DK164592B - Thyroninanaloge forbindelser, fremgangsmaader til fremstilling af disse samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem - Google Patents

Thyroninanaloge forbindelser, fremgangsmaader til fremstilling af disse samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem Download PDF

Info

Publication number
DK164592B
DK164592B DK018586A DK18586A DK164592B DK 164592 B DK164592 B DK 164592B DK 018586 A DK018586 A DK 018586A DK 18586 A DK18586 A DK 18586A DK 164592 B DK164592 B DK 164592B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
oxo
compound
group
hydroxy
Prior art date
Application number
DK018586A
Other languages
English (en)
Other versions
DK18586A (da
DK18586D0 (da
DK164592C (da
Inventor
Paul David Leeson
John Colin Emmett
Anthony Hubert Underwood
David Ellis
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of DK18586D0 publication Critical patent/DK18586D0/da
Publication of DK18586A publication Critical patent/DK18586A/da
Publication of DK164592B publication Critical patent/DK164592B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164592C publication Critical patent/DK164592C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DK 164592 B
•4 Λ
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte thyroninana-loge forbindelser samt fremgangsmåder til fremstilling deraf. Forbindelserne kan anvendes i farmaceutiske præparater til anvendelse inden for terapien.
5
De naturligt forekommende tyroidhormoner, 3,5,3'-trijod-L-thy-ronin (T^) og 3,5,3',5'-tetrajod-L-thyronin () anvendes ved substitutionsterapi i tilfælde af tyroidmangel hos mennesker.
10
Tyroidhormoner og tyromimetiske analoger dertil har desuden været givet til enkelte patienter med henblik på behandling af andre tilstande (G.N. Burrow, "Thyroid Hormone Therapy in non-Thyroid Disorders", The Thyroid, red. S.C. Werner og S.H. Ingbar, 4. udgave, Harper and Row, 1978, 974). F.eks.
15 har T^ og T^ været anvendt ved behandling af obesitet (G.
Gwinup og R. Poucher, Am. J. Med. Sci., 254, 416, 1976, W.L. Asher, Current Therapeutic Res. 14, 525, 1972) og T4 og visse tyromimetika har vist sig at sænke serumcholesterolkoncentra-tioner hos patienter med aterosklerose (The Coronary Drug 20
Project Research Group, JAMA, 220, 996, 1972). De direkte hjertevirkninger, som man støder på ved doser, der er større end dem, der anvendes ved substitutionsterapi, har imidlertid begrænset den brede anvendelse af tyroidhormoner og tyromimetiske analoger dertil som terapeutiske midler.
25
Forbindelserne ifølge opfindelsen er strukturelt beslægtet med T0 og T. og har vist sig at udvise selektiv tyromimetisk virkning. Når de indgives til forsøgsdyr, efterligner de tyroid- hormonernes virkninger i visse væv i doser, som har ringe 30 eller ingen direkte tyromimetisk virkning på hjertet.
Den foreliggende opfindelse angår således en thyroninanalog forbindelse med den strukturelle formel 35 R8 2
DK 164592 B
HCR R
f
Ar hvor 10 R1 er C00H, (CH2)x_æ-C00H, CH2CH2NH2 eller CH2"C(R2)-NHR5 COR6 R2 er hydrogen eller C^^aUcy!, R5 er hydrogen eller 0χ_4θ1kanoy1, 15 R6 er hydroxy, C^.^allcoxy eller NH2, R7 og r8 er ens eller forskellig og er hver hydrogen, halogen, Cx.^alkyl, nitro eller amino, X er oxygen eller svovl, R9 er hydroxy eller C}_4alkoxy, 20 R^° er hydrogen eller Ci_4alkyl, og
Ar er 4-hydrox'ypheny 1, 5-hydroxy-2-pyridyl , 6-oxo-3(IH)-pyri - dyl eller 6-oxo-3(lH)-pyridazinyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller a 1 -25 kalmetal- eller jordal kali metalsalt deraf.
R5 er hydrogen eller C-i^alkanoyl , fortrinsvis er R5 hydrogen. Hensigtsmæssigt er R6 C-^alkoxy eller NH2, fortrinsvis er R6 hydroxy.
30
Hensigtsmæssigt er R7 og R8 ens eller forskellige og hver hydrogen, nitro eller amino. Fortrinsvis er R7 og R8 begge 0χ_4~ alkyl, mest foretrukket er R7 og R8 ens og er hver halogen.
35 Fortrinsvis er X svovl, mest foretrukket er X oxygen.
R9 er hensigtsmæssigt Cx_4alkoxy, fortrinsvis er R9 hydroxy.
DK 164592 B
Λ
O
rIO er hensigtsmæssigt Cj.^alkyl; fortrinsvis er hydrogen.
Ar er hensigtsmæssigt en 4-hydroxypheny1 gruppe eller en 5-hy-droxy-2-pyridylgruppe. Fortrinsvis er Ar en 6-oxo-3-(lH)-py-5 ridylgruppe, mest foretrukket er Ar en 6-oxo-3-(lH)-pyridazi-ny1 gruppe.
Cj-^alkylgrupper, der enten er alene eller udgør en del af en anden gruppe, f.eks. Cj-^alkoxy eller Cj-.4a 1 kanoy 1 , er methyl, jO ethyl, propyl eller butyl, fortrinsvis methyl eller ethyl.
Halogenatomer er brom, chlor eller jod, fortrinsvis brom eller jod.
15 Forbindelser med formel (I) kan vindes i form af en racemisk eller diastereomer blanding eller som de enkelte isomerer eller blandinger deraf. F.eks. gælder det for forbindelser med formel (I), hvori R2 er hydrogen, og hvor gruppen Ri er en aminosyregruppe med formlen 20 NHR5 / -ch2ch \ 25 C0R6, at sådanne forbindelser med formlen (I) med en sådan gruppe R^ kan eksistere i form af D-isomeren, L-isomeren eller som en DL-blånding af isomerer. Sådanne forbindelser med formlen (I) tilvejebringes hensigtsmæssigt som DL-blandingen af isome- 30 rer, fortrinsvis tilvejebringes de som D-isomeren eller L-iso-meren i det væsentlige fri for den anden isomer.
Den foreliggende opfindelse indbefatter alle isomere former af forbindelserne med formel (I) i opspaltet eller uopspaltet 35 tilstand. - Særlige forbindelser med formlen (I) indbefatter sådanne, hvori R"*· er en gruppe med en formel
DK 164592B
NHR5 5 / -ch2cr2 \ COR6, 7 fl 9 10 r' og R8 begge er halogen, R er hydroxy, R er hydrogen, og Ar er 6-oxo-3(lH)-pyridyl eller 6-oxo-3(IH)-pyridazinyl, f.eks.: 3.5- dijod-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl]-thyronin, 3.5- dibrom-3' - [6-oxo-3 (IH)-pyridylmethyl ] - thyronin, 15 3.5- dichlor-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl]-thyronin, 3.5- dijod-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridizinylmethyl]-thyronin, 3.5- dibrom-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl]-thyronin, 3.5- dichlor-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl]-thyronin 20 4_(4«-hydroxy-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridy 1 methyl)-phenylthio)- 3.5- dijodphenylalanin, 4—C 4'-hydroxy-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-phenylthio)-3,5-dibromphenylalanin, og de ovennævnte forbindelser, hvori gruppen R"*· er i form af L-isomeren, f.eks.; 25 L-3,5-dijod-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl]-thyronin, L-3,5-dibrom-3' - [6-oxo-3 (IH)-pyridylmethyl]-thyronin, L-3,5-dichlor-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl]-thyronin, L-3,5-dijod-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl]-thyronin, 30 L-3,5-dibrom-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl]-thyronin, L-3,5-dichlor-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl]-thyronin.
Yderligere eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen indbefatter: 35 3.5- dijod-3'-[4-hydroxybenzyl]-thyronin, 3.5- dijod-3'-[5-hydroxy-2-pyridylmethyl]-thyronin, 4-(4'-hydroxy-3'-(4-hydroxybenzyl)-phenylthio)-3,5-dijodphenyl-alanin, 5
DK 164592B
3.5- dibrom-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl]-thyroninethylester, 3.5- dibrom-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridylmethy1]-thyroninamid, 5 3,5-dijod-3'- (6-OXO-3(IH)-pyridylmethyl)thyropentansyre, 3.5- dibrom-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-thyroeddikesyre, 3.5- di jod-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethy1)-thyrosmørsyre, 3.5- dimethyl-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridylmethy1)-thyronin.
N-acetyl-3,5-dijod-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-thyronin, 10 3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-thyropropansyre.
Forbindelser med formel (I), hvori R5 er hydrogen kan danne syreadditionssalte med f.eks. saltsyre, hydro-bromidsyre, hydrojod idsyre, methansu1 fonsyre eller sulfonsyre.
15 Syreadditionssalte kan også dannes med gruppen Ar, når denne er en nitrogenho1di g heterocykli sk gruppe. Forbindelser med formel (I), hvori R*> og/eller R9 er OH, kan danne salte med metalioner, såsom alkalimetaller, f.eks. natrium eller kalium, eller jordalkalimetaller, f.eks. calcium eller magnesium. Des-20 uden kan enhver tilstedeværende carboxygruppe om ønsket være omdannet til et salt. Evnen til at danne syreadditionssalte og/eller metalsalte vil afhænge af de pågældende forbindelsers natur og vil let forstås af fagfolk.
Det vil desuden forstås, at under de passende pH-betingelser kan forbindelser med formel (I), hvori R er /N22 ch2cr^ 30 'C02H' foreligge som zwitterioner. Den foreliggende opfindelse indbefatter alle sådanne zwitterioniske former af forbindelserne 35 med formel (I). På tilsvarende måde omfatter den foreliggende opfindelse forbindelser med formlen (I), hvori gruppen Ar er i den zwitterioniske form.
6
DK 164592 B
Den foréliggende opfindelse indbefatter også forbindelser med formlen (I), hvori gruppen Ar har en alternativ tautomer form. Når f.eks. Ar er 6-oxo-3(lH)-pyridyl, indbefatter den foreliggende opfindelse den tautomere form deraf, hvor Ar 5 er en (6-hydroxy-3-pyridyl)-gruppe, og når Ar er 6-oxo-3(lH)-pyridazinyl, omfatter opfindelsen på tilsvarende måde den tautomere form deraf, hvor Ar er en 6-hydroxy-3-pyridazinyl-gruppe.
10 Ifølge et yderligere træk angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I), hvori R9 betyder OH, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man afbeskytter en forbindelse med formlen (II) 15 (II) R8 HCRiU /7
/ R
Ar1 hvor er en beskyttet gruppe R^f 25 7 8 10 R , R , R og X har de for formel (I) definerede betydninger, G2 er en hydroxygruppe eller en beskyttet hydroxygruppe, og Ar' er 6-oxo-3(lH)-pyridyl, 6-oxo-3(IH)-pyridazinyl eller 30 beskyttet 4-hydroxypheny1, 5-hydroxy-2-pyridyl, 6-oxo~3(lH)- pyridyl eller 6-oxo-3(IH)-pyridaziny1, hvorefter man om ønsket danner et farmaceutisk acceptabel syreadditionssalt eller alkali metal- eller jordalkalimetalsalt.
Betegnelsen "beskyttet gruppe R1" refererer til en gruppe R·*·, som defineret for formel (I), hvor enhver primær eller sekun- 35 7
DK 164592B
dær ami ngruppe er i beskyttet form, og ‘hvori enhver hydroxy-gruppe, når det er passende, er i beskyttet form, F.eks. indbefatter velegnede beskyttede grupper Ri sådanne med formlen 5 NHRll / -CH2C32 \ COR6, 10 hvor R6 er hydroxy, C^.^alkoxy eller NH2, og er C^_4alka- noyl, trif1uoracetyl, aryl-Cj_4alkanoyl, _4alkoxycarbonyl, ary1-C^_4a 1koxycarbony 1 eller phthalamido. Fortrinsvis er rH tri fluoracetyl og R6 methoxy. Andre velegnede beskyttelses-15 grupper er beskrevet i "Amino Acids, Peptides and Proteins" Specialist Periodical Reports, Royal Society of Chemistry, 1969 og efterfølgende år.
o 2Q Velegnede beskyttede hydroxygrupper G indbefatter f.eks.
C1_4alkoxy, aryl-C^alkoxy (f.eks. OCH2Ph), OC^alkanoyl (f.eks. OCOCH^), OC^_4alkanoylaryl (f.eks. CC^Cl^Ph), aryl- sulfonyloxy (f.eks. toluensulfonyloxy) eller alkylsulfonyloxy (f.eks. methansulfonyloxy); fortrinsvis C^_4alkoxy, f.eks.
methoxy. Andre velegnede beskyttende grupper er beskrevet 2 5 i "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, T.W.,
John Wiley & Sons, 1981, 87.
Betegnelsen beskyttet 4-hydroxyphenyl-, 5-hydroxy-2-pyri dy 1 - , 30 6-oxo-3 (1H )-py r i dy 1 - eller 6-oxo-3 (1H) -pyridazinylgruppe, hvilke grupper i det følgende samlet er benævnt "beskyttet gruppe Ar" refererer til en gruppe Ar, hvori oxygengruppen er i beskyttet form, f.eks. en gruppe med formlen 35
DK 164592 B
8 (éi ..... ’ φ
5 I, G
G
hvor G"^ er C^_^alkoxy, aryloxy, aryl-C^^alkoxy, chlor eller brom, eller en gruppe med formlen 10 ζ) sller (é) 15 G4 G4 4 hvor G er C^_4alkoxy, aryloxy eller aryl-C1_4alkoxy.
3
Hensigtsmæssigt er G aryloxy (f.eks. phenoxy) eller aryl-C^_4~ 20 alkoxy (f.eks. benzyloxy). Fortrinsvis er G"^ C^_4alkoxy (f.eks. methoxy) eller halogen (f.eks. chlor eller brom).
Hensigtsmæssigt er G4 aryl-C^_4alkoxy (f.eks. benzyloxy) eller aryloxy (f.eks. phenoxy).
4 25 Fortrinsvis er G C^_4alkoxy (f.eks. methoxy).
Fjernelse af beskyttelsesgrupper i de beskyttede grupper i 1 2 G G og Ar' i forbindelser med formel (II) kan udføres ved hjælp af standardmetoder, der afhænger af den specielle natur 3Q af de beskyttelsesgrupper, der skal fjernes.
2 I almindelighed er beskyttede hydroxygrupper G fortrinsvis methoxygrupper, som kan fjernes ved behandling med bortribromid i dichlormethan eller hydrogenbromid i eddikesyre.
35 I almindelighed er beskyttede grupper med formlen NH-Rn x 2
-CH„CR
'"COR6
DK 164592 B
9 fortrinsvis sådanne, hvori rH er t r i f 1 uor acety 1 , og R® er me-thoxy. Sådanne grupper rH og R® kan afbeskyttes ved behandling med hydrogenbrom id eller hydrogench1 or id i eddikesyre eller vandig natriumhydroxid i ethanol.
5 I almindelighed er beskyttede grupper Ar fortrinsvis sådanne, 3 4 hvori G er methoxy eller halogen, f.eks. chlor, og G er methoxy. Afbeskyttelse af de beskyttede grupper Ar, hvori 3 4 G eller G er methoxy til dannelse af de tilsvarende grupper 10 Ar, kan opnås ved behandling med bortribromid i dichlormethan. Afbeskyttelse af beskyttede grupper Ar, hvori G3 er chlor, kan opnås ved behandling med natriumacetat i eddikesyre.
Rækkefølgen af afbeskyttelsestrin afhænger af valget af be-15 skyttende grupper; f.eks., (1) forbindelser med formel (II), hvori er en beskyttet gruppe Ri, rH er t r i f 1 uoracety 1 , og R® er methoxy, G2 er methoxy, og Ar" er en beskyttet gruppe Ar, hvori eller G* er 20 methoxy, kan afbeskyttes ved behandling først med tribromid i dich 1 ormethan eller afbeskytte 1 se af den beskyttede gruppe Ar og omdanne G2 til en hydroxygruppe, og derpå saltsyre i eddikesyre til afbeskyttelse af den beskyttede gruppe Ri; 25 (2) forbindelser med formel (II), hvori G og G er som beskre vet under (1) ovenfor, og Ar" er en beskyttet gruppe Ar, hvori G3 er chlor, f.eks. 6-chlor-pyridazin, kan først behandles med natriumacetat i eddikesyre for at afbeskytte gruppen Ar til dannelse af det tilsvarende 6-oxo-3(IH)-pyridazin, og 30 derpå med bortribromid i dichlormethan for at omdanne G2 til en hydroxygruppe og til sidst med natriumhydroxid for at afbeskytte den beskyttede gruppe R^.
Alternative reagenser, kombinationer af beskyttelsesgrupper 35 og rækkefølge eller reaktioner vil være åbenbare for fagfolk.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvilken 10
DK 164592 B
fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den omfatter (a) omsætning af en forbindelse med formlen (III) 5 _ - - G2^^V)-XH (III) HCR10
Ar' 10 hvor og Ar' har de for formel (II) definerede betydninger, 2* X er oxygen eller svovl, og G er en beskyttet phenolisk hydroxygruppe, med en forbindelse med formlen (IV) 15
Gl' (IVI
20 r' i* i hvor G er CHO, CN, CH-Hal, en gruppe R eller en beskyttet 112 ^ gruppe R , R er halogen eller hydroxy, den ene af grupperne 1' 8* R og R er nitro, og den anden er brom eller nitro, og Hal er halogen; 25 (b) omsætning af en forbindelse med formlen (V) 30 35
DK 164592 B
11 <*ÆU xv ΛΓ HCR (V) 10 L Ar’ J2 hvor G2' og RlO har de for formel (III) definerede betydninger, Ar" er beskyttet 4-hydroxypheny1, 5-hydroxy-2-pyridyl, 15 6-oxo-3(lH)-pyridyl eller 6-oxo-3(lH)-pyridazinyl, og A- er en anion af en stærk syre, med en forbindelse med formlen (IVA) R7" 20 HO-fey-G1' , R " 7, hvor G"*· har den for formel (IV) angivne betydning, og R og 2 5 er ens eller forskellige og kan hver være hydrogen, halogen, C^_^alkyl eller nitro; (c) omsætning af en forbindelse med formlen (VA) 30 \_ G2-. -m(ry\......Hal HCV° <VA) 35 Ar" hvor Rio o g g2' har de for formel (III) definerede betydnin-ger, Ar" er beskyttet 4-hydroxypheny1, 5-hydroxy-2-pyridy1, 12
DK 164592B
6-oxo-3(lH)-pyridyl eller 6-oxo-3(IH)-pyridaziny 1, og Hal er halogen, med en forbindelse med formlen (IVC) HO —G1 (IVC)
Alk 10 i1 hvor Alk er C^_^alkyl, og G har den for formel (IV) definerede betydning; (d) omsætning af en forbindelse med formlen (III) med en forbin-15 delse med formlen (IVD) R8’” 20 Hal-\C/-Gl” (IVD)
A
1« -yW g)'f hvor Hal er halogen, G er NC^ eller CN, og R og R er ens eller forskellige og hver er hydrogen, halogen eller C, .alkyl; 25 1-4 (e) omsætning af en forbindelse med formlen (VI) N°2—( C^)\-Hal 30 >—/ HCR10 (VI)
Ar" hvor Ar" er beskyttet 4-hydroxypheny1, 5-hydroxy-2-pyri dy 1, ε-οχο-3(IH)-pyri dy1 eller 6-oxo-3(IH)-pyridaziny 1, Rl° har den 35 13
DK 164592B
for formel (III) definerede betydning, og Hal er halogen, med en forbindelse med formlen (IVE) r8”' ho^O>-g1 \—s (IVE)
R
10
1 ylH
hvor G har den for formel (IV) angivne betydning, og R og ft1*1 R er ens eller forskellige og hver er hydrogen, halogen eller
Cl-4alkyl? 15 (f) omsætning af en forbindelse med formlen (VI) med en forbindelse med formlen (IVF) R8"” 20 HS—\OV“g1 \ / (IVF) /jin‘
R
-jW> qiiii hvor R og R° er ens eller forskellige og hver er hydrogen 1* eller C^_^alkyl, og G har den for formel (IV) angivne betyd-2 5 ning; (g) omsætning af en forbindelse med formlen (VII) R8 30 \ c2—((3)/~χ 1 (vii> h24^ Γ 35 14
DK 164592 B
hvor G1" er NO2 , CHO, CN, CH2Hal, en gruppe R1 eller en -beskyttet gruppe R^, Hal er halogen, G2 er hydroxy eller en beskyttet hydroxygruppe, R78’ er CN, CHO eller C02Ci_4alkyl, og X, R7 og R8 er som angivet for formel (II), med en forbindelse 5 med formlen (VIII) eller en forbindelse med* formlen (IX)
C X
„ (01 lvm, løs 3 r‘4
G G
hvor G3 er C-j^alkoxy, aryloxy, aryl-C^.^alkoxy, chlor eller brom, G4 er C-j^alkoxy, aryloxy eller arylC^_4alkoxy og G5 er 15 chlor eller brom, eller (h) omsætning af en forbindelse med formlen (X) OH li 2° tB\_ V-, H0_O)-X^O>-g1 (X1 /10 nm
HCR U RJ
25 Ar' hvor G^ er en beskyttet gruppe r! , R7"" og R8"" er ens eller forskellige og er hver hydrogen eller halogen, X er oxygen eller svovl, rIO er hydrogen eller Cj^alkyl, og Ar' er 6-oxo-3(IH)-pyridyl , 6-oxo-3(IH)-pyridazinyl eller beskyttet 4- 30 hydroxyphenyl, 5-hydroxy-2-pyridyl, 6-oxo-3(IH)-pyridyl eller 5-OXO-3(IH)-pyridazinyl, med en syre, og derefter om nødvendigt, 35 (i) omdanner en gruppe g1 til en gruppe R1, (ii) omdanner en gruppe G2 eller G2' til en hydroxygruppe el ler C1_4al koxygruppe, 15
DK 164592B
(iii) omdanner en gruppe R^8' til en gruppe R^°, (iv) omdanner en gruppe R', R' , R' , R' , eller R' eller R 8, R8 , R8 , R8 R8 , eller R8 til en anden gruppe R 7, S RT, rT', r7'", r 7"" f el ler r’ - eller R8.' R8’. R8'', R8'", r8"", ener R8....., (v) fjerner enhver beskyttelsesgruppe, (vi) danner et farmaceutisk acceptabelt salt.
Omsætningen af en forbindelse med formel (III) med en forbindel- 1U 7' 3· 12 se med formel (IV), hvori R og R begge er NC^r og R er · hydroxy, kan gennemføres i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af et alkyl- eller aralkylsulfonylchlorid, f.eks. methansulfonylchlorid eller toluensulfonylchlorid. Fortrinsvis gennemføres reaktionen under tilbagesvalingskøling i pyridin 15 som opløsningsmiddel i nærværelse af methansulfonylchlorid.
Omsætningen af en forbindelse med formel (III) med en forbin- 12 delse med formel (VI), hvori R er halogen, kan gennemføres ved opvarmning i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan eller methylethylketon, fortrinsvis i nærværelse 20 af en base, f,eks. kaliumcarbonat.
