z produktem Otrzymanym wedlug przykladu II.Przyklad VI. WyWaraanie 1-rfa^-dwunietylor. fenokBy/-^/metylo*enylolsuMonyloksyAr^ Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, stosuje jednak 10 ml pirydyny, dodaje w tem¬ peraturze pokojowej chlorek tosylu i calosc mie¬ sza w czasie 5 godfcih w temperaturze 50°C Mie¬ szanine dalej przerabia sie w sposób opisany w 5 przykladzie II. Otrzymuje sie 16,45 g, co stanowi 98,^/t wydajnosci teoretycznej, lM/2^6-dwumetylo- ienoksy/-2^etyio£enylosulif^ o temperaturze topnienia: SHH-hGI0*! Produkt ten jest identyczny z produktem otrzymanym wedftug przy¬ kladu IL Przyklad VEL. Wytwarzanie l-^2,6Hdwumety- lofenoksy/-2-dziotoutyloQKykarbonylopropanu. Poste¬ puje sie w sposób opisany w przykladzie II z ta róznica, ze do roztworu l-^,6Jdwumetylofenoksy/- -2-hydrokBypropanu w pirydynie wkrapla sie 18,8 g (0;1 mola) chlorku kwasu izomaslowefeo. Miesza¬ nine reakcyjna obrabia sce w sposób opisany w przykladzie IL Otrzymuje sie 12,35 g, co stanowi &?j&h wydajnosci, surowego oleistego l-/2y8Mdwu- metylotfenoksy/-(2-dzo(butylia Produkt nadaje sde do natychmiastowego dalsze¬ go przerobu. Mozna go oczyscic na drodze desty¬ lacji. Temperatura wrzenia 104°O/8J|3 toru- (Przyklad VHL Wytwarzanie 1-^8-dwume- tyIdtenotasy/-Q-fdhylos^ 8,0 g C0,O5 mola) wytworzonego wedlug przykladu I su¬ rowego l^,8^dwumetylofenotóy/-2-^ydroksypro- panu rozpuszcza sie w 28 ml bezwodnej1 pirydyny.Mieszanine reakcyjna laczy sie w temperaturze po¬ kojowej z 9l,18 g (0^068 mola) chlorkiem kwasu benzenosuLfonowego i nastepnie ogrzewa na lazni wodnej w temperaturze 50°C w czasie pieciu go¬ dzin.Po schlodzeniu dodaje sde do mderzanfiny 30 ml wody i 300 ml benzenu i nastepnie oddziela faza organdczna. Roztwór benzenowy przemywa sie 200 ml wody, suszy siarczanem sodowym i zateza do sucha. Otrzymuje sie l&fi g, co stanowi JftjSt/t wydajnosci teoretycznej, wolno zestalajacego sie 1- -/2,6-tfwuimetylofenoksy/-l2-^^ panu. Produkt przerabia sie natychmiast do azyd¬ ku. Produkt po przekrystaldzowandu z izopropanolu topnieje w temperaturze 81(-^63°C.Zastrzezenie patentowe (Sposób wytwarzania nowych eterów fenylowych o wzorze przedstawionym na rysunku w którym A oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca grupe acyloksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkiilosulifonyloksylowa o 1—4 atomach we¬ gla albo ewentualnie podstawiona grupa a&iiowa o 1—4 atomach wegla grupe fenylosulfonylofcsylo- wa, znamienity tym, ze 2,8-dwumetylofenol podda¬ je sie reakcji z tlenkiem propylenu w srodowisku alkalicznym zwlaszcza' w obecnosci wodnego roz¬ tworu lugu sodowego albo potasowego w rozpusz¬ czalnym w wodzie rozpuszczalniku organicznym i otrzymany zwiazek o wzorze, przedstawionym na rysunku w którym A oznacza grupe hydroksy¬ lowa acyluje sie odpowiednim chlorkiem kwaso¬ wym w pirydynie albo w obecnosci organicznej za^ sady w dwuchloroetanie w temperaturze 0—<18°C. 15 20 25 30 35 40 45 50126 96S CH3 O-CHo— CH— CH3 2 I A CH3 WZÓR ' Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6, 192/85 Cena 100 zl a PL