Forbindelser med formel (III), hvori Ar* er en beskyttet gruppe Ar, kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen (IIIA) / (IIIA) • 10 HOCR υ
30 I
Ar' hvor R er hydrogen eller en beskyttet hydroxygruppe, som er tilbøjelig til selektiv fjernelse i nærværelse af den beskyt- tede gruppe G , f.eks. 0CHoPh, Ar* er en beskyttet gruppe 2’ 10 ^ 35 Ar, og G og R har de for formel (III) angivne betydninger.
DK 164592 B
16
Hensigtsmæssige reaktionstrin indbefatter f.eks., hvor i formel (III) X er oxygen, og Ar'er en beskyttet gruppe Ar, acylering af en forbindelse med formlen (IIIA), hvori R er 0CH2Ph, efterfulgt af hydrogenolyse.
5 " "
Forbindelser med formel (IIIA) kan i sig selv fremstilles ud fra forbindelser med formel (HIB) 1° Giyp)y-R (HIB) COR10 hvor R er hydroxy eller en beskyttet hydroxygruppe, der er 15 tilbøjelig til selektiv fjernelse i nærværelse af en beskyttet 2' 2* 10 gruppe G , og G og R har de for formel (IIIA) angivne betydninger; f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formel (HIB), hvori R er H eller en beskyttet hydroxygruppe med: 20 (i) 2-alkoxy-5-halogenpyridin i nærværelse af n-butyllithium til dannelse af en forbindelse med formel (IIIA), hvori Ar' er 6-alkoxy-3-pyridin, (ii) 5-alkoxy-2-halogenpyridin i nærværelse af n-butyllithium 25 til dannelse af en forbindelse med formel (IIIA), hvori Ar' er 5-alkoxy-2-pyridin, eller (iii) 4-alkoxyphenylmagnesiumbromid til dannelse af en forbindelse med formel (IIIA), hvori Ar' er 4-alkoxyphenyl. , 30
Forbindelser med formel (III), hvori X er oxygen og Ar' er en 6-oxo-3(IH)-pyridazinylgruppe, kan fremstilles ved reduktion af en forbindelse med formel (HIB), hvori R er en beskyttet hydroxygruppe, med f.eks. natriumborhydrid, efterfulgt.af 35 omsætning med phosphortribromid, natriumcyanid og derpå en forbindelse med formlen (VIII), f.eks. 3,6-dichlorpyridazin, til dannelse af en forbindelse med formlen (IIIC) 17
DK 164592B
9’ /7Λ (IIIC)
g λΟ/R
5 / NCpR10 AR' 10 2* hvor R er en beskyttet hydroxygruppe, R og G er som angivet 10 for formel (IIIA), og Ar' er 6-chlor-3-pyridazin. Sur eller basisk hydrolyse af den således dannede forbindelse med formel (IIIC) med f.eks.( saltsyre i eddikesyre eller alternativt· natriumacetat i eddikesyre efterfulgt af saltsyre i eddikesyre, og afbeskyttelse af gruppen R giver en forbindelse med formel 15 (III), hvori X er oxygen, og Ar*er en 6-oxo-3(lH)-pyridazinyl-gruppe.
Forbindelse med formlen (III), hvori Ar er 6-oxo-3(IH)-pyridyl kan fremstilles ved omdannelse af forbindelser med formlen 20 (III), hvori Ar er en 6-alkoxy-3-pyridylgruppe.
Forbindelser med formlen (HIB), hvori R f.eks er OC^Ph, kan fremstilles ved benzylering af forbindelser med formel (HIB), hvor R er hydroxy.
25
Forbindelser med formel (HIB), hvor R er hydroxy, kan fremstilles ved standardmetoder, f.eks. som beskrevet af H. Ulrich et al., J. Org. Chem., 1974, 39, 2437.
30 Forbindelser med formlen (III), hvori X er svovl, kan fre^r stilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (IIIA), hvori R er hydrogen, med f.eks. chlor og blythiocyanat eller kaliumthiocyanat i methanol, efterfulgt af triphenylphosphin og vandig syre.
35
DK 164592 B
18
Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles ved inden for teknikken kendte metoder, f.eks. om beskrevet i "Thyroid Hormo-nes and Analogues. I. Synthesis, Physical Properties and 5 Theoretical Calculations" E. C. Jørgensen*,· ‘Hormonal Proteins and Peptides, bind VI, 1978, Academic Press, N.Y. og de der angivne referencer.
Omsætningen af en forbindelse med formel IVA med en forbindelse 10 med formelen V kan gennemføres i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base og en kobberkatalysator og eventuelt i nærværelse af en krone-ether. Velegnede organiske opløsningsmidler indbefatter alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol, halogenerede opløsningsmidler, f.eks. dichlormethan eller 15 chloroform, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Fortrinsvis gennemføres reaktionen i dichlormethan som opløsningsmiddel. Velegnede baser indbefatter tertiære aminer, f.eks. triethyl-amin, og alkalimetalhydrider eller -alkoxider, f.eks. natrium-hydrid eller kalium-t-butoxid. Fortrinsvis kan der anvendes 2o triethylamin eller kalium-t-butoxid som baser. Velegnede kobberkatalysatorer indbefatter kobber/bronze eller kobber-I-salte, f.eks. kobber-I-benzoat eller kobber-I-halogenider. Fortrinsvis gennemføres reaktionen i nærværelse af kobberbronze. Når basen er et alkalimetalhydrid eller- alkoxid, kan reaktionen gennem-25 føres i nærværelse af en krone-ether. Fortrinsvis kan reaktionen gennemføres i nærværelse af 18-krone-6. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved stuetemperatur. Reaktionen gennemføres således fortrinsvis i nærværelse af triethylamin eller kalium-t-butoxid og kobberbronza i dichlormethan som opløsningsmiddel ved stue-30 temperatur, og når basen er kalium-t-butoxid eventuelt i .nærværelse af 18-krone-6.
Hensigtsmæssigt kan A i formel V f.eks. være perchlorat, trifluoracetat, halogenid eller sulfat. Fortrinsvis er. A 35 trifluoracetat eller perchlorat. Forbindelsen med formel (V), hvori A er trifluoracetat, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel (IIIA), hvor R er hydrogen, med
DK 164592 B
19 jod-tris-trifluoracetat i trifluoreddikesyreanhydrid og tri-fluoreddikesyre. Behandling af forbindelsen (V), hvori A-er trifluoracetat, med vandig natriumperchlorat giver forbindel-5 sen (V), hvori Δ er perchlorat. * -
Forbindelser med formel (V) kan fremstilles ud fra forbindelser med formel (IIIA), hvor R er hydrogen, ved hjælp af standardmetoder til fremstilling af jodoniumsalte, f.eks. som beskrevet 10 af G* F. Koser i "The Chemistry of Functional Groups, Supplement D., side 1265, 1983, S. Patai og 2. Rappaport, red., John Wiley & Sons Ltd.,
Omsætningen mellem forbindelser med formlerne (VA) og (IVC) 15 kan gennemføres i nærværelse af en kobberkatalysator i et organisk opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur og om ønsket i nærværelse af en base. Fortrinsvis gennemføres reaktionen under tilbagesvalingskogning i pyridin i nærværelse af kalium- , carbonat og kobber.
20
Til reaktionen mellem forbindelser med formlen (III) og formel (IVD), når G i forbindelse med formel (IVD) er nitro, kan reaktionen gennemføres ved forhøjet temperatur i organisk; opløsningsmiddel i nærværelse af en base. Fortrinsvis gennemføres reaktionen under tilbagesvalingskogning i methylethyl-25 i* keton i nærværelse af kaliumcarbonat. Når G i formlen (IVD) er cyano, kan reaktionen gennemføres i et organisk opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur i nærværelse af en base og eventuelt en kobberkatalysator. Fortrinsvis gennemføres reak-tionen ved en temperatur på 40-50°C i dimethylformamid som opløsningsmiddel i nærværelse af natriumhydrid som base.
Reaktionen mellem forbindelser med formlerne (VI) og (IVE) kan gennemføres ved forhøjet temperatur i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base.
20
DK 164592B
Velegnede organiske opløsningsmidler indbefatter f.eks. dime thyl formamid eller dimethylsulfoxid. Velegnede baser indbefatter f.eks. natriumhydrid, natriummethoxid eller kalium-5 carbonat. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved en temperatur på 100 til 140°C i dimethylformamid i nærværelse af natriumhydrid. Alternativt kan reaktionen gennemføres ved en temperatur på 90 til 140°C i dimethylsulfoxid i nærværelse af natriumhydroxid eller kaliumhydroxid under anvendelse af 10 en fremgangsmåde analog med den, der er beskrevet i Journal of Organic Chemistry, 1968, 33, 1245.
i
Reaktionen mellem forbindelser med formlerne (VI) og (IVF) kan gennemføres i nærværelse af en base i et organisk opløs-15 ningsmiddel.
Reaktionen mellem forbindelserne med formlerne (VII) og (VIII) eller (IX) kan gennemføres under basiske betingelser i et velegnet reaktionsopløsningsmiddel ved temperaturer mellem 20 stuetemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.
F.eks. indbefatter velegnede baser og opløsningsmidler natrium-hydrid i dimethylfomamid eller kalium-t-butoxid i dichlor-methan, eventuelt i nærværelse af en krone-ether. Andre velegnede baser og opløsningsmidler vil være åbenbare for fagfolk.
25
Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles ved metoder analoge med dem, der er kendte inden for teknikken, navnlig under anvendelse af de reaktioner, der er beskrevet, i afsnittede (a) til (f) og (h) ovenfor. -·* 30
Omsætningen mellem en forbindelse med formel (X) og en syre gennemføres i almindelighed i et opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur. Syren må være i stand til at fjerne t-butylgruppen, f.eks. en Lewis-syre såsom aluminiumtrichlorid eller hydrogen-35 bromidsyre. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, anisol eller N,N-dimethy1-anilin, eventuelt i nærværelse af et co-opløsningsmiddel,
DK 164592 B
21 såsom nitromethan. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i toluen og nitromethan i nærværelse af aluminiumtrichlorid, eller i eddikesyre i nærværelse af hydrogenbromidsyre.
5
Forbindelser med formel (X) fremstilles ud fra forbindelser med formlen (XA) -7 mu tBu R V _ °=/ g1 (xa> /10 tBu 4m
HCR R
Ar' 15
1 -jWh 1 Q
hvor GR , R , R og Ar' har den for formel (X) angivne betydning, ved behandling med en Lewis-syre for at fjerne 20 t-butylgruppen, der er nabostillet til etherbindingen. Velegnede Lewis-syrer vil være åbenbare for fagfolk og indbefatter f.eks. aluminiumtrichlorid eller titantetrachlorid i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. toluen.
25 Forbindelser med formlen (XA) kan f.eks. fremstilles ved at omsætte en forbindelse med.formlen (XI) med en forbindelse med formlen (IVG)
t^U
H0-Y^)V-tBu (XI) G1 (IVG) /0 Xm HCR1 r' 35 j
Ar' 22
DK 164592B
1 lm 8""' 10 hvor G , R , R , R og Ar' har de for forbindelse (X) angivne betydninger. Omsætningen gennemføres under betingelser, der •er velkendte for dannelsen af diphenylethere, f.eks. i et 5 organisk opløsningsmiddel i nærværelse af -et passende oxidationsmiddel. Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i ether i nærværelse af mangandioxid som oxideringsmiddel.
Alternativt kan forbindelserne med formlen (XA) fremstilles 10 ved at omsætte en forbindelse med formlen (XIA) tBu \ tBu o •vi i
Ar' 20 hvori R^° og'Ar' har de for formel (XI) angivne betydninger, med en forbindelse med formlen (IVG). Omsætningen kan gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ether, i nærværelse af en passende katalysator, f.eks. kobber, kviksølv eller 25 natriummetaperjodat.
Forbindelsen med formel (XIA) kan fremstilles ved bromering af forbindelser med formlen (XI) ved hjælp af standardmetoder.
30 Forbindelserne med formlerne (IV), (IVA), (IVC), (IVD), (IVE) og (IVF) er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder.
Forbindelserne med formlerne (III), (V), (VA), (VI), (VII), 35 (X), (XA), (XI) og (XIA) er hidtil ukendte og nyttige mellem- produkter til fremstilling af forbindelser med formlen (I), 23
DK 164592B
Mellemprodukterne med formlerne (III), (VA), (VI) og (XI) kan tilsammen repræsenteres med formlen: 5 G7 10 HC^°
Ar' hvor G6 er t-butyl, halogen eller XH, X er oxygen eller svovl, 7 2‘" G er hydrogen eller t-butyl, G er hydroxy, beskyttet hydroxy 15 eller nitro, er hydrogen eller C^_^alkyl, og Ar' er 6-oxo- 3(lH)-pyridyl, 6-oxo-3(IH)-pyridazinyl eller en beskyttet gruppe Ar, med den betingelse, at når G^ er t-butyl, skal 7 G være t-butyl.
2o Mellemprodukterne med formlerne (XA) og (XIA) kan tilsammen repræsenteres med formlen: tBu •pc HCR10
Ar' s"’" 30 l hvori G^ er brom eller en gruppe —0—γ y— G ,
ÅUIII
R
λ 1 -jlthi o'"" G er en beskyttet gruppe R , R og R er hydrogen eller halogen, R10 er hydrogen eller C-^alkyl, og Ar' er en beskyttet gruppe Ar, 6-oxo-3(lH)-pyridyl eller 6-oxo-3(IH)-pyridazinyl.
DK 164592 B
24
Produkterne fra reaktionerne (a) til (h) er alle forbindelser med formlen (IIA) 5 ‘ " • (IIA) HCR10'
Ar' 15 hvor l" 1 G er NO,, CHO, CNr CH2Hal, en gruppe R eller en beskyttet gruppe R , Hal er halogen, 20 R , R og X har de for formel (I) angivne betydninger, 10 1 R ((| er hydrogen, C^_^alkyl, -CHO, -C02C^_4alkyl eller cyano, er N02f hydroxy eller en beskyttet hydroxygruppe,
Ar' er en beskyttet gruppe Ar, en 6-oxo-3(IH)-pyridylgruppe eller en 6-oxo-3(IH)-pyridazinylgruppe, på den betingelse, o 1" 2Ui 25 at nar G er N02, skal G være OH eller en beskyttet OH.
Forbindelserne med formlen (IIA) er hidtil ukendte og nyttige mel1emprodukter.
30
Forbindelserne med formel (IIA) kan omdannes til forbindelser med formlen (I) ved standardreaktioner, der er velkendte inden for teknikken.
35 i" 25
DK 164592B
Forbindelser med formlen (IIA), hvori G er NC^, CN, CH2Hal eller CHO, kan omdannes til forbindelser med formlen (IIA), 1* 1 hvori G er en beskyttet gruppe R ved standardmetoder, som beskrevet af C.R. Harington (1948), Biochem*· J. 43, 434, og J. Roche, R. Michel, J. Nunez og C. Jacquemin (1956) C.R.
Hebd Seances Acad. Sci. 244, 1507 og ibid 245, 77-80. F.eks.
giver reduktion af en forbindelse med formel (IIA), hvori 1" G er NC>2 * med SnC^ i HC1 efterfulgt af omsætning med ammoniumnitrit og kobber-I-cyanid en forbindelse med formlen (IIA), 10 1" hvori G er CN. Yderligere omsætning med SnC^ i HC1 giver en forbindelse med formlen (IIA), hvori G1 er CHO. Omdannelse af den således dannede aldehydgruppe til en beskyttet gruppe R·*· kan gennemføres ved, f.eks., 15 (i) når X er oxygen, behandling med N-acetylglycin til dannelse af et azlacton-mellemprodukt, som underkastes hydrolyse og reduktion til dannelse af en forbindelse med formlen (IIA), 1" 1 hvori G er en beskyttet gruppe R med formlen 20 .NH R11 / 2
CH9CR
^COR6, hvor R^ er hydroxy, og R^ er acetyl; alter-25 nativt giver alkoholyse og reduktion af azlacton-mellemproduktet de ønskede forbindelser med' formlen (IIA), hvor R^ er Cj^alkoxy, eller (ii) behandling med natriumborhydrid efterfulgt af phosphor-30 tribromid til dannelse af en gruppe CH2Hal, hvor Hal er brom, som kan omsættes med et alkylacetamidomalonat, f.eks. ethyl- , acetamidomalonat, til dannelse af en forbindelse med formel l" 1 (IIA), hvori G er en beskyttet gruppe R med formlen 35 ^NHCOCH3 CH-.C-C0oEt Δ \ Δ
Vo2Et 26
DK 164592B
Afbeskyttelse under anvendelse af standardmetoder giver de ønskede forbindelser med formlen (I), hvori R er hydrogen, g og R er hydroxy.
5
Yderligere kemiske modifikationer til fremstilling af beskyttede grupper R1 er beskrevet i f.eks. "Amino Acids, Peptides and Proteins", Specialist periodical Reports, Royal Society of Chemistry, 1969 og efterfølgende år; "Comprehensive Organic 1Q Chemistry", E. Haslam, red. Pergamon Press, 1979, 5, 187; og Generel and Synthetic Methods Specialist Periodical Reports", Royal Society of Chemistry, 1978 og efterfølgende år.
Forbindelser med formlen (IIA), hvori G er en beskyttet gruppe R^ med formlen YCOR^ eller (CH0) 0NLH R^, kan fremstilles ud lo Δ Δ Ϋ fra forbindelser med formlen (IIA), hvori G1 er CHO ved standardmetoder.
211*
Forbindelser med formlen (IIA), hvori Qr er nitro, kan omdannes 20 til forbindelser med formlen (IIA), hvori G er hydroxy ved standardmetoder. Dette kan f.eks. ske ved reduktion af nitrogruppen til en aminogruppe efterfulgt af diasotering og hydrolyse til dannelse af hydroxygruppen.
7 8 25 Forbindelser med formlen (IIA), hvori R og R begge er nitro, kan. omdannes til andre forbindelser med formlen (IIA), hvori 7 8 R og R ikke begge er nitro, f.eks., (i) forbindelser med formlen (IIA), hvori den ene af grupperne 7 8 30 R og R er nitro, og den anden er amino, kan fremstilles ved selektiv reduktion af en forbindelse med formlen (IIA), 7 8 hvori R og R begge er nitro med f.eks. jern i eddikesyre og eddikesyreanhydrid efterfulgt af afbeskyttelse af den således i mellemproduktet dannede acylaminogruppe i et passende tidsrum; 35 alternativt og fortrinsvis giver overføringshydrogenering under anvendelse af cyclohexan og palladium direkte en forbin- 7 delse med· formlen (IIA), hvori den ene af grupperne R og
Q
R er nitro, og den anden er amino; 27
DK 164592 B
7 8 (ii) forbindelser med formlen (IIA), hvori R og R begge er amino, kan hensigtsmæssigt fremstilles ved kemisk reduktion 7 8 af en forbindelse med formel (IIA), hvori R og R begge er nitro, med f.eks. jern i eddikesyre eller med SnCl9; eller 5 ^ fortrinsvis ved katalytisk reduktion af en sådan forbindelse med formlen (IIA) med f.eks. hydrogen i nærværelse af en passende metalkatalysator, f.eks. platin eller palladium på carbon; (iii) forbindelser med formlen (IIA), hvori R og R begge 10 er det samme halogenatom, kan fremstilles ved diazotering 7 8 af en forbindelse med formlen (IIA), hvori R og R begge er amino med et passende diazoteringsmiddel, f.eks. natriumnitrit i svovlsyre og eddikesyre efterfulgt af omsætning af den som mellemprodukt dannede bis-diazoniumion med et hensigts-15 7
mæssigt halogeneringsmiddel. F.eks. når i formlen (IIA) R
Q
og R begge skal være brom, behandling med kobber-I-bromid og hydrogenbromid i nærværelse af urinstof. Andre velegnede 7 8 halogeneringsmidler afhænger af naturen af R og R i forbindelse med formel (IIA), f.eks. giver behandling med kalium-20 7 jodid og jod -en forbindelse med formlen (IIA), hvori R og
Q
R begge er jod; 7 8 (iv) forbindelser med formlen (IIA), hvori R og R er forskellige halogenatomer, kan fremstilles ud fra forbindelser med 25 7 8 formel (IIA), hvori den ene af grupperne R og R er nitro, og den anden er amino. Aminogruppen i forbindelsen med formlen (IIA) kan diazoteres og derpå halogeneres, som beskrevet ovenfor i afsnit (iii) til dannelse af en forbindelse med formlen (IIA), hvori den ene af grupperne R og R er halogen, og 3 0 den anden er nitro. Omdannelse af nitrogruppen over reduktion (til dannelse af en forbindelse med formel (IIA), hvori den 7 8 ene af grupperne R og R er halogen, og den anden er amino), diazotering og endelig halogenering (under anvendelse af et andet halogeneringsmiddel, end . det der anvendtes i det første 35 7 trin) giver en forbindelse med formlen (IIA), hvori R og 8 R er forskellige halogenatomer; 28
DK 164592B
(v) forbindelser med formel (IIA), hvori den ene eller begge 7 8 af grupperne R og R er hydrogen, kan fremstilles ved reduktion af hensigtsmæssige diazoniumsalte eller bis-diazoniumsalte fremstillet som beskrevet i (iii) og (iv).....
5
Forbindelser med formlen (I), hvori R5 er hydrogen, og/el-ler R6 er hydroxy, kan omdannes til andre forbindelser med formlen (I). F .eks., 10 _ (i) forbindelser med formlen (I), hvori R5 er Cj_4alkanoyl, kan fremstilles ved acylering af en forbindelse med formlen (I), hvor R~* er hydrogen; * i 15 6 (ii) forbindelser med formel (I), hvori R er C^^alkoxy, kan fremstilles ved forestring af en forbindelse med formel g (I), hvori R er hydroxy.
g
Forbindelser med formlen (I), hvori R er NH0, kan fremstil-20 1 les ved omsætning af en forbindelse med formel (I), hvori R^ er C^_^alkoxy, med ammoniak eller en passende amin.
Forbindelserne med formel (I) udviser biologisk virkning, ^ hvilket kan vises i de følgende prøver: (i) Induktion af mitokondriel cc-glycerophosphat-dehydrogenase (GPDHjEC 1.1.99.5). Denne bestemmelse er særligt anvendelig, da det hos visse arter, f.eks. rotter, induceres specifikt ^ af tyroidhormoner og tyromimetika på en dosisafhængig måde i reagerende væv, f.eks. lever, nyre og hjerte (W.W. Wester- field, D.A. Richert og W.R Ruegamer, Endocrinology, 1965, 77, 802). Bestemmelsen gør det muligt at foretage direkte· måling i rotter af forbindelsers tyroidhormon-lignende virkning og gør det især muligt at måle den direkte tyroidhormon-lignende 3 5 virkning på hjertet.
DK 164592 B
29 (ii) Forøgelse af den basale metaboliske hastighed målt ved en stigning af oxygenforbruget i hele legemet.
(iii) Stimulering af slagrytmen hos hjerteforkamre isoleret 5 fra dyr, der tidligere har fået indgivet tyromimetika.
(iv) Ændring i de totale plasmacholesterolniveauer, som bestemt under anvendelse af et cholesteroloxidase-analysesæt (f.eks. Merck CHOD-jodidkolorimetrisk analysesæt).
10 (v) måling af LDL-(lav densitetsiipoprotein)- og HDL-(høj densitetslipoprotein)-cholesterol i lipoproteinfraktioner adskilt ved ultracentrifugering; og 15 (vi) ændringen i de totale plasmatriglyceridmveauer, som bestemt under anvendelse af enzymatiske farveanalyser, f.eks. Merck-system-GPO-PAP-metoden.
Forbindelserne med formel (I) har vist sig at udøve selektiv 20 tyromimetisk virkning ved disse prøver, (a) ved at forøge forsøgsdyrenes metabolismehastighed og hæve lever-GPDH-niveauer ved doser, der ikke signifikant modificerer hjerte-GPDH-niveauer, og 25 (b) ved at sænke plasmacholesterol- og plasmatriglyceridniveauer og forholdet mellem LDL- og HDL-cholesterol ved doser, der ikke signifikant modificerer hjerte-GPDH-niveauer.
30
Forbindelserne med formlen (I) kan derfor anvendes i terapien til behandling af tilstande, der kan lindres med forbindelser, der selektivt efterligner tyroidhormoners virkninger i visse væv, mens de har ringe eller ingen direkte tyromimetrisk virkning på hjertet. F.eks. er forbindelser med formlen (I), som 3 5 hæver lever-GPDH-niveauer og metabolismehastigheden ved doser, der ikke signifikant modificerer hjerte-GPDH-niveauer, indiceret ved behandling af obesitet.
DK 164592 B
30
Forbindelser med formel (I)f som sænker totalt plasmacholeste-rol, forholdet mellem LDL-cholesterol og HDL-cholesterol og triglyceridniveauer ved doser, som ikke signifikant modificerer hjerte-GPDH-niveauer, er indiceret til anvendelse som generelle 5 antihyperlipidæmiske (antihyperlipoprotemæmiske) midler, dvs. til behandling af patienter med forhøjede plasmalipid-niveauer (cholesterol og triglycerid). Desuden er de i betragtning af denne virkning på plasmacholesterol og plasmatrigly-cerid også indiceret for anvendelse som specifikke anti-hyper- 10 cholesterolæmiske og anti-hypertriglyceridæmiske midler.
Patienter med forhøjede piasmalipidniveauer anses for at have risiko for at udvikle coronar-hjerte-sygdom eller andre atero- sklerose-manifestationer som følge af deres høje plasmakon-15 centrationer af cholesterol og/eller triglycerid. Da endvidere LDL-cholesterol anses for at være det lipoprotein, der fremkalder aterosklerose, og HDL-cholesterol menes at transportere cholesterol fra blodkarvægge til leveren og forhindrer opbygning af aterosklerotisk plak, er anti-hyperlipidæmiske midler, 20 der sænker forholdet mellem LDL-cholesterol og HDL-cholesterol, indiceret som anti-aterosklerotiske midler.
Forbindelserne med formel (I) kan desuden indiceres til tyroid-hormon-substitutionsterapi hos patienter, hvis hjertefunktion er i fare.
Ved terapeutisk anvendelse indgives de omhandlede forbindelser sædvanligvis i et farmaceutisk standardpræparat.
30
Den foreliggende opfindelse anviser således som et yderligere træk farmaceutiske præparater, der indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Sådanne præparater indbefatter sådanne, der er egnet til oral, parenteral eller rektal
w O
indgift.
DK 164592 B
31
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte, som er aktive, når de indgives oralt, kan formuleres som væsker, f.eks. siruper, suspensioner eller emulsioner, tabletter, kapsler og pastiller. - - 5
Et flydende præparat vil i almindelighed bestå af en suspension eller opløsning af forbindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt salt i et eller flere hensigtsmæssige flydende 1Q bærestoffer, f.eks. ethanol, glycerol, sorbitol, ikke-vandige opløsningsmidler, såsom polyethylenglycol, olier eller vand, med et suspenderingsmiddel, konserveringsmiddel, overfladeaktivt middel, befugtningsmiddel, smagsstof eller farvestof. Alternativt kan et flydende præparat fremstilles ud fra et 15 rekonstituerbart pulver. F.eks. kan et pulver, der indeholder aktiv forbindelse, suspenderingsmiddel, saccharose og et sødemiddel, rekonstitueres med vand til dannelse af en suspension, og en sirup kan fremstilles ud fra et pulver, der indeholder aktiv ingrediens, saccharose og et sødemiddel.
20
Et præparat i form af en tablet kan fremstilles ved anvendelse af et eller flere hensigtsmæssige farmaceutiske bærestoffer, der anvendes rutinemæssigt til fremstilling af faste præparater. Eksempler på sådanne bærere indbefatter magnesiumstearat, 25 stivelse, lactose, saccharose, mikrokrystallinsk cellulose og bindemiddel, f.eks. polyvinylporrylidon. Tabletten kan også forsynes med en farvefilmbelægning, eller der kan inkorporeres farve som en del af et eller flere af bærestofferne. Desuden kan den aktive forbindelse formuleres i en dosisform med køn-30 trolleret frigivelse som en tablet, der omfatter en hydrofil eller hydrofob matrix.
Et præparat i form af en kapsel kan fremstilles under anvendelse af rutineindkapslingsmetoder, f.eks. ved at inkorporere aktiv 35 forbindelse og hjælpestoffer i en hård gelatinekapsel. Alternativt kan der fremstilles en halvfast matrix af aktiv forbindelse og højmolekylær polyethylenglycol, og denne kan fyldes i en hård gelatinekapsel; eller en opløsning af aktiv forbindelse i
DK 164592 B
32 polyethylenglycol eller en suspension i spiselig olie, f.eks. paraffinolie eller fraktioneret kokosnødolie kan fremstilles og fyldes i en blød gelatinekapsel.
5
Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf, der er aktive, når de indgives parenteralt, kan formuleres til intramuskulær eller intravenøs indgift.
Et typisk præparat til intramuskulær indgift vil bestå af en suspension eller opløsning af den aktive ingrediens i en olie, f.eks. arachisolie eller sesamolie. Et typisk præparat til intravenøs indgift vil bestå af en steril isotonisk vandig opløsning, der indeholder f.eks. aktiv ingrediens, dextrose, 15 natriumchlorid og co-opløsningsmiddel, f.eks. polyethylenglycol og eventuelt et chelateringsmiddel, f.eks. ethylendiamin-tetraeddikesyre og en antioxidant, f.eks. natriummetabisulfit. Alternativt kan opløsningen frysetørres og derefter rekonstitueres med et passende opløsningsmiddel umiddelbart før indgift.
20
Forbindelser med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte, der er aktive ved rektal indgift, kan formuleres som suppositorier. Et typisk suppositoriepræparat vil i almindelighed bestå af aktiv ingrediens med et bindemiddel og/eller smørie-25 middel, såsom en gelatine eller kakaosmør eller et andet lavt smeltende vegetabilsk eller syntetisk voks eller fedt.
Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf, der er aktive ved topisk, administration, kan formuleres 30 som transdermale præparater. Sådanne præparater indbefatter f.eks. et støttelag, et reservoir for aktiv forbindelse, en kontrolmembran, -et mellemlag og et kontaktklæbemiddel.
Den typiske daglige dosis af en forbindelse med formlen. (I) 35 varierer i afhængighed af individuelle' behov, den tilstand, der skal behandles og indgiftsvejen. Velegnede doser ligger i almindelighed i området fra 0,001 til 10 mg/kg af modtagerens legemsvægt per dag.
33
DK 164592B
Inden for dette generelle dosisområde kan der vælges doser, hvor forbindelserne med formel (I) sænker plasmacholesterol-niveauer og forøger metabolismehastigheden med ringe eller 5 ingen direkte virkning på hjertet. I almindelighed, men ikke udelukkende, vil sådanne doser ligge i området fra 0,5 til 10 mg/kg.
Desuden kan der inden for det generelle dosisområde vælges 10 doser, ved hvilke forbindelsen med formlen (I) sænker plasma- cholesterolniveauer og har ringe eller ingen virkning på hjertet uden at hæve metabolismehastigheden. I almindelighed, men ikke udelukkende, vil sådanne doser ligge i området fra 0,001 til 0,5 mg/kg.
15
Det skal forstås, at de ovenfor nævnte to underområder ikke indbyrdes udelukker hinanden, og at den specielle aktivitet, som mødes ved en speciel dose, vil afhænge af naturen af den forbindelse med formlen (I), der anvendes.
20
Fortrinsvis er forbindelsen med formlen (I) i en enhedsdosisform, f.eks. en tablet eller kapsel, således at patienten selv kan administrere en enkelt dosis. I almindelighed vil enhedsdoser indeholde i området fra 0,05-100 mg af en forbindel-25 se med formlen (I). Foretrukne enhedsdoser indeholder fra 0,05 til 10 mg af en forbindelse med formel (I).
Den aktive ingrediens kan indgives fra en til 6 gange om dagen.
30 Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle , eksempler.
35 34
DK 164592B
Eksempel 1 •Ιι-3,5-dibrom-3 ' - (6-oxo-3 (IH)-pyridylmethyl) -thyronin 5 (a) 5-brom-2-methoxypyridin (41,36 g) (fremstillet ved metoden ifølge I. Kompis et al., European Journal of Medicinal Chemistry 1977, 12, 531) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) afkøledes til -85°C under omrøring under en nitrogenatmosfære, n-butyllithium 10 (137 ml af 1,6M hexanopløsning) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) tilsattes dråbevis, idet temperaturen holdtes under -80°C. Efter omrøring i 5 minutter tilsattes 2-methoxybenzaldehyd (25.0 g) i tørt tetrahydrofuran (150 ml) dråbevis under omrøring, idet temperaturen holdtes under -70°C. Blandingen omrørtes, 15 mens den fik lov til at varme op til stuetemperatur, og reaktionen standsedes med mættet ammoniumchloridopløsning (150 ml). De organiske lag skiltes fra, og det vandige lag ekstra-heredes yderligere med ethylacetat. De organiske lag kombineredes, tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes 20 til tørhed, hvorved der vandtes en orange gummi, som krystalliseredes frå dichlormethan/mineralsk terpentin*(60-80°C), hvorved der vandtes l-(2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxy-3-pyridyl)-methanol som et lysegult fast stof (28,39 g, 63%), smeltepunkt 83-84°C.
25
Denne reaktion gennemførtes også under anvendelse af tør di-ethylether som opløsningsmiddel, idet reaktionsblandingens temperatur holdtes under -30°C under tilsætningen af reagenserne.
30 (b) Til en opløsning af denne carbinol (28,30 g) i tør pyridin (120 ml) sattes eddikesyreahydrid (33 ml) og opløsningen opvarmedes forsigtigt på et dampbad i 2 timer. Opløsningsmidlerne afdampedes, og til remanensen sattes der et ækvivalent· rumfang 35 94% ethanol. Ved afkøling krystalliserede produktet, hvorved der vandtes 1-(2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxy-3-pyridy1)-methyl-acetat som et lysegult krystallinsk fast stof (92%), smeltepunkt 75-77°C.
35
DK 164592B
(c) Denne acetylerede carbinol (22,00 g) hydrogeneredes i methanol (180 ml) over 10% palladium på trækul (2,0 g) i et
Parr-apparat ved stuetemperatur. Efter filtrering og inddamp- _ ning til tørhed filtreredes den resulterende olie gennem en 5 silicagelkolonne ved eluering med ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C), gradienteluering, hvorved der vandtes 2-(6-met-hoxy-3-pyridylmethyl)-anisol som en farveløs olie (15,89 g, 91%).
10 (d) Denne anisol (72,9 g) sattes langsomt til en afkølet blanding af trifluoreddikesyre (100 ml) og trifluoreddikesyrean-hydrid (100 ml). Den resulterende opløsning sattes dråbevis til en opløsning af jod-tris-trifluoracetat (74,1 g), frem- 15 stillet ved metoden ifølge Schmeisser et al., Ber., 1967, 100, 1633) i trifluoreddikesyreanhydrid (120 ml) ved -12 til -8°C. Reaktionsblandingen holdtes ved stuetemperatur natten over, og derefter fjernedes opløsningsmidlerne under vakuum, idet den indre temperatur holdtes under 25°C. Remanensen opløs-20 tes i dichlormethan (500 ml), og udhældtes i en grundigt omrørt opløsning (800 ml) indeholdende natriumperchlorat (100 g) og natriumacetat (200 g). Det udfældede krystallinske produkt opsamledes (24,0 g) og omkrystalliseredes fra ether/tetrahydro-furan, hvorved der vandtes 4,4'-dimethoxy-3,3'-bis-(6-methoxy-25 3-pyridylmethyl)-diphenyljodoniumperchlorat, smeltepunkt 168-169°.
(e) Jodomiumtrifluoracetatet fremstilledes på følgende måde.
Jod (83,1 g) suspenderedes i trifluoreddikesyreanhydrid (300 30 ml) og omrørtes under nitrogen ved 40°C, mens der tilsattes rygende salpetersyre (92,4 ml) i løbet af 45 minutter, idet temperaturen holdtes under 45°C ved udvendig afkøling. Blandingen holdtes ved 40°C under en strøm af nitrogen, indtil alle nitrogenoxider var fjernet, hvorefter opløsningsmidlet· fjernedes 35 under vakuum. Remanensen suspenderedes i trifluoreddikesyreanhydrid (300 ml), og der tilsattes under omrøring 2-(6-methoxy- 3-pyridylmethyl)-anisol (300 g) i trifluoreddikesyreanhydrid (300 ml) og trifluoreddikesyre (300 ml), idet temperaturen
DK 164592 B
36 holdtes under -15°C. Reaktionsblandingen omrørtes ved . stuetemperatur i 24 timer, inddampedes til tørhed, opløstes i dichlormetan (200 ml) og udhældtes i en under omrøring værende blanding af mineralsk terpentin (2 liter) *og natriumacetat (1 kg) i vand (5 liter). pH-værdien indstilledes til 6 med yderligere natriumacetat, og blandingen omrørtes natten over. Modervæsken dekanteredes fra det gummiagtige produkt, som' blev optaget i dichlormethan (500 ml) og udhældtes i en kraftigt omrørt ether (6 liter). Efter 0,5 time filtreredes blandingen, hvorved der vandtes 4,4,-dimethoxy-3,3'-bis-(6-methoxy-3-pyri-dylmethyl)-diphenyljodoniumtrifluoracetat (350 g, 77%), smeltepunkt 132-134°C.
1S (f) L-3,5-dibromthyrosin (500 g) suspenderes i methanol (5 liter), og der førtes tørt hydrogenchlorid gennem den omrørte suspension i 5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed, remanensen suspenderedes i vand (4 liter), og pH-værdien indstilledes til 6 med 40%'s natriumhydroxid. Bundfaldet opsam-2o ledes og vaskedes med vand, hvorved der vandtes L-3,5-dibrom- thyrosinmethylester (467 g, 90%), smeltepunkt 201-203°C. Esteren (768 g) suspenderedes i chloroform (2,7 liter) og ethylacetat (2,7 liter), hvorefter der tilsattes trifluoreddikesyreanhydrid (565 g) i løbet af 0,5 time, idet temperaturen holdtes under 25 35°C. Blandingen henstod natten over, hvorefter der tilsattes vand (2 liter), og pH indstilledes til 7 ved tilsætning af mættet natriumbicarbonatopløsning. Det organiske lag fjernedes, vaskedes med vand, tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra vandig methanol, 30 hvorved der vandtes L-3,5-dibrom-N-trifluoracetyl-thyrosin-methylester (786 g, 81%), smeltepunkt 136-137°.
(g) Til en under omrøring værende opløsning af jodoniumper-chloratet (91,3 g), L-3,5-dibrom-N-trifluoracetyl-thyrosin-35 methylester (72,0 g) og triethylamin (25 ml) i tørt dichlormethan (2 liter) sattes kobberbronze (10,0 g). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 19 timer, filtreredes, og filtratet vaskedes i den nævnte rækkefølge med vandig eddikesyre,
DK 164592 B
37 0,2N natriumhydroxid og derpå mættet natriumchloridopløsning. Opløsningen tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, inddampedes til tørhed og kromatograferedes på silicagel. Eluering med dichlormethan gav først 4-jod-2-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-5 anisol (37 g, 78%), smeltepunkt 68-70°C, efterfulgt af 3,5- dibrom-3'-(6-methoxy-3(IH)-pyridylmethyl)-O-methyl-N-trifluor-acetylthyronin-methylester (39,45 g, 44%), smeltepunkt 125-126°C (fra dichlormethan/mineralsk terpentin).
10 (h) Denne dibromthyronin (25,77 g) opløstes i tør dichlor methan (225 ml) og afkøledes under omrøring til -55°C. En opløsning af bortribromid (23,0 ml) i tørt dichlormethan (50 ml) tilsattes dråbevis, og derefter fik blandingen lov til at varme op til stuetemperatur. Efter 2 timer udhældtes den 15 purperfarvede reaktionsblanding i en isafkølet opløsning af natriumacetat (100 g) i vand (400 ml). Blandingen ekstraheredes fuldstændigt med ethylacetat, de organiske lag ekstrakter inddampedes, og derpå opløstes remanensen i iseddikesyre (1 liter) og koncentreret saltsyre (500 ml). Opløsningen kogtes 20 under tilbagesvaling i 16,5 timer og xnddampedes derefter til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra vandig ethanolisk natriumhydroxid ved tilsætning af iseddikesyre til pH 5, hvorved der vandtes L-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(lH)-pyridylmethyl)-thyronin ^ (19,0 g, 93%), smeltepunkt 269-271°C (sønderdeling).
Alternativt fremstilledes den i overskriften angivne forbindelse på følgende måde.
(i) Til en under omrøring værende suspension af 5-hydroxy-2- methoxybenzaldehyd (306,6 g, fremstillet ved metoden ifølge
Ulrich et al., J. Org. Chem., 1974, 39, 2437), benzylbromid (355,8 g) og Adogen 464 (48,5 g) i dichlormethan (600 ml) sattes en opløsning af natriumhydroxid (123,5 g) i vand (500 ml). Blandingen blev varm, og suspensionen opløstes; der til-3 5 sattes yderligere dichlormethan (300 ml) for at forhindre krystallisation af det benzylerede produkt. Efter to timer blev det organiske fjernet, vasket to gange med vand, en gang med mættet natriumchloridopløsning og derpå tørret over vandfrit maonesiumsulfat. ODløsninaen koncentreredes oa behandledes
DK 164592 B
38 derefter med mineralsk terpentin, hvorved der vandtes 5-ben-zyloxy-2-methoxybenzaldehyd (445,7 g, 91%), smeltepunkt 99-100°C.
(j) 5-brom-2-methoxypyridin (15,87 g) opløstes i tørt tetra-hydrofuran (50 ml), og opløsningen afkøledes med mekanisk omrøring under nitrogen til -100°C (ether/flydende nitrogen).
En opløsning af n-butyllithium i hexan (53 ml af en 1,6M .opløsning) tilsattes dråbevis, idet temperaturen holdtes under -90°C; der fremkom et hvidt bundfald. Efter 5 minutter tilsattes 10 der dråbevis 5-benzyloxy-2-methoxybenzaldehyd (17,04 g) i tørt tetrahydrofuran (150 ml), idet temperaturen holdtes under -95°C. Efter at tilsætningen var tilendebragt, omrørtes blandingen til 5°C. Reaktionen standsedes i den mørke opløsning"ved tilsætning af et overskud af mættet ammoniumchlorid, det orga-15 niske lag fjernedes, det vandige lag ekstraheredes med ethyl-acetat, hvorefter de organiske lag kombineredes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra ether/mineralsk terpentin, hvorved der vandtes 1—(5-benzyloxy-2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxy-3-pyridyl)methanol 20 (17,83 g, 72%), smeltepunkt 80-82°C.
(k) Til en opløsning af carbinolen (17,83 g) i tør pyridin (60 ml) sattes eddikesyreanhydrid (70 ml). Opløsningen opvarmedes til 90°C, og efter 5 minutter inddampedes der til tørhed.
25 Remanensen krystalliseres fra ether/mirieralsk terpentin, hvorved der- vandtes l-(5-benzyloxy-2-methoxyphenyl)-l-(6-methoxy-3-pyridyl)-methylacetat (19.08 g, 96%), smeltepunkt 94°C.
(l) En suspension af acetatet (19,0 g) i methanol (150 ml)'’ 30 indeholdende 10% palladium på trækul (3,0 g) hydrogeneredes i et Parr-apparat. Da der var forbrugt 2 mol hydrogen, filtreredes blandingen og inddampedes til tørhed. Remanensen krystalliseredes fra chloroform/mineralsk terpentin, hvorved der vandtes 4-methoxy-3-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenol· (10,91 35 g, 92%), smeltepunkt 121-124°C.
(m) L-3,5.-dinitrothyrosin (960 g) suspenderedes i tør ethanol (7,5 liter), og der førtes tørt hydrogenchlorid gennem den under tilbagesvalingskogning værende opløsning. Opløsningen
DK 164592 B
39 afkøledes, det faste bundfald opsamledes, og filtratet koncentreredes til dannelse af et andet udbytte. De kombinerede •udbytter suspenderedes ved omrøring i vand (10 liter),, dg der tilsattes natriumacetat til pH 3. Bundfaldet opsamledes, g vaskedes og tørredes, hvorved der vandtes L-3,5-dinitrothyrosin-ethylester (760 g), som suspenderedes i chloroform (2,5 liter) og ethylacetat (2,5 liter). Til den under omrøring værende suspension sattes trifluoreddikesyreanhydrid (1 kg) i ethylacetat (500 ml) i løbet af en time. Opløsningen koncentreredes, 10 det resulterende bundfald opsamledes og vaskedes med mineralsk terpentin (40-60°C), hvorved der vandtes L-3,5-dinitro-N-tri= fluoracetyltyrosinethylester (788 g, 78%), smeltepunkt 115-116°C.
(n) Til en mørkorange suspension af L-3,5-dinitro-N-trifluor-15 acetyltyrosin-ethylester (132,58 g) i tørt pyridin (300 ml) sattes methansulfonylchlorid (38,38 g) under hurtig omrøring.
Den mørke opløsning omrørtes og kogtes under tilbagesvaling i 10 minutter, hvorefter der tilsattes 4-methoxy-3-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenol (75,00 g) i tør pyridin (300 ml), og 2Q den resulterende blanding omrørtes og kogtes under tilbagesvaling i en time. Pyridinen afdampedes og remanensen opløstes i chloroform, vaskedes med vand, 2N saltsyre, vand, mættet natriumbicarbonat (to gange), 2N natriumhydroxid (2 gange), vand (2 gange) og tørredes derefter med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningen koncentreredes til ca. 250 ml og kombineredes 25 med modervæskerne fra en anden batch (gennemført i samme målestok). Til denne kombinerede chloroformOpløsning sattes aktivt trækul, og blandingen opvarmedes på et dampbad i ca. 10 minutter, afkøledes, filtreredes og inddampedes til tørhed, hvorved
V
der vandtes en mørkorange gummi (246,40 g), som krystalliseredes 30 fra vandig ethanol, hvorved der vandtes L-3,5-dinitro-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl) -O-methyl-N-trif luoracetyl-thyroni'n-ethylester, som et mørkorange fast stof (176,10 g, 48%), smeltepunkt 123-124°C.
35 (o) Dette dinitrothyronin hydrogeneredes i iseddikesyre (30 ml) over 10% palladium på trækul (1,50 g) under anvendelse af en Parr-hydrogenator. Blandingen filtreredes, og opløsningen sattes til en omhyggeligt omrørt opløsning af natriumnitrit 40
DK 164592B
(2,14 g) i koncentreret svovlsyre (90 ml) og iseddikesyre (40 ml) under nitrogen, idet temperaturen holdtes under -10°C. •Denne reaktionsblanding udfældtes i en under kraftig omrøring værende opløsning af cuprobromid (4,48 g)-og urinstof (2 g) i 48% vandig hydrogenbromidsyre (120 ml) og chloroform (120 ml). Efter 2 timer tilsattes vand (ca. 80 ml), det organiske lag skiltes fra, og det vandige lag ekstraheredes yderligere med chloroform. De kombinerede chloroformekstrakter vaskedes med vand (4 gange), mættet natriumbicarbonat (3 gange), vand, 10 mættet natriumchloridopløsning, og tørredeå^derpå med våndfrit magnesiumsulfat og inddampedes, hvorved der vandtes en orange gummi (5,71 g). Rensning med søjlekromatografi på silicagel, eluering med ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) i forholdet 1:5 gav L-SrS-dibrom-S'-ie-methoxy-S-pyridylmethyD-O-methyl-15 N-trifluoracetyl-thyronin-ethylester, som omkrystalliseredes fra ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) (3,12 g, 44%), smeltepunkt 129-130°C. Denne forbindelse fremstilledes også ved dannelse af bis-diazoniumsaltet under vandige betingelser.
20 (p) Denne dibromforbindelse (3.02 g) opløstes i iseddikesyre (150 ml) og 48% vandig hydrogenbromidsyre (80 ml) og opløsningen kogtes under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningsmidlerne fjernedes under vakuum, og remanensen omkrystalliseres to gange fra vandig ethanolisk natriumhydroxid ved tilsætning af eddikesyre til pH 6 for at give L-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(lH)-pyridylmethyl)-thyronin (1,41 g, 60%), der i alle henseender var identisk med den prøve, der blev vundet ifølge (h) ovenfor.
Eksempel 2 30 L-3,5-dijod-3'-(6-oxo-3(lH)-pyridylmethyl)-thyronin (a) L-3,5-dijodtyrosin blev i rækkefølge forestret og trifluor-acetyleret, som beskrevet i eksempel l-(f), hvorved der vandtes L-3,5-dijod-N-trifluoracetyl-thyronin-methylester, smeltepunkt 175-177°C.
DK 164592 B
41 (b) -Denne ester (11,3 g) behandledes med jodoniumperchlorat, som beskrevet i eksempel l-(d) (11,3 g) i nærværelse af kobberbronze (2,0 g) og triethylamin (6,0 g) i dichlormethan (200 ml) i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet i 5 eksempel l-(g), hvorved der vandtes L-3,5-dijod-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-O-methyl-N-trifluoracetyl-thyronin-methylester (6,3 g, 56%), smeltepunkt 123-124°C. ' - (c) Denne dijodthyronin (5,75 g) behandledes i rækkefølge 10 med bromtribromid og derpå saltsyre og eddiksyre, som beskrevet i eksempel 1—(h), hvorved der vandtes L-3,5-dijod-3'-(6-oxo-3 (IH )-pyridylmettiyl )-thyronin (4,5 g, 95%), smeltepunkt 253-255°C (sønderdeling).
15 Alternativt fremstilledes den i overskriften angivne forbindelse på følgende måde: (d) L-3,5-dinitro-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-O-methyl-N-trif luoracetyl-thyronin-ethylester (6,23 g), fremstillet 20 som beskrevet i eksempel l-(n)) hydrogeneredes i iseddikesyre (30 ml) i nærværelse af 10% palladium på trækul (1,5 g). Da hydrogenoptagelsen var ophørt, filtreredes blandingen og sattes til en kold (o°C) opløsning af svovlsyre (3,94 g) i vand (50 ml). Opløsningen omrørtes ved -10 til -15°C, mens der dråbevis 25 blev tilsat en opløsning af natriumnitrit (1,73 g) i vand (50-ml). Den resulterende sorte halvfaste blanding sattes til en under omrøring værende blanding af kaliumjodid (20 g), jod (4 g) og urinstof (1 g) i vand (200 ml) og chloroform (200 ml). Blandingen omrørtes i en time og behandledes derpå 3Q med et overskud af natriummetabisulfit. Det organiske lag fjernedes og vaskedes i den nævnte rækkefølge med vand, mættet natriumbicarbonat, vand og derpå mættet natriumchlorid.
Opløsningen tørredes med vandfrit natriumsulfat, inddampedes til tørhed, og remanensen kromatograferedes på silicågel (200 g). Eluering med ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) 35 i forholdet 1:6 og derefter omkrystallisation fra ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) gav L-3,5-dijod-31 -(6-methoxy- 3-pyridylmethyl)-O-methyl-N-trifluoracetyl-thyronin-ethylester 42
DK 164592B
(2,72 g, 35%), smeltepunkt 105-109°C. Diazoteringen kan gennemføres under anvendelse af et overskud af svovlsyre som et co-opløsningsmiddel under vandige betingelser eller under vandfrie betingelser som i eksempel l-(o).- -5 (e) Denne dijodforbindelse (2,46' g) behandledes med 48% vandig hydrogenbromid (135 ml) og iseddikesyre (270 ml) som beskrevet i eksempel l-(p), hvorved der vandtes L-3,5-dijod-3'-(6-oxo-3(lH)-pyridylmethyl-thyronin (1,76 g, 82%), som i alle henseen- 10 der var identisk med produktet vundet ifølge (c) ovenfor.
i
Eksempel 3 L-3,5-dichlor-3(6-OXO-3(IH)-pyridylmethyl)-thyronin 15 (a) L-3,5-dichlortyrosin blev i rækkefølge forestret og tri-fluoracetyleret, som beskrevet i eksempel 1—(f) for at give L-3,5-dichlor-N-trifluoracetyl-tyrosin-methylester, smeltepunkt 123-124°C.
20 (b) Denne ester (7,6 g) behandledes med jodoniumperchloratet (eksempel l-(d), 13,7 g) i nærværelse af kobberbronze (3,0 g) og triethylamin (3 g) i dichlormethan (200 ml) ifølge den metode, der er beskrevet i eksempel l-(g) for at give L-3.,5- 25 dichlor-31-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-O-methyl-N-trifluor- acetyl-thyronin-methylester (7,3 g, 62%), smeltepunkt 127-128°C.
(c) Denne dichlorthyronin (5,87 g) behandledes i rækkefølge med bortribromid og derpå saltsyre og eddikesyre, som beskrevet i eksempel l-(h) for at give L-3,5-dichlor-31-(6-oxo-3(1H)-pyridylmethyl)-thyronin (4,22 g, 94%), smeltepunkt 235°C (sønderdeling) .
Alternativt fremstilledes den i overskriften angivne‘forbindelse på følgende måde: 35
DK 164592 B
43 (d) L-3,5-dinitro-3(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-0-methyl-N-tri- fluoracetyl-thyronin-ethylester (4r60 g, fremstillet som i .eksempel l-(n)) hydrogeneredes i iseddikesyre (30 ml) over 10% palladium på trækul (1,0 g) under anvendelse af en Rarr-5 hydrogenator. Blandingen filtreredes, og bis-diazoniumsaltet fremstilledes som beskrevet i eksempel l-(o). Denne reaktionsblanding udhældtes på en under kraftig omrøring værende opløsning af cuprochlorid (2,28 g) og urinstof (1,6 g) i koncentreret saltsyre (85 ml) og chloroform (85 ml). Efter 2 timer blev 10 denne reaktionsblanding oparbejdet som i eksempel l-(o). Rensning ved søjlekromatografi på silicagel, eluering med ethylacetat/mi-neralsk terpentin (60-80°C) i forholdet 1:5 gav L-3,5-dichlor-3 1 — (6-methoxy-3-pyridylmethyl)-O-methyl-N-trifluoracetyl-thyro-nin-ethylester, som omkrystalliseredes fra ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) i forholdet 1:8 (0,42 g, 9%), smeltepunkt 127-132°C.
(e) Denne dichlorforbindelse (0,40 g) afbeskyttedes under 2Q anvendelse af bortribromid efterfulgt af koncentreret saltsyre i eddikesyre, som beskrevet i eksempel l-(h), for at give L-3,5-dichlor-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-thyronin med analytiske og spektrale egenskaber sammenlignelige med dem for produktet fremstillet, som beskrevet under (c) ovenfor.
25
Eksempel 4 L-4-(4'-hydroxy-3*-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-phenylthio)- 3,5-dijodphenylalanin 30 (a) Til tørt eddikesyre (250 ml, tørret ved tilbagesvalingskogning med 5% eddikesyreanhydrid i 4,5 timer) sattes tørt chlor (16,00 g). Blythiocyanat (36,48 g) tilsattes i portioner under hurtig omrøring, og efter 40 minutter tilsattes derpå 35 langsomt fra en dråbetragt 2-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-anisol (45,85 g) i tør eddikesyre (175 ml). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer, filtreredes, udhældtes i vand (ca. 2 liter) og ekstraheredes med chloroform. De kombinerede
DK 164592 B
44 chloroformekstrakter vaskedes med vand, 2N natriumhydroxid og vand, og tørredes derpå med vandfrit magnesiumsulfat og •inddampedes til tørhed for at give en orange gummi, som krys-5 talliseredes fra chloroform/mineralsk terpentin (60-80°C) for at give 4-methoxy-3-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenyl-thiocyanat som et gult fast stof (39,89 g, 55%), smeltepunkt 56-58°C.
1Q (b) Natriumhydroxid (17,76 g) i vand (120 ml) sattes til en suspension af thiocyanatet (31,71 g) i 1,4-dioxan (120 ml), og blandingen kogtes under tilbagesvaling og omrøring under en nitrogenatmosfære i 5 timer. Blandingen afkøledes og syrnedes til pH ca. 4 med koncentreret saltsyre og derpå tilsattes 15 der chloroform (ca. 300 ml) og vand (ca. 300 ml). Det organiske lag skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og indampedes for at give en gul gummi (28,71 g), som var en blanding af den ønskede thiol og det tilsvarende disulfid. Blandingen adskiltes ved søjlekromatografi under 2o anvendelse af silicagel ved eluering med ethylacetat/mineralsk terpentin (60'-80°C). 4-methoxy-3-(6-methoxy-3-pyridylmethyl) -thiophenol isoleredes først (2,55 g).
Derefter isoleredes 4,4'-dimethoxy-3,3,-bis-(6~methoxy-3-pyridyl-25 methyD-diphenyl-disulfid (23,04 g), smeltepunkt 59-62°C.
(c) Disulfidet (19,44 g) opløstes i 1,4-dioxan (100 ml), og der tilsattes vand (25 ml) efterfulgt af triphenylphosphin (9,79 g) og koncentreret saltsyre (4 dråber). Blandingen opvar-30 medes under omrøring til 45°C (oliebadtemperatur) i 0,5 time. Opløsningsmidlerne afdampedes, og remanensen opløstes i ethyl-acetat, vaskedes med vand, tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed, hvorved der vandtes en farveløs olie (27,40 g), som kromatograferedes på silicagel: Eluering 35 med 5% ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) gav 4-methoxy- 3-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-thiophenol som en farveløs olie (15.51 g), som havde spektrale og kromatografiske egenskaber sammenlignelige med dem for det ovenfor vundne autentiske produkt.
DK 164592 B
45 (d) Til L-3,5-dinitro-N-trifluoracetyl-tyrosin-ethylester (14,33 g, eksempel l-(m)) i tørt pyridin (40 ml) sattes methan- sulfonylchlorid (2,8 ml) under hurtig omrøring, og opløsningen kogtes under tilbagesvaling og omrøring i-10 minutter. 4-methoxy-5 3-( 6-methc>xy-3-pyridylmethyl)-thiophenol (8,67 g) i tørt pyridin (40 ml) tilsattes, og blandingen kogtes under tilbagesvaling og omrøring i 20 minutter. Oparbejdning af reaktionsblandingen under anvendelse af den metode, der er beskrevet i eksempel 0 l-(n) gav L-3,5-dinitro-4-( 4 '-methoxy-3'-(6-methoxy-3-i-pyridyl- methyl)-phenylthio)-N-trifluoracetyl-phenylalanin-ethylester som et gult fast stof (14,35 g, 68%), smeltepunkt 115-119°C, (f ra ethano1/vand).
5 (e) Jodering af nitroforbindelsen (3,65 g) under anvendelse af den metode, der er beskrevet i eksempel 2-(d) gav L-3,5-dijod-4 — (4 '-methoxy-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenylthio)-N-trifluoracetyl-phenylalanin-ethylester som et hvidt pulverformet fast stof (1,18 g, 26%), smeltepunkt 144-145°C .
20 (f) Til en under omrøring værende opløsning af denne dijodforbindelse (1,16 g) i tørt dichlormethan (20 ml) afkølet til -74°C tilsattes bortribromid (1,40 ml). Blandingen omrørtes, mens den opvarmedes til stuetemperatur, og efter 3 timer udhæld-25 tes den i is/vand. Der tilsattes ethylacetat (50 ml), det organiske lag skiltes fra, vaskedes med vand (2 gange) og tørredes derpå med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed for at give det rå produkt som et smudsigthvidt fast stof (1,0 g). Dette kombineredes med en yderligere batch 30 (0,62 g) og rensedes ved middel trykskromatografi på silicagel under anvendelse af toluen/eddikesyre (20:1, derefter 10:1) som elueringsmiddel for at give L-3,5-dijod-4-(4'-hydroxy-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenylthio) -N-trif luoracetyl-phenyl-alanin som et smudsigthvidt fast stof (1,15 g, 66%), smelte-35 punkt 157-162°C.
46
DK 164592B
(g) Denne dijodforbindelse (0,95 g) opløstes i iseddikesyre (20 ml) og koncentreret saltsyre (20 ml), og opløsningen kogtes .under tilbagesvaling og omrøring i 16 timer. Opløsningsmidlerne afdampedes, og det resulterende faste stof· opsamledes og opløs-5 tes i vandig ethanolisk natriumhydroxid, filtreredes og syrnedes derpå til pH 6 med iseddikesyre. Tilsætning af noget vand understøttede udfældning af et fast stof, som opsamledes og vaskedes med vand, derefter med ethanol og til sidst med ether. Dette produkt kombineredes med en anden mindre batch (0,13 g) og omkrystalliseredes yderligere på den måde, der er beskrevet ovenfor for at give L-4-(4'-hydroxy-3,-(6-oxo-3(lH)-pyridyl- f methyl)-phenylthio-3,5-dijodphenylalanin som et flødefarvet fast stof (0,78 g, 79%), smeltepunkt 270-273°C (sønderdeling).
15
Eksempel 5 L-3,5-dibrom-4-(41-hydroxy-3'-(6-oxo-3(lH)-pyridylmethyl)-phenylthio)-phenylalanin 20 (a) Bromering af L-3,5-dinitro-4~(4' -methoxy-3' - (6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenylthio) -N-trif1uoracetyl-phenylalanin-ethyl-ester (4,00 g, fremstillet som beskrevet i eksempel 4—(d)) under anvendelse af den metode, der er beskrevet i eksempel 25 l-(o), gav L-3,5-dibrom-4-(41-methoxy-31-(6-methoxy-3-pyridyl methyl )-phenylthio)-L-trifluoracetyl-phenylalanin-ethylester som et flødefarvet fast stof (0,75 g, 17%), smeltepunkt 111-113°. Denne forbindelse fremstilledes også ved at danne bis-diazonium-saltet i et vandigt medium, som beskrevet i eksempel 4-(e),<· 30 (b) Denne dibromforbindelse (1,12 g) afbeskyttedes under anvendelse af bortribromid efterfulgt af koncentreret saltsyre i eddikesyre, som beskrevet i eksempel 1 for at give L-3,5-dibrom-4-(4'-hydroxy-31-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-phenylthio)-35 phenylalanin som et smudsigthvidt fast stof (0,71 g, 81%), smeltepunkt 287-289°C.
C
DK 164592B
Eksempel 6 L-3,5-dinitro-31-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-thyronin-hydro-bromid 5 L-3,5-dinitro-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-O-methyl-N-trifluor-acetyl-thyronin-ethylester (2,50 g), som fremstillet i eksempel l-(n)) omrørtes og kogtes under tilbagesvaling i iseddikesyre (15 ml) og 48% vandig hydrogenbromid (15 ml) i 4 timer. Opløs-10 ningsmidlerne afdampedes, og den resulterende røde gummi tri-tureredes med vand og afkøledes. Det rå produkt opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes 5 gange fra vand/eddikesyre/ koncentreret hydrogenbromid (6:2:1) for at give L-3,5-dinitro-3'-(6-oxo-3 (IH)-pyridylmethyl)-thyronin-hydrobromi'd som et lysegult fast stof (1,04 g), smeltepunkt 195°C (sønderdeling).
Eksempel 7 L-3-amino-5-nitro-3(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-thyronin 20 (a) 1-3,5-dinitro-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-0-methyl-N-trifluoracetyl-thyronin-ethylester (8,50 g , som fremstillet i eksempel l-(n)) omrørtes i iseddikesyre (80 ml) indeholdende eddikesyreanhydrid (3,25 ml) og jernpulver (7,50 g) ved 100°C 25 (oliebad) i 1,5 timer. Blandingen afkøledes, filtreredes og indampedes til tørhed for at give en brun gummi, som opløstes i chloroform, vaskedes med vand (3 gange) og mættet natrium-chloridopløsning og derefter tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes for at give en orange gummi (10,11 gY.
30 Denne rensedes ved søjlekromatografi på silicagel med gradient-eluering under anvendelse af toluen/eddikesyre for at give et sennepsfarvet fast stof (2,65 g), som omkrystalliseredes fra ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) i forholdet 1:4 for at give L-3-acetamido-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-35 O-methyl-5-nitro-N-trifluoracetyl-thyronin-ethylester som et hvidt fast stof (2,33 g, 27%), smeltepunkt 142-144°C.
DK 164592 B
48 (b) Denne acetaminoforbindelse (2,22 g) opløstes i 48% vandig hydrogenbromid (10 ml) og iseddikesyre (20 ml), og opløsningen •kogtes under tilbagesvaling i 7,5 timer. Opløsningsmidlerne 5 afdampedes, den tilbageværende gummi opløstes i vandig ethanol, opløsningen filtreres og afkøledes og derpå tilsattes der 0,88 ammoniak til pH ca. 8. Iseddikesyre tilsattes dråbevis til pH ca. 6, det resulterende gule faste stof opsamledes og omkrystalliseredes fra vandig ethanolisk ammoniak (pH ca.
10 8) ved tilsætning af iseddikesyre til pH ca. 6 for at give L-3-amino-5-nitro-3'-(6-oxo-3(lH)-pyridylmethyl)-thyronin som et gult fast ,stof (0,85 g, 55%), smeltepunkt 230-235°C.
Eksempel 8 15 DL-3,5-dimethyl-31-(6-oxo-3(lH)-pyridylmethyl)-thyronin (a) 2-methoxy-5-(2-methoxy-5-(2,6-dimethy1-4-formylphenoxy)-benzyl)-pyridin syntetiseredes ved hjælp af to metoder: 20 (i) Til en under omrøring værende opløsning af 4-jod-2-(6- methoxy-3-pyridylmethyl)-anisol (7,20 g , vundet som beskrevet i eksempel l-(g)) og 2,6-dimethyl-4-formylphenol (3,35 g) « i tør pyridin (25 ml) sattes vandfrit kaliumcarbonat (1,56 g), 25 og blandingen opvarmedes til 150°C (oliebadtemperatur) under en nitrogenatmosfære. Cuprioxid (2 g) tilsattes, og den sorte blanding omrørtes ved 150-2°C i 6 timer. Blandingen afkøledes og kombineredes med en anden reaktionsblanding (hvor der var anvendt 4,00 g af jodforbindelsen og 1,73 g af phenolen).
30 Denne blanding udhældtes i vand og ekstraheredes med chloroform. De kombinerede chloroformekstrakter vaskedes i den nævnte rækkefølge med vand, 2N saltsyre (2 gange), vand, og 2N natriumhydroxid (2 gange) og tørredes derefter med vandfrit. magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed for at give en mørkebrun 35 gummi (7,47 g), som rensedes ved søjlekromatografi på silicagel. Eluering med ethylacetat/mineralsk terpentin 60-80°C (1:10) gav det ønskede produkt (2,35 g, 19%), smeltepunkt 104-105°C fra ether/mineralsk terpentin (60-80°C) i forholdet 1:5 .
49
DK 164592B
(ii) En blanding af 4,4'-dimethoxy-3,3,-bis-(6-methoxy-3-pyri-dylmethyl)-diphenyljodoniumperchlorat (2,80 g) fremstillet som beskrevet i eksempel l-(d)), 2,6-dimethyl-4-formylphenol (0,61 g), kalium-t-butoxid (0,45 g), dicyclohexano-18-krone-6 5 (ca. 10 mg) og aktiveret kobberbronze (50 mg) omrørtes i tør dichlormethan (10 ml) i 4 timer. Der sattes chloroform til blandingen, som derefter filtreredes og inddampedes for at give en orange/brun gummi (2,69 g), som kombineredes med produktet fra en yderligere reaktion (hvori der var anvendt 0,10 g af jodoniumsaltet og 0,021 g af phenolen). Denne rå blanding opløstes i chloroform, vaskedes med vand, 2N natriumhydroxid (2 gange) og tørredes derefter med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed for at give en orange gummi (2,25 g). Rensning ved søjlekromatografi på silicagel under eluering * med ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) i forholdet 1:10 gav et lysegult fast stof med smeltepunkt 103-104°C (fra ether/mineralsk terpentin (60-80°C) i forholdet 1:5). Analytiske og spektrale resultater var sammenlignelige med dem, der blev opnået for produktet syntetiseret ved metode (i) 20 ovenfor.
(b) 2-methoxy-5-(2-methoxy-5-(2,6-dimethyl-4-formylphenoxy)-benzyl)pyridin (10,84 g), N-acetylglycin (5,38 g), natriumacetat
(3,77 g) og eddikesyreanhydrid (70 ml) omrørtes ved 100-5°C
2 5 (oliebadtemperatur) i 24 timer. Opløsningen afkøledes og inddampedes for at efterlade en brun gummi, som tritureredes med vand og derpå med methanol for at give 2-methyl-4-(3,5-di-methy1-4-(4-methoxy-3-(6-methoxy-3-pyridylmethy1)-phenoxy)-benzal)-5-oxazolon som et gult fast stof (8,27 g, 64%), smeltepunkt 164-165°C.
(c) En opløsning af azlactonen (8,20 g) i 2N natriumhydroxid (50 ml) og ethanol (50 ml) omrørtes ved 65°C (oliebadtemperatur) i 0,5 time. Opløsningsmidlerne afdampedes, og den tilbageværende 3 5 gummi krystalliseredes fra vandig ethanol for at give et brunt fast stof (8.02 g). Omkrystallisation fra vandig eddikesyre gav 50
DK 164592B
a-acetamido-/3-[3,5-dimethyl-4-(4-methoxy-3-( 6-methoxy-3-pyridyl-methyl)-phenoxy)-phenyl]-l-propensyre som et beigefarvet fast •stof (6,84 g, 80%), smeltepunkt 200-202°C.
5 (d) Denne' syre (5,92 g) hydrogeneredes i iseddikesyre (80 ml) over 10% palladium på trækul (0,5 g) ved 45°C i et Parr-appa-rat i 8 timer. Blandingen filtreredes, inddampedes til tørhed, og det resulterende brune faste stof rensedes ved søjlekromato-grafi på silicagel under eluering med toluen/eddikesyre i forholdet 5:1. Udgangssyren isoleredes først som et lysebrunt fast stof (3,23 g) efterfulgt af det ønskede produkt i fom af et smudsighvidt fast stof (2,23 g). Yderligere rensning ved kromatografi gav DL-N-acetyl-3,5-dimethyl-0-methyl-3'-15 (6-methoxy-3-pyridylmethyl)-thyronin som et smudsighvidt fast stof (0,94 g), smeltepunkt 186-188°C.
(e) Denne syre (0,88 g) opløstes i 48% vandig hydrogenbromid (8 ml) og iseddikesyre (16 ml), og opløsningen kogtes under 2q tilbagesvaling og omrøring i 5 timer. Opløsningsmidlerne afdam-pedes for at efterlade et brunt fast stof, som kombineredes: med 3 andre mindre portioner og omkrystalliseredes 2 gange fra vandig ethanolisk natriumhydroxid ved tilsætning af eddikesyre til pH ca; 6 for at give DL-3,5-dimethyl-3'-(6-oxo-3(1H)-25 pyridylmethyl)-thyronin som et flødefarvet fast stof (1,11 g), smeltepunkt 250-253°C.
Eksempel 9
S
30 L-3,5-dijod-3'—[!—(6-oxo-3(lH)-pyridyl)-ethyl]-thyronin (a) 2,5-dimethoxyacetophenon (341 g) sattes til en afkølet under omrøring værende svovlsyre (2 liter) under nitrogen. Opløsningen opvarmedes under omrøring ved 50-5°C i 72 timer, 35 afkøledes og udhældtes på knust is (7,5 kg). Blandingen ekstra-heredes med ether (2 gange med 1 liter og derpå 1 gang med 0,5 liter), derefter ekstraheredes de kombinerede organiske faser med 2N natriumhydroxid (3 gange med 1 liter). De kom 51
DK 164592B
binerede alkaliske ekstrakter syrnedes med koncentreret saltsyre, og det resulterende bundfald opsamledes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der vandtes 5-hydroxy-2-methoxy- acetophenon (132,4 g, 42%), smeltepunkt 82-8-3°C.
5 (b) Denne phenol (66,52 g) opløstes i dichlormethan (800 ml) indeholdende benzylbromid (82,1 g) og Adogen 464 (18,6 g).·
En opløsning af natriumhydroxid (48,0 g) i vand (800 ml) ^ tilsattes, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2,5 timer. Det organiske lag fjernedes, vaskedes med vand (3 gange) og tørredes derpå med vandfrit natriumsulfat og inddampedes.
»
Remanensen krystalliseredes fra mineralsk terpentin for at give 5-benzyloxy-2-methoxyacetophenon (94,33, 92%), smeltepunkt 49-50°C.
15 (c) Til en under omrøring værende opløsning af 5-brom-2-methoxy-pyridin (42,31 g) i tørt tetrahydrofuran (180 ml) under nitrogen ved -100°C (flydende nitrogen/ether) sattes en opløsning af 2Q n-butyllithium i hexan (141 ml af en 1,6M opløsning) i tørt tetrahydrofuran (110 ml), idet temperaturen holdtes under -95°C. En opløsning af 5-benzyloxy-2-methoxyacetophenon (38,44 g) i tørt tetrahydrofuran (120 ml) tilsattes, idet temperaturen atter holdtes under -95°C. Efter at tilsætningen var tilende-25 bragt, fik reaktionstemperaturen lov til at stige til -7°C, hvorefter der tilsattes et overskud af mættet ammoniumchloridopløsning. Det organiske lag fjernedes, og det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat. De kombinerede organiske lag tørredes med natriumsulfat og inddampedes for at give en olie, 30 som krystalliseredes fra dichlormethan/mineralsk terpentin (60-80°C) for at give 1-(5-benzyloxy-2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxy-3-pyridyl)-ethanol (36,12 g, 66%), smeltepunkt 53-54°C.
(d) Denne carbinol (35,98 g) opløstes i methanol (145 ml), 35 der tilsattes 10% palladium på trækul (5,9 g), og blandingen hydrogeneredes i et Parr-apparat. Da optagelsen af hydrogen var tilendebragt tilsattes koncentreret saltsyre (1 ml), blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed.
52
DK 164592B
Remanensen blev optaget i eddikesyre (150 ml), der tilsattes frisk 10% palladium på trækul (6,0 g), og blandingen hydrogeneredes i et Parr-apparat ved 60°C under 3 atmosfære hydrogen, indtil hydrogenoptagelsen var ophørt (5 timer). Den afkølede 5 blanding filtreredes og inddampedes derpå til tørhed, og remanensen opløstes i chloroform. Chloroformopløsningen vaskedes med mættet natriumbicarbonatopløsning og tørredes derpå méd vandfrit natriumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen underkastedes søjlekromatografi på silicagel (300 g). Eluering med chloroform gav 4-methoxy-3-[l-(6-methoxy-3-pyridylethyl]-.
phenol (6,1 g, 24%), som et voksagtigt glas, som ikke krystal- » liserer.
Beregnet for C^H^7N03: C: 69,48, H: 6,61, N: 5,40 Fundet: C: 69,54 H: 6,93 N: 5,51%.
(e) Omsætning af denne phenol (6,0 g) med L-3,5-dinitro-N-trifluoracetyl-tyrosin-ethylether gennemførtes, som beskrevet 2q i eksempel l-(n) for efter søjlekromatografi på silicagel at give L-3,5-dinitrb-3,-[l-(6-methoxy-3-pyridyl)-ethyl]-0-· methyl-N-trifluoracetyl-thyronin-ethylester ( 5,2 g, 35%) som et gult skum, som ikke krystalliserede.
25 Beregnet for C^H^F^N^O-^q: C: 52,83, H: 4,28, N: 8,80
Fundet: C: 52,00 H: 4,24 N: 8,49%.
(f) Denne dinitroforbindelse (5,1 g) hydrogeneredes, bis-diazo-teredes og joderedes, som beskrevet i eksempel 2-(d) for a.b 30 give L-3,5-dijod-31-[1-(6-methoxy-3-pyridyl)-ethyl]-0-methyl-N-trifluoracetyl-thyronin-ethylester (3,85 g, 56%), som et farveløst skum, som ikke krystalliserede.
Beregnet for C2gH27F3I2N2Og: C: 42,12, H: 3,41, N: 3,51 I: 31,80 35 Fundet: C: 42,59 H: 3,54 N: 3,37 I: 31,61%.
DK 164592 B
53 (g) Denne dijodforbindelse behandledes med hydrogenbromidsyre og eddikesyre, som beskrevet i eksempel 1—(p) for at give L-3,5-dijod-3-[l-(6-oxo-3-(lH)-pyridyl)-ethyl]-thyronin (2,24 g, 77%), smeltepunkt 220-230°C (sønderdeling).-
O
Eksempel 10 L-3,5-dijod-0-methyl-3l-(6-oxo-3(lH)-pyridylmethyl)-thyronin 10
En opløsning af L-3,5-dijod-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-0-methyl-N-trifluoracetyl-thyronin-ethylester (1,90 g fremstillet som beskrevet i eksempel 2-(d) ) i iseddikesyre (40 ml) og koncentreret saltsyre (40 ml) kogtes under tilbagesvaling 15 og omrøring i 17 timer. Opløsningsmidlerne afdampedes, og den resulterende gummi tritureredes med vand. Blandingen afkøledes, bundfaldet opsamledes og krystalliseredes flere gange fra vandig natriumhydroxid ved tilsætning af iseddikesyre til pH ca. 6 for at give L-3,5-dijod-O-methyl-3'-(6-OXO-3(IH)-2o pyridylmethyl)-thyronin som et lysebrunt fast stof (1,02 g, 65%), smeltepunkt 228°C (sønderdeling).
Eksempel 11 25 L-N-acetyl-3,5-dijod-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-thyronin
Til en afkølet (4°C) opløsning af L-3,5-dijod-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-thyronin (0,90 g fremstillet som beskrevet i eksempel 2) i 2N natriumhydroxid (15 ml) sattes eddikesyre-30 anhydrid (0,68 ml). Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer, og der tilsattes periodevis tilstrækkeligt med 2N natriumhydroxid for at holde opløsningen basisk. Efter syrning med koncentreret saltsyre og fortynding med vand (20 ml), opsamledes det resulterende bundfald, og det vaskedes 35 med vand og omkrystalliseredes derefter 2 gange fra vandigt ethanolisk natriumhydroxid ved tilsætning af iseddikesyre for at give L-N-acetyl-3,5-dijod-31-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-
DK 164592 B
54 thyronin som et gråfarvet fast stof (0,72 g, 76%), smeltepunkt 228-231°C (sønderdeling).
Eksempel 12 “ "
O
L-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-thyronin-ethylester L-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(lH)-pyridylmethyl)-thyronin (4,0 g fremstillet som beskrevet i eksempel 1) suspenderedes i tørt absolut ethanol (60 ml), og der førtes tørt hydrogenchlorid-gas igennem i 3 timer. Opløsningsmidlerne afdampedes, og remanensen tritureredes med vandig mættet natriumbicarbonat for at give et hvidt fast stof, som opsamledes og kromatograferedes 1S på silicagel. Eluering med acetonitril/ethanol/33% methylamin i ethanol (25:5:2) gav L-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl ) -thyronin-ethylester (3,0 g, 71%), smeltepunkt 153-155°C.
Eksempel 13 20 L-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-thyroninamid L-3,5-dibrom-31-(6-oxo-3 (IH)-pyridylmethyl)-thyronin-ethylester (2,0 g, fremstillet som beskrevet i eksempel 12) opløstes 25 i absolut alkohol (30 ml). Der førtes ammoniakgas gennem opløsningen i 2 timer, og opløsningen opvarmedes derefter i en bombe ved 80°C i ialt 7 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes for at give L-S^-dibrom-S'-ie-oxo-SdHj-pyridylmethyl-thyroninamid (0,635 g, 39%), smeltepunkt 238-240°C (sønderde-30 1ing).
Eksempel 14 DL-4-(4 *-hydroxy-31-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)phenylthio)-35 3,5-dichlorphenylalanin (a) Til en under omrøring værende suspension af 2,6-dichlor-4-nitroanilin (200 g) i iseddikesyre (1,3 liter) ved 16°C sattes
DK 164592 B
55 dråbevis en opløsning af natriumnitrit (93,84 g) i koncentreret svovlsyre (500 ml), idet reaktionsblandingens temperatur holdtes under 22°C. Reaktionsblandingen omrørtes og holdtes under s denne temperatur i 0,5 timer og udhældtes 'derefter langsomt på knust is/vand (2,5 liter) indeholdende urinstof (31,71 g), idet blandingens temperatur holdtes under 23°C. Der tilsattes langsomt under omrøring kaliumjodid (225,77 g) i vand (600 ml), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Produk-10 tet filtreredes fra, vaskedes vand og tritureredes derefter med varm ethanol for at give 3,5-dichlor-4-jodnitrobenzen (263,4 g, 86%) spm et brungult fast stof med smeltepunkt 147-150°C.
» 15 (b) En opløsning af natriumhydroxid (5,80 g) i vand (10 ml) sattes langsomt til en blanding af 3,5-dichlor-4-jodnitrobenzen (46,10 g) og 4-methoxy-3-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-thiophenol (38,00 g, fremstillet som i eksempel 4-(c)) i 1,4-dioxan (100 ml) med omrøring, og blandingen omrørtes i 20 20 minutter og udhældtes derpå i vand (300 ml) og ekstraheredes med chloroform (3 gange).
De kombinerede ekstrakter vaskedes med vand (3 gange) og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes 25 for at give et orange gummi (66,88 g), som kromatograferedes på silicagel under anvendelse af ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C), (gradienteluering) som elueringsmiddel.
3,5-dichlor-4-(41-methoxy-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenyl-30 thio)-nitrobenzen isoleredes som et orangefarvet fast stof (30,08 g, 46%), smeltepunkt 115-116°C (fra ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) (1:4)).
(c) 3,5-dichlor-4-(4'-methoxy-3'-(6-methoxy-3-pyridylm'ethyl )-35 phenylthio)-nitrobenzen (28,60 g) og jernpulver (35 g) omrørtes under opvarmning i iseddikesyre (250 ml) til 90°C i 40 minutter. Blandingen afkøledes, filtreredes og inddampedes derpå til 56
DK 164592B
tørhed, og den resulterende gummi genopløstes i chloroform, vaskedes med vand (2 gange), tørredes over vandfrit magnesium-sulfat og inddampedes for at give det rå produkt som en lysebrun gummi (27,17 g). Denne gummi kromatografered'es på silicagel 9 under anvendelse af ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) (gradienteluering) som elueringsmiddel. 3,5-dichlor-4-(4' -methoxy-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenylthio)-anilin isoleredes som et lysegult fast stof (21,29 g, 79%), smelte-10 punkt 114-115°C.
(d) En opløsning af natriumnitrit (2,19 g) i vand (20 ml) sattes dråbevis til en afkølet (10°C) opløsning af 3,5-dichlor- 4—(4 *-methoxy-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenylthio)-anilin 1g (8,94 g) i iseddikesyre (50 ml) og koncentreret svovlsyre (2,6 ml) under omrøring. Efter 10 minutter tilsattes urinstof (1,0 g), og denne kolde opløsning sattes fra en dråbetragt til en afkølet (5°C) suspension af cuprocyanid (19,0 g) og natriumcyanid (10,4 g) i vand (260 ml), idet blandingens tempe-2o ratur holdtes under 10°C. Denne blanding omrørtes kraftigt, mens den fik lov til at varme op til stuetemperatur og derefter opvarmedes den til 60°C i 0,5 time. Efter afkøling tilsattes chloroform (250 ml) og natriumacetat (10 g). Det organiske lag skiltes fra, og det vandige lag genekstraheredes med chloro-25 form. De kombinerede organiske ekstrakter vaskedes med vand (4 gange), tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes for at give et rødt fast stof, som krcraatograferedes på silicagel under anvendelse af ethylacetat/mineralsk terpentin.(60-80°C), (gradienteluering) som elueringsmiddel. 3,5-dichlor-4-(4'- ' 30 methoxy-3 *-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenylthio)-benzonitril vandtes som et lysegult fast stof (4,20 g, 46%), smeltepunkt 147-150°C.
(e) Diisobutylaluminiumhydrid (68,4 ml af en lM stor héxanop-35 løsning) sattes dråbevis til en under omrøring værende opløsning af 3,5-dichlor-4-(4*-methoxy-31-(6-methoxy-pyridylmethyl)-phenylthio)-benzonitril (7,36 g) i tørt toluen (80 ml) ved 57
DK 164592 B
50°C under en nitrogenatmosfære, og denne reaktionsblanding omrørtes ved denne temperatur i 2,5 timer. Blandingen afkøledes og udhældtes på 2N HCl (250 ml) under kraftig omrøring. Efter 5 20 minutter skiltes det organiske lag fra; og det vandige lag genekstraheredes med toluen. De organiske ekstrakter kombineredes, vaskedes med vand (3 gange), tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes for at give en orange gummi, som rensedes ved søjlekromatografi på silicagel. 3,5-dichlor-4-10 (4'-methoxy-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethoxy)-phenylthio)-benzal- dehyd isoleredes ved eluering med 10% ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) i form af et lysegult fast stof (3,00 g, 40%), smeltepunkt 102-104°C.
15 (f) Til en under omrøring værende opløsning af dette aldehyd (2,62 g) i methanol (25 ml) og 1,4-dioxan (4 ml) afkølet til 5°C sattes portionsvis natriumborhydrid (0,46 g). Kølebadet fjernedes, · og opløsningen omrørtes i 0,5 time. Opløsningsmidlerne afdampedes, og den tilbageværende grå gummi opløstes 20 i ethylacetat, vaskedes med vand (3 gange), tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes for at give 3,5-dichlor- 4—(4 *-methoxy-3'-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenylthiobenzyl-alkohol som et hvidt fast stof (2,46 g, 93%), smeltepunkt 115-117°C.
25 (g). Til en afkølet (-5°C) under omrøring værende suspension af denne benzylalkohol (2,39 g) i tørt dichlormethan (10 ml) sattes triethylamin (1,25 ml) efterfulgt af toluen-4-sulfonyl-chlorid (1,14 g) i portioner. Reaktionsblandingen omrørtes-30 under opvarmning til 5°C og omrørtes ved denne temperatur i 1,5 timer. Der tilsattes vand (30 ml) og chloroform (30 ml), og det organiske lag skiltes fra, vaskedes med vand (3 gange), tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes for at give det rå tosylat som en gul gummi (3,06 g). · 35
DK 164592 B
58
Til en opløsning af natrium (0,110 g) i tør ethanol (20 ml) under nitrogen sattes der diethylacetamidomalonat (1,04 g), •og den klare opløsning afkøledes til 5°C. Det rå tosylat (2,82 g, fremstillet ovenfor) i tør ethanol (20‘ml) indeholdende w tør 1,4-dioxan (4 ml) tilsattes fra en dråbetragt. Reaktions-bladningen omrørtes, mens den fik lov til at varme op til stuetemperatur, og derefter omrørtes den i 1 time. Der tilsattes vand (160 ml) og ethylacetat (100 ml), og det organiske lag skiltes fra. Det vandige lag genekstraheredes med ethylacetat, og de organiske lag kombineredes, vaskedes med vand (3 gange), tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes for i at give en gul gummi, som rensedes ved udtømmende søjlekromatografi på silicagel. N-acetyl-3,5-dichlor-4-(4'-methoxy-3,-(6-15 methoxy-3-pyridylmethyl)-phenylthio)-a-carbetoxy-phenylalanin- ethylester isoleres ved eluering med toluen/iseddikesyre i forholdet 10:1 som et hvidt fast stof (0,42 g, 13% fra f), smeltepunkt 170-171°C.
20 (h) Til en afkølet (~74°C) opløsning af N-acetyl-3,5-dichlor- 4-(4'-methoxy-31-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-phenylthio)-a— carbetoxy-phenylalanin-ethylester (0,39 g) i tør dichlormethan (10 ml) sattes bortribromid (0,58 ml) under omrøring. Blandingen omrørtes, mens den varmedes op til stuetemperatur og omrørtes 2s i 5 timer. Reaktionsblandingen oparbejdedes og tilbagesvalings-kogtes med koncentreret saltsyre og iseddikesyre på en måde ligesom den, der er beskrevet i eksempel 1, hvorved der vandtes DL-4-(4'-hydroxy-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl)-phenylthio)-3,5-dichlorphenylalanin som et flødefarvet fast stof (0,20 g, ,.· 30 70%), smeltepunkt 261-264°C.
Eksempel 15-32 Følgende forbindelser fremstilles også ved de ovenfor beskrevne 35 metoder. Alle forbindelserne havde tilfredsstillende grundstof analyser og spektraldata.
DK 164592 B
59 R\ 5 H° ch2 r7 Λ 10 \^ίΗ ff o
Eksempel R^ R^ smp. (°C) 15 - 15 L-CH2CH(NH2)C02H i H 227-30° (sønd.) 16 D-CH2CH(NH2)C02H Br Br 259-60° (sønd.) 17 " II 245-8° (sønd.) 20 18 -CH2C02H Cl Cl 273-4° 19 " Br Br 258-9° (sønd.) 20 " II 227-9° (sønd.) 21 -(CH2)2C02H Cl Cl 250° (sønd.) 22 " Br Br 276-7° (sønd.) 25 23 " II 175-6° 24 -(CH2)3C02H Cl Cl 228-30° 25 " Br Br 280-1° 26 " II 257° 27 -(CH2)4C02H I I 249-53° 30 28 -(CH2)2NH2,HC1 I I 209-10° 29 L-CH2CH(NH2)C02H Br N02 220° (søn:'..) 30 " I Cl 253-5° (sønd.) 31 L-CH'2CH(NH )CO'Et Cl Cl 100° (sønd.) 32 C02H I I 277-84° (sønd.) -3 5 _____________
DK 164592 B
60
Forbindelserne ifølge eksemplerne 15, 16 og 18-30 og 32 fremstilledes ved omsætning af jodoniumsaltene (fremstillet i eksemplerne 1— (d) og l-(e))med den pågældende phenol med R1 i beskyttet form (forestret og/eller acylerqt) under betingel-5 serne ifølge l-(g), efterfulgt af afbeskyttelse under anvendelse af metoderne ifølge eksemplerne l-(h) og l-(p). Forbindelserne ifølge eksemplerne 17, 19 og 20 fremstilledes ved omsætning af phenolen fra eksempel 1—(1) med den pågældende R "^-beskyttede (forestret og/eller acyleret) dinitrophenol under betingelser-10 ne ifølge eksempel l-(n), efterfulgt af omdannelse af nitro grupperne til halogen, som beskrevet i eksemplerne l-(o) og 2-(d), og derefter afbeskyttelse ved metoderne ifølge eksemplerne l-(h) og l-(p).
15 Eksempel 33 L-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl-thyronin 20 (a) o-methoxyphenylacetonitril (23,64 g) og 3,6-dichlorpyridazin (23,93 g) opløstes i tørt dimethylformamid (50 ml) og natrium-hydrid (16,23 g af en 50%'s dispersion i olie) tilsattes langsomt i portioner til den under omrøring værende opløsning i løbet af to timer. Blandingen udhældtes på et overskud af 25 knust is og ekstraheredes med dichlormethan. Det organiske lag fjernedes og vaskedes med vand, tørredes med vandfrit magnesiumsulfat, behandledes med trækul og inddampedes til tørhed. Remanensen krystalliserede fra dichlormethan/mineralsk terpentin, hvorved der vandtes 1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-l-30 (2-methoxyphenyl)-acetonitril (35,5 g, 85%), smeltepunkt 91-92°C.
(b) Dette nitril (33,5 g) opløstes i koncentreret saltsyre (200 ml), eddikesyre (100 ml) og vand (100 ml), og opløsningen kogtes under tilbagesvaling og omrøring. Efter 6 timer afdampe-35 des opløsningsmidlerne, og remanensen omkrystalliseredes fra ethylacetat/mineralsk terpentin, hvorved der vandtes 2-(6-oxo-3(lH)-pyridazinylmethyl)-anisol (21,4 g, 77%), smeltepunkt 142-143°C.
DK 164592 B
61 (c) Denne pyridazinol (15,7 g) opløstes i phosphoroxychlorid (22 ml), og opløsningen opvarmedes under omrøring til 55°C (oliebad) i en time. Den afkølede blanding udhaeldtes langsomt på knust is og ekstraheredes med dichlormethan. Det organiske 5 lag skiltes fra vaskedes med mættet natriumbicarbonatopløsning, tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes. Remanensen kombineredes med en mindre batch (fra 2,16 g af pyridazinonen) og ekstraheredes flere gange med kogende mineralsk terpentin (60-80°C). De kombinerede ekstrakter behandledes med trækul 1° og inddampedes, hvorved der vandtes 2-(6-chlor-3-pyridazinyl- methyl)-anisol (16,95 g, 87%), smeltepunkt 63°C.
(d) Til en under omrøring værende suspension af jod-tris-tri-fluoracetat (fremstillet ud fra 2,54 g jod, som beskrevet 15 i eksempel l-(e)) i trifluoreddikesyreanhydrid (25 ml) ved -15°C sattes til den ovennævnte chlorpyridazin (9,39 g) i trifluoreddikesyre (20 ml) og trifluoreddikesyreanhydrid (25 ml), idet temperaturen holdtes under -15°C. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over, koncentreredes,og derefter 2° tilsattes der en opløsning af natriumacetat (25 g) og natrium- perchlorat (15 g) i vand (200 ml). Blandingen ekstraheredes med chloroform, den organiske opløsning tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes derpå til 50 ml og udhaeldtes i under omrøring værende ether (250 ml). Bundfaldet opsamledes og tørredes, hvorved der vandtes råt 4,4'-dimethoxy-3,3,-bis-(6-chlor-3-pyridazinylmethyl)-diphenyljodoniumperchlorat (14 g). 6 (DMSO-dg) 3,80 (3H, s, -OC§3), 4,20 (2H, s, -CH2Ar), 7,05 (IH, m, Ar-5H), 7,65 (2H, m, PyH) og 8,00 (2H, m, Ar-2,6H).
3 0 (e) Det ovennævnte jodomumsalt (12,45 g), L-3,5-dibrom-N-tri-fluoracetyl-tyrosin-methylester (8,89 g, eksempel 1—(f)), triethylamin (4,05 g) og kobberbronze (1,0 g) omrørtes i dichl ormethan (50 ml) i 18 timer. Blandingen filtieredes, vaskedes med vandig eddikesyre, 2N natriumhydroxid og derpå med vand, 35 hvorefter der tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og ind dampedes. Remanensen kombineredes med en mindre batch (ud fra 0,72 g af jodoniumsaltet) og rensedes ved søjlekromatografi på silicagel (400 g). Eluering med ethylacetat/mine
DK 164592 B
62 ralsk terpentin (60-80°C) i forholdet 1:3 gav L-3,5-dibrom-3'-(6-chlor-3-pyridazinylmethyl)-O-methyl-N-trifluoracetyl-thy-ronin-methylester (4,0 g) som et gyldenbrunt skum. δ (CDCl^) 3,06 (2H, m, ArCH2CH), 3,84 og 3,93 (6H, 2s,-OCH3), 4,19 (2H, 5 s, ArCH2Py), 4,75 (IH, m, ArCH2CH), 6,62 (3H, m, ArH), 7,17 (2H, m, PyH) og 7,23 (2H, s, ArH).
(f) Den ovennævnte dibromforbindelse (3,27 g) opløstes i eddikesyre (20 ml) indeholdende natriumacetat (0,79 g). Opløsningen 10 kogtes under tilbagesvaling i 1,25 time, der tilsattes tilstrækkeligt med vand (ca. 2 ml) for at opløse det udfældede natrium-chlorid, og opløsningen inddampedes til tørhed. Remanensen fordeltes mellem vand og ethylacetat, det organiske lag fjernedes og vaskedes med mættet natriumbicarbonat og tørredes 15 derefter med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen krystalliseredes fra ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C) for at give L-3,5-dibrom-0-methyl-3'-(6-oxo-3(lH)-pyridazinylmethyl) -N-trifluoracetyl-thyronin-methylester (2,25 g, 79%), smeltepunkt 176-178°C.
20 (g) Denne pyridazinon (2,45 g) opløstes i tør dichlormethan (40 ml) og afkøledes under omrøring til 0°C. Der tilsattes bortribromid (6,46 g) i dichlormethan (3 ml). Der dannedes et rødbrunt bundfald. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 time og derpå tilsattes knust is. Blandingen filtreredes, bundfaldet opsamledes og opløstes i 2N natriumhydroxid (30 ml). Opløsningen opvarmedes på dampbad i 15 minutter, derefter tilsattes eddikesyre til pH 5, og blandingen afkøledes. Det resulterende bundfald opsamledes, vaskedes og tørredes, hvorved 30 der vandtes L-3,5-dibrom-3,-(6-oxo-3(lH)-pyridazinylmethyl)-thyronin (1,74 g, 88%), smeltepunkt 278-279°C (sønderdeling).
Alternativt kan man i stedet for at anvende det under (d) fremstillede perchloratsalt til reaktionstrinnet (e) anvende 3 5 jodoniumtrifluoracetatsaltet, som fremstilles på følgende måde:
DK 164592B
63
Jod (159 g) suspenderedes i trifluoreddikesyreanhydrid (1 liter) og omrørtes under nitrogen, mens der tilsattes rygene saltepetersyre (350 ml) i løbet af 1,5 time, idet temperaturen holdtes mellem 36 og 40°C. Derefter tilsattes trifluoreddike-® syreanhydrid (300 ml), og blandingen holdtes ved 40°C under en nitrogenstrøm, indtil alle nitrogenoxider var fjernet, hvorefter blandingen fik lov til at stå ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet fjernedes derpå under nedsat tryk, og det tilbageværende opløsningsmiddel fjernedes azeotropt med trifluoreddikesyreanhydrid (2 x 300 ml). Den lysegule faste remanens suspenderedes derpå i trifluoreddikesyreanhydrid (1,2 liter) under omrøring og afkøledes til -20°C. En opløsning af 2-(6-chlor-3-pyridazinylmethyl)-anisol (600,g) i trifluor- eddikesyre (1,2 liter) tilsattes derpå dråbevis, idet tempera- 15 o turen holdtes mellem -10 og -20 C. Blandingen omrørtes ved -10°C i en time og derpå ved stuetemperatur natten over, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes under nedsat tryk, og remanensen udhældtes i en opløsning af natriumsulfat (3,5 kg) 1 vand (20 liter) under omrøring. Blandingens pH-værdi indstil- 20 ledes til ca. pH 2 under anvendelse af fortyndet vandig natriumhydroxid, hvorefter der ekstraheredes med dichlormethan (2x3 liter, 1x2 liter), de organiske ekstrakter kombineredes, tørredes (MgS04), filtreredes og reduceredes i rumfang til 2 liter og sattes derpå til under kraftig omrøring værende 25 diethylether (12 liter). Det mørkegrå udfældede faste stof filtreredes fra, vaskedes med ether og tørredes i en vakuumovn ved 40°C i 6 timer for at give 4,4'-dimethoxy-3,3,-bis-(6-chlor- pyridazinylmethyl)-diphenyljodoniumtrifluoracetat (814 g, 90%), smeltepunkt 145-147°C.
30
Yderligere omsætning af dette salt under anvendelse af metoder analoge med dem, der er beskrevet i eksempel 33-(e), (f) og (g) ovenfor, giver den ønskede L-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(lH)-py-ridazinylmethyl)-thyronin.
DK 164592 B
64
Eksempel 33A
L-3,5-dibrom-31-(6-oxo-3(lH)-pyridazinylmethyl)-thyronin 5 (a) 2-(6-chlor-3-pyridazinylmethyl)-anisol (fremstillet som beskrevet i eksempel 33-(c) )(2,35 g) opløstes i tør‘ dichlor-methan (20 ml) og afkøledes under omrøring til -50°C. Derpå tilsattes dråbevis bortribromid (3 ml), og opløsningen fik lov til at varme op til stuetemperatur. Efter 0,5 time udhældtes 10 den orangefarvede reaktionsblanding i is/vand (200 ml), og der tilsattes acetone for at opløse det udfældede faste stof. Blandingen ekstraheredes med dichlormethan, de organiske ekstrakter skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra ethylacetat og mine-15 ralsk terpentin, hvorved der vandtes 2-(6-chlor-3-pyridazinyl- methyl)-phenol (1,75 g, 80%), smeltepunkt 132-132,5°C.
Beregnet for C^HgCl^O: C: 59,87 H: 4,11, N: 12,70, Cl: 16.07 Fundet: C: 59,61 H: 4,13, N: 12,47, Cl: 16,09%.
20 (b) Til en under omrøring værende opløsning af denne phenol (2,4 g) og urinstof (14 g) i 75% vandig svovlsyre (100 ml) sattes' der langsomt t-butanol (17 ml). Blandingen omrørtes omhyggeligt, og yderligere mængder t-butanol tilsattes efter 25 4 timer (18 ml), 24 timer (5 ml) og 28 timer (20 ml). Efter 120 timer udhældtes blandingen i vand, den organiske fase skiltes fra og kastedes bort, og den vandige fase ekstraheredes grundigt med ether. De kombinerede etherekstrakter vaskedes med mættet saltvand og tørredes derefter og inddampedes. Rema-30 nensen omkrystalliseredes fra ether og mineralsk terpentin, hvorved der vandtes 2,4-di-t-butyl-6-(6-chlor-3-pyridazinyl-methyl)-phenol (3,43 g, 94%), smeltepunkt 143,0-143,5°C.
Beregnet for C^^^Cll^O: C: 68,56, H: 7,57, N: 8,41, Cl: 10,65 35 Fundet: C: 68,32, H: 7,51, N: 8,36, Cl: 10,89%.
65
DK 164592 B
(c) En opløsning af denne phenol (1,95 g) og L-3,5-dibrom-N-trifluoracetyl-tyrosin-methylester (3,24 g) i diethylether (100 ml) omrørtes under argon ved stuetemperatur og behandledes derpå med aktivt mangandioxid (3 x 5 g). Efter 4 timer filtre-5 redes blandingen, og der tilsattes titantetrachlorid (5 ml). Efter 2 minutter behandledes den mørke opløsning med vand og ekstraheredes omhyggeligt med ethylacetat. De organiske ekstrakter kombineredes, vaskedes med mættet saltvand, tørredes og inddampedes. Remanensen kromatograferedes på silicagel 10 med mineralsk terpentin og ether som elueringsmiddel for at give L-3,5-dibrom-5'-t-butyl-3’-(6-chlor-3-pyridazinylmethyl)-N-trifluoracetylthyronin-methylester (2,31 g, 55%), smeltepunkt 84-86°C.
15 (d) En opløsning af denne dibromthyronin (2,76 g) og vandfrit natriumacetat (0,78 g) i eddikesyre (25 ml) opvarmedes til tilbagesvalingskogning i 10 timer og afkøledes derefter og udhældtes i is-vand. Det udfældede faste stof filtreredes fra, opløstes i ethylacetat, tørredes og inddampedes for at 20 give L-3,5-dibrom-5'-t-butyl-31 — (6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)-N-trifluoracetylthyronin-methylester (2,4 g, 55%), smeltepunkt 112-115°C.
(e) En opløsning af denne pyridazinon (0,200 g) og HBr (1 25 ml) i iseddikesyre (20 ml) opvarmedes til kogning under tilbagesvaling i 3 dage. Opløsningen afkøledes derpå, fortyndedes med vand, blev gjort basisk med vandig 2N natriumhydroxidopløsning og blev bragt til pH 6 ved tilsætning af eddikesyre. Det udfældede faste stof filtreredes, vaskedes og tørredes 30 for at give L-3,5-dibrom-31-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)- thyronin (0,100 g, 65%), smeltepunkt 245-247°C (sønderdeling), spektroskopisk identisk med den tidligere isolerede forbindelse (eksempel 33—(g)).
35
DK 164592 B
66
Eksempel 33B
L-3f 5-dibrom-31-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)-thyronin 5 (a) Til en opløsning af jod-tris-trifluoracetat (fremstillet ved behandling af jod (10,0 g) med rygende salpetersyre (20,95 ml) i eddikesyreanhydrid og trifluoreddikesyre) i eddikesyre-anhydrid (50 ml) afkølet til -10°C sattes dråbevis til en opløsning af 2-methoxybenzylcyanid (30,0 g) i trifluoreddikesyre 10 (60 ml) og eddikesyreanhydrid (30 ml). Blandingens temperatur holdtes under 0°C under tilsætningen og fik derpå lov til at stå ved stuetemperatur natten over. Blandingen udhældtes derpå i under omhyggelig omrøring værende isafkølet opløsning af natriumacetat (100 g) og natriumperchlorat (13,0 g) i vand 15 (600 ml). Det udfældede faste stof filtreredes fra, vaskedes med vand og diethylether for at give 3,3'-dicyanomethyl-4,4'-dimethoxy-diphenyljodoniumperchlorat som et fint brungult fast stof (23,6 g, 57%), smeltepunkt 183-184°C (fra methanol/di-ethylether).
20 (b) En opløsning af dette jodoniumsalt (22,6 g), L-3,5-dibrom-N-trifluoracetyltyrosin-methylester (eksempel 1—(f)), og tri-ethylamin (6,1 g) i dichlormethan (300 ml) behandledes med kobberbronze (1 g), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur 25 i 20 timer. Blandingen filtreredes derpå, og filtratet vaskedes med 2N vandig saltsyre (2 x 200 ml), vand (2 x 200 ml) og 2N vandig natriumhydroxidopløsning (3 x 200 ml), hvorefter den organiske opløsning tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes under nedsat tryk. Den olieagtige remanens opløstes 30 i dichlormethan (30 ml) og udhældtes i mineralsk terpentin.
Der udfældede sig et fast stof, som filtreredes fra og omkrystalliseredes fra dichlormethan/mineralsk terpentin for at give L-3,5-dibrom-31-cyanomethyl-O-methyl-N-trifluoracetyl-thyronin-methylester som et farveløst krystallinsk fast stof, 35 smeltepunkt 148-149°C. Modervæskerne kromatograferedes på silicagel for at give yderligere mængder af denne forbindelse, (ialt = 8,05, 31%).
DK 164592 B
67 (c) Til en opløsning af denne dibromthyronin (120 mg) og 3,6-di-chlorpyridazin (31 mg) i tørt dimethylformamid (2 ml) tilsattes natriumhydrid (30 mg af en 50%'s suspension i olie) og reaktionsblandingen henstod ved stuetemperatur . i.. 50 minutter.
5 Derefter behandledes den med is, og den vandige blanding ekstra-heredes med dichlormethan, den organiske opløsning vaskedes med mættet saltvand og tørredes derefter og inddampedes. Remanensen kromatograferedes på en præparativ silicagelkromatografi-plade, hvorfra der isoleredes 3,5-dibrom-3'-(l-(6-chlor-3-pyri-10 dazinyl)-1-cyanomethyl)-O-methyl-N-trifluoracetylthyronin-methylester (5 mg), δ (CDCl^) 3,12 (IH, m), 3,27 (IH, m), 3,79 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,86 (IH, m), 5,80 (IH, s), 6,72 (IH, dd), 6,83 (IH, d), 7,04 (IH, d), 7,15 (IH, bred m), 7,37 (2H, s), 7,50 (2H,dd).
15
Oparbejdning af dette mellemprodukt ved standardmetoder giver den i overskriften angivne forbindelse.
Eksempel 34 20 L-3,5-dijod-3’-(6-oxo-3(lH)-pyridazinylmethyl)-thyronin (a) 5-benzyloxy-2-methoxybenzaldéhyd (150,4 g) suspenderes i methanol (600 ml)og til den forsigtigt opvarmede under omrøring 25 værende blanding tilsattes portionsvis natriumborhydrid (15,0 g). Methanolen afdampedes, og remanensen fordeltes mellem dichlormethan og vand. Det organiske lag vaskedes med vand og derefter med mættet natriumchlorid og tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen krystal-30 liseredes fra dichlormethan/mineralsk terpentin (40-60°C) for at give 5-benzyloxy-2-methoxybenzylalkohol (143,8 g, 95%), smeltepunkt 50-51°C.
(b) Den ovennævnte benzylalkohol (143,8 g) opløstes i tørt dichlormethan og til den under omrøring værende afkølede (-5 C) opløsning tilsattes der dråbevis en opløsning af phosphor-tribromid (58,5 g) i dichlormethan (100 ml), idet temperaturen
DK 164592 B
68 holdtes under 0°C. Yderligere dichlormethan (100 ml) tilsattes for at lette omrøringen. Blandingen omrørtes til 10°C, der tilsattes vand (500 ml), det organiske lag skiltes fra, vaskedes omhyggeligt med vand, tørredes med vandfri.t .magnesiumsulfat 5 og inddampedes til tørhed. Remanensen onkrystalliseredes fra dichlormethan/mineralsk terpentin (60-80°C) for at give 5-benzyloxy-2-methoxy-benzylbromid (146,8 g, 81%), smeltepunkt 88-90°C.
10 (c) Natriumcyanid (16,12 g) opløstes i varmt dimethylsulfoxid (250 ml). Til den varme opløsning sattes portionsvis under omrøring det ovennævnte benzylbromid (100 g); der fremkom et bundfald. D.en afkølede faste masse behandledes med et overskud af vand (samlet rumfang 1,2 liter), blandingen omrørtes I5 kraftigt, bundfaldet opsamledes og omkrystalliseredes fra methanol ved tilsætning af vand for at give 5-benzyloxy-2-methoxyphenylacetonitril (72,2 g, 87%), smeltepunkt 63-65°C.
(d) Det ovennævnte nitril (14,84 g) behandledes med 3,6-dichlor-20 pyridazin og natriumhydrid, som beskrevet i eksempel 33-(a) for at give l-(5-benzyloxy-2-methoxyphenyl)-1-(6-chlor-3-pyri-dazinyl)-acetonitril (13,8 g, 64%), smeltepunkt 152-156°C (sønderdeling) (fra chloroform/terpentin).
25 (e) Det ovennævnte chlorpyridazin (12,83 g) opløstes i eddike syre (70 ml) indeholdende natriumacetat (5,76 g). Opløsningen kogtes under tilbagesvaling i 1 time og til den varme blanding sattes der vand (70 ml). Blandingen afkøledes, bundfaldet opsamledes, vaskedes og tørredes for at give l-(5-benzyloxy-2-3 0 methoxyphenyl)-1-(6-oxo-3(IH)-pyridazinyl)-acetonitril (11,43 g, 94%), smeltepunkt 194-195°C.
(f) Det ovennævnte nitril (11,00 g) opløstes i koncentreret saltsyre (50 ml) og eddikesyre (100 ml), og blandingen kogtes
-3 C
under tilbagesvaling i 20 minutter og inddampedes derpå til tørhed. Remanensen opløstes i koncentreret saltsyre (50 ml) og vand (50 ml) og kogtes under tilbagesvaling og omrøring
DK 164592 B
69 i 6 timer. Triturering af den afkølede opløsning gav 4-methoxy- 3-(6-OXO-3(IH)-pyridazinylmethyl)-phenol-hydrochlorid (2,36 g), smeltepunkt 175-182°C. Et yderligere udbytte af produktet (4,6 g, samlet udbytte 82%) vandtes ved koncentrering af moder-5 væskerne.
(g) Den ovennævnte phenol (6,94 g) behandledes med L-3,5-di-nitro-N-trifluoracetyl-tyrosin-ethylester (eksempel l-(m)) som beskrevet i eksempel l-(n) for at give L-3,5-dinitro-0- 10 methyl-3'-(6-oxo-3(lH)-pyridazinylmethyl)-N-trifluoracetyl- thyronin-ethylester (6,56 g, 36%), smeltepunkt 170-172°C (fra ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C)).
(h) Dinitroforbindelsen vundet ovenfor blev i den nævnte række- 15 følge reduceret, bis-diazoteret og joderet, som beskrevet i eksempel 2-(d) for efter rensning ved søjlekromatografi og omkrystallisation fra vandig ethanol at give L-3,5-dijod-0-methyl-3 '-(6-oxo-3 (IH)-pyridazinylmethyl)-N-trif luoracetyl-thyronin-ethylester (2,00 g, 24%), smeltepunkt 220-223°C (søn-20 derdeling).
(i) Den foregående dijodforbindelse (1,82 g) behandledes med bortribromid og derpå med natriumhydroxid, som beskrevet i eksempel 33-(g) for at give L-3,5-dijod-3'-(6-oxo-3(lH)-pyri- 25 dazinylmethyl)-thyronin (1,00 g, 67%), smeltepunkt 258-262°C (sønderdeling).
Eksempel 35 30 L-3,5-dichlor-3'-(6-oxo-3(lH)-pyridazinylmethyl)-thyronin (a) Omsætning af L-3,5-dichlor-N-trifluoracetyl-tyrosin-methyl- ester (eksempel 3-(a)) med jodoniumperchlorat fra eksempel 33-(d) gennemførtes som beskrevet i eksempel 33-(e). Produktet 3 5 behandledes med natriumacetat i eddikesyre, som beskrevet i eksempel 33—(f) for at give L-3,5-dichlor-0-methyl-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)-N-trifluoracetyl-thyronin-methyl-
DK 164592 B
70 ester, smeltepunkt 157-160°C (fra ethylacetat/mineralsk terpentin (60-80°C)).
(b) Dichlorforbindelsen (1,04 g) behandledes, med bortribromid 5 efterfulgt af natriumhydroxid, som beskrevet i eksempel 33-(g) for at give L-S^-dichlor-S'-iO-oxo-SdHJ-pyridazinylmethyl)-thyronin (0,69 g, 85%), smeltepunkt 245°C (sønderdeling).
Eksempel 36 10 L-3,5-dijod-31-(5-hydroxy-2-pyridylmethyl)-thyronin (a) 2-amino-5-methoxypyridin (14,8 g, fremstillet ved metoden ifølge J.G. Lombardino, J. Med. Chem, 1981, 24, 39) opløstes 15 i 60%'s hydrogenbromidsyre (150 ml) og til den under afkøling (-10°C) og omrøring værende opløsning sattes dråbevis brom (47,47 g). Til den resulterende gule suspension sattes dråbevis natriumnitrit (20,53 g) i vand (40 ml), idet temperaturen holdtes under -5°C. Blandingen omrørtes til stuetemperatur 20 og efter 0,5 time afkøledes den til 0°C, og der tilsattes langsomt en opløsning af natriumhydroxid (120 g) i vand (100 ml). Blandingen ekstraheredes omhyggeligt med ether, de kombinerede etherekstrakter tørredes med vandfrit natriumsulfat og inddampedes. Remanensen kromatograferedes på silicagel 25 (150 g). Eluering med dichlormethan gav en gul olie (14,1 g, 63%), som kombineredes med en mindre batch (3,4 g) og destilleredes under nedsat tryk, hvorved der vandtes 2-brom-5-methoxy-pyridin (16,4 g), kogepunkt 76-78°/0,6 mm Hg.
30 (b) 2-brom-5-methoxypyridin (15,35 g) behandledes i den nævnte rækkefølge med n-butyllithium og 5-benzyloxy-2-methoxybenzalde-hyd (16,47 g, eksempel 1—(i)) under betingelserne ifølge eksempel 1—(j). De rå carbinol (19,4 g) behandledes med eddikesyre-anhydrid og pyridin, som beskrevet i eksempel l-(k). Produktet 35 rensedes ved søjlekromatografi på silicagel (550 g). Eluering med mineralsk terpentin (60-80°C)/ethylacetat (2:1) og derefter omkrystallisation fra dichlormethan/mineralsk terpentin gav 1-( 3-benzyloxy-6-methoxyphenyl j -l-( 5-methoxy-2-pyridyl-methyl-
DK 164592 B
71 acetat (13,29 g, 50%), smeltepunkt 105-110°C.
(c) Acetatet (11,78 g) hydrogeneredes i iseddikesyre (60 ml) og koncentreret saltsyre (0,5 ml) med 10% palladium på trækul 5 (3,0 g). Da hydrogenoptagelsen var ophørt, filtreredes blan dingen, den inddampedes til tørhed og fordeltes mellem chloroform og mættet kaliumbicarbonatopløsning. Det organiske lag skiltes fra, tørredes over vandfrit natriumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen tritureredes med mineralsk terpen-10 tin/ether for at give 4-methoxy-3-(5-methoxy-2-pyridylmethyl)- phenol (4,72 g, 64%), smeltepunkt 115-122°C.
(d) Den foregående phenol behandledes med L-3,5-dinitro-N- trifluoracetyl-tyrosin-ethylester (eksempel l-(m)), som beskrevet 15 i eksempel l-(n) for at give L-3,5-dinitro-3’-(5-methoxy-2- pyridylmethyl)-O-methyl-N-trifluoracetyl-thyronin-ethylester (8,04 g, 68%) som et gult skum efter søjlekromatografi.
Beregnet for C27H25F3N4°10: C: 52,09, H: 4,05 N: 9,00 20 Fundet: C: 51,89, H: 4,13, N: 8,47.
(e) Dinitroforbindelsen (7,70 g) blev i den nævnte rækkefølge reduceret, bis-diazoteret og joderet, som beskrevet i eksempel 2-(d). Rensning med udtømmende middeltryks-søjlekromatografi 25 gav L-3,5-dijod-3'-(5-methoxy-2-pyridylmethyl)-O-methyl-N- trif luoracetyl-thyronin-ethylester (0,85 g, 9%), smeltepunkt 108-110°C (fra vandig ethanol).
(f) Dijodforbindelsen (0,72 g) opløstes i dichlormethan (10 3Q ml) og sattes dråbevis til en afkølet (0°C) under omrøring værende opløsning af bortribromid (27,6 g) og dichlormethan (4 ml); der dannedes et brunt bundfald. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 17 timer, fortyndedes med dichlormethan (50 ml) og sattes forsigtigt til under omrøring værende is/vand (300 ml). Den vandige blandings pH-værdi indstilledes til 35 4, og blandingen ekstraheredes fuldstændigt med’ethylacetat.
De forenede organiske ekstrakter inddampedes til tørhed og opløstes i 2N natriumhydroxid (20 ml) og vand (30 ml). Opløs-
DK 164592 B
72 ningen opvarmedes på et dampbad i 10 minutter, behandledes med trækul, filtreredes og behandledes med eddikesyre til pH 5. Bundfaldet opsamledes, vaskedes og tørredes for at give L-3,5-di jod-3 ' - ( 5-hydroxy-2-pyridylmethyl)-t.hyronin (0,43 g, 5 74%), smeltepunkt 277°C (sønderdeling).
Eksempel 37 L-3,5-diiod-3'-(4-hydroxybenzyl)-thyronin 10 (a) 2,41-dimethoxydiphenylmethan (103 g, fremstillet ved metoden ifølge A.M. Choudhury et al., J. Chem. Soc. C., 1970, 2543) i trifluoreddikesyre (70 ml) og eddikesyreanhydrid (150 ml) sattes i løbet af en time til en under omrøring værende suspen-15 sion af jod-tris-trifluoracetat (105 g) i eddikesyreanhydrid (150 ml) ved 18-20°C. Efter 40 minutter afdampedes opløsningsmidlerne, remanensen opløstes i methanol (150 ml) og udhældtes i en under omrøring værende opløsning af kaliumbromid (150 g) i vand (600 ml). Det faste bundfald opsamledes og tørredes ?0 for at give råt 4,4'-dimethoxy-3,3'-bis-(4-methoxybenzyl)- diphenyljodoniumbromid (56 g, 37%), smeltepunkt 110° (sønderdeling) .
(b) Det ovenfor fremstillede jodoniumbromid (25 g), L-3,5-dijod- N-trifluoracetyl-tyrosin-methylester (20,52 g, eksempel 2-(a)), 2 5 triethylamin (12 ml) og kobberbronze (1 g) omrørtes i methanol ved stuetemperatur i 19 timer. Blandingen filtreredes, inddampedes til tørhed, genopløstes i toluen og vaskedes i den nævnte rækkefølge med IN kaliumhydroxid og vand. Den organiske opløs-30 ning tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på silica-gel under eluering med chloroform for at give L-3,5-dijod-3'-(4-methoxybenzyl)-O-methyl-N-trif1uoracetyl-thyronin-methyl-ester (3,51 g, 12%), smeltepunkt 89-92°C (fra chloroform/mine-ralsk terpentin).
DK 164592 B
73 (c) Di jodforbindelsen (3,37 g) behandledes i den nævnte rækkefølge med bortribromid og natriumhydroxid, som beskrevet i eksempel 33—(g) for at give L-3,5-dijod-3'-(4-hydroxybenzyl)-thyronin (1,3 g, 64%), smeltepunkt 251-253°C..
5
Alternativt fremstilledes den i overskriften angivne forbindelse på følgende måde: (d) Til et Grignard-reagens fremstillet ud fra 4-bromanisol 10 (286 g) og magnesiumspåner (38,5 g) i tørt tetrahydrofuran (480 ml) sattes dråbevis under kraftig omrøring en opløsning af 5-hydroxy-2-methoxybenzaldehyd (100 g) i tørt tetrahydro-furan (1 liter). Blandingen opvarmedes på et dampbad i 3 timer, afkøledes og sønderdeltes med mættet ammoniumchloridopløsning. Det organiske lag fjernedes, og det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat (2 gange). De kombinerede organiske faser vaskedes med vand, tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen omrørtes med vand (4 liter) og det brungule faste stof opsamledes og tørredes for at give rå 1-(5-hydroxy-2-methoxyphenyl)-l-(4-methoxy-phenyl)-methanol 20 (170 g, 99%), smeltepunkt 62-68°C. Denne carbinol (85 g) opløs tes i ethanol (700 ml), og der tilsattes 10% palladium på trækul (10 g). Blandingen hydrogeneredes i et Parr-apparat ved 45°C indtil hydrogenoptagelsen ophørte. Blandingen filtreredes, filtratet inddampedes til tørhed, og remanensen filtre-25 redes gennem en kolonne indeholdende silicagel under eluering med dichlormethan for at give 2,4'-dimethoxy-5-hydroxydiphenyl-methan (46 g, 58%), smeltepunkt 56-58°C (fra mineralsk terpentin (60-80°C)).
30 (e) Den ovenfor vundne phenol behandledes med L-3,5-dimtro-N-trifluoracetyl-tyrosin-ethylester (eksempel l-(m)), som beskreet i eksempel l-(n), og den resulterende dinitrothyronin (smeltepunkt 98-100°C) omdannedes til dijodforbindelsen (smeltepunkt 94-97°C), som beskrevet i eksempel 2-(d). Afbeskyttelse af 3 5 denne dijodforbindelse, som beskrevet i eksempel 33—(g) gav L-3,5-dijod-31-4-hydroxybenzyl)-thyronin, som i alle henseender var identisk med den prøve, der vandtes under (c) ovenfor.
DK 164592 B
74
Eksempel 38 L-3,5-dijod-4-(41-hydroxy-31-(4-hydroxybenzyl)-phenylthio)-phenylalanin 5 (a) Behandling af 2,41-dimethoxydiphenylmethan med blythiocyanat og chlor, som beskrevet i eksempel 4-(a) gav 2,4'-dimethoxy-5-thiocyanodiphenylmethan i form af en olie, som ikke krystalliserer.
10
Beregnet for C: 67,34, H: 5,30, N: 4,91, S: 11,21
Fundet: C: 67,16, H: 5,31, N: 5,01, S: 10,91%.
(b) En opløsning af thiocyanatet (40,82 g) og natriumhydroxid 25 (21 g) i vand (120 ml) og dioxan (120 ml) kogtes under tilbage svaling under nitrogen i 7 timer. Blandingen afkøledes, syrnedes til pH 3 med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med chloroform. Den organiske opløsning tørredes med vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes for at give disulfidet, som opløstes 7g i eddikesyre (150 ml) og koncentreret saltsyre (15 ml). Der tilsattes zinkpulver (23 g), og blandingen kogtes under tilbagesvaling og omrøring i 2 timer. Blandingen filtreredes, fortyndedes med vand (1 liter), ekstraheredes med chloroform, og den organiske opløsning tørredes med vandfrit magnesiumsulfat 25 og inddampedes for at give 4-methoxy-3-(4-methoxybenzyl)-thio- phenon (36,3 g, 97%), smeltepunkt 78°C.
(c) Thiophenolen omsattes med L-3,5-dinitro-N-trifluoracetyl-tyrosin (eksempel 1—(m)), som beskrevet i eksempel 4-(d) for 30 at give L-3,5-dinitro-4-(4'-methoxy-3'-(4-methoxybenzyl)-phenyl- thio)-N-trifluoracetyl-phenylalanin-ethylester (73%), smeltepunkt 100-110°C (fra ether/mineralsk terpentin).
(d) Dinitroforbindelsen (5,0 g) reduceredes, bis-diazoteredes 35 og joderedes, som beskrevet i eksempel 4-(e). Udtømmende rens ning ved søjlekromatografi på silicagel gav L-3,5-dijod-4-(4'-methoxy-3'-(4-methoxybenzyl)-phenylthio)-N-trifluoracetyl-phenyl-alanin-ethylester (2,7 g), smeltepunkt 122-123°c.
DK 164592 B
75 (e) Di jodforbindelsen (2,2 g) behandledes i den nævnte rækkefølge med bortribromid og natriumhydroxid, som beskrevet i eksempel 33—(g) for at give L-3,5-dijod-4-(4'-hydroxy-3'-(4-hydroxybenzyl)-phenylthio)-phenylalanin (1,45 g), smeltepunkt 5 281-282°C.
Eksempel 39 L-3,5-di jod-3' — (!—(4-hydroxyphenyl)-ethyl)-thyronin 10 (a) Til en under omrøring værende opløsning af et Grignard-reagens fremstillet ud fra 4-bromanisol (29,58 g) og magnesiumspåner (3,89 g) i tetrahydrofuran (90 ml) sattes 5-benzyloxy- 2-methoxyacetophenon (16,21 g, eksempel 9—(g)) i tørt tetra- 15 hydrofuran (120 ml) ved 20°C i løbet af 3 timer. Efte 1 time tilsattes der mættet ammoniumchloridopløsning (200 ml), det organiske lag fjernedes, og det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat. De kombinerede organiske lag tørredes med vandfrit natriumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen 20 ekstraheredes med kogende mineralsk terpentin (60-80°C, 3 x 200 ml), og ved køling vandtes 1-(5-benzyloxy-2-methoxyphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-ethanol (12,19 g, 53%), smeltepunkt 97-100°C.
(b) En suspension af carbinolen (12,04 g) i ethanol (75 ml) 25 indeholdende 10% palladium på trækul (1,0 g) hydrogeneredes i et Parr-apparat. Da hydrogenoptagelsen var tilendebragt filtreredes blandingen, den inddampedes til tørhed, og remanensen tritureredes med dichlormethan/mineralsk terpentin (60-80°C) for at give 4-methoxy-5~(1-(4-methoxyphenyl)-ethyl)-phenol 30 (7,12 g, 85%), smeltepunkt 81-83°C.
(c) Denne phenol (8,40 g) omsattes med L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetyl-tyrosin-ethylester (eksempel l-(m)), som beskrevet i eksempel l-(n). Rensning af produktet ved kromatografi på 35 silicagel under eluering med chloroform gav L-3,5-dinitro-3'- (1 — (4-methoxyphenyl)-ethyl)-O-methyl-N-trifluoracetyl-thyronin-ethylester (9,6 g, 45%) som en ikke-krystallinsk glas.
DK 164592 B
76
Beregnet for C29H28F3N3°10: C: 54'8°/ H: 4'44/ N: 6/61 Fundet: C: 53,76, H: 4,44, N: 6,14%.
(d) Dinitroforbindelsen (9,2 g) reduceredes,, bis-diazoteredes 5 og joderedes, som beskrevet i eksempel 2-(d). Det rå produkt (4,84 g) vundet efter søjlekromatografi på silicagel opløstes 1 tør dichlormethan (70 ml) og behandledes med bortribromid, som beskrevet i eksempel l-(h). Produktet rensedes ved søjlekromatografi på silicagel (230 g) under eluering med toluen/ace- 10 tone i forholdet 8:1 for at give L-3,5-dijod-3'-(1-(4-hydroxy- phenyl)-ethyl)-N-trifluoracetyl-thyronin-ethylester (1,62 g), smeltepunkt 128-138°C.
(e) Den ovenfor vundne dijodphenol (1,48 g) opløstes i ethanol 15 (6 ml), og der tilsattes en opløsning af natriumhydroxid (0,50 g) i vand (1 ml). Opløsningen holdtes ved stuetemperatur i 2 timer, filtreredes, opvarmedes på et dampbad i 10 minutter, og den varme opløsning indstilledes til pH ca. 5 med iseddikesyre. Der tilsattes vand (samlet rumfang 100 ml) og ved afkøling 2o dannedes et bundfald, som opsamledes og vaskedes for at give L-3,5-dijod-3,-(l-(4-hydroxyphenyl)-ethyl)-thyronin (0,80 g, 65%), smeltepunkt 204-208°C.
Ved de ovenfor beskrevne metoder fremstilledes også: 25
Eksempel 40 L-N-acetyl-3,5-dijod-3'-(4-hydroxybenzyl)-thyronin, smeltepunkt 133-135°C.
30
Eksempel 41
Natrium-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)-thyro-ethanoat, smeltepunkt 205-207°C (sønderdeling).
3 5
Eksémpel 42 D-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)-thyronin, smeltepunkt 253-255°C.
DK 164592 B
77
Eksempel 43 DL-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3-(IH)-pyridazinylmethyl)-a~methyl- thyronin, smeltepunkt 288°C, (sønderdeling), 5
Beregnet for 9Br2N305,0,6H20: C: 44,77, H: 3,60, N:7,46,
Cl: 28,37
Fundet: C: 44,63, H: 3,45, N: 7,41,
Cl: 28,74%.
10
Eksempel 44 DL-3,5-dibrom-3 1 -(6-oxo-3 (IH)-pyridazinylmethyl^)-thyronin *5 (a) i) 3,5-dibrom-4-jod-benzonitril (smeltepunkt 170-175°C) fremstilledes ud fra 4-amino-3,5-dibrombenzonitril ved den metode, der er beskrevet i eksempel 14-(a).
ii) 4-methoxy-3-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)-phenol udfæl- 20 dedes fra en vandig opløsning af råt 4-methoxy-3-(oxo-3-(1H)-pyridazinylmethyl)-phenol-hydrochlorid (eksempel 34—(f))-Forbindelsen blev derefter vasket og tørret for at give et brungult fast stof, smeltepunkt 95-98°C.
25 iii) Denne phenol (2,55 g) sattes til en under omrøring værende suspension af natriumhydrid (1,00 g af en 50%'s dispersion i olie) i tørt dimethylformamid ved 40°C. Blandingen blev derpå afkølet til stuetemperatur, der tilsattes 3,5-dibrom- 4-jodbenzonitril (4,00 g), og reaktionsblandingen omrørtes 3 0 ved 60°C i 1,5 timer og afkøledes derpå og udhaeldtes i vand.
Den vandige blanding ekstraheredes derefter med ethylacetat, de organiske ekstrakter kombineredes og vaskedes med vand, tørredes og inddampedes for at give en brun olie, som blev fast ved triturering med dichlormethan og mineralsk terpentin.
Dette faste stof omkrystalliseredes fra methanol/vand for at give 3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)-phenoxy)-benzonitril (2,53 g, 46,51), smeltepunkt 214-216°C.
35 78
DK 164592 B
iv) Til en opløsning af dette nitril (0,50 g) i tørt dichlor-methan (10 ml) afkølet til -70°C sattes til en opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen (3 ml, 25 vægt%'s opløsning), og den resulterende blanding omrørtes i 45. minutter. Derefter 5 udhældtes den i iskold 2N vandig saltsyre under kraftig omrø ring. Efter 20 minutter tilsattes chloroform (50 ml), og blandingen filtreredes for at fjerne uopløseligt materiale. Faserne ekstraheredes to gange med chloroform, de organiske ekstrakter kombineredes, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes.
10 Remanensen kromatograferedes på silicagel med toluen og eddikesyre i forholdet 25:1 som elueringsmidler. Fraktionerne inddampedes til tørhed, azetropbehandledes med vand, og remanensen omkrystalliseredes fra ethylacetat/mineralsk terpentin for at give 3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-(6-oxo-3(lH)-pyridazinyl-I5 methyl)-phenoxy)-benzaldehyd (0,21 g, 42%), smeltepunkt 183-184°C.
v) En opløsning af dette benzaldehyd (0,35 g), vandfrit natriumacetat (0,09 g) og N-acetylglycin (0,13 g) i eddikesyreanhy- 20 drid (5 ml) omrørtes ved 100°C under nitrogen i 19 timer.
Den mørkebrune opløsning inddampedes derefter til tørhed og tritureredes med vand for at give et lysebrunt fast stof.
Dette'faste stof behandledes med 2N vandigt natriumhydroxid (5 ml) og ethanol (10 ml) ved 50°C i 30 minutter. Blandingen 25 afkøledes derefter og blev bragt til pH 6 ved tilsætning af iseddikesyre. Opløsningen koncentreredes for at fjerne ethanol, fortyndedes med vand og ekstraheredes med ethylacetat. De organiske ekstrakter kombineredes, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes til tørhed. Remanensen kromatograferedes på 30 silicagel med chloroform/iseddikesyre i forholdet 20:1 som elueringsmiddel for at give a-acetamido-j3-(3,5-dibrom-4-(4-methoxy-3-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)-phenoxy)-phenyl-1-propensyre som et brungult fast stof (0,120 g, 30%), smeltepunkt 240-243°C.
35
DK 164592 B
79
Udbygning af dette mellemprodukt (eller alternativt mellemproduktet fra iii) ved standardmetoder giver den i overskriften angivne forbindelse.
5 (b) Methansulfonylchlorid (3,6 g) sattes til en opløsning af 3-brom-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (7,7 g) i tørt pyridin (100 ml), og blandingen opvarmedes til kogning under tilbagesvaling i 10 minutter. En opløsning af 4-methoxy-3-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)-phenol (fremstillet som i eksempel 44—(a)) 10 (6,6 g) i tørt pyridin (50 ml) tilsattes derpå, og den resulte rende mørke blanding opvarmedes til kogning under tilbagesvaling i 1,5 timer og fik derpå lov til at køle til stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet, og remanensen opløstes i dichlormethan (150 ml), vaskedes med vandigt 2N 15 saltsyre (100 ml), vand (100 ml), vandig mættet natriumbi- carbonatopløsning (2 x 100 ml) og vand (4 x 100 ml) og blev derpå tørret og inddampet til tørhed. Den orangefarvede remanens opløstes i IMS, behandledes med trækul og filtreredes. Ved tilsætning af vand (200 ml) og afkøling dannedes et bundfald, 20 som filtreredes fra og tørredes. Dette faste stof omkrystalliseredes fra ethylacetat/mineralsk terpentin for at give 3-brom-5-nitro-4-(4-methoxy-3-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)-phenoxy)-benzaldehyd (5,2 g, 40%) som et gult fast stof, smeltepunkt 188-190°C.
25
Udbygning af dette mellemprodukt ved standardmetoder giver den i overskriften angivne forbindelse.
Strukturformlerne for de forbindelser, der er syntetiseret 30 i eksemplerne 33-44, er givet nedenfor.
" -p-o-· HCR10
Ar
DK 164592 B
80
Eksempel Ar R1 R7=R8 X R10
. 33 /=>0 ^Η(ΝΗ2,002Η Br OH
N — NH
34 " " I O H
35 " " Cl O H
10 36 " 1 O H
37 -ø- I O H
15 38 " " I S H
39 " "10 CH3
40 " l-ch2ch(nhcoch3)co2h I OH
41 Ni0 -CH2C02Na Br OH
? o NH
42 " D-CH2CH(NH2)C02H Br OH
43 " DL-CH2C(CH3) (NH^CO^ Br OH
44 " DL-CH2CH(NH2)C02H Br OH
25
Eksempel A
Et sirupspræparat til oral indgift fremstilles ud fra 30 Forbindelsen ifølge eksempel 33 10 mg
Propylenglycol 10 g
Methylparahydroxybenzoat 0,1 g
Propylparahydroxybenzoat 20 "mg
Sorbitolopløsning (70% vægt/rumfang) 20 ml 35 Smagsstoffer 0,5 mg
Natriumsaccharin 5,0 mg
Vand ' til 100 ml
DK 164592 B
81 ved at opløse den aktive ingrediens og konserveringsmidler i propylenglycol, tilsætning af sorbitol, smagsstoffer og sødemiddel og blanding og indstilling af rumfanget til 100 ml med vand. . ..
5
Eksempel B
En opløsning til injektion (0,5 mg/ml) fremstilles ud fra 10 Forbindelsen ifølge eksempel 33 50 mg
Natriumhydroxid (0,1N) 4 ml
Saltsyre (0,1N) til pH 10
Natriumchlorid 0,9 g
Vand til 100 ml 15
Den aktive ingrediens opløses i natriumhydroxid, rumfanget indstilles til 80-90 ml med vand, og pH indstilles til 10 ved dråbevis tilsætning af saltsyre. Til sidst tilsættes natriumchlorid, rumfanget indstilles til 100 ml med vand, og 20 den filtrerede opløsning fyldes i ampuller eller hætteglas.
Slutproduktet kan steriliseres ved filtrering eller ved hjælp af en autoklav.
Eksempel C 25
En 0,1 mg tablet til oral indgift fremstilles ud fra følgende: mg/tablet
Forbindelsen ifølge eksempel 33 0,1 30 Mikrokrystallinsk cellulose 81,9
Natriumstivelseglycollat 4
Lactose 45
Magnesiumstearat 1 [Filmbelægning (farve og polymerer) 3] 35
DK 164592 B
82
Den aktive ingrediens formales og blandes med den mikrokrys-tallinske cellulose, natriumstivelseglycollat og lactose i et passende blandeapparat. Magnesiumstearaten tilsættes, blandingen blandes for at opnå ensartethed, og blandingen kompri-5 meres til en tablet. Om ønsket forsynes tabletten derefter med en vandig filmbelægning, der indeholder farve.
Eksempel D
10 En suppositorie til rektal indgift fremstilles ved at danne en smelte af forbindelsen ifølge eksempel 33 {100 mg) og "sup-pocire A.M." (1900 mg), udhældning af den smeltede masse i passende støbeforme og lade den køle.
15 Biologiske resultater (a) Doseringsopløsninger
Forbindelser med formlen (I) opløstes i det mindst mulige 20 rumfang N NaOH og fortyndedes i 0,01M NaOH/0,154M NaCl eller 50% polyethylenglycol (Koch-Light, molekylvægt=400) i destilleret vand. Slutkoncentrationer gav den ønskede dosis/kg i 1 ml for i.m. injektion og i 5 ml til oral indgift.
25 (b) Måling af mitokondriel a-glycerophosphat-dehydrogenase (GPDH; EC 1.1.9 9.5)
Aktiviteten af GPDH i portioner på 100 μΐ fortyndede vævs-homogenater bestemtes ved 37°C ved metoden ifølge G.H. Fried, 30 N. Greenberg og W. Antopol, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1961, 107, 523-525. Ved denne bestemmelse anvendtes GPDH til at katalysere reduktionen af 2-p-jod-3-nitro-5-phenyl-tetrazolium-chlorid (I.N.T) med sn-glycerol-phosphat til det tilsvarende formazan. Formazanet ekstraheredes med ethylacetat, og dets absorbans bestemtes ved 490 nm. Aktiviteten for hvert væv måltes som dobbeltbestemmele ved to fortyndinger og korrigeredes for ikke-specifik reduktion af I.N.T bestemt i fravær af sn-glycerol-3-phosphat.
S3
DK 164592 B
(c) Metabolismehastighed
Metabolismehastigheden måltes med et kalibreret, trykaktiveret apparat, som leverer små, kendte rumfang oxygen til en rotte 5 i et lukket kammer, der indeholder natronkalk for at absorbere udåndet CC^. Temperaturen holdtes ved 29- 0,3°C. Alternativt anvendes nedsættelsen af oxygenkoncentrationen i luft, der strømmer gennem et dyrs kammer ved en kendt hastighed som et mål for dyrets oxygenforbrug.
10 (d) Virkning på plasmacholesterol
De samlede plasmacholesterolniveauer bestemtes ved at anvende et cholesteroloxidaseanalysesæt, f.eks. Merck CHOD jodidkolo-15 rimetrisk analysesæt.
(e) Virkning på plasmatriglyceridniveauer
Plasmatriglyceridniveauer måltes under anvendelse af enzymatiske 20 farveanalyser (Merck-system GPO-PAP-metode).
RESULTATER
(i) Virkning på GPDH-niveauer og metabolismehastighed 25
Efter 7 daglige orale eller intramuskulære doser på mellem 0,1 og 50 mg/kg viste det sig, at forbindelserne ifølge eksemplerne 1 til 4, 8, 12, 16 til 18, 20, 25, 33 til 38 og 42 havde hævet den basale metabolismehastighed hos eutyroide rotter 30 med omkring 20% og havde hævet lever-GPDH-niveauer med mellem 3 og 5 gange uden signifikant virkning på hjerte-GPDH-niveauer. Der blev ikke iagttaget nogen signifikante toksiske bivirkninger under disse prøver.
35
DK 164592 B
84 (ii) Virkning på de totale niveauer af plasmacholesterol og plasmatriqlycerid
Forbindelsen ifølge eksempel 1, dvs. L-3,5.-dibrom-3 '-(6-oxo-5 3(IH)-pyridylmethyl)-thyronin nedsatte de totale plasmacholes- terolniveauer hos hund med op til 42% og hævede metabolismehastigheden med 10 til 20% uden at påvirke hjerterytmen efter 7 daglige intravenøse doser på 1 til 10 mg/kg.
10 Forbindelsen ifølge eksempel 3, dvs. L-3,5-dichlor-3'-(6-oxo- 3(IH)-pyridylmethyl)-thyronin, reducerede de totale plasma-cholesterolniveauer hos hund med op til 55% uden at påvirke metabolismehastigheden eller hjerterytmen efter 7 daglige intravenøse doser på 8,5 mg/kg.
15
Forbindelsen ifølge eksempel 33, dvs. L-3,5-dibrom-3'-(6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl)-thyronin: (a) reducerede total serumcholesterol hos eutyroide katte 20 med 40% efter. 7 daglige intravenøse doser på 0,1 mg/kg uden at påvirke metabolismehastigheden eller hjerterytmen. Ved det samme forsøg sænkede forbindelsen LDL-cholesterol og forholdet mellem LDL og HDL-cholesterol, 25 (b) havde ingen virkning på hjerterytme eller metabolisme hastigheden hos hypotyroide rotter efter 7 daglige intramus-kulære doser på 0,02 mg/kg, (c) reducerede total plasmacholesterol hos cholesterolfodrede 30 eutyroide rotter med 13% efter 7 daglige orale doser på 0,01 mg/kg og med 28% efter 7 daglige doser på 0,1 mg/kg, (d) reducerede total plasmacholesterol hos cholesterolfodrede hypotyroide rotter med 60% efter 14 daglige orale doser på 35 0,01 mg/kg, 85
DK 164592 B
(e) reducerede plasmatriglyceridkoncentrationer hos cholesterol-fodrede eutyroide rotter med 71% efter 21 daglige orale doser på 0,1 mg/kg, 5 (f) reducerede plasmatriglyceridkoncentrationer hos normalt fodrede eutyroide rotter med 71% efter 21 daglige orale doser på 1 mg/kg, (g) reducerede plasmatriglyceridkoncentrationer hos cholesterol-fodrede hypotyroide rotter med 73% efter 21 daglige orale doser på 0,1 mg/kg.
Virkningen af et antal efter hinanden følgende daglige orale doser af forbindelserne ifølge eksemplerne 2, 20, 34, 36, 15 37 og 42 på det totale plasmacholesterolniveau hos cholesterol-fodrede hypotyroide rotter er vist i følgende tabel:
Eksempel Daglig oral Antal dage % reduktion af totalt nr. dosis mg/kg plasmacholesterol 20 2 0,10 7 64 20 0,01 14 27 34 0,10 7 74 25 36 0,01 7 68 37 0,10 7 60 42 0,01 7 83 30
Der blev ikke iagttaget synlige tegn pa toksicitet ved de ovenfor omtalte prøver.
35

Claims (15)

1. Thyroni nana 1 og forbindelse, kendete9nei: vec* ^en 5 almene formel (I) R8
10 P9~{^^~X \(^))~ Rl (I) H^R10 V ' Ar 15 hvor r1 er COOH, (CH2)i_4-C00H, CH2CH2NH2 eller CH2“C(R2)-NHR5
20 COR® R2 er hydrogen eller C^.^alkyl, r5 er hydrogen eller ¢2.431kanoyl, Rf6 er hydroxy, C^^alkoxy eller NH2/ R7 og R8 er ens eller forskellig og er hver hydrogen, halogen, 25 Ci_4alkyl, nitro eller amino, X er oxygen eller svovl, R9 er hydroxy eller C2_4alkoxy, Rl° er hydrogen eller C1_4alkyl, og Ar er 4-hydroxypheny1, 5-hydroxy-2-pyri dy1, 6-oxo-3(IH)-pyri -30 dyl eller 6-oxo-3(IH)-pyridaziny1 , eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller al-kalmetal- eller jordalkalimetalsalt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar er en 6-oxo-3(lH)-pyridylgruppe eller 6-oxo-3(lH)-pyryda- zinylgruppe. DK 164592 B
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Ri er NHR5 5 / -ch2cr2 \ COR6, 10 og R2, R5 og R6 har de i krav 1 angivne betydninger.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det er: 15 3,5-dijod-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl]-thyronin, 3.5- dibrom-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl]-thyronin, 3.5- dichlor-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridylmethyl]-thyronin, 3.5- dijod-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl]-thyronin, 3.5- dibrom-3'-[6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl]-thyronin eller 20 3,5-dichlor-31 -[6-oxo-3(IH)-pyridazinylmethyl]-thyronin.
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den foreligger i form af L-isomeren i det væsentlige fri for D-isomeren. 25
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 5 sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof. 1 Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med form-35 len (I), hvor R^ betyder OH, kendetegnet ved, at man afbeskytter en forbindelse med formlen (II) DK 164592 B R8 g2^Vx“(o)-g1 (ii) HCR10 R7 Ar* hvor G1 er en beskyttet gruppe R1,
10 R7, R8, r10 og X har de for formlen (I) angivne betydninger, G2 er hydroxy eller en beskyttet hydroxygruppe, Ar' er 6-oxo-3(IH)-pyridyl, 6-oxo-3(lH)-pyridazinyl eller beskyttet 4-hydroxyphenyl, 5-hydroxy-2-pyridyl, 6-oxo-3(lH)- pyridyl eller 6-oxo-3(IH)-pyridazi ny1, 15 hvorefter man om ønsket danner et farmaceutisk acceptabel syreadditionssalt eller al kali metal- eller jordal kali metalsalt deraf.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med for mel (I), kendetegnet ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formlen (III) HCR10 Ar' 30 hvori og Ar' har de for formlen (II) angivne betydninger, X er oxygen eller svovl, og G2’ er en beskyttet phenolisk hydroxygruppe, med en forbindelse med formlen (IV) 35 R8' DK 164592 B R1^2^~G1' IV) R?f 5 · - hvor Gi er CHO, CN, 0Η2Η3ΐ, en gruppe r! eller en beskyttet gruppe Ri, r12 er en halogen eller hydroxy, den ene af grupperne R7 og r8’ er nitro, og den anden er brom eller nitro, og Hal er halogen eller 10 (b) omsætter en forbindelse med formlen (V) tapL,- Ar" 2 20 hvor G 2 0g r10 har de for formlen (III) angivne betydninger. Ar" er beskyttet 4-hydroxypheny1, 5-hydroxy-2-pyri dy1, 6- oxo-3(IH)-pyri dy 1 eller 6-oxo-3(IH)-pyridazi ny 1, og A" er en anion af en stærk syre, med en forbindelse med formlen (IVA) 2. r7" »Jfsw (iva)
30 R8 1* 7" 8 ** hvor G er som angivet for formlen (IV), og R og R er ens eller forskellige og hver kan være hydrogen, halogen, C^_^alkyl eller nitro, eller 3 5 (c) omsætter en forbindelse med formlen (VA) DK 164592 B y—/ (va)
5 HCR10 Ar11 hvor R10 og G2' har de for formel (III) definerede betydninger, Ar" er beskyttet 4-hydroxyphenyl, 5-hydroxy-2-pyri dy 1,
10 S-oxo-3(IH)-pyridyl eller 6-oxo-3(IH)-pyridazi ny 1, og Hal er halogen, med en forbindelse med formlen (IVC) Mk i5 --QH Alk 1* hvor Alk er C^_^alkyl, og G er som defineret for formlen (IV), eller 20 (d) omsætter en forbindelse med formlen (III) med en forbindelse med formlen (IVD) 8" 25 \ Hal-THy-G1" <IVD> 3. l" 71,1 oliΊ hvor Hal er halogen, G er NC^ eller CN, og R og R er ens eller forskellige og hver er hydrogen, halogen eller C^^alkyl, eller (e) omsætter en forbindelse med formlen (VI) 35 DK 164592 B no2~/(^) V“ Ha 1 (VI) 5 h2“> Ar 11 hvor Ar" er beskyttet 4-hydroxypheny1, 5-hydroxy-2-pyridyl, 10 6-oxo-3(lH)-pyridyl eller 6-oxo-3(IH )-pyridazinyl, r!° har den for formel (III) definerede betydning, og Hal er halogen, med en forbindelse med formlen (IVE) o III R8 15 \_ H0 q1 ( ive } /η Kl Γ> . xv 20 i> 7»' o'" hvor G er som angivet for formel (IV), og R og R er ens eller forskellige og hver er hydrogen, halogen eller C^_4alkyl, eller (f) omsætter en forbindelse med formlen (VI) med en forbindelse 25 med formlen (IVF) ^h'oVg1' 30 \-J L· (IVF) R 7“" 81"' hvor R og R er ens eller forskellige og hver er hydrogen 1* 35 eller C^^alkyl, og G er som angivet for formel (IV), eller (g) omsætter en forbindelse med formlen (VII) DK 164592 B R8 5 /—\ /TT\ (vii) g2_^^x g1'' /10' Η2ατ r7 10 hvor G1" er N02, CHO, CN, CH2Hal, en gruppe R1 eller en beskyttet gruppe Ri, Hal er halogen, g2 er hydroxy eller en beskyttet hydroxygruppe, r1°' er CN, CHO eller C02Ci_4alkyl, og 15 X, Ri og r8 er som angivet for formel (II), med en forbindelse med formlen (VIII) eller en forbindelse med formlen (IX) X i ” O mm O 6* °4 hvor G^ er Cj_4a1koxy, aryloxy, aryl-C^_4alkoxy, chlor eller 25 brom, G4 er C1_4alkoxy, aryloxy eller ary1C^^a1koxy og G5 er chlor eller brom, eller (h) omsætter en forbindelse med formlen (X) Ml« R8 3. tBu \ H0 (X, HCR10 R7
35 Ar' hvor Gi er en beskyttet gruppe Ri, R7""' og r5""' er ens eller forskellige og er hver hydrogen eller halogen, X er oxygen el- DK 164592 B ler svovl, R10 er hydrogen eller C1_4a1kylf 0g Ar' er 6-oxo-3 (IH ) -pyr i dy 1, 6-oxo-3(IH)-pyridazi nyl eller beskyttet 4-hy- droxypheny1, 5-hydroxy-2-pyridy1, 6-oxo-3(IH)-pyridyl eller 6-ΟΧΟ-3(IH)-pyridazi ny 1, med en syre, 5 og derefter om nødvendigt, (i) omdanner en gruppe Gi til en gruppe r1, 10 (ii) omdanner en gruppe G2 eller G2' til en hydroxygruppe eller Ci_4alkoxygruppe, (i i i ) omdanner en gruppe R101 til en gruppe RlO^ 4 15 (iv) omdanner en gruppe r7, r7', R?", r7" ', r7"" eiier r7"m' eller r8, r8', r8", r8"', r8"", eller Re'"" til en anden gruppe R7, R 7 ' , R 7" , r7“‘, R 7""f eller R 7"" ' , eller R8, R8·, R8", R8"1, R8"" eller R8....., 20 (v) fjerner enhver beskyttelsesgruppe, (vi) danner et farmaceutisk acceptabelt salt. 25 30 35
DK018586A 1985-01-18 1986-01-15 Thyroninanaloge forbindelser, fremgangsmaader til fremstilling af disse samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem DK164592C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8501372 1985-01-18
GB858501372A GB8501372D0 (en) 1985-01-18 1985-01-18 Chemical compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK18586D0 DK18586D0 (da) 1986-01-15
DK18586A DK18586A (da) 1986-07-19
DK164592B true DK164592B (da) 1992-07-20
DK164592C DK164592C (da) 1992-12-07

Family

ID=10573093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK018586A DK164592C (da) 1985-01-18 1986-01-15 Thyroninanaloge forbindelser, fremgangsmaader til fremstilling af disse samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem

Country Status (24)

Country Link
US (3) US4766121A (da)
EP (1) EP0188351B1 (da)
JP (1) JPH07103070B2 (da)
KR (1) KR930011302B1 (da)
CN (1) CN1010310B (da)
AT (1) ATE61581T1 (da)
AU (1) AU577917B2 (da)
CA (1) CA1319148C (da)
DE (1) DE3678000D1 (da)
DK (1) DK164592C (da)
ES (1) ES8800157A1 (da)
FI (1) FI860229A (da)
GB (1) GB8501372D0 (da)
GR (1) GR860122B (da)
HU (1) HU194807B (da)
IE (1) IE58867B1 (da)
IL (1) IL77605A (da)
JO (1) JO1439B1 (da)
NO (1) NO860159L (da)
NZ (1) NZ214843A (da)
PH (1) PH22691A (da)
PT (1) PT81844B (da)
ZA (1) ZA86319B (da)
ZW (1) ZW886A1 (da)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5371284A (en) * 1987-09-03 1994-12-06 Schering Corporation Phenyl acetylenic acetals
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ATE159515T1 (de) * 1992-07-21 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-derivate als hypocholesterämische mittel
GB9401891D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
AU6277396A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US6266622B1 (en) * 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5883294A (en) * 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
HUP0200248A3 (en) 1999-03-01 2002-11-28 Pfizer Prod Inc Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them as active ingredient and their use
US6344481B1 (en) * 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
DK1033364T3 (da) 1999-03-01 2005-06-06 Pfizer Prod Inc Cyanholdige oxamidsyrer og -derivater som thyroideareceptorligander
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6627660B1 (en) 1999-11-16 2003-09-30 New River Pharmaceuticals Inc. Stabilized thyroxine compounds
EP1127882A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
EP1268422A1 (de) * 2000-03-23 2003-01-02 Bayer Aktiengesellschaft Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können
US6664291B2 (en) * 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
SK13762002A3 (sk) * 2000-03-31 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Malonámové kyseliny a ich deriváty ako ligandy tyreoideálnych receptorov
US6620830B2 (en) * 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
DE10024939A1 (de) * 2000-05-19 2001-11-29 Bayer Ag Neue Diphenylmethanderivate für Arzneimittel
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
JP2004517851A (ja) * 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
KR20040027927A (ko) 2001-08-24 2004-04-01 카로 바이오 아베 심장 및 대사 장애의 치료를 위해 주요 환이 치환된갑상선 수용체 길항근
GB0120691D0 (en) * 2001-08-24 2001-10-17 Karobio Ab Novel Compounds
ES2253495T3 (es) 2001-09-26 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Acidos indol carboxilicos como ligandos de receptores tiroideos.
EP1608629A1 (en) 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
WO2005051298A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US8779175B2 (en) 2004-10-25 2014-07-15 Synthonics, Inc. Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients
US20060141054A1 (en) * 2004-10-25 2006-06-29 Thomas Piccariello Metal coordinated compositions
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
JP4810862B2 (ja) * 2005-04-11 2011-11-09 Ｊｓｒ株式会社 オニウム塩、それを用いた感放射線性酸発生剤及びポジ型感放射線性樹脂組成物
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
MX2007014501A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.
US20060292194A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Thomas Lavin Treatment for burns and adipose deposits using thyroid hormone compound in a human
JP5000649B2 (ja) 2005-07-21 2012-08-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのピリダジノン誘導体
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
EP2066800A2 (en) 2006-08-04 2009-06-10 Decode Genetics EHF Aryl amino acid derivatives as inhibitors of lta4h (leukotriene a4 hydrolase) for treating inflammation
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
US8076334B2 (en) 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
CN110198719A (zh) 2016-11-21 2019-09-03 维京治疗公司 治疗糖原贮积病的方法
AU2018280118B2 (en) 2017-06-05 2021-07-15 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CA3094167A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
JP2022510691A (ja) 2018-12-05 2022-01-27 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症及び炎症の処置のための組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR289M (fr) * 1959-01-05 1961-02-24 Glaxo Lab Ltd Médicament utilisable dans le traitement de l'hypercholestérolémie et des états apparentés, a base de dérivés de la thyronine.
US3017428A (en) * 1959-08-18 1962-01-16 Univ California Antihypercholesterolemic thyronine derivatives
DE1200832B (de) * 1961-12-05 1965-09-16 Smith Kline French Lab Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dijodthyroninderivaten
US3149153A (en) * 1961-12-05 1964-09-15 Smith Kline French Lab 3'-substituted-3, 5-diiodothyronine and salts thereof
US3287396A (en) * 1963-01-11 1966-11-22 Smith Kline French Lab Phenyldesoxythyronines
GB1047082A (en) * 1963-02-01 1966-11-02 Pfizer & Co C Thyronine derivatives
US3477954A (en) * 1966-06-29 1969-11-11 Armour Pharma Phosphonium iodide complexes of thyroxine,methods of preparing same,and methods of preparing 3,5,3'-l-triiodothyronine therefrom
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US4826876A (en) 1989-05-02
IE860143L (en) 1986-07-18
PT81844A (en) 1986-02-01
IL77605A (en) 1990-02-09
FI860229A0 (fi) 1986-01-17
HUT40401A (en) 1986-12-28
CN86100894A (zh) 1986-09-03
JPH07103070B2 (ja) 1995-11-08
US4910305A (en) 1990-03-20
HU194807B (en) 1988-03-28
KR860005788A (ko) 1986-08-13
ATE61581T1 (de) 1991-03-15
EP0188351B1 (en) 1991-03-13
AU577917B2 (en) 1988-10-06
CN1010310B (zh) 1990-11-07
DK18586A (da) 1986-07-19
DE3678000D1 (de) 1991-04-18
NZ214843A (en) 1989-02-24
DK18586D0 (da) 1986-01-15
IL77605A0 (en) 1986-07-31
JPS61167643A (ja) 1986-07-29
IE58867B1 (en) 1993-11-17
EP0188351A3 (en) 1989-03-15
ES8800157A1 (es) 1987-11-01
PT81844B (pt) 1988-05-27
US4766121A (en) 1988-08-23
PH22691A (en) 1988-11-14
ES551005A0 (es) 1987-11-01
AU5221986A (en) 1986-07-24
ZW886A1 (en) 1987-05-13
EP0188351A2 (en) 1986-07-23
GB8501372D0 (en) 1985-02-20
NO860159L (no) 1986-07-21
GR860122B (en) 1986-05-19
FI860229A (fi) 1986-07-19
JO1439B1 (en) 1988-03-10
KR930011302B1 (ko) 1993-11-29
CA1319148C (en) 1993-06-15
ZA86319B (en) 1986-08-27
DK164592C (da) 1992-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164592B (da) Thyroninanaloge forbindelser, fremgangsmaader til fremstilling af disse samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
US5061798A (en) Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
US4276304A (en) Novel benzylalcohol derivative and process for preparing the same
NO157416B (no) Analogifremgagnsmaate for fremstilling av polycykliske aromatiske alkanolderivater med biocid virkning.
Roberts et al. Small-Ring Compounds. VI. Cyclopropanol, Cyclopropyl Bromide and Cyclopropylamine
GB2030563A (en) Imidazole derivatives
IE851260L (en) Bis-(4-aminophenyl) sulfone derivatives.
NO763273L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive forbindelser.
CN109265330A (zh) 一种4-对羟基苯基-2-丁酮的制备方法
EP0074873A1 (fr) Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4954659A (en) 1,4-bis (dihydroxyphenyl) butane and analogs
Jacob III et al. Sulfur analogues of psychotomimetic agents. Monothio analogs of mescaline and isomescaline
BE854655A (fr) 9-hydroxyhexahydrobenzo (c) quinoleines et intermediaires de synthese
US3506653A (en) Non-steroid hormonal agents
Florvall et al. Selective monoamine oxidase inhibitors. 4. 4-Aminophenethylamine derivatives with neuron-selective action
Matsui et al. The Synthesis of 4-Chloro-3-benzoyl-2-azetinone Derivatives and Their Conversion into N-Benzoyl-2, 4-azetidinedione Derivatives
Biggerstaff et al. Some stilbestrol-like analogs of desoxycorticosterone and progesterone
Ross et al. Synthesis, renal vasodilator and dopamine‐sensitive adenylate cyclase activities of O‐Methyl derivatives of 6‐chloro‐2, 3, 4, 5‐tetr ahydro‐1‐(4‐hydroxyphenyl)‐1H‐3‐benzazepin‐7, 8‐diol (SK&F 82526)
EP0116787B1 (en) 1,1-diphenylpropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0438743B2 (da)
Mali et al. Convenient Synthesis of Naturally Occurring Methoxy-and Hydroxy Phthalides
Barnes et al. 547. The synthesis of thyroxine and related substances. Part VII. The preparation of diphenyl ethers from 2: 6-di-iodophenols
CN106431855A (zh) 卤素或含氮基团取代的联苄类似物及其制备方法和用途
Feuer et al. Preparation and Reactions of α, α'-Dibromo-α, α'-dinitrocyclic Ketones1
Neville et al. Synthesis of highly hindered diphenyl ethers

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired