NO860159L - Fremgangsmaate for fremstilling av tyroninderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av tyroninderivater.

Info

Publication number
NO860159L
NO860159L NO860159A NO860159A NO860159L NO 860159 L NO860159 L NO 860159L NO 860159 A NO860159 A NO 860159A NO 860159 A NO860159 A NO 860159A NO 860159 L NO860159 L NO 860159L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
oxo
compound
hydrogen
protected
Prior art date
Application number
NO860159A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul David Leeson
John Colin Emmett
Anthony Hubert Underwood
David Ellis
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO860159L publication Critical patent/NO860159L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye kjemiske forbindelser og farmasøytiske preparater som inneholder disse.
De naturlig forekommende tyroid-hormoner, 3 , 5 , 3'-tr ijod-L-tyromn ( T.....) og 3 , 5 , 3 ' , 5 ' -tetrajod-L-tyronin (TV+) anvendes ved erstatningsterap i for mennesker med skjo 1dbruskkjerte1-mange 1-fullhet.
I tillegg har tyroid-hormoner og disses tyromimetin-analoger blitt gitt til individer i den hensikt å behandle andre tilstander (Burrow, G.N., "Thyroid Hormone Therapy in non-Thyroid Disorders", The Thyroid, Eds Werner, S.C. and Ingbar, S.H., 4th Edition, Harper and Rov/, 1978, 974). T3 og T^.(. er for eksempel blitt anvendt ved behandling av fedme (Gwinup, G., and Poucher,
R. Am. J. Med. Sei., 254, 416, 1976, Asher, W.L., Current Therapeutic Res. 14, 525, 1972), og T^og visse tyromimetiner har vist seg å senke serum-ko1estero1-konsentras joner hos aterosk1erose-pasi enter (The Coronary Drug Project Research Group, JAMA, 220, 996, 1972). Imidlertid har de direkte hjerte-effekter man har fått ved doser som er større enn de doser som anvendes ved erstatningsterap i, begrenset den utstrakte anvendelse av tyroid-hormoner og disses tyromimetin-analoger som terapeutiske midler.
Forbindelsene fremstilt ifelge den foreliggende oppfinnelse er strukturelt beslektet med T3 og og er blitt funnet å oppvise selektiv tyromimetin-aktivi tet. Når de administreres til forsøksdyr, etterlikner de tyroid-hormoners effekt i visse vev ved doser som har liten eller ingen direkte tyromimetin-aktivitet på hjertet.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med strukturen (I)
hvor
R<1>er -CH^CR<:>"'R<3>NR"R<S>eller YCOR<*>;
R3 er hydrogen eller C:i..i.-alkyl ;
R3 er hydrogen eller -GOR1"';
R"" er hydrogen eller Ci—i-alkyl ;
R"-<;>er hydrogen, d.-^-alkyl eller Ci-*-alkanoyl ;
R<Æ>> er hydroksy, C:1...-^-alkoksy, eller -NR^R™'' ;
Y er en binding eller Ci-4-alkylen;
R"' og R<15>' er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen,
halogen, d-4-alkyl , ni tro eller amino;
X er oksygen, svovel eller CH2;
R"<*>er hydroksy eller en bioforløper for dette;
R'0 er hydrogen eller Ci-a-alkyl; og
Ar er 4-hydroksyfenyl. 5-hydroksy-2-pyridyl, 6-okso-3(1H)-pyridyl eller en 6-okso-3(1H)-pyridazinyl-gruppe,
eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav.
R<3>er passende hydrogen; fortrinnsvis er R<3>COR<*>'. R"'er passende C3.-.a-a 1 kyl og R"<5>er hydrogen, Ci-«-alkyl eller C1-4-alkanoyl; fortrinnsvis er R^ og R<?>"<;>begge hydrogen. R':>er passende Ci-4-alkoksy eller NR^R"; R<*>'er fortrinnsvis hydroksy.
Y er passende en binding. Fortrinnsvis er Y Ci-4-alkylen; mest foretrukket er Y metylen, propylen eller butylen.
R~' og R<e;>' er passende de samme eller forskjellige og er hver hydrogen, nitro eller amino. R"' og R<m>er fortrinnsvis begge Ci-4-alkyl ; mest foretrukket er R<7>' og R<3>de samme og er hver halogen.
X ,er passende CHa. Fortrinnsvis er X svovel; mest foretrukket er X oksygen.
R"' er passende en bioforløper for en hydroksygruppe, for eksempel Cx -«.-alkoksy, aryl-C-^-alkoksy (for eksempel OCHi-Ph), Ci.-^.-alkanoyloksy (for eksempel OCOCH.3 ) , aryl -Ca. -^-alkanoyloksy (for eksempel OCOCPbsPh), ary1 sulfony1oksy (for eksempel toluen-sulfonyloksy) , a1kyl sul fony1oksy (for eksempel metansulfonyloksy) eller O-glukuronid; R" p er fortrinnsvis hydroksy.
R.1 c> er passende Cj.-^.-alkyl ; fortrinnsvis er R'-° hydrogen.
Ar er passende en 4-hydroksyfenyl-gruppe eller en 5-hydroksy-2-pyridyl-gruppe. Fortrinnsvis er Ar en 6-okso-3(1H)- pyr idy1-qruppe; mest foretrukket er Ar en 6-okso-3(1H)-pyr ida-z mylg ruppe .
Cx ^-alkyl-grupper er, enten alene eller som en del av en annen gruppe, for eksempel Cx «-alkoksy eller Ci-A-alkanoyl, metyl, etyl, propyl eller butyl; fortrinnsvis metyl eller etyl.
Halogenatomer er brom, klor eller jod; fortrinnsvis brom eller jod.
Forbindelser med strukturen (I) kan oppnåes i form av en racemisk eller diastereomer blanding eller som individuelle
isomerer eller blandinger derav. I forbindelser med strukturen (I) hvor FP er hydrogen og R3 er -COR':>, er for eksempel gruppen
R<1>en aminosyre-rest med strukturen
f orbindelser
med strukturen (I) med en slik R<:>'-gruppe kan finnes i formav D-isomeren, L-isomeren eller DL-b1and ingen av isomerer. Slike forbindelser med struktur (I) tilveiebringes passende som DL-blandingen av isomerer; fortrinnsvis tilveiebringes de som D-isomeren eller L-isomeren hovedsakelig fri for den annen isomer.
Den foreliggende oppfinnelse innbefatter fremgangsmåter for fremstilling av alle isomere former av forbindelsene med struktur (I) i oppløste og ikke-oppløste tilstander.
Spesielle forbindelser med struktur (I) innbefatter slike
hvor R'- er en gruppe med formelen
R" og R*5' er
begge halogen, R*" er hydroksy, R<10>er hydrogen og Ar er 6-okso-3-(lH)-pyridyl eller 6-okso-3(1H)-pyridazinyl, for eksempel: 3,5-dijod-3'-C6-okso-3(lH)-pyridylmetyl]tyronin,
3,5-dibrom-3'-C6-okso-3(lH)-pyr idylmetyl]tyronin, 3,5-diklor-3'-C6-okso-3(1H)-pyr idyIme tyl]tyronin, 3,5-dijod-3'-C6-okso-3(lH)-pyr idaz inylmetyl]tyronin, 3,5-dibrom-3'-C6-okso-3(lH)-pyridazinylmetyl]tyronin, 3,5-diklor-3'-C6-okso-3(lH)-pyr idaz inyImety1 1 tyronin, 4-(4'-hydroksy-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmetyl)fenyltio)-3,5-dijodfenylalanin,
4-(4'-hydroksy-3'-(6-okso-3(1H)-pyr idyImetyl)fenyltio)-3,5-
dibromfenylalanin; og de ovennevnte forbindelser hvor gruppen R'-er i form av L-isomeren, for eksempel: L-3,5-dijod-3'-C6-okso-3(lH)-pyridylmetyl3tyronin, L-3,5-dibrom-3'-[6-okso-3(1H)-pyr i dyIme ty13 tyronin, L-3 ,5-diklor-3' - C6-okso-3( 1H)-pyr idyl me tyl ] tyr on i ri, L-3,5-dijod-3'-C6-okso-3(lH)-pyridaz inyIme ty13 tyron in, L-3,5-d ibr om-3'-C6-okso-3(lH)-pyr idaz inyImety13 tyr onin, L-3,5-diklor-3'-C6-okso-3(1H)-pyr idaz inyIme ty11 tyronin.
Ytterligere eksempler på forbindelser fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter: 3,5-dijod-3'-C 4-hydrksybenzyl 3 tyr onin,
3,5-dijod-3'-C5-hyd roksy-2-pyr idyIme ty13 tyr on in,
4-C 4'-hydroksy-3'-(4-hyd roksybenzy1)-f enyltio)3,5-dijodf eny1-a 1 an i n,
3,5-dibrom-3'-[6-okso-3(lH)-pyridylmetyl3tyronin-etylester, 3,5-dibrom-3'-C6-okso-3(lH)-pyridylmetyl3 tyroninamid, 3,5-dijod-3'-(6-okso-3(1H)-pyr idyImety1)tyropentansyre, 3,5-d ibrom-3'-(6-okso-3(lH)-pyr idyIme ty1)tyroe tansyre, 3,5-dijod-3'-(6-okso-3(1H)-pyr idyIme tyl)tyrosmørsyre, 3,5-d imety1-3'-[6-okso-3(lH)-pyr i dyImety13 tyronin. N-acetyl-3,5-dijod-3'(6-okso-3(lH)-pyr idyImety1)tyronin, 3,5-d ibrom-3'-(6-okso-3(lH)-pyr i dyImety1)tyrop ropansyre.
Forbindelser med struktur (I) hvor R"'og R<ra>er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen eller Cx-^-alkyl, kan danne syreaddisjonssa 1 ter med for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, metansulfonsyre eller sulfonsyre. Syreaddisjons salter kan også dannes med gruppen Ar når det er en nitrogenholdig heterocyklisk gruppe. Forbindelser med strukturen (I) hvor R<Æ>> og/eller R"' er OH, kan danne salter med metallioner såsom alkalimetaller, for eksempel natrium eller kalium, eller jordalkalimetaller, for eksempel kalsium eller magnesium. Videre kan man eventuelt danne salt ved hvilken som helst karboksygruppe som er til stede. Evnen til dannelse av syreaddisjons- og/eller metallsalter vil være i henhold til beskaffenheten av de aktuelle forbindelser, hvilket lett vil forståes av en fagmann på området.
Dessuten vil man forstå at under passende pH-betinge 1 ser kan forbindelser med struktur (I) hvor R<1>er
finnes som
zwitter ioner. Den foreliggende oppfinnelse innbefatter fremstilling av alle slike zwi11er ion-former av forbindelsene med struktur (I). Likeledes innbefatter den foreliggende oppfinnelse fremstilling av forbindelser med struktur (I) hvor gruppen Ar er i zwitter ion-formen.
Den foreliggende oppfinnelse innbefatter også fremstilling av de forbindelser med struktur (I) hvor Ar gruppen er i en alternativ tautomer form. Når Ar for eksempel er 6-okso-3(1H)-pyridyl, innbefatter den foreliggende oppfinnelse fremstilling av den tautomere form av forbindelsene hvor Ar er en 6-hydroksy-3-pyridyl-gruppe; likeledes, når Ar er 6-okso-3(1H)-pyridazinyl, innbefatter den foreliggende oppfinnelse fremstilling av den tautomere form av forbindelsene hvor Ar er en 6-hydroksy-3-pyr idaz inyl-gruppe.
Ved ett aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur (I) eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav som omfatter avdekking av en forbindelse med struktur (II)
hvor
G<1>er en beskyttet R<1->-gruppe;
R"', R<B>, R<JO>og X er som angitt for struktur (I);
G^ er hydroksy eller en beskyttet hydroksy-gruppe; og
Ar' er 6-okso-3(1H)-pyridyl, 6-okso-3(1H)-pyridazinyl eller en beskyttet Ar-gruppe;
og deretter hvis nødvendig dannelse av et farmasøytisk tilfreds-still ende salt.
Betegnelsen "beskyttet R<:l->gruppe" betegner en R'-gruppe som angitt for struktur (I) hvor hvilke som helst primære eller sekundære amin-grupper er i beskyttet form og hvor hvilke som helst hydroksy-grupper, hvor passende, er i beskyttet form.
Egnede beskyttede R;l-grupper innbefatter for eksempel slike som
har struktur
hvor R*':> er hydroksy, Ca. «.-a 1 koksy eller NR" R1 1 , R* er hydrogen eller C:l.-«.-alky 1 og R<11>er C;l. alkanoyl, t r i f luo r ace ty 1 , aryl-C,.-.^-alkanoyl , Ci-4-alkoksykarbonyl, aryl-Ci-fl-alkoksykarbonyl eller ftalamido. Fortrinnsvis er R^1" hydrogen. R<11>er tr if luoracetyl og R<*>' er metoksy. Andre egnede beskyttede R<:l->grupper innbefatter slike som har struktur
hvor R" og R<1-1>er som angitt i det foregående og R<*>'
er Ci ^.-alkoksy. Egnede beskyttede R3 -grupper med struktur YCOR<*>' innbefatter slike hvor R*' er Ca.-^-alkoksy. Andre egnede beskyttende grupper er som beskrevet i "Amino Acids, Peptides and Proteins" Specialist Periodical Reports, Royal Society of Chemistry, 1969, og etterfølgende år.
Egnede beskyttede Gi:--hydroksygrupper innbefatter for eksempel Ca. -^-alkoksy, ary 1-C.i.-^.-alkoksy (for eksempel, Od-fePh), Od-«-alkanoyl (for eksempel OCOCH3), Od-^-alkanoylaryl (for eksempel CO^CrfcPh), ary 1 sul f ony 1 oksy (for eksempel toluen-sulfonyloksy) , eller alky1 su1 fony1oksy (for eksempel metan-sulf onyloksy) ; fortrinnsvis d --^-alkoksy, for eksempel metoksy. Andre egnede beskyttende grupper er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, T.W., John Wiley & Sons, 1981, 87.
Betegnelsen beskyttet Ar-gruppe betegner en Ar-gruppe hvor oksygen-funksjonen er i beskyttet form, for eksempel en gruppe med s t ruktur: hvor G3 er Ci-^-alkoksy, aryloksy, aryi-Ca. -•^-alkoksy, klor eller brom; eller en gruppe rned struktur
hvor G"'er Ci-*-alkoksy, aryloksy eller aryl- Cx --«.-alkoksy.
G<3>er passende aryloksy (for eksempel fenoksy) eller aryl-Ca-^.-alkoksy (for eksempel benzyloksy). G<3>er fortrinnsvis Ci-4-alkoksy (for eksempel metoksy) eller halogen (for eksempel klor eller brom).
G"<*>er passende aryl-Ca.-^-alkoksy (for eksempel benzyloksy) eller aryloksy (for eksempel f enoksy) . G' v er fortrinnsvis C1-4-alkoksy (for eksempel metoksy).
Avdekking av beskyttede grupper i G:l , G~ : og Ar' i struktur (II) kan oppnåes ved standard-metoder avhengig av den nøyaktige beskaffenhet av de beskyttende grupper som skal fjernes.
Vanligvis er beskyttede hydroksygrupper G",<:>' fortrinnsvis metoksygrupper som kan fjernes ved behandling med bortribromid i diklormetan eller hydrogenbromid i eddiksyre.
Vanligvis er beskyttede grupper R<1>i strukturen
fortrinnsvis slike hvor R"'er hydrogen, Rx 1 er tri-
fluoracetyl og R<*>' er metoksy. Slike R<:l1->og R<Æ>->grupper kan avdekkes ved behandling med hydrogenbromid eller hydrogenklor id i eddiksyre, eller vandig nat riumhydroksyd i etanol.
Vanligvis er beskyttede Ar-grupper fortrinnsvis slike hvor G<3>er metoksy eller halogen, for eksempel klor, og G*. er metoksy. Avdekking av beskyttede Ar-grupper hvor G<3>eller G'* er metoksy til de tilsvarende Ar-grupper kan oppnåes ved behandling med bor-tribromid i diklormetan. Avdekking av beskyttede Ar-grupper hvor G<3>er klor kan oppnåes ved behandling med nat riumacetat i edd iksyre.
Rekkefølgen av avdekningstr inn avhenger av valget av beskyttende grupper; (1) forbindelser med struktur (II) hvor G<x>er en beskyttet Rx-gruppe hvor R<*1>'er hydrogen. R<11>er t r i f luoracety 1 og R<*>'er metoksy, G"<K>er metoksy og Ar' er en beskyttet Ar-gruppe hvor G<3>eller G'<1>'er metoksy, kan for eksempel avdekkes ved at man først behandler med bortribromid i diklormetan under avdekning av den beskyttede Ar-gruppe og omdannelse av G<:,V>:-til en hydroksy-gruppe, og deretter med saltsyre i eddiksyre under avdekning av den beskyttede R^-gruppe; og (2) forbindelser med struktur (II) hvor G<;L>og G<33>er som beskrevet i (1) ovenfor og Ar' er en beskyttet Ar-gruppe hvor G<3>er klor, for eksempel 6-klor-pyridazin, kan først behandles med nat riumacetat i eddiksyre under avdekning av Ar-gruppen under dannelse av det tilsvarende 6-okso-3(1H)-pyridazin, og deretter med bortribromid i diklormetan under omdannelse av G<3>til en hydroksygruppe, og endelig med nat r iumhydr oksyd under avdekning av den beskyttede R<3-->gruppe.
Alternative reagenser, kombinasjoner av beskyttende grupper og reaksjons rekkefø1ger vil være åpenbar for fagfolk på området.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ved et ytterligere aspekt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur (I) eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav som omfatter
(a) en forbindelse med struktur (III)
hvor R1° og Ar' er som angitt for struktur (II), X er oksygen eller svovel og G<:::r>er en beskyttet fenolisk hydroksy-gruppe, omsettes med en forbindelse med struktur (IV)
hvor G<x>er CHO, CN, CH^Hal, en R^-gruppe eller en beskyttet R<1->gruppe, R1*' er halogen eller hydroksy, én av R"^ og R<w>er ni tro og den andre er brom eller nitro og Hal er halogen;
(b) en forbindelse med struktur (V)
hvor Gr-:- og R<10>er som angitt for struktur (III), Ar' er en beskyttet Ar-gruppe og A"" er et anion av en sterk syre, omsettes med en forbindelse med struktur (IVA)
hvor G1 er som beskrevet for struktur (IV) og R"<;>' og R<e>>er de samme eller forskjellige og hver kan være hydrogen, halogen, C i. 4-alkyl eller n 11 r o ;
(c) en forbindelse med struktur (VA)
hvor R<3->° og G'"' er som angitt for struktur (III), Ar' er en beskyttet Ar-gruppe og Hal er halogen, omsettes med en forbindelse med struktur (IVC) hvor Alk er Ci-^.-alkyl og G:l er som angitt for struktur (IV); (d) en forbindelse med struktur (III) omsettes med en forbindelse med struktur (IVD)
hvor Hal er halogen, G<:I>er NOr.? eller CN og R7 og Rm er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen, halogen eller Ci.-^-alkyl;
(e) en forbindelse med struktur (VI)
hvor Ar' er en beskyttet Ar-gruppe, R<:l>,<:>>er som angitt for struktur (III) og Hal er halogen, omsettes med en forbindelse med struktur (IVE) hvor G<:1>er som beskrevet for struktur (IV) og R<r>og R<e>' er de samme eller forskjellige og hver er hydrogen, halogen eller C1-4-alkyl; (f) en forbindelse med struktur (VI) omsettes med en forbindelse med struktur (IVF)
hvor R"' og R<&>er de samme eller forskjellige og hver er hydrogen eller Ci-4-alkyl og G<x>er som angitt for struktur (IV);
(g) en forbindelse med struktur (VII)
hvor G<1>er NO , CHO, CN, CH^2Hal , en R<;l->gruppe eller en beskyttet RJ--gruppe, Hal er halogen; G<:::>' er hydroksy eller en beskyttet hydroksy-gruppe , R ° ' er CN , CHO eller CO^C :1.._^-a lky 1 og X,
R<_;r>og R'"' er som beskrevet for
struktur (II), omsettes med en forbindelse med struktur (VIII) eller en forbindelse med struktur (IX)
hvor G<3>og G"'er som beskrevet i det foregående og Gra er klor eller brom;
(h) en forbindelse med struktur (X)
hvor G<:>'- er en beskyttet R<1->gruppe; R7 og R'<s>' er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen eller halogen; X er oksygen eller svovel. R<10>er hydrogen eller Cx-^-alkyl og Ar' er 6-okso-3(1H)-pyridyl, 6-okso-3(lH) pyridazinyl eller en beskyttet Ar-gruppe, omsettes med en syre,
og deretter, hvis nødvendig,
(i) omdannes en G1 -gruppe til en R:l-gruppe eller beskyttet R1 - gruppe ; (ii) omdannes en G<:>":'-gruppe til en hydroksy-gruppe eller en beskyttet hydroksy-gruppe; (lii) omdannes en R<1>"'-gruppe til en R<1>°-gruppe; ( iv) omdannes en R<7->gruppe eller R<e>'-gruppe til en annen R7'-eller R^-gruppe; (v) fjernes eventuelle beskyttende grupper; (vi) dannes et farmasøytisk tilfredsstillende salt.
Omsetning av en forbindelse med struktur (III) med en forbindelse med struktur (IV) hvor R<v>' og R<ra>begge er NO^ og R<13>er hydroksy kan utføres i et organisk løsningsmiddel i nærvær av et alkyl eller aralky1-sul fonylk1or id, for eksempel metansulfo-nyl-klorid eller toluensulfonylklorid. Fortrinnsvis utføres reaksjonen under koking med tilbakeløp i pyridin som løsnings-middel i nærvær av metansulfony1kl or id. Omsetning av en forbindelse med struktur (III) med en forbindelse med struktur (IV) hvor R<33>er halogen kan utføres ved oppvarmning i et egnet organisk løsningsmiddel, for eksempel diklormetan eller metyletylketon, fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel kaliumkarbonat.
Forbindelser med struktur (III) hvor Ar' er en beskyttet Ar-gruppe kan fremstilles ut fra forbindelser med struktur (I I IA)
hvor R er hydrogen eller en beskyttet hydroksygruppe som selektivt kan fjernes i nærvær av den beskyttede G^-grUppejfor
eksempel OCH:„;-Ph, Ar ' er en beskyttet Ar-gruppe og G",<:>'og R<10>er som angitt for struktur (III). Egnde reaksjonstr mn innbefatter, for eksempel hvor X i struktur (III) er oksygen og Ar' er en beskyttet Ar-gruppe, acylering av en forbindelse med struktur (II IA) hvor R er OCH;,-Ph fulgt av hydrogenolyse .
Forbindelser med struktur (I I IA) kan på sin side fremstilles ut fra forbindelser med struktur (IIIB):
hvor R er hydroksy eller en beskyttet hydroksygruppe som selektivt kan fjernes i nærvær av en beskyttet G^-gruppe, og G'-' :° og R<10>er som angitt for struktur (I I IA) ; for eksempel ved omsetning av en forbindelse med struktur (IIIB) hvor R er H eller en beskyttet hydroksygruppe, med: (i) et 2-alkoksy-5-halogenpyr id in i nærvær av n-butyl-litium, idet man får en forbindelse med strukturen (I I IA) hvor Ar' er 6-alkoksy-3-pyrid in; (ii) et 5-alkoksy-2-halogenpyridin i nærvær av n-butyl-litium, idet man får en forbindelse med struktur (I I IA) hvor Ar' er 5-alkoksy-2-pyrid in; og (iii) et 4-alkoksyfenylmagnesiumbromid, idet man får en forbindelse med struktur (IIIA) hvor Ar' er 4-alkoksyfenyl.
Forbindelser med struktur (III) hvor X er okygen og Ar' er en 6-okso-3(1H)-pyridazinyl-gruppe, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med struktur (IIIB) hvor R er en beskyttet hydroksy-gruppe, med for eksempel nat riumborhydrid, fulgt av omsetning med fosfortribromid, nat rimcyanid og deretter en forbindelse med struktur (VIII), for eksempel 3,6-diklor-pyridazin, idet man får en forbindelse med struktur (IIIC) hvor R er en beskyttet hydroksy-gruppe, R<:>'° og G<:::>' er som angitt for struktur (IIIA) og Ar' er 6-klor-3-pyridazin. Sur eller basisk hydrolyse av forbindelsen med struktur (IIIC) dannet på denne måte med for eksempel saltsyre i eddiksyre, eller alternativt nat riumacetat i eddiksyre fulgt av saltsyre i eddiksyre, og avdekking av gruppen R, gir et forbindelse med struktur (III) hvor X er oksygen og Ar er en 6-okso-3(1H)-pyr idaziny1gruppe.
Forbindelser med struktur (III) hvor Ar er 6-okso-3(1H)-pyridyl kan fremstilles ved omdannelse av forbindelser med struktur (III) hvor Ar er en 6-alkoksy-3-pyridyl-gruppe.
Forbindelser med struktur (IIIB) hvor R er for eksempel OCHsPh kan fremstilles ved benzylering av forbindelser med struktur (IIIB) hvor R er hydroksy.
Forbindelser med struktur (IIIB) hvor R er hydroksy kan fremstilles ved standard-metoder, for eksempel som beskrevet av H. Ulrich et al, J. Org. Chem., 1974, 39, 2437.
Forbindelser med struktur (III) hvor X er svovel kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med struktur (IIIA) hvor R er hydrogen, med for eksempel klor og bly-tiocyanat eller kal iumt'i ocyanat i metanol, fulgt av t r i f eny 1 f osf in og vandig syre .
Forbindelser med struktur (IV) kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent på området, for eksempel som beskrevet i "Thyorid Hormones and Analogues. I. Synthesis, Physical Properties and Theoretical Calculat ions" E.C. Jorgensen, Hormonal Proteins and Peptides, vol. VI, 1978, Academic Press, N.Y. og referanser henvist til i denne.
Omsetning av en forbindelse med struktur (IVA) med en forbindelse med struktur (V) kan utfares i et organisk løsnings-middel i nærvær av en base og en kobber-katalysator og eventuelt i nærvær av en krone-eter. Egnede organiske løsningsmidler innbefatter alkoholer, for eksempel metanol eller etanol, halogenerte løsningsmidler som for eksempel diklormetan eller kloroform, dimetylformamid eller dimety1 su1 foksyd. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i diklormetan som løsningsmiddel. Egnede baser innbefatter tertiære aminer, for eksempel t r i ety larnin, og a1ka 1 ime ta1lhydrider eller alkoksyder, for eksempel nat riumhydr id eller ka11ura-1-butoksyd. Fortrinnsvis kan trietylamin eller kalium-t-butoksyd anvendes som baser. Egnede kobber-katalysa-torer innbefatter kobber/bronse eller kobber(I)-sal ter, for eksempel kobber(I)-benzoat eller kobber(I)-halogenider. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i nærvær av kobber-bronse. Når basen er et alkalimetallhydrid eller alkoksyd, kan reaksjonen utføres i nærvær av en krone-eter. Fortrinnsvis kan reaksjonen utføres i nærvær av 18-krone-6. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Følgelig utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av trietylamin eller kalium-t-butoksyd og kobber-bronse i diklormetan som løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, og hvor basen er kalium-t-butoksyd, eventuelt i nærvær av 18-krone-6.
Passende kan Ai struktur (V) for eksempel være perklorat, tr i fluoracetat, halogenid eller sulfat. Fortrinnsvis er A" trifluoracetat eller perklorat. Forbindelsen med struktur (V) hvor A" er tr i fluoracetat kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med struktur (IIIA) hvor R er hydrogen, med jod-tris-trifluoracetat imtr i fluoreddiksyreanhydr id og tr i fluoreddiksyre. Behandling av forbindelsen med struktur (V) hvor Aer trifluoracetat ,med vandig nat riumperk1orat gir forbindelsen med struktur (V) hvor A"er perklorat.
Forbindelser med struktur (V) kan fremstilles ut fra forbindelser med struktur (IIIA) hvor R er hydrogen ved standard-fremgangsmåter for fremstilling av jodoniumsalter, for eksempel som beskrevet av G.F. Koser i "The Chemistry of Functional Groups, Supplement D., s. 1265, 1983, S. Patai and Z. Rappaport, utg. John Wiley & Sons Ltd.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (VA) og (IVC) kan utføres i nærvær av en kobber-katalysator i et organisk løsningsmiddel ved forhøyet temperatur og eventuelt i nærvær av en base. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved koking under tiibakeløp i pyridin i nærvær av kaliumkarbonat og kobber.
Når det gjelder reaksjonen mellom forbindelser med struktur (III) og ( IVD) når G<:l->i ( IVD) er ni tro, kan reaksjonen utføres
ved forhøyet temperatur i organisk løsningsmiddel i nærvær av en base. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved koking under tiibake-løp i metyletylketon i nærvær av ka1iumkarbonat. Når G<x>i formel (IVD) er cyano, kan reaksjonen utføres i et organisk løsnings-middel ved forhøyet temperatur i nærvær av en base og eventuelt en kobber-katalysator. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved en temperatur på 40-50™ i dimetylforrnamid som løsningsmiddel i nærvær av natriumhydrid som base.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (VI) og (IVE) kan utføres ved forhøyet temperatur i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en base.
Egnede organiske løsningsmidler innbefatter for eksempel dimety1 forrnamid eller dimetylsulfoksyd. Egnede baser innbefatter for eksempel nat riumhydrid, nat riummetoksyd eller kaliumkarbonat. Reaksjonen utføres passende ved en temperatur på 100-140° i dimetylforrnamid i nærvær av natriumhydr id. Alternativt kan reaksjonen utføres ved en temperatur på 90-140'"' i dimetylsulfoksyd i nærvær av natrium- eller kaliumhydroksyd under anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i Journal of Organic Chemistry, 1968, 33, 1245.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (VII) og (IVF) kan utføres i nærvær av en base i et organisk løsningsmiddel.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (VII) og (VIII) eller (IX) kan utføres under basiske betingelser i et egnet reaksjons-1øsningsmidde 1 ved temperaturer mellom omgivelsestemperatur og løsningsmidlets tilbake1øpstemperatur. Egnede baser og løsningsmidler innbefatter for eksempel nat riumhydrid i dimetylforrnamid eller kalium-t-butoksyd i diklormetan, eventuelt . i nærvær av en krone-eter. Andre egnede baser og løsningsmidler vil være åpenbart for fagfolk på området.
Forbindelser med struktur (VII) kan fremstilles ved fremgangsmåter analog til slike som er kjent på området, spesielt under anvendelse av de reaksjoner som er beskrevet i avsnittene (a) - (f) og (h) ovenfor.
Reaksjonen mellom en forbindelse med struktur (X) og en syre utføres vanligvis i et løsningsmiddel ved forhøyet temperatur. Syren rna kunne fjerne t-buty 1-gruppen, for eksempel en Lewis' syre såsom a1uminiumtr ik1 or id eller hydrobromsyre. Reaksjonen utføres passende i et organisk løsningsmiddel, for eksempel toluen, anisol eller N,N-dimety1ani1 in, eventuelt i nærvær av et ko-1øsningsmiddel såsom nitrorne tan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i toluen og nitrometan i nærvær av alummiumtr ik1or id; eller i eddiksyre i nærvær av hydrobromsyre.
Forbindelser med strukturen (X) fremstilles ut fra forbindelser med strukturen (XA)
hvor Gi , R<7>", R<e;>', R<:>'° og Ar' er som beskrevet for struktur (X) ved behandling med en Lewis' syre under fjerning av t-buty1-gruppen med eterbindingen. Egnede Lev/is' syrer vil være åpenbar for fagfolk på området og innbefatter for eksempel aluminiumtr ikl or id eller ti tantet rakl or id i et egnet løsningsmiddel, for eksempel toluen.
Forbindelser med struktur (XA) kan fremstilles ved at man for eksempel omsetter en forbindelse med struktur (XI) med en forbindelse med struktur (IVG)
hvor G3- . R"", R'"', R3-'-1 og Ar' er som beskrevet for forbindelse (X). Reaksjonen utføres under betingelser som er velkjent for dannelse av difenyletere, for eksempel i et organisk løsningsmiddel i nærvær av et egnet oksydasjonsmidde1. Reaksjonen utføres passende i eter i nærvær av mangandi oksyd som oksydasjonsmidde1. Alternativt kan forbindelsene med struktur (XA) fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med struktur (XIA)
hvor R<JO>og Ar' er som beskrevet for struktur (XI), med en forbindelse med struktur (IVG). Reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, for eksempel eter, i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel kobber, kvikksølv eller natriummetaper-jodat.
Forbindelser med struktur (XIA) kan fremstilles ved bromering av forbindelser med struktur (XI) ved standardfremgangsmåter.
Forbindelsene med struktur (IV), (IVA), (IVC), (IVD), (IVE) og (IVF) er kjent eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter .
Forbindelsene med struktur (III), (V), (VA), (VI), (VII), (X), (XA), (XI) og (XIA) er nye og egnede mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser med struktur (I).
Mellomproduktene med struktur (III), (VA), (VI) og (XI) kan under ett representeres ved strukturen:
hvor G<Æ>>er t-butyl , halogen eller XH; X er oksygen eller svovel; Gy er hydrogen eller t-butyl; G<:::>' er hydroksy, beskyttet hydroksy eller nitro; RAO er hydrogen eller Ci.-^-alkyl og Ar' er 6-okso-3(1H)-pyridy1, 6-okso-3(1H)-pyridazinyl eller en beskyttet Ar-gruppe, med det forbehold at når G'<:1>er t-butyl, er G"<;>' t-butyl. Mellomproduktene med struktur (XA) og (XIA) kan under ett reprsenteres ved strukturen hvor G<e>' er brom eller en gruppe med formelen
G<1>er en beskyttet R3 -gruppe; R<7>' og R<e>' er hydrogen eller halogen, R'-° er hydrogen eller Cn.-^.-alkyl og Ar' er en beskyttet
*ar-gruppe, 6-okso-3(1H)-pyridyl eller 6-okso-3(1H)-pyridazinyl.
Forbindelser med struktur (I) hvor X er CH:^kan fremstilles ved fremgangsmåter analog til dem som er kjent på området som beskrevet i Jørgensens oversiktsmonografi og referanser oppført i denne.
Produktene fra reaksjonene (a) - (h) er alle forbindelser med strukturen (I IA)
hvor
Gx er NG;-, CHO, CN, CH-Hal, en R<1->gruppe eller en beskyttet R<1->
gruppe; Hal er halogen;
R"', R'"' og X er som beskrevet for struktur (I);
R1'' ~ er hydrogen, d-^-alkyl, -CHO, -CO^C a. -a 1 ky 1 eller cyano ■ G'"' er NO;,;, hydroksy eller en beskyttet hydroksygruppe ;
Ar' er en beskyttet Ar-gruppe, en 6-okso-3(1H)-pyridy1-gruppe eller en 6-okso-3(1H)-pyridazinyl-gruppe; under forutsetning av at når G<x>er N0=;, er G<:::>' OH eller beskyttet OH.
Forbindelsene med struktur (I IA) er nye og egnede mellomprodukter .
Forbindelsene med struktur (I IA) kan omdannes til forbindelser med struktur (I) ved standard-reaksjoner som er velkjent på området.
Forbindelser med struktur (I IA) hvor G<x>er NOs, CN, CHæHal eller CHO, kan omdannes til forbindelser med struktur (I IA) hvor Gx er en beskyttet R<:l->gruppe ved standard-teknikker som beskrevet av Harington CR. ( 1948) Biochem. J. 43, 434; og Roche J., Michel, R., Nunez J. og Jacquemin C. (1956) C.R. Hebd Seances Acad. Sei. 244, 1507, og ibid. 245, 77-80. For eksempel gir reduksjon av en forbindelse med struktur (I IA) hvor G<x>er N0:.-;med SnCli? i HC1 fulgt av reaksjon med ammon iumni t r i 11 og kobber(I)-cyanid en forbindelse med struktur (I IA) hvor Gx er CN. Ytterligere reaksjon med SnCl:^i HC1 gir en forbindelse med struktur (I IA) hvor G<1>er CHO. Omdannelse av den således dannede aldehyd-gruppe til en beskyttet R<1->gruppe kan for eksempel utfares på felgende måter:
(i) hvor X er oksygen, ved behandling med N-acety1glye in, idet man får et az1acton-me11omprodukt som undergår hydrolyse og reduksjon under dannelse av en forbindelse med struktur (I IA) hvor G<x>er en beskyttet R<1->gruppe med struktur
hvor R':> er hydroksy, R''<1>er hydrogen og R<:1-1>er acetyl; alternativt gir alkoholyse og reduksjon av azlacton-mel lomproduktet de ønskede prdukter med struktur ( I IA) hvor R<*>'er C i .-^.-alkoksy , eller (ii) ved behandling med nat rlumborhydrid fulgt av fosfortribromid, idet det dannes en CH^Hal-gruppe hvor Hal er brom som kan omsettes med et alkylacetamidomalonat, for eksempel etyl-acetamidoma1 onat, under oppnåelse av en forbindelse med struktur (I IA) hvor G<1>er en beskyttet R<1->gruppe med struktur
Avdekking under anvendelse av standard-
fremgangsmåter gir de ønskede forbindelser med struktur (I), hvor R<**>og R"<J>er hydrogen og R<*>' er hydroksy.
Ytterligere kjemiske modifikasjoner for fremstilling av beskyttede Rx-grupper er beskrevet for eksempel i "Amino Acids, Peptides and Proteins", Specialist periodical Reports, Royal Society of Chemistry, 1969, og etterfølgende år; "Comprehensive Organic chemistry", E. Haslam, utg., Pergamon Press, 1979, 5. 187; og "General and Synthetic Methods Specialist Periodical Reports.", Royal Society of Chemistry, 1978, og etterfølgende år.
Forbindelser med struktur (I IA) hvor G<x>er en beskyttet R1 - gruppe med struktur YCOR<*>'eller (CH^) .^NR*R:L 1 kan fremstilles ut fra forbindelser med struktur (I IA) hvor G<x>er CHO ved standard-tekmkker .
Forbindelser med struktur ( I IA) hvor G<ru>'- er nitro kan omdannes til forbindelser med struktur (I IA) hvor G<=>er hydroksy ved standard-teknikker, for eksempel ved reduksjon av nitro-gruppen til en aminogruppe fulgt av diazotering og hydrolyse under dannelse av hydroksygruppen.
Forbindelser med struktur (I IA) hvor R'^ og R<G>' begge er nitro kan omdannes til andre forbindelser med struktur (I IA) hvor R' og R'"' begge er nitro, for eksempel på følgende måter: (i) forbindelser med struktur (I IA) hvor én av R'' og R<p:>' er nitro og den andre er ammo, kan fremstilles ved selektiv reduksjon av en forbindelse med struktur ( I IA) hvor R"<;>' og Rs begge er nitro, med for eksempel jern i eddiksyre og eddiksyreanhydrid, fulgt av avdekking av den således dannede mellom-acylammo-gruppe på et passende tidspunkt; alternativt og fortrinnsvis gir over føringshydrogener ing under anvendelse av cyklo-heksen og palladium direkte en forbindelse med formel (I IA) hvor én av R'' og R<e>' er nitro og den andre er amino . (ii) forbindelser med struktur (I IA) hvor R"<;>' og R'"' begge er ammo kan passende fremstilles ved kjemisk reduksjon av en forbindelse med struktur ( I IA) hvor R"' og R<ra>begge er nitro med for eksempel jern i eddiksyre eller med SnCl^; eller fortrinnsvis ved katalytisk reduksjon av en slik forbindelse med struktur (I IA) med for eksempel hydrogen i nærvær av en egnet metallkatalysator, for eksempel platina eller palladium på karbon; (iii) forbindelser med struktur ( I IA) hvor R~' og R<E>' begge er det samme halogenatom, kan fremstilles ved diazotering av en forbindelse med struktur ( I IA) hvor R~" og R<e>' begge er amino, med et egnet diazoteringsmiddel, for eksempel natriumnitr i11 i svovelsyre og eddiksyre, fulgt av omsetning av det således dannede mellomliggende bis-diazonium-i on med et egnet halogenerings-middel; for eksempel når R"'<1>' og R<e>' i struktur ( I IA) begge er brom, behandling med kobber(I)-bromid og hydrogenbromid i nærvær av urea. Andre egnede halogeneringsmid1 er avhengig av beskaffenheten av R"<r>og R<r3>i struktur ( I IA) , for eksempel behandling med kaliumjodid og jod gir en forbindelse med formel ( I IA) hvor RrQg R<E>' begge er jod; (iv) forbindelser med struktur (I IA) hvor R7" og Rm er forskjellige halogenatomer kan fremstilles ut fra forbindelser med struktur ( I IA) hvor én av R<5>' og R<K>' er nitro og den andre er amino. Aminogruppen i forbindelsen med struktur (I IA) kan diazoteres og deretter halogeneres som beskrevet i det foregående under (ili) under dannelse av en forbindelse CI IA) hvor én av R<7*>" og R<r>;<i>' er halogen og den andre er nitro. Omdannelse av mtro-qruppen via reduksjon (under dannelse av en forbindelse (I IA) hvor én av R'<;>'~ og Rrø er halogen og den andre er amino) , diazotering og endelig ha1ogener mg (under anvendelse av et annet ha1ogener ingsmidde1 enn det som ble anvendt i det første trinn) gir en forbindelse med struktur (I IA) hvor R':;" og R<e>':' er forskjellige halogenatomer; (v) forbindelser med struktur (I IA) hvor én eller begge av R' og R<e>' er hydrogen kan fremstilles ved reduksjon av egnede diazonium- eller bis-diazonium-salter fremstilt som beskrevet under (iii) og (iv).
Forbindelser med struktur (I) hvor R<*>og R<=>begge er hydrogen og/eller R<*>'er hydroksy kan omdannes til andre forbindelser med struktur (I). Eksempler på dette er følgende: (i) forbindelser med struktur (I) hvor R'* er hydrogen eller Ca.-^-alkyl og R"'<;>er Ci-/i.-alkanoyl kan fremstilles ved acylering av en forbindelse med struktur (I) hvor R"<*>er hydrogen eller C ^-alkyl og R<C1>er hydrogen; (ii) forbindelser med struktur (I) hvor R<tf>>er Ca.-.-+-alkoksy kan fremstilles ved forestring av en forbindelse med struktur (I) hvor R<*>er hydroksy.
Forbindelser med struktur (I) hvor R<*>>er -NR"'R™ kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med struktur (I) hvor R<Æ>* er Ca.-al kok sy med ammoniakk eller en passende amin.
Forbindelsene med struktur (I) oppviser biologisk aktivitet som kan vises i følgende tester: (i) induksjon av mi t okond r i e-0(-g lycer of osf at-dehyd r ogenase (GPDH;EC 1.1.99.5). Denne analyse er spesielt egnet siden den induseres spesifikt i visse arter, for eksempel rotter, ved tyroid-hormoner og tyromimetiner på en dose-beslektet måte i responsive vev, for eksempel lever, nyrer og hjerte (Westerfield, W.W, Richert, D.A. and Ruegamer, W.R., Endocrinology, 1965, 77, 802). Analysen muliggjør direkte målinger av en tyroidhormon-iiqnende effekt av forbindelser i rotter og muliggjør spesielt målinger av den direkte tyroidhormon-11gnende effekt på hjertet; (11) økning av basal metabolsk hastighet målt ved økningen i totalt kroppsoksygen-forbruk; (ili) stimulering av s1aghastigheten hos atrier isolert fra dyr som tidligere har fått tyromimetiner; (iv) forandring i total-plasma-ko1 estero1-nivåer bestemt ved anvendelse av et ko1 estero1-oksydase-analysese11 (for eksempel CHOD-jodid-ko1 or imetr i-analysese11et fra Merck) ; (v) måling av LDL-(lavdensi tets-1ipoprote in) og HDL-(høy-densi tets-1ipoprote in) kolesterol i 1ipoprotein-fraks joner adskilt ved ultrasentrifugering; og (vi) forandring i total-p1asmatr iglycerid-nivåer bestemt ved anvendelse av enzymatiske fargetester, for eksempel Merck's GPO-PAP-metode. Forbindelsene med struktur (I) er blitt funnet å oppvise selektiv tyromimetin-aktivitet i disse tester, (a) ved at de øker den metabolske hastighet hos forsøksdyr og øker lever-GPDH-nivåer ved doser som ikke i betydelig grad modifiserer hjerte-GPDH-nivåer, og (b) ved at de senker plasmakolesterol- og -triglycerid-nivåene og forholdt mellom LDL- og HDL-kolesterol ved doser som ikke i noen betydelig grad modifiserer hjerte-GPDH-nivåene.
Forbindelsene med struktur (I) kan derfor anvendes til terapi ved behandlinger av tilstander som kan bedres ved forbindelser som selektivt etterligner virkningene av tyroidhormoner i visse vev mens de har liten eller ingen direkte tyromimetin-virkning på hjertet. For eksempel indikeres forbindelser med struktur (I) som hever lever-GPDH-nivåer og metabolsk hastighet ved doser som ikke i betydelig grad modifiserer hjerte-GPDH-nivåer, ved behandling av fedme.
Forbindelser med struktur (I) som senker total-plasmakolesterol, forholdet mellom LDL-ko1estero1 og HDL-ko1estero1 og triglycerid-nivåer ved doser som ikke i betydelig grad modifiserer hjerte-GPDH-nivåer, indikeres for anvendelse som generelle ant ihype rlipidemi-(antlhype rlipoproteinemi-)midler, dvs. ved behandling av pasienter med forhøyet plasmalipid-nivåer (kolesterol og tr iglycer id) . I betraktning av denne virkning på p1asmako1 estero1 og -triglycerid indikeres de i tillegg også for anvendelse som spesifikke anti-hyperko1estero1emi- og antihyper-triglyceridemi-midler.
Pasienter med forhøyede plasmalipid-nivåer ansees for å ha risiko for utvikling av koronar-hjertesykdom eller andre utslag av aterosklerose som et resultat av sine høye p1asmako1estero1-og/eller -1r iglyeer idkonsentras joner. Siden LDL-kolesterol antas å være det lipoprotein som fremkaller aterosklerose og HDL-kolesterol antas å transportere kolesterol fra blodkar-vegger til leveren og å hindre utviklingen av aterosklerotisk plaque, indikeres videre ant i-hyper 1 ipidemi midler som senker forholdet mellom LDL-kolesterol og HDL-kolesterol som ant i-ateroski erose-mid1 er.
Dessuten kan forbindelser med struktur (I) indikeres ved tyroidhormon-utski ftningsterapi hos pasienter med kompromittert hjer tef unks jon.
Ved terapeutisk anvendelse administreres forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse i et farmasøytisk standard-preparat.
De farmasøytiske preparater omfatter en forbindelse med struktur (I) eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav og en farmasøytisk tilfredsstillende bærer. Slike preparater innbefatter preparater egnet for oral, parenteral eller rektal administrering.
Forbindelser med struktur (I) og deres farmasøytisk tilfredsstillende salter som er aktiv når de gies oralt, kan utformes som væsker, for eksempel sirup, suspensjoner eller emulsjoner, tabletter, kapsler og pastiller.
Et væskepreparat vil vanligvis bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt i en egnet væskeformiq bærer(e), for eksempel etanol, glycerol, sorbi tol, ikke-vandig løsningsmiddel såsom polyety1 englyko1, oljer eller vann, med et suspensjons-middel, konserveringsmiddel, overflateaktivt middel, fuktemiddel, smaksstoff eller fargestoff. Alternativt kan en flytende utformning fremstilles av et rekondisjonerbart pulver. For eksempel kan et pulver som inneholder aktiv forbindelse, suspensjons-middel, sakkarose og et søtningsmidde 1, rekondisjoneres med vann under dannelse av en suspensjon; og en sirup kan fremstilles av et pulver som inneholder aktiv bestanddel, sakkarose og et søtningsstoff.
Et preparat i form av en tablett kan fremstilles under anvendelse av en hvilken som helst egnet farmasøytisk bærer(e) som anvendes rutinemessig for fremstilling av faste preparater. Eksempler på slike bærere innbefatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, sakkarose, mikrokrystal 1insk cellulose og bmdemidler, for eksempel polyvinylpyrroiidon. Tabletten kan også forsynes med et tynt, farget belegg, eller farge kan inkorporeres som en del av bæreren (bærerne). Dessuten kan aktiv forbindelse utformes i en doseringsform med regulert frigivning som en
tablett omfattende en hydrofil eller hdyrofob matriks.
Et preparat i form av en kapsel kan fremstilles under anvendelse av rutinemessige innkaps1ingsfremgangsmåter, for eksempel ved inkorporering av aktiv forbindelse og eksipienser i en hard gelatin-kapse1. Alternativt kan en halvfast matriks av aktiv forbindelse og po lyety1 englyko1 med høy molekylvekt fremstilles og fylles i en hard gelatin-kapsel; eller en oppløsning av aktiv forbindelse i po lyety1 englyko1 eller en suspensjon i spiselig olje, for eksempel flytende paraffin eller fraksjonert kokosolje, fremstilles og fylles i en bløt gelatinkapsel.
Forbindelser med struktur (I) og deres farmasøytisk tilfredsstillende salter som er aktiv når de gis parenteralt, kan utformes for intramuskulær eller intravenøs administrering.
Et typisk preparat for intramuskulær administrering vil bestå av en suspensjon eller oppløsning av aktiv bestanddel i en olje, for eksempel arakisolje eller sesamolje. Et typisk preparat for intravenøs administrering vil bestå av en steril, isoton, vandig oppløsning som for eksempel inneholder aktiv bestanddel, dekstrose, natriumklor id, et ko-1øsningsmidde1, for eksempel po 1yety1 englyko1 og eventuelt et che1aterende middel, for eksempel ety1 end i amintetraeddiksyre og en ant ioksydant, for eksempel nat rlummetab i su1 f 111. Alternativt kan oppløsningen frysetørkes og deretter rekondisjoneres med et egnet løsnings-middel like før administrering.
Forbindelser med struktur (I) og deres farmasøytisk tilfredsstillende salter som er aktiv ved rektal administrering, kan utformes som stikkpiller. En typisk stikkp111e-utformn ing vil vanligvis bestå av aktiv bestanddel med et bindemiddel og/eller smøremiddel såsom en gelatin eller kakaosmør eller annet 1avtsme1tende vegetabilsk eller syntetisk voks eller fett.
Forbindelser med struktur (I) og deres farmasøytisk tilfredsstillende salter som er aktiv ved topisk administrering, kan utformes som transderma1e preparater. Slike preparater innbefatter for eksempel et baksidebe1 egg, reservoar med aktiv forbindelse, en regu1er ingsmembran, mellomlegg og kontaktbinde-midde1.
Den typiske daglige dose for en forbindelse med struktur (I) varierer i henhold til individuelle behov, den tilstand som skal behandles og administrer ingsmåten. Egnede doser er i det generelle område 0,001-10 mg/kg kroppsvekt for mottakeren pr. dag .
Innenfor dette generelle doseringsområde kan det velges doser ved hvilke forbindelsene med struktur (I) senker plasma-ko1estero1-nivåene og øker metabolsk hastighet med liten eller ingen direkte virkning på hjertet. Vanligvis, men ikke utelukkende, vil slike doser være i området 0,5-10 mg/kg.
I tillegg innenfor dette generelle doseringsområde kan det velges doser ved hvilke forbindelsene med struktur (I) senker plasmako1 estero1-nivåene og har liten eller ingen virkning på hjertet uten økende metabolsk hastighet. Vanligvis, men ikke utelukkende, vil slike doser være i området 0,001-0,5 mg/kg.
Det må være klart at de to underområder som er angitt ovenfor, ikke utelukker hverandre og at den spesielle aktivitet man får ved en bestemt dose vil avhenge av beskaffenheten av den forbindelse med struktur (I) som anvendes.
Fortrinnsvis er forbindelsen med struktur (I) i enhets-doseringsform, for eksempel en tablett eller en kapsel, slik at pasienten selv kan administrere en enkelt dose. Vanligvis inne holder enhetsdoser en forbindelse med struktur (I) i området ø,G5-100 mg. Foretrukkede enhetsdoser inneholder 0,05-10 mg av en forbindelse med struktur (I).
Den aktive bestanddel kan administreres 1-6 ganger pr. dag.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i ce 1 sius-grader.
Eksempel 1
L- 3, 5- dibrom- 3'-( 6- okso- 3( lH)- pyrldylme tyl)- tyron m
(a) 5-b r om-2-me t ok sypy r id i n (41,36 g) (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge I. Kompis et al. European Journal of Medicinal Chemistry 1977, 12, 531) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble avkjøt til -85<<:>' med omrøring under ni t r ogena tmos f ær e . n-butyl-litium (137 ml av en 1,6 M heksanopp1øsn ing) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt dråpevis idet man holdt temperaturen på under -80<c:>'. Etter omrøring i 5 minutter ble 2-metoksybenzaldehyd (25,0 g) i tørt tetrahydrofuran (150 ml) tilsatt dråpevis med omrøring idet man holdt temperaturen på under - 70'"'. Blandingen ble omrørt mens den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter slukket med mettet ammoniumklorid-oppløsning (150 ml). Det organiske sjikt ble fraskilt og det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble samlet, tørket med vannfritt magneslumsulfat og mndampet til tørrhet, idet man fikk et oransje, gummiaktig stoff som ble utkrystallisert fra d i kl o rme tan / pe t r o 1 eumspr i t (60-80'"') idet man fikk 1-(2-metoksy-feny1)-1-(6-metoksy-3-pyr idy1)-metano1 som et lysegult faststoff (28,39 g, 63 %) smp. 83-84[r'.
Denne reaksjon ble også utført under anvendelse av tørr dietyleter som løsningsmiddel, idet temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt på under -30™ under tilsetning av rea-gensene .
(b) Til en oppløsning av denne karbinol (28,30 g) i tørt pyridin (120 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (33 ml) og oppløsningen ble varmet forsiktig på et dampbad i 2 timer. Løsningsmidlene ble inndampet og til residuet ble det tilsatt et ekvivalent volum 94 % etanol. Ved avkjøling ble produktet utkrystallisert, idet man fikk 1-(2-metoksyfenyl)-1-(6-metoksy-3-
pyridyl)-metylacetat som et lysegult krystallinsk faststoff (92 %) . smp . 75-77™ . (c) Denne acetylerte karbinol (22,00 g) ble hydrogenert i metanol (180 ml) over palladium på trekull (2,0 g) på et Parr-apparat ved omgivelsestemperatur. Etter filtrering og inn-dampning til tørrhet ble den resulterende olje filtrert gjennom en si 1 ikage 1-ko1 onne ved eluering med ety1acetat/petro1eum-spr 11 (60-80™), grad i ent-e lue r ing , idet man fikk 2-( S-metoksy-3-pyridylmetyl)-ani so 1 som en fargeløs olje (15,89 g, 91 %). (d) Denne ani sol (72,9 g) ble langsomt tilsatt til en avkjølt blanding av tr i fluoreddiksyre (100 ml) og tr i fluoreddiksyre-anhydrid (100 ml). Den resulterende oppløsning ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av jod-1r is-1r i fluoracetat (74,1 g, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Schmeisser et al., Ber., 1967, 100, 1633) i tr i fluoreddiksyreanhydrid (120 ml) ved -12 til -8™. Re ak s j on s b 1 and i n gen ble holdt ved romtemperatur over natten og deretter ble løsningsmidlene fjernet i vakuum, idet den indre temperatur ble holdt på under 25™. Residuet ble oppløst i diklormetan (500 ml) og helt i en godt omrørt oppløsning (800 ml) som inneholdt natriumperklorat (100 g) og natriumacetat (200 g). Det krystallinske produkt som ble avsatt, ble oppsamlet (24,0 g) og omkrysta11 i sert fra eter/tetrahydrofuran, idet man fikk 4,4'-d ime toksy-3,3'-bis-(6-me toksy-3-pyridylmetyl)-dif enyl-jodonium-perklorat, smp. 168-169™.
(e) Jodonium-1r i fluoracetatet ble fremstilt som følger. Jod (83,1 g) ble suspendert i tr i fluoreddiksyreanhydrid (300 ml) og omrørt under nitrogen ved 40™ mens rykende salpetersyre
(92,4 ml) ble tilsatt i løpet av 45 minutter, idet temperaturen ble holdt på under 45™ ved ytre avkjøling. Blandingen ble holdt ved 40™ under en strøm av nitrogen inntil alle nitrogenoksyder var fjernet, og deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble suspendert i tr i fluoreddiksyreanhydr id (300 ml) og 2-(6-metoksy-3-pyridyIme ty1)-aniso 1 (300 g) i tr i fluoreddiksyreanhydrid (300 ml) og tr i fluoredd iksyre (300 ml) tilsatt under omrøring, idet temperaturen ble holdt på under -15c.Reaksjons-blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, inndampet til
tørrhet, oppløst i diklormetan (200 ml) og helt i en omrørt blanding av petro1eumsspr 11 (2 liter) og nat riumacetat (1 kg) i vann (5 liter). pH ble justert til 6 med ytterligere natriumacetat og blandingen ble omrørt over natten. Moderlutene ble dekantert fra det gummi-1 ignende produkt som ble opptatt i diklormetan (500 ml) og helt i kraftig omrørt eter (6 liter). Etter 0,5 time ble blandingen filtrert, idet man fikk 4,4'-dimetoksy-3,3'-bis-(6-me t oksy-3-pyr idyIme ty1)-d i fenyl-jodonium-trifluoracetat (350 g, 77 %), smp. 132-134™.
(f) L-3,5-dibromtyrosin (500 g) ble suspendert i metanol
(5 liter) og tørt hydrogenklor id ble ledet gjennom den omrørte suspensjon i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, residuet suspendert i vann (4 liter) og pH justert til 6 med 40 % nat riumhydroksyd. Ut fe 1 lningen ble oppsamlet og vasket med vann, idet man fikk L-3,5-dibromtyrosin-mety1 es ter (467 g, 90 %), smp. 201-203™. Esteren (768 g) ble suspendert i kloroform (2,7 liter) og etylacetat (2,7 liter), og deretter trifluoreddiksyre-anhydrid (565 g), ble tilsatt i løpet av 0,5 time, idet temperaturen ble holdt på under 35™. Blandingen fikk stå over natten og deretter ble vann (2 liter) tilsatt og pH justert til 7 ved tilsetning av mettet nat riumbikarbonat-opp 1øsning. Det organiske sjikt ble bort-tatt, vasket med vann, tørket med vannfritt magnesiumsu1 fat og inndampet. Residuet ble omkrystal1 i sert fra vandig metanol, idet man fikk L-3,5-dibrom-N-1r i fluoracety1-tyrosin-metyléster (786 g, 81 %), smp. 136-137™.
(g) Til en omrørt oppløsning av jodoniumperkloratet
(91,3 g) ble L-3,5-dibrom-N-1r i fluoracety1-tyrosin-mety1 es ter (72,0 g) og trietylamin (25 ml) i tørt diklormetan (2 liter) tilsatt kobber-bronse (10,0 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer, filtrert, og filtratet ble vasket trinnvis med vandig eddiksyre, 0,2 N nat riumhydroksyd og deretter mettet nat riumklorid-opp1øsning. Oppløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, inndampet til tørrhet og kromatografert på silikagel. Eluering med diklormetan ga i begynnelsen 4-jod-2-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-anisol (37 g, 78 %), smp. 68-70™, fulgt av 3,5-dibrom-3'-(6-metoksy-3(1H)-pyridyImety1)-0-mety1-
N-1r i fluoracety1 tyronin-metyl es ter (39,45 g, 44 %), smp. 125-126'-'
(fra diklormetan/pet ro1eumspr it).
(h) Dette dib romtyronin ( 25,77 g) ble oppløst i tørt diklormetan ( 225 ml) og avkjølt under omrøring til -55,::'. En oppløsning av bortribromid (23,0 ml) i tørt diklormetan (50 ml) ble tilsatt dråpevis og deretter fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur. Etter 2 timer ble den purpur-fargede reaksjonsblanding helt i en iskald oppløsning av nat riumacetat (100 g) i vann (400 ml). Blandingen ble grundig ektrahert med etylacetat, de organiske ekstrakter inndampet, og deretter ble residuet oppløst i iseddik (1 liter) og konsentrert saltsyre (500 ml). Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 16,5 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystal1 i sert fra vandig etanolisk natriumhydroksyd ved tilsetning av iseddik til pH 5, idet man fikk L-3,5-dibrom-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmetyl)tyronin (19,0 g, 93 %), smp. 269-271™ (dek.).
Alternativt ble ti11e1 forbinde1 sen fremstilt som følger.
(i) Til en omrørt suspensjon av 5-hydroksy-2-metoksybenzaldehyd (306,6 g, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Ulrich et al, J. Org. Chem., 1974, 39, 2437), benzylbromid (355,8 g) og "Adogen 464" (48,5 g) i diklormetan (600 ml) ble det tilsatt en oppløsning av nat riumhydroksyd (123,5 g) i vann (500 ml). Blandingen ble varm og suspensjonen ble oppløst; ytterligere diklormetan (300 ml) ble tilsatt for forhindring av utkrystalliser-ing av'det benzylerte produkt. Etter 2 timer ble det organiske sjikt fjernet, vasket to ganger med vann, én gang med mettet natrlumk1 orid-opp1øsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert og deretter behandlet med pet ro1eumsprit, idet man fikk 5-benzyloksy-2-metoksybenzaldehyd (445,7 g, 91 %), smp. 99-100™.
(j) 5-brom-2-metoksypyrid in (15,87 g) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (50 ml) og oppløsningen avkjølt med mekanisk omrøring under nitrogen til -100™ (eter/flytende nitrogen). En oppløsning av n-buty1-1 itium i heksan (53 ml av en 1,6 M opp-løsning) ble tilsatt dråpevis, idet temperaturen ble holdt på
under -90™; det fremkom en hvit utfeining. Etter 5 minutter bie 5-benzyloksy-2~metoksybenzaldehyd (17,04 g) i tort tetrahydrofuran (150 ml) tilsatt dråpevis, idet temperaturen ble holdt på under -95'"'. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt til 5'"'. Den mørke oppløsning ble slukket med overskudd av mettet ammoniumklorid, det organiske sjikt fjernet, det vandige sjikt ekstrahert med etylacetat, og deretter ble de samlede organiske sjikt tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble utkrystallisert fra eter / petro1eumsspr it, idet man fikk 1 - ( 5-benzy 1 oksy-2-me t oksyf eny 1 ) -1 - ( 6-rne t oksy-3-pyr idyl )rnetanol (17.83 g, 72 %) , smp. 80-82™.
(k) Til en oppløsning av karbinolet (17,83 g) i tørt pyridm (60 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (70 ml). Oppløsningen ble oppvarmet til 90'"' og etter 5 minutter inndampet til tørrhet. Residuet ble utkrystallisert fra eter /petro1eums-sprit, idet man fikk 1-(5-benzyloksy-2-metoksyfeny1)-1-(6-metoksy-3-pyr idyl )-metylacetat (19,08 g, 96 %), smp. 94'-'. (1) En suspensjon av acetatet (19,0 g) i metanol (150 ml) som inneholdt 10 % palladium på trekull (3,0 g) ble hydrogenert i et Par r-apparat. Når to mol hydrogen var blitt forbrukt, ble blandingen filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble utkrystallisert fra k1 oroform/petro1eumsprit, idet man fikk 4-metoksy-3-(6-metoksy-3-pyr idyImety1)-feno1 (10,91 g, 92 %), smp. 121-124™.
(rei) L-3 , 5-d ini t r o ty r o s in (960 g) ble suspendert i tørr etanol (7,5 1) og tørt hydrogenklorid ledet gjennom oppløsningen som kokte under tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt, den faste utfeining oppsamlet og filtratet konsentrert, idet man fikk et andre utbytte. De samlede utbytter ble suspendert ved omrøring i vann (10 1), og nat riumacetat ble tilsatt til pH 3. Utfelningen ble oppsamlet, vasket og tørket, idet man fikk L-3,5-dinitro-tyrosin-ety1ester (760 g), som ble suspendert i kloroform (2,5 1) og etylacetat (2,5 1). Til den omrørte oppløsning ble tilsatt tr i fluoreddiksyreanhydr id (1 kg) i etylacetat (500 ml) i løpet av 1 time. Oppløsningen ble konsentrert og den resulterende ut--felning oppsamlet og vasket med pet ro 1 eumspr i t (40-60™), idet mati
fikk L-3,5-din 11ro-N-tr i fluoracetyl tyrosin-ety1 ester (788 g,
78 %), smp. 115-116™. (n) Til en mørk oransje suspensjon av L-3,5-dmitro-N-trifiuoracetyl-tyrosinetylester (132,58 g) i tørt pyr id in (3GG ml) ble det tilsatt metansu1 fony1k1or id ( 38,38 g) med hurtig omrøring. Den mørke oppløsning ble omrørt og kokt under tilbake-løp i 10 minutter, deretter ble 4-metoksy-3-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-fenol (75,00 g) i tørt pyr i din (300 1) tilsatt og den resulterende blanding omrørt og kokt under tilbakeløp i 1 time. Pyridinet ble inndampet og residuet oppløst i kloroform, vasket med vann, 2 N saltsyre, vann, mettet natrlumbikarbonat (to ganger) , 2 N nat riumhydroksyd (to ganger) og vann (to ganger) og deretter tørket med vannfritt magneslumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert til ca. 250 ml og blandet med moder lutene fra en andre porsjon (utført i samme målestokk). Til denne samlede k1oroform-opp1øsning ble det tilsatt aktivert trekull og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i ca. 10 minutter, avkjølt, filtrert og inndampet til tørrhet, idet man fikk en mørk-oransje gummi (246,40 g) som ble utkrystallisert fra vandig etanol, idet man f ikk L-3,5-dinitro-3'-(6-metoksy-3-pyr idyl-me ty1)-0-mety1~N-tr i f 1uoracety1 tyronin-ety1ester som et mørk-oransje faststoff (176,10 g, 48 %), smp. 123-124°. (o) Dette dinitrotyronin ble hydrogenert i iseddik (30 ml) over 10 % palladium på trekull (1,50 g) under anvendelse av en Par r-hydrogeneringsinnretning. Blandingen ble filtrert og oppløsningen tilsatt til en godt omrørt oppløsning av natrium-nitritt (2,14 g) i konsentrert svovelsyre (90 ml) og iseddik (40 ml) under nitrogen, idet temperaturen ble holdt på under -10™. Denne reaksjonsbland ing ble helt på en kraftig omrørt oppløsning av kobber(I)-bromid (4,48 g) og urea (2 g) i 48 % vandig hydrobromsyre (120 ml) og kloroform (120 ml). Etter 2 timer ble vann (ca. 80 ml) tilsatt, det organiske sjikt fraskilt og det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med kloroform.
De samlede kloroformekstrakter ble vasket med vann (4 ganger), mettet nat riumbikarbonat-opp1øsning (3 ganger), vann og mettet nat riumklorid-opp1øsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, idet man fikk en oransje gummi
(5,71 g). Rensning ved ko1onnekromatografi på silikagel, eluering med e tyl ace ta t / pe t ro 1 eumspr i t (60-80°) [1:53 ga L-3,5-dibrom-3'-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-0-metyl-N-trifluoracetyltyronin-ety1ester, som ble omkrystal 11 sert fra etylacetat/- petro 1eumspr11 (60-80°) (3,12 g, 44 %), smp. 129-130°. Denne forbindelse ble også fremstilt ved at bis-diazoniumsaltet ble dannet under vandige betingelser.
(p) Denne di brom-forbmde1se (3,02 g) ble oppløst i iseddik (150 ml) og 48 % vandig hydrobromsyre (80 ml) og oppløsningen kokt under tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og residuet omkrysta11 isert to ganger fra vandig etanolisk natriumhydroksyd ved tilsetning av eddiksyre til pH 6, idet man fikk L-3,5-dibrom-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmety1)-tyromn (1,41 g, 60 %), i enhver henseende identisk med den prøve som ble oppnådd under (h) ovenfor.
Eksempel 2
L- 3. 5- dijod- 3/-( 6- okso- 3( lH)- pyridvlmetvl)- tvronin
(a) L-3,5-di jod tyrosin ble trinnsvis forestret og tri-fluoracety1 ert som beskrevet i eksempel l(f), idet man fikk L-3,5-d i jod-N-trifluoracetyltyronin-mety1 es te r, smp. 175-177°. (b) Denne ester (11,3 g) ble behandlet med det jodonium-perklorat som er beskrevet i eksempel l(d) (11,3 g) i nærvær av kobber-bronse (2,0 g) og trietylamin (6,0 g) i diklormetan (200 ml) i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel l(g), idet man fikk L-3 , 5-d i jod-3 ' - ( 6-rne t oksy-3-py r idy Ime ty 1 ) -0-me ty 1 -N-trifluoracetyl)-tyronin-metylester (6,3 g, 56 %), smp. 123-124°. (c) Dette dijodtyronin (5,75 g) ble behandlet trinnvis med bortribromid, deretter saltsyre og eddiksyre som beskrevet i eksempel l(h), idet man fikk L-3,5-dijod-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmetyl)-tyronin (4,5 g, 95 %), smp. 253-255° (dek.).
Alternativt ble ti11e1 forbinde1 sen fremstilt som følger:
(d) L-3,5-dinitro-3'-(6-metoksy-3-pyr i dyIme ty1)-0-mety1-N-1r i fluoracety1-tyronin-ety1ester (6,23 g, fremstilt som be skrevet i eksempel l(n)) ble hydrogenert i iseddik (30 ml) i nærvær av 10 % palladium på trekull (1,5 g). Når opptaket av hydrogen hadde opphørt, ble blandingen filtrert og tilsatt til en kald (0™) oppløsning av svovelsyre (3,94 g) i vann (50 ml). Oppløsningen ble omrørt ved fra -10 til -15-'' mens en oppløsning av nat rlumn11r i11 (1,73 g) i vann (50 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende svarte halvfaste blanding ble tilsatt til en omrørt oppløsning av kaliumjodid (20 g), jod (4 g) og urea (1 g)
i vann (200 ml) og kloroform (200 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter behandlet med overskudd av natriummetab i su1 f i11. Det organiske sjikt ble fjernet og vasket trinnsvis med vann, mettet nat riumbikarbonat, vann og deretter med mettet natrium-klorid. Oppløsningen ble tørket med vannfritt nat riumsulfat, inndampet til tørrhet og residuet kromatografert på silikagel (200 g). Eluering med e ty 1 ace t a t / pe t r o 1 eumsp r 11 ( 60-80'-'-) (1:6) og deretter omkrysta 111 ser ing fra ety1acetat/petro1eumspr 11 ( 60-80'"') ga L-3,5-dijod-3'-( 6-me tok sy- 3 - pyr idy Ime ty 1) - 0-me ty 1 - N-trifluoracetyltyronin-etylester (2,72 g, 35 %), smp. 105-109™. Diazoteringen kan innføres under anvendelse av overskudd av svovelsyre som ko-1øsningsmidde1 under vandige betingelser eller under vannfrie betingelser som i eksempel l(o). (e) Denne dijod-forbinde1 se (2,64 g) ble behandlet med 48 % vandig hydrogenbromid (135 ml) og iseddik (270 ml) som beskrevet i eksempel l(p), idet man fikk L-3,5-di jod-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmetyl)-tyronin (1,76 g, 82 %), i enhver henseende identisk med det produkt som ble oppnådd under (c) ovenfor.
Eksempel 3
L- 3. 5- diklor- 3'-( 6- okso- 3( 1H)- pyr idvImetyl)- tyronin
(a) L-3,5-dik1or tyrosin ble trinnsvis forestret og tri-fluoracetylert som beskrevet i eksempel l(f), idet man fikk L-3,5-diklor -N- trif luoracetyltyros in-me tylester , smp . 12 3-1 24'-'. (b) Denne ester (7,6 g) ble behandlet med jodoniumperkloratet (eksempel l(d), 13,7 g) i nærvær av kobber-bronse
(3,0 g) og trietylamin (3 g) i diklormetan (200 ml) i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel l(g), idet man fikk L-3,5-diklor-
3'- (6-metoksy-3-pyridylmetyl)-0-me ty1-N-1 r i fluoracetyltyronin-metylester (7,3 g, 62 %), smp. 127-128°. (c) Dette diklor tyronin (5,87 g) ble behandlet trinnvis med bortribromid og deretter med saltsyre og eddiksyre som beskrevet i eksempel l(h), idet man fikk L-3 , 5-d i k 1 o r - 3 ' - ( 6-okso-3 (-1H) - pyr id<y>Ime ty 1)-tyr omn (4,22 g, 94 %), smp. 235° (dek.).
Alternativt ble 1111e1 forbinde1 sen fremstilt som følger:
(d) L-3,5-dinitro-3'-(6-metoksy-3-pyr idy1mety1)-0-metyl-N-tr i fluoracety1 tyromn-ety1 ester (4,60 g, fremstilt som i eksempel l(n)) ble hydrogenert i iseddik (30 ml) over 10 % palladium på trekull (1,0 g) under anvendelse av en Parr-hydrogeneringsinnretning. Blandingen ble filtrert og bis-diazoniumsaltet fremstilt som beskrevet i eksempel l(o). Denne reaksjonsblanding ble helt på en kraftig omrørt oppløsning av kobbe r(I)-k 1 or id (2,28 g) og urea (1,6 g) i konsentrert saltsyre (85 ml) og kloroform (85 ml). Etter 2 timer ble denne reaksjonsblanding opparbeidet som i eksempel l(o). Rensning ved ko 1 onnekr ornat o-grafi på silikagel, eluering med ety1acetat/petro1eumspr it (60-80°) [1:5] ga L-3,5-diklor-3'-(6-metoksy-3- pyridylmety1)-0-mety1-N-1r i fluoracety1 tyronin-ety1 es ter, som ble omkrystal 1 i sert fra etylacetat/pet ro 1eumsprit (60-80°) [1:8] (0,42 g, 9 %), smp. 127-132°. (e) Denne diklor-forbinde1 se (0,40 g) ble avdekket under anvendelse av bortribromid fulgt av konsentrert saltsyre i eddiksyre, som beskrevet i eksempel l(h), idet man fikk L-3,5-diklor-3'-(6-okso-3(1H)-pyridyIrnety1)tyronin med analytiske og spektrale karakteristika tilsvarende for det produkt som ble fremstilt under (c) ovenfor.
Eksempel 4
L- 4-( 4'- hydroksy- 3'-( 6- okso- 3( 1H)- pyr idyImetyl) f enyltio)- 3. 5-di jodfenyla lanin
(a) Til tørr eddiksyre (250 ml, tørket ved koking under tilbakeløp med 5 % edd iksyreanhydr id i 4,5 timer) ble det tilsatt tørt klor (16,00 g). Blytiocyanat (36,48 g) ble tilsatt i
porsjoner med hurtig omrøring, og deretter, etter 40 minutter, ble 2-(6-metoksy-3-pyridyImetyl)-am sol (45,85 g) i tørr eddiksyre (175 ml) tilsatt langsomt fra en dryppetrakt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, filtrert, helt i vann (ca. 2 liter) og ekstrahert med kloroform. De samlede kloroform-ekstrakte r ble vasket med vann, 2 N nat riumhydroksyd og vann og deretter tørket med vannfritt magne s iurnsu 1 f at og inndampet til tørrhet, idet man fikk en oransje gummi som ble utkrystallisert fra kl o r f orm / pe t r o 1 eumsp r 11 (60-80'"'), idet man fikk 4-metoksy-3- (6-metoksy-3-pyridyImety1)feny1tiocyanat som et gult faststoff ( 39,89 g, 55 %') , smp. 56-58'"'.
(b) Natrlumhydroksyd (17,76 g) i vann (120 ml) ble tilsatt til en suspensjon av tiocyanatet (31,71 g) i 1,4-dioksan (120 ml) og blandingen ble kokt under tilbakeløp med omrøring under
nitrogenatmosfa?re i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og surgjort til pH ca. 4 med konsentrert saltsyre, og deretter ble kloroform (ca. 300 ml) og vann (ca. 300 ml) tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket med vannfritt magneslumsulfat og inndampet, idet man fikk en gul gummi (28,71 g), som var en blanding av den fordrede tiol og det tilsvarende disulfid.
Blandingen ble separert ved ko1onnekronratografi under anvendelse av silikagel ved eluering med ety1acetat/petro1eumspr it (60-80°). 4- metoksy-3-(6-metoksy-3-pyr idyImety1)-1iofeno1 ble først isolert (2,55 g) .
4,4'-dimetoksy-3,3'-b i s-(6-met oksy-3-pyr i dyImety1)-di fenyl-disulfid ble senere isolert (23,04 g), smp. 59-62°.
(c) Disulfidet (19,44 g) ble oppløst i 1,4-dioksan
(100 ml), og vann (25 ml) ble tilsatt, fulgt av tr i feny1 fosfin (9,79 g) og konsentrert saltsyre (4 dråper). Blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 45° (oljebad-temperatur) i 0,5 time. Løsningsmidlene ble inndampet og residuet oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, idet man fikk en fargeløs olje (27,40 g) som ble kromatografert på silikagel. Eluering med 5 % etylacetat/- petro 1eumsprit (60-80°) ga 4-metoksy-3-(6-metoksy-3-pyridy1-metyl)-tiofenol som en fargeløs olje (15,51 g) som hadde
spektrale og kromatografiske karakteristika tilsvarende det autentiske produkt ovenfor. (d) Til L-3,5-dinit r o-N-trifluoracetyltyrosin-etylester (14,33 g, eksempel l(m)> i tart pyridin (40 ml) ble det tilsatt metansu1 fony1k1or id (2,8 ml) med hurtig omrøring, og oppløsningen ble kokt under tiibakeløp med omrøring i 10 minutter. 4-metoksy-3- (6-metoksy-3-pyridylmetyl)-tiofenol (8,67 g) i tørt pyridin (40 ml) ble tilsatt og blandingen kokt under tiibakeløp med omrøring i 20 minutter. Opparbeidelse av reaksjonen ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel l(n) ga L-3,5-dinitro-4- (4'-me toksy-3'-(6-me toksy-3-pyridyImety1)-feny1tio)-N-tri-fluoracetylfenylalanm-etylester som et gult faststoff (14,35 g, 68 %) , smp. 115-119'--' (fra etanoi/ varm) . (e) Jodermg av d ini t r o-f orb inde 1 sen (3,65 g) under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 2(d) ga L-3,5-dijod-4-(4-'-metoksy-3'-(6-metoksy-3-pyr idyImety1)-feny11 i o)-N-t r i - f luor ace ty 1 f eny la lanm-e ty 1 es ter som et hvitt, pulveraktig faststoff (1,18 g, 26 %), smp. 144-145°. (f) Til en omrørt oppløsning av denne dijod-forb inde1 se (1,16 g) i tørt diklormetan (20 ml), avkjølt til -74°, ble det tilsatt bortribromid (1,40 ml). Blandingen ble omrørt mens den ble oppvarmet til romtemperatur og ble etter 3 timer helt i is/vann. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt, det organiske sjikt fraskilt, vasket med vann (to ganger), deretter tørket med vannfritt magneslumsulfat og inndampet til tørrhet, idet man fikk råproduktet som et varm-hvitt faststoff (1,0 g). Dette ble blandet med en ytterligere porsjon (0,62 g) og renset ved middel-trykk-kromatograf i på silikagel under anvendelse av to luen/eddiksyre [20:1, deretter 10:11 som elueringsmiddel, idet man fikk L-3,5-dijod-4-(4'-hydroksy-3'-(6-metoksy-3-pyr idyImety1)feny1-tio)-N-trifluoracetylfenylalanin som et varm-hvitt faststoff (1,15 g, 66 %), smp. 157-162°. (g) Denne dijod-forbinde1 se (0,95 g) ble oppløst i iseddik (20 ml) og konsentrert saltsyre (20 ml) og oppløsningen ble kokt under tiibakeløp med omrøring i 16 timer. Løsningsmidlene ble
inndampet og det resulterende faststoff ble oppsamlet og opplost i vandig etanolisk natr iumhydroksyd, filtrert og deretter surgjort til pH 6 med iseddik. Tilsetning av en del vann hjalp på utfellingen av et faststoff som ble oppsamlet og vasket med vann, deretter med etanol og til slutt med eter. Dette produkt ble blandet med en annen mindre porsjon (0,13 g) og videre omkrystal 1 i sert på den måte som er beskrevet ovenfor, idet man fikk L-4-(4'-hydroksy-3</->(6-okso-3(lH)-pyridylmetyl)fenyltio)-3,5-dijodfenylalanin som et fløtefarget faststoff (0,78 g, 79 %), smp. 270-273° (dek.).
Eksempel 5
L- 3. 5- dibrom- 4-( 4'- hydroksy- 3'-( 6- okso- 3( lH)- pyr idylmetyl)-f eny111o)- f enylal an i n
(a) Bromering av L-3,5-dinitro-4-(4'-metoksy-3'-(6-metoksy-3-pyr idyIme ty1)-fenyl11o-N-trifluoracetylf eny1a1an in-etyl es te r (4,00 g, fremstilt som i eksempel 4(d)) under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel l(o) ga L-3,5-dibrom-4-(4'-metoksy-3'-(6-me t oksy-3-pyr idyIme ty1)-feny11 i o)-N-trifluor-acetylf en<y>lalanm-etylester som et fløtefarget faststoff (0,75 g, 17 %), smp. 111-113°. Denne forbindelse ble også fremstilt ved dannelse av bis-diazoniumsaltet i et vandig medium som i eksempel 4(e) . (b) Denne dibrom-forbinde1 se (1,12 g) ble avdekket under anvendelse av bortribromid fulgt av konsentrert saltsyre i eddiksyre som beskrevet i eksempel 1, idet man fikk L-3,5-d ibrom-4-(4'-hyd roksy-3'-(6-okso-3(lH)-pyr i dyImety1)-f eny11 i o)-fenylalanin som et varm-hvitt faststoff (0,71 g, 81 %), smp. 287-289° . Eksempel 6 L- 3. 5- dinitro- 3'-( 6- okso- 3( lH)- pyr idylmetyl)- tyronin- hydrobromid L-3,5-dinitro-3'-(6-me toksy-3-pyr idyIme ty1)-0-mety1-N-tr i fluoracety1 tyronin-ety1es ter (2,50 g, som fremstilt i eksempel l(n)) ble omrørt og kokt under tiibakeløp i iseddik (15 ml) og 48 % vandig hydrogenbromid (15 ml) i 4 timer. Løsningsmidlene ble inndampet og den resulterende røde gummi findelt med vann og avkjølt. Råproduktet ble oppsamlet ved filtrering og
ornkrystal 11 sert fem ganger fra vann/edd iksyre/konsent re rt hydrogenbromid (6:2:1), idet man fikk L-3 , 5-dinitro-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmetyl)-tyronm-hydrobromid som et blekgult faststoff (1,04 g), smp. 195° (dek.).
Eksempel 7
L- 3- amino- 5- ni tro- 3'- ( 6- okso- 3( 1H)- pyridylmetyl)- tyronin
(a) L-3,5-dinitro-3'-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-0-metyl-N-1r i fluoracety1 tyronin-ety1 es ter (8,50 g, som fremstilt i eksempel l(n)) ble omrørt i iseddik (80 ml) som inneholdt eddiksyreanhydrid (3,23 ml) og jernpulver (7,50 g), ved 100°
(oljebad) i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og inndampet til tørrhet, idet man fikk en brun gummi som ble oppløst i kloroform, vasket med vann (3 ganger) og mettet nat riumk1 orid-opp1øsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsu1 fat og inndampet, idet man fikk en oransje gummi (10,11 g). Denne ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med grad i ent-eluer ing under anvendelse av to luen/eddiksyre, idet man fikk et sennepsfarget faststoff (2,65 g) som ble krystallisert fra etylacetat/pet ro 1eumspr 11 (60-80°) [1:4], idet man f i kk L-3-ac e tamido-3'-(6-me toksy-3-pyr idyImety1)-0-me ty1-5-nitro-N-1r i fluoracety1 tyronin-ety1ester som et hvitt faststoff (2,33 g, 27 %), smp. 142-144°. (b) Denne acetamido-forbinde1 se (2,22 g) ble oppløst i 48 % vandig hydrogenbrornid (10 ml) og iseddik (20 ml) og oppløsningen kokt under tiibakeløp i 7,5 timer. Løsningsmidlene ble inndampet, residua1-gummien oppløst i vandig etanol, oppløsningen filtrert og avkjølt, og deretter ble 0,88 ml ammoniakk tilsatt til pH ca. 8. Iseddik ble tilsatt dråpevis til pH ca. 6, det resulterende gule faststoff oppsamlet og ornkrysta11 i sert fra vandig etanolisk ammoniakk (pH ca. 8) ved tilsetning av iseddik til pH ca. 6, idet man fikk L-3-amino-5-nitro-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmetyl)-tyronin som et gult faststoff (0,85 g, 55 %), smp. 2 30-2 3 5°.
Eksempel 8
DL- 3 , 5- cl i me tyl - 3 ' - ( 6- okso- 3 ( 1H) - pyr idylmetyl) - tyronin
(a) 2-rnetoksy-5-(2 -me tok sy-5 - (2 , 6 - d ime ty 1 - 4- f o r my 1 f enoksy) - benzyl)-pyridin ble syntetisert ved to fremgangsmåter: (i) Til en omrørt oppløsning av 4-jod-2-(6-metoksy-3-pyridyIme ty1)-aniso 1 (7,20 g, oppnådd som beskrevet i eksempel l(g)) og 2,6-dimety1-4-formy1 feno1 (3,35 g) i tørt pyridin (25 ml) ble det tilsatt vannfritt ka 1iumkarbonat (1,56 g) og blandingen ble oppvarmet til 150,<::>' (ol jebad-temperatur) under nitrogenatmosfære. Kobber(I I)-oksyd (2 g) ble tilsatt og den svarte blanding omrørt ved 15012™ i 6 timer. Blandingen ble avkjølt og blandet med en andre reaksjonsb1and ing (hvor det var blitt anvendt 4,00 g av jodforbindelsen og 1,73 g av fenolen). Denne blanding ble helt i vann og ekstrahert med kloroform. De samlede k1oroform-ekstrakter ble vasket trinnsvis med vann, 2 N saltsyre (to ganger), vann og 2 N nat riumhydroksyd (to ganger) og deretter tørket med vannfritt magnesiumsu1 fat og inndampet til tørrhet, idet man fikk en mørkebrun gummi (7,47 g) som ble renset ved ko1onnekromatografi på silikagel. Eluering med etylacetat/- pe t r o 1 eumsp r i t 60-80'"' Cl: 10] ga det fordrede produkt (2,32 g, 19 %) , smp. 104-105™ (fra eter/petro1eumspr it (60-80™) [1:5]). (ii) En blanding av 4,4'-dimetoksy-3,3'-bis-(6-metoksy-3-pyr idyImety1)-difeny1-jodonlumperk1orat (2,80 g, fremstilt som i eksempel l(d)), 2,6-dimety1-4-formy1 feny1 (0,61 g) kalium-t-butoksyd (0,45 g), dicyk1oheksano-18-krone-6 (ca. 10 mg) og aktivert kobber-bronse (50 mg) ble omrørt i tort diklormetan (10 ml) i 4 timer. Kloroform ble tilsatt til blandingen, som deretter ble filtrert og inndampet, idet man fikk en oransje/bryn gummi (2,69 g) som ble blandet med produktet fra en ytterligere reaksjon (hvor det var blitt anvendt 0,10 g av jodoniumssal tet og 0,021 g av fenolen). Denne rå blanding ble oppløst i kloroform, vasket med vann, 2 N nat riumhydroksyd (to ganger) og vann og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, idet man fikk en oransje gummi (2,25 g). Rensning ved kolonnekromatografi på silikagel med eluering med etylacetat/- petro1eumsprit (60-80™) [1:10] ga et blekgult faststoff, smp. 103-104™ (fra eter/petroleumspr i t (60-80™) [1:5]). Analytiske og sprektrale data tilsvarte dataene for det produkt som ble syntetisert ved fremgangsmåte ti) ovenfor. (b) 2-metoksy-5-(2-metoksy-5-(2,6-dimetyl-4-f ormy1 f enoksy)-benzyl)-pyr idm (10,84 g), N-acety1glye in (5,38 g), nat riumacetat (3,77 g) og edd lksyr eanhydr id (70 ml) ble omrørt ved 100±5™ (o1jebad-temperatur) i 24 timer. Oppløsningen ble avkjølt og inndampet, idet det ble tilbake en brun gummi som ble findelt med vann og deretter med metanol, idet man fikk 2-mety1-4-(3,5-di-me ty1-4-(4-metoksy-3-(6-me toksy-3-pyr idyIme ty1)-f enoksy)-benza1)-5-oksazoIon som et gult faststoff (8,27 g, 64 %), smp. 164-165™. (c) En oppløsning av azlaktonet (8,20 g) i 2 N natriumhydroksyd (50 ml) og etanol (50 ml) ble omrørt ved 65™ (oljebad-temperatur) i 0,5 time. Løsningsmidlene ble inndampet og residual-gummien utkrystallisert fra vandig etanol, idet man fikk et brunt faststoff (8,02 g). Ornkrysta11 i ser ing fra vandig eddiksyre ga 0(-acetamido-8-[3,5-dimetyl-4-( 4-me t oksy- 3 - ( 6-me t - oksy-3-pyr idyImety1)-fenoksy)-feny1]-1-propensyre som et beige-farget faststoff (6,84 g, 80 %), smp. 200-202™. (d) Denne syre (5,92 g) ble hydrogenert i iseddik (80 ml) over 10 % palladium på trekull (0,5 g) ved 45™ i et Parr-apparat i 8 timer. Blandingen ble filtrert, inndampet til tørrhet og det resulterende brune faststoff renset ved ko1onnekromatografi på silikagel, idet man eluerte med toluen-eddiksyre [5:1]. Utgangs-syren ble først isolert som et lysebrunt faststoff (3,23 g) fulgt av det fordrede produkt som et varmhvitt faststoff (2,23 g). Videre rensning ved kromatografi ga DL-N-acety1-3,5-dimetyl-0-metyl-3'-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-tyronin som et varmhvitt faststoff (0,94 g), smp. 186-188™. (e) Denne syre (0,88 g) ble oppløst i 48 % vandig hydrogenbromid (8 ml) og iseddik (16 ml) og oppløsningen ble kokt under tiibakeløp med omrøring i 5 timer. Løsningsmidlene ble inndampet, idet det ble tilbake et brunt faststoff, som ble blandet med tre andre mindre porsjoner og omkrystal1 i sert to ganger fra
vandig etanolisk nat riumhydroksyd ved tilsetning av eddiksyre til pH ca. 6, idet man fikk DL-3,5-dimetyl-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmetyl ) -tyronin som et fløtefarget faststoff (1,11 g), smp. 250-2 5 3™ .
Eksempel 9
L- 3. 5- dijod- 3/-[ l-( 6- okso- 3( lH)- pyridvl)- etvl3- tvronin
(a) 2,5-dimetoksyacetofenon (341 g) ble tilsatt til kald, omrørt svovelsyre (2 1) under nitrogen. Oppløsningen ble oppvarmet med omrøring ved 50±5™ i 72 timer, avkjølt og helt på knust is (7,5 kg). Blandingen ble ekstrahert med eter (to ganger med 1 liter og deretter en gang med 0,5 liter) og deretter ble de samlede organiske sjikt ekstrahert med 2 N natriumhydroksyd (tre ganger med 1 liter). De samlede alkaliske ekstrakter ble surgjort med konsentrert saltsyre og den resulterende utfelning oppsamlet, vasket med vann og tørket, idet man fikk 5-hydroksy-2-metoksy-acetofenon (132,4 g, 42 %), smp. 82-83™.
(b) Denne fenol (66,52 g) ble oppløst i diklormetan
(800 ml) som inneholdt benzylbromid (82,1 g) og "Adogen" 464 (18,6 g). En oppløsning av natriumhydroksyd (48,0 g) i vann (800 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Det organiske sjikt ble fjernet, vasket med vann (tre ganger) og deretter tørket med vannfritt natriumsulfat og inndampet. Rersiduet utkrystalliserte fra petroleumsprit, idet man fikk 5-benzyloksy-2-metoksyacetofenon (94,33 g, 92 %') , smp. 49-50™.
(c) Til en omrørt oppløsning av 5-brom-2~metoksy-pyridin (42,31 g) i tørt tetrahydrofuran (180 ml) under nitrogen ved
-100™ (flytende nitrogen/eter) ble det tilsatt en oppløsning av n-buty11 itium i heksan (141 ml) av en 1,6 M oppløsning) i tørt tetrahydrofuran (110 ml), idet temperaturen ble holdt på under -95™. En oppløsning av 5-benzyloksy-2-metoksyacetofenon (38,44 g) i tørt tetrahydrofuran (120 ml) ble tilsatt, idet temperaturen iigjen ble holdt på under -95™. Etter at tilsetningen var fullstendig fikk reaksjonstemperåtur en stige til -7™, og deretter ble det tilsatt overskudd av mettet ammonium- k lo r id-opp 1øsn ing. Det organiske sjikt ble fjernet og det vandige sjikt ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket med nat riumsulfat og inndampet, idet man fikk en olje som utkrystalliserte fra di kl ormetan/petro1eumsprit (60-80°), idet man fikk 1-(5-benzyloksy-2-metoksyfeny1)-1-(6-metoksy-3-pyridyl)-etanol (36,12 g, 66 %), smp. 53-54°.
(d) Denne karbmol (35,98 g) ble oppløst i metanol
(145 ml), 10 % palladium på trekull (5,9 g) tilsatt og blandingen hydrogenert i et Par r-apparat. Når opptaket av hydrogen var fullstendig, ble konsentrert saltsyre (1 ml) tilsatt, blandingen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble opptatt i eddiksyre (150 ml), friskt 10 % palladium på trekull (6,0 g) tilsatt og blandingen hydrogenert i et Parr-apparat ved 60° under et hydrogentrykk på tre atmosfærer inntil hydrogen-opptaket opphørte (5 timer). Den avkjølte blanding ble filtrert og deretter inndampet til tørrhet og residuet oppløst i kloroform. Kloroform-oppløsnmgen ble vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og deretter tørket med vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (300 g). Eluering med kloroform ga 4-metoksy-3-C1-(6-metoksy-3-pyridy1-etyl]-fenol (6,1 g, 24 %) som et voksaktig glass som ikke krystalliserte.
(Funnet: C, 69,54; H, 6,93; N, 5,51; C,. 0H,. 7N03
Fordrer: C, 69,46; H, 6,61; N, 5,40 %).
(e) Omsetning av denne fenol (6,0 g) med L-3,5-dinitro-N-trifluoracetyltyrosin-etylester ble utført som beskrevet i eksempel l(n), idet man etter kolonnekromatografi på silikagel fikk L-3,5-dinitro-3'-[1-(6-metoksy-3-pyr idy1)-etyl!-0-metyl-N-tr i fluoracety1 tyronin-ety1 ester (5,2 g, 35 %) som et gult skum som ikke krystalliserte.
(Funnet: C, 52,00; H, 4,24; N, 8,49. C28H27F3N40io
Fordrer: C, 52,83; H, 4,28; N, 8,80 %).
(f) Denne dinitroforbinde1 se (5,1 g) ble hydrogenert, bis-diazotert og jodert som beskrevet i eksempel 2(d), idet man fikk L-3,5-dijod-3'-C-(6-metoksy-3-pyr idyl)-etyll-0-me ty1-N-tr ifluor-
acetyl tyr on i n-e ty 1 ester (3,85 g, 56 %) som et fargeløst skum som ikke krystalliserte.
(Funnet: C, 42,59; H, 3,54; N, 3,37; I, 31,61. C = 8H=tF,:; I^N^O*,
Fordrer: C, 4 2,12; H, 3,41; N, 3,51; I, 31,80 %). (g) Denne dijod-forbinde1 se ble behandlet med hydrobromsyre og eddiksyre som beskrevet i eksempel l(p), idet man fikk L-3,5-dijod-3-Cl-(6-okso-3(lH)-pyridyl)-etyl1-tyronm (2,14 g, 77 %), smp . 2 20-2 3 0';;i ( dek. ) .
Eksempel 10
L- 3, 5- d i jod- 0- metyl- 3/-( 6- okso- 3( lH)- pyr idylmetyl)- tyronin
En oppløsning av L-3,5-dijod-3'-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-0-mety1-N-1r i fluoracety1 tyronin-ety1ester (1,90 g, fremstilt som i eksempel 2(d)) i iseddik (40 ml) og konsentrert saltsyre (40 ml) ble kokt under tiibakeløp med omrøringi 17 timer. Løsningsmidlene ble inndampet og den resulterende gummi findelt med vann. Blandingen ble avkjølt, utfelningen ble oppsamlet og ornkrystal 1 i sert flere ganger fra vandig nat riumhydroksyd ved tilsetning av iseddik til pH ca. 6, idet man fikk L-3,5-dijod-0-metyl-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmetyl)-tyronin som et lysebrunt faststoff (1,02 g, 65 %), smp. 228™ (dek.).
Eksempel 11
L- N- acetyl- 3. 5- dijod- 3/-( 6- Qkso- 3( 1H)- pyr idylmetyl)- tyronin
Til en avkjølt (4™) oppløsning av L-3,5-dijod-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmetyl)-tyronin (0,90 g, fremstilt som i eksempel 2) i 2 N natriumhydroksyd (15 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydr id (0,68 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer med tilstrekkelig 2 N nat riumhydroksyd tilsatt periodisk slik at oppløsningen ble holdt basisk. Etter surgjøring med konsentrert saltsyre og fortynning med vann (20 ml) ble den resulterende utfelning oppsamlet, vasket med vann og deretter omkrystal1 i sert to ganger fra vandig etanolisk nat riumhydroksyd ved tilsetning av iseddik, idet man fikk L-N-acetyl-3,5-dijod-3'-(6-okso-3(1H)- pyridylmetyl)-tyronin som et gråfarget faststoff (0,72 g, 76 smp . 228-231'"' ( dek . ) .
Eksempel 12
L- 3. 5- dibrom- 3'-( 6- okso- 3( lH)- pyridvlmetyl)- tyronin- etvlester L-3,5-dibr om-3'-(6-okso-3-(1H)-pyridylmetyl)-tyron in (4,0 g, fremstilt som beskrevet i eksempel 1) ble suspendert i tørr absolutt etanol (60 ml) og tørr hyd rogenk1 or idgass ble ledet gjennom i 3 timer. Løsningsmidlene ble inndampet og residuet ble findelt med vandig mettet natriumbikarbonat, idet man fikk et hvitt faststoff som ble oppsamlet og kromatografert på silikagel. Eluering med acetonitr i 1/etano1/33 % metylamin i etanol (25:5:2) ga L-3,5-dibrom-3'-(6-okso-3(1H)-pyr idyImety1)tyr onin-e ty1 es te r (3,0 g, 71 %), smp. 15 3-155™. Eksempel 13 L- 3. 5- d i b rom- 3'-( 6- okso- 3( 1H)- pyridylmetyl)- tyron inami d L-3,5-dibrom-3'-(6-okso0-3<1H)-pyridylmetyl)-tyronin-etylester (2,0 g, fremstilt som beskrevet i eksempel 12) ble oppløst i absolutt alkohol (30 ml). Ammoniakkgass ble ledet gjennom oppløsningen i 2 timer, som deretter ble oppvarmet i en bombe ved 80'::'i totalt 7 timer. Reaks jonsb land ingen ble konsentrert, idet man fikk L-3,5-dibrom-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmetyl)-tyronmamid (0,635 g, 39 %) , smp. 238-240™ (dek.).
Eksempel 14
DL- 4-( 4'- hydroksy- 3'-( 6- okso- 3( 1H)- pyridylmetyl) fenylt io)- 3. 5-d i k1o r f enylalan i n
(a) Til en omrørt oppløsning av 2,6-diklor-4-nitroani1 in (200 g) i iseddik (1,3 1) ved 16'"' ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av nat riumnitr i11 (93,84 g) i konsentrert svovelsyre (500 ml), idet reaksjonsbland ingen ble holdt på under 22™. Reaksjonsbland ingen ble omrørt og holdt under denne temperatur i 0,5 time og deretter helt langsomt på knust is/vann (2,5 liter) som inneholdt urea (31,76 g), idet blandingen ble holdt på under 23™. Kaliumjodid (225,77 g) i vann (600 ml) ble tilsatt langsomt
med omrøring og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Produktet ble filtrert fra, vasket med varm og deretter findelt med varm etanol, idet man fikk 3,5-dik1 or~4-jodnitrobenzen (263,4 g, 86 %) som et brungult faststoff, smp. 147-150'-'.
(b) En oppløsning av nat riumhydroksyd (5,80 g) i vann
(10 ml) ble langsomt tilsatt til en blanding av 3,5-diklor-4-jodnitrobenzen (46,10 g) og 4-metoksy-3-(6-metoksy-3-pyridy1-metyl)t iof enol (38,00 g, fremstilt som i eksempel 4c) i 1,4-dioksan (100 ml) med omrøring, og blandingen ble omrørt i 20 minutter og deretter helt i vann (300 ml) og ekstrahert med kloroform (3 ganger).
De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 ganger) og deretter tørket over vannfritt magnesiumsu1 fat og inndampet, idet man fikk en oransje gummi (66,88 g) som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av ety1acetat/petro1eumsprit (60-80'-', grad i ent-eluer ing) som eluermgsmidde1.
3,5-diklor-4-(4'-me t oksy-3'-(6-met oksy-3-pyr idyImety1)f enyl-tio)-nitrobenzen ble isolert som et oransje faststoff (30,08 g, 46 %) , smp. 115-116'-' (fra e ty 1 ace tat / pe t r o 1 eumspr i t (60-80) (c) 3,5-diklor-4-(4'-metoksy-3'-(6-metoksy-3-pyridyIme ty1)-feny1tio)-nitrobenzen (28,60 g) og jernpulver (35 g) ble omrørt med oppvarmning i iseddik (250 ml) ved 90'-' i 40 minutter. Blandingen ble avkjølt, filtrert og deretter inndampet til tørrhet, og den resulterende gummi ble oppløst på nytt, kloroform, vasket med vann (to ganger), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, idet man fikk råproduktet som en lysebrun gummi (27,17 g). Denne gummi ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat/petroleumspr 11 (60-80'-', gradi ent-e luer ing) som elueringsmidde1. 3,5-diklor-4-(4'-metoksy-3'-(6-metoksy-3-pyr i dyImety1)f enylt i o)an ilin ble isolert som et blekgult faststoff (21,29 g, 79 %), smp. 114-115™. (d) En oppløsning av nat riumnitr i11 (2,19 g) i vann (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en avkjølt (10'-') oppløsning av 3,5-
diklor-4-(4'-metoksy-3'-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)f enyl 11 o ) an 11 in (8,94 g) i iseddik (50 ml) og konsentrert svovelsyre (2,6 ml) under omrøring. Etter 10 minutter ble urea (1,0 g) tilsatt og denne avkjølte oppløsning tilsatt fra en dryppetrakt til en avkjølt (5°) suspensjon av kobber ( I )-cyanid (19,0 g) og natrium-cyamd (10,4 g) i vann (260 ml), idet blandingens temperatur ble holdt på under 1G'<::>'. Denne blanding ble kraftig omrørt mens den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter oppvarmet ved 60° i 0,5 time. Etter avkjøling ble kloroform (250 ml) og natriumacetat (10 g) tilsatt. Det organiske sjikt ble fraskilt og det vandige sjikt ekstrahert på nytt ved kloroform. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (fire ganger), tørket over vannfritt magneslumsu1 fat og inndampet, idet man fikk et rødt faststoff som ble kromatografert på silikagel under anvendelse av ety1acetat/petro1eumspr it (60-80, grad ienteluermg) som elueringsmiddel. 3,5-diklor-4(4'-metoksy-3'-(6-metoksy-3-pyridyImety1)feny11io)benzonitr i 1 ble oppnådd som et blekgult faststoff (4,20 g, 46 %), smp. 147-150°. (e) Di isobuty1aluminiumhydr id (68,4 ml av en 1 M heksan-oppløsning) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 3,5-diklor-4-(4'-metoksy-3'-(6-metoksy-pyri dyIme ty1)f enyltio)benzo-nitril (7,36 g) i tørt toluen (80 ml) ved 50'"' under nitrogenatmosfære, og denne reaksjonsbland ing ble omrørt ved denne temperatur i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i 2 N HC1 (250 ml) med kraftig omrøring. Etter 20 minutter ble det organiske sjikt fraskilt og det vandige sjikt ekstrahert på nytt med toluen. De organiske ekstrakter ble samlet, vasket med vann (tre ganger), tørket over vannfritt magnesiumsu1 fat og inndampet, idet man fikk en oransje gummi, som ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel. 3,5-diklor-4-(4'-metoksy-3'-(6-metoksy-3-pyridyImetoksy)feny1tio)benzaldehyd ble isolert ved eluering med 10 % e ty 1 ace ta t / pet ro 1 eumspr i t (60-80'"'), som et blekgult faststoff (3,00 g, 40 %), smp. 102-104'<::>'. (f) Til en omrørt oppløsning av dette aldehyd (2,62 g) i metanol (25 ml) og 1,4-dioksan (4 ml), avkjlt til 5°, ble det tilsatt nat riumborhydrid (0,46 g) i porsjoner. Kjølebadet ble fjernet og oppløsningen omrørt i 0,5 time. Løsningsmidlene ble inndampet og den grå res idua i-gummi oppløst i etylacetat, vasket med vann (tre ganger), tørket over vannfritt magneslumsulfat og inndampet, idet man fikk 3,5-dik1or-4-(4'-metoksy-3'-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)fenyl11obenzy1a 1koho1 som et hvitt faststoff (2,46 g, 93 %), smp. 115-117°.
(g) Til en avkjølt (-5<::'), omrørt suspensjon av denne
benzylalkohol (2,39 g) i tørt diklormetan (10 ml) ble det tilsatt trietylamin (1,25 ml) fulgt av toluen-4-sul fony1k1or id (1,14 g) i porsjoner. Reaksjonsb1and ingen ble omrørt mens den ble oppvarmet til 5° og omrørt ved denne temperatur i 1,5 timer. Vann (30 ml)
og kloroform (30 ml) ble tilsatt, og det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med vann (tre ganger), tørket over vannfritt magneslumsulfat og inndampet, idet man fikk rå-tosylatet som en gul gummi (3,06 g).
Til en oppløsning av natrium (0,110 g) i tørr etanol (20 ml) under nitrogen ble det tilsatt diety1acetamidomalonat (1,04 g) og den klare oppløsning ble avkjølt til 5°. Rå-tosylatet (2,82 g, fremstilt ovenfor) i tørr etanol (20 ml) inneholdende tørt 1,4-dioksan (4 ml) ble tilsatt fra en gruppetrakt. Reaksjonsblandingen ble omrørt mens den fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt i 1 time. Vann (160 ml) og etylacetat (100 ml) ble tilsatt og det organiske sjikt fraskilt. Det vandige sjikt ble ekstrahert på nytt med etylacetat og de organiske faser ble samlet, vasket med vann (tre ganger), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, idet man fikk en gul gummi som ble renset ved utpressings-ko1onnekromatog rafi på silikagel. N-acetyl-3,5-diklor-4-(4'-me toksy-3'-(6-metoksy-3-pyr idylmetyl)-f eny ly i o )-CX-kar be t oksy-f eny la 1 an in-e ty 1 es t er ble isolert ved eluering med toluen: iseddik (10:1) som et hvitt faststoff (0,42 g, 13 % fra f), smp. 170-171°.
(h) Til en avkjølt (-74°) oppløsning av N-acetyl-3,5-diklor-4-(4'-me toksy-3'-(6-metoksy-3-pyr idyIme ty1)f enylt i o)-Of-karbetoksy-fenylalanin-etylester (0,39 g) i tørt diklormetan (10 ml) ble det tilsatt bortribromid (0,58 ml) under omrøring. Blandingen ble omrørt mens dens ble oppvarmet til romtemperatur
og omrørt i 5 timer. Reaksjonsbland ingen ble opparbeidet og komt under tiibakeløp med konsentrert saltsyre i iseddik på en måte lik den som er beskrevet i eksempel 1, idet man fikk DL-4-(4'-hyd r ok sy - 3 ' -(S-okso-3 ( 1H) - pyr i dy Ime ty 1 ) f enyl t i o ) - 3 , 5 - d i k 1 o r - fenylalanin som et fløtefarget faststoff (0,20 g, 70 %), smp. 261-264™.
Eksempler 15- 3 2
De følgende forbindelser ble også fremstilt ved de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor. Alle forbindelser hadde 111 dredss11 11 ende e1ementær-analyse r og spekt ra 1-data.
Eksempler 15, 16 og 18-30 og 32 ble fremstilt ved omsetning av jodomumsa1 tene (fremstilt i eksempler l(d) og l(e)) med den passende fenol med Ra. i beskyttet form (forestret og/el ler acyiert) under betingelsene i eksempel l(g), fulgt av avdekking under anvendelse av fremgangsmåtene ifølge eksempler l(h> og l(p). Eksempler 17, 19 og 20 ble fremstilt ved omsetning av fenolen ifølge eksempel 1(1) med den passende Ra.-beskyttede (forestret og/eller acyiert) dinitrofeno1 under betingelsene i eksemple l(n), fulgt av omdannelse av nitrogruppene til halogen som i eksempler l(o) og 2(d), og deretter avdekkingved fremgangsmåtene ifølge eksempler l(h) og l(p).
Eksempel 3 3
L- 3. 5- dibrom- 3'-( 6- okso- 3( lH)- pyndaz inyImetyl)- tyronin
(a) o-metoksyfeny1acetonitr i 1 (23,64 g) og 3,6-diklorpyridazin (23,93 g) ble oppløst i tørt dimety1 forrnamid (50 ml) og natriumhydrid (16,23 g av en 50 % dispersjon i olje) ble tilsatt langspmt i porsjoner til den omrørte oppløsning i løpet av 2 timer. Blandingen ble helt på overskudd av knust is og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble fjernet og vasket med vann, tørket med vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med trekull og inndampet til tørrhet. Residuet utkrystalliserte fra diklormetan/pet ro1eumspr it, idet man fikk l-(6-klor-3-pyridaziny1)-1-(2-metoksyfeny1)-acetonitr i 1 (35,5 g, 85 %), smp. 91-92°. (b) Dette nitril (33,5 g) ble oppløst i konsentrert saltsyre (200 ml), eddiksyre (100 ml) og vann (100 ml), og oppløsningen ble kokt under tiibakeløp med omrøring. Etter 6 timer bie løsningsmidlene inndampet og residuet ornkrysta11 i sert fra ety1acetat/petro1eumspr 11, idet man fikk 2-(6-okso-3(1H)-pyr idaz inylmetyl ) -am sol (21,4 g, 77 %), smp. 14 2 - 14 3°.
(c) Dette pyridazinon (15,7 g) ble oppløst i fosforoksy-klorid (22 ml) og oppløsningen oppvarmet med omrøring ved 55'"'
(oljebad) i 1 time. Den avkjølte blanding ble langsomt helt på knust is og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble fraskilt og vasket med mettet natriumbikarbonat-opp 1øsnmg, tørket med vannfritt magnes lurnsul f at og inndampet. Residuet ble blandet med en mindre porsjon (fra 2.16 g av pyridazinonet) og ekstrahert flere ganger med kokende petro1eumspr it (60-80°) . De samlede ekstrakter ble behandlet med trekull og inndampet, idet man fikk 2-) 6-k 1 o r - 3-py r i daz my Ime ty 1 )-an i so 1 (16,95 g, 87 %), smp. 6 3°. (d) Til en omrørt suspensjon av jod-1r is-1r i fluoracetat (fremstilt ut fra 2,54 g jod som beskrevet i eksempel l(e)) i tr i fluoredd iksyreanhydrid (25 ml) ved -15° ble ovennevnte klor-pyridazm (9,39 g) i tr i fluoredd iksyre (20 ml) og tr i 1 fuoreddik-sy r eanhydr id (25 ml) tilsatt, idet temperaturen ble holdt på under -15°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert, og deretter ble en oppløsning av natrimacetat (25 g) og natriumperk1 orat (15 g) i vann (200 ml) tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, den organiske oppløsning tørket med vannfritt magneslumsulfat og deretter konsentrert til 50 ml og helt i omrørt eter (250 ml). Utfeiningen ble oppsamlet og tørket, idet man fikk rå 4,4'-dimetoksy-3,3'-bis-(6-klor-3-pyr idaz inylmetyl )-d i f eny 1 jodoniumperkl orat (14 g). å (DMSO-d*,) 3,80 (3H, s, -OCR:»:) , 4,20 (2H, s, -CR-^Ar) , 7,05 (1H, m, Ar SU) , 7,65 (2H, m, PyH) og 8,00 (2H, m, Ar-2,6H). (e) Ovennevnte jodoniumsalt (12,45 g), L-3,5-dibrom-N-tr i fluoracety1 tyrosin-mety1 ester (8,98 g, eksempel l(f), trietylamin (4,05 g) og kobber-bronse (1,0 g) ble omrørt i diklormetan (50 ml) i 18 timer. Blandingen ble filtrert, vasket med vandig eddiksyre, 2 N nat riumhydroksyd, deretter vann, og så tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble blandet med
en mindre porsjon (fra 0,72 g av jodoniumsaltet) og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (400 g). Eluering med etylacetat / pe t ro i eumspr i t (60-80'-') [1:3] ga L-3 , 5-d ibr om-3 ' - ( 6-k 1 or-3 - py r i da z my Ime ty 1)-0-metyl-N-trifluoracetyltyron in-mety1ester (4,0 g) som et gyldenbrunt skum. (CDC13) 3,06 (2H, m, ArCH^CH), 3,84 og 3,93 (6H, 2s, -0CH3), 4,19 (2H, s, ArCH^Py), 4,75 (1H, m, ArCH:„:-CH) , 6,62 (3H, m. ArH) , 7,17 ( 2H. m, PyH) og 7,23 (2H, s, ArH).(f) Ovennevnte dibromf orbmdel se (3,27 g) ble oppløst i eddiksyre (20 ml) inneholdende natriumacetat (0,79 g). Opp-løsningen ble kokt under tiibakeløp i 1,25 timer, tilstrekkelig vann (ca. 2 ml) tilsatt for oppløsning av det utfelte natrium-klorid og oppløsningen inndampet til tørrhet. Residuet ble delt mellom vann og etylacetat, det organiske sjikt fjernet og vasket med mettet natriumbikarbonat og deretter tørket med vannfritt magnesiumsu1 fat og inndampet til tørrhet. Residuet ble utkrystallisert fra e ty lace ta t / pe t r o 1 eumspr i t (60-80<c:>'), idet man f ikk L-3,5-dibrom-0-metyl-3'-(6-okso-3(lH)-pyridazinylmetyl)-N-t r i f luo r ace ty 1 ty r on in-me ty 1 e s t e r (2,52 g, 79 %), smp. 176-178'<r>'. (g) Dette pyridazinon (2,45 g) ble oppløst i tørt diklormetan (40 ml) og avkjølt under omrøring ved 0'<::>>. Bortribromid (6,46 g) i diklormetan (3 ml) ble tilsatt. Det ble dannet en rødbrun utf eining. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter ble knust is tilsatt. Blandingen ble filtrert og utfeiningen oppsamlet og oppløst i 2 N natriumhydroksyd (30 ml). Oppløsningen ble oppvarmet på dampbad i 15 minutter, eddiksyre ble deretter tilsatt til pH 5 og blandingen ble avkjølt. Den resulterende utfelning ble oppsamlet, vasket og tørket, idet man fikk L-3,5-dibrom-3'-(6-okso-3(1H)-pyridazinylmetyl)tyronin (1,74 g, 88 %), smp. 278-279° (dek.).
I stedet for å anvende perkloratsal tet fremstilt under (d) for reaksjonstrinnet (e) kan man alternativt anvende jodonium-tr i fluoracetat-sa1 tet, som fremstilles som følger:
Jod (159 g) ble suspendert i tr i fluoredd iksyreanhydrid
(1 liter) og omrørt under nitrogen mens rykende salpetersyre (350 ml) ble tilsatt i løpet av 1,5 timer, idet temperaturen ble
holdt på mellom 36 og 40°. Tr i f luor edd iksy r eanhydr id (300 ml) ble deretter tilsatt og blandingen holdt ved 40<<::>' under en strøm av nitrogen inntil alle nitrogenoksyder var fjernet, og fikk deretter stå ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og residua1-1øsningsmid1et fjernet ved azeotrope r ing med tr i fluoreddiksyreanhydrid (2 x 300 ml). Det blekgule residual-faststoff ble deretter suspendert i tr i fluoreddiksyreanhydr id (1,2 liter) under omrøring og ble avkjølt til -20°. Den oppløsning av 2-( 6-k 1 o r-3-py r idaz inyl - metyl)anisol (600 g) i trifluoreddiksyre (1,2 liter) ble deretter tilsatt dråpevis, idet temperaturen ble holdt på mellom -10 og -20°. Blandingen ble omrørt ved -10° i 1 time og ved romtemperatur over natten, deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet helt i en oppløsning av natriumsulfat (3,5 kg) i vann (20 liter) under omrøring. pH i denne blanding ble justert til ca. pH 2 under anvendelse av fortynnet vandig nat riumhydroksyd, deretter ble blandingen ekstrahert med diklormetan (2x3 liter, 1x2 liter), de organiske ekstrakter samlet, tørket (MgSO^i.), filtrert og redusert i volum til 2 liter, og deretter tilsatt til kraftig omrørt dietyleter (12 liter). Det mørkegrå utfelte faststoff ble filtrert fra, vasket med eter og tørket i en vakuumovn ved 40° i 6 timer, idet man fikk 4,4'-d ime t oksy-3,3'-bis-(6-klor-3-pyridaz inylmetyl)d ifenyljodonium-trifluoracetat (814 g, 90 %), smp. 145-147°.
Ytterligere omsetning av dette salt under anvendelse av fremgangsmåter analog til dem som er beskrevet i 33(e), (f) og (g) ovenfor gir det fordrede L-3,5-dibrom-3'-(6-okso-3(1H)-pyr idaz inylmetyl)tyronin.
Eksempel 33A
L- 3. 5- d i brom- 3'-( 6- okso- 3( lH)- pyr idaz inyIme tyl)- tyronin
(a) 2-(6-klor-3-pyridazinylmetyl)anisol (fremstilt som beskrevet i eksempel 33(c)) (2,35 g) ble oppløst i tørt diklormetan (20 ml) og avkjølt under omrøring til -50°. Bortribromid (3 ml) ble deretter tilsatt dråpevis og oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 0,5 time ble den oransje reaksjonsbland ing helt i is/vann (200 ml) og aceton tilsatt for oppløsning av det utfelte faststoff. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, de
organiske ekstrakter tale fraskilt, vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble ornkrysta 111 se rt fra etylacetat og petro1eumspr 11, idet man fikk 2-(S-k 1or-3-pyridazinylmetyl)feno1 (1,75 g, 80 %), smp. 132-132,5°.
Funnet: C, 5 9,61; H, 4,13; N, 12,47; Cl, 16,09;
C : ; K^CIKVO
Fordrer: C, 5 9,87; H, 4,11; N, 12,70; Cl, 16,07 %. (b) Til en omrørt oppløsning av denne fenol (2,4 g) og urea (14 g) i 75 % vandig svovelsyre (100 ml) ble t-butanol (17 ml) tilsatt langsomt. Blandingen ble godt omrørt og ytterligere mengder t-butanol ble tilsatt etter 4 timer (18 ml), 24 timer (5 1) og 28 timer (20 ml). Etter 120 timer ble blandingen helt i vann, den organiske fase fraskilt og kastet og den vandige fase ekstrahert grundig med eter. De samlede eterekstrakter ble vasket med mettet sal topp 1øsning og deretter tørket og inndampet. Residuet ble ornkrystal 11 sert fra eter og pet ro 1eumspr it, idet man fikk 2,4-di-1-buty1-6-(6-k1 or-3-pyr idazinyImety1)feno1 (3,43 g, 94 %), smp. 143,0-143,5°.
Funnet: C, 68,32; H, 7,51; N, 8,36; Cl, 10,89;
Ca. «pHssssClNsaO .
Fordrer: C, 68,56; H, 7,57; N, 8,41; Cl, 10,65 %). (c) En oppløsning av denne fenol (1,95 g) og L-3,5-dibrom-N-tr i fluoracety1 tyrosin-mety1 ester (3,24 g) i dietyleter (100 ml) ble omrørt under argon ved romtemperatur og deretter behandlet med aktivt mangandi oksyd (3 x 5 g). Etter 4 timer ble blandingen filtrert og titantetraklorid (5 ml) tilsatt. Etter 2 minutter ble den mørke oppløsning behandlet med vann og ekstrahert grundig med etylacetat. De organiske ekstrakter ble blandet, vasket med mettet sa1 topp 1øsning, tørket og inndampet. Residuet ble kromat og raf e r t på silikagel med pet r o 1 eumsp r i t og eter sorn elueringsmidde1, idet man fikk L-3,5-dibrom-5'-t-butyl-3'-(6-k1or -3-pyr idaz inyIme ty1)-N-t rifluoracetyltyron in-me ty1 es ter (2,31 g, 55 %), smp. 84-86°. (d) En oppløsning av dette dibromtyronin (2,76 g) og vandig natriumacetat (0,78 g) i eddiksyre (25 ml) ble oppvarmet under tiibakeløp i 10 timer og deretter avkjølt og helt i is-vann. Det utfelte faststoff ble filtrert fra, oppløst i etylacetat, tørket og inndampet, idet man fikk L-3,5-dibrom-5'-t-buty1-3'-(S-okso-3(lH)-pyridaz inyIme tyl)-N-t r ifluoracetyltyr on in-metylester (2,4 g, 5 5 %), smp. 112-115™.
(e) En oppløsning av dette pyridazinon (0,200 g) og HBr
(i ml) i iseddik (20 ml) ble oppvarmet under tiibakeløp i 3 dager. Denne oppløsning ble deretter avkjølt, fortynnet med vann, gjort basisk med vandig 2 N nat r iumhydroksydopp1øsning og brakt til pH 6 ved tilsetning av eddiksyre. Det utfelte faststoff ble filtrert, vasket og tørket, idet man fikk L-3,5-dibrom-3'-(6-okso-3(1H)-pyridazinyInre ty1)tyronin (0,100 g, 65 smp. 245-247™ (dek.), spekt r oskop i sk identisk med det som tidligere var blitt isolert (eksempel 33(q)).
Eksempel 3 3B
L- 3 , 5- dibroiii- 3 ' - ( 6- okso- 3( 1H) - pyridazint lmetyl )- tyronin
(a) Til en oppløsning av jod-1r is-1r i fluoracetat (fremstilt ved behandling av jod (10,0 g) med rykende salpetersyre (20,95 ml) i eddiksyreanhydrid og trifluoreddiksyre) i eddiksyreanhydrid (50 ml), avkjølt til -10™, ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 2-metoksybenzyl-cyanid (30,0 g) i tr i fluoreddiksyre (60 ml) og eddiksyreanhydrid (30 1). Temperaturen i blandingen ble holdt på under 0™ under tilsetningen, og blandingen fikk så stå ved romtemperatur over natten. Blandingen ble så helt i en godt omrørt iskald oppløsning av nat riumacetat (100 g) og natriumperkl orat (13,0 g) i vann (600 ml). Det faststoff som ble utfelt, ble filtrert fra og vasket med vann og dietyleter, idet man fikk 3,3'-d i cyanonre ty1-4,4'-dime toksy-di f eny1-jodonium-perklorat som et fint brungult faststoff (23,6 g, 57 %), smp. 183-184™ (fra metanol/dietyleter). (b) En oppløsning av dette jodonlumsa1t (22,6 g), L-3,5-dibrom-N-1r i fluoracety1 tyrosin-mety1es te r (eksempel l(f)) og trietylamin (6,1 g) i diklormetan (300 ml) ble behandlet med kobber-bronse (1 g) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble deretter filtrert og filtratet vasket med 2 N vandig saltsyre (2 x 200 ral) , vann (2 x 200 ml) og 2 N vandig na t r iumhyd r oksyd-opp 1 ø sning ( 3 x 200 rnl ) , og deretter ble den organiske oppløsning tørket over magnesiumsuI fat og inndampet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble oppløst i diklormetan (30 ml) og helt i petro1eumsprit. Det ble utfelt et faststoff, som ble filtrert fra og ornkrysta111sert fra diklormetan / pet ro 1 eumspr i t , idet man fikk L-3,5-dibrom-3'-cyanometyl-0-mety1-N-tr i fluoracety1 tyronin-mety1 es te r som et fargeløst, krystallinsk faststoff, smp. 148-149°. Moderlutene ble kromatograf ert på silikagel, idet man fikk ytterligere kvanta av denne forbindelse (totalt = 8,05 g, 31 %). (c) Til en oppløsning av dette dibromtyronin (120 mg) og 3,6-diklorpyridazin (31 mg) i tørt dimetylf orrnamid (2 ml) ble natriumhydrid (30 mg aven 50 % suspensjon i olje) tilsatt og reaksjonsbland ingen fikk stå ved romtemperatur i 50 minutter. Den ble deretter behandlet med is, den vandige blanding ble ekstrahert med diklormetan, og den organiske oppløsning ble vasket med mettet sal toppiøsning og deretter tørket og inndampet. Residuet ble kromatograf ert på en preparativ si 1ikagel-kromatografi-plate hvorfra 3,5-dibrom-3'-(1-(6-klor-3-pyridazmy1)-1-cyanomety1)-0-mety1-N-1r i fluoracety1 tyronin-mety1ester (5 mg) ble isolert. S (CDCI3) 3,12 (1H, m) , 3,27 (1H, m) , 3,79 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,86 (1H, m), 5,80 (1H, s), 6,72 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,15 (1H, bred rn), 7,37 (2H, s), 7,50 (2H, dd) .
Utformning av dette mellomprodukt ved standard-fremgangsmåter gir ti11e1 forbinde1 sen.
Eksempel 34
L- 3. 5- dijod- 3/-( 6- okso- 3( lH)- pyridazinylmetyl)- tyron in
(a) 5-benzyloksy-2-metoksybenzaldehyd (150,4 g) ble suspendert i metanol (600 ml), og til den forsiktig oppvarmede omrørte blanding ble det i porsjoner tilsatt natriumborhydr id (15,0 g). Metanolen ble inndampet og residuet delt mellom diklormetan og vann. Det organiske sjikt ble vasket med vann og deretter med mettet natriumklor id, tørket med vannfritt magneslumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet krystalli-
ser te ut fra d i k i o r me tan / pe t r o 1 eumsp r 11 ( 40-60'-:') , idet man fikk 5-benzy 1 oksy- 2-me t oksybenzy I a i koho i (143,8 g, 95 %), smp. 5G-5 lc'. (b) Ovennevnte benzylalkoho1 (143,8 g) ble oppløst i tørt diklormetan, og til den crnrørte, avkjølte (-5°) oppløsning ble en oppløsning av f o s f o r t r i b r omid (58,5 g) i diklormetan (100 ral) tilsatt dråpevis, idet temperaturen ble holdt på under 0°. Ytterligere diklormetan (100 ml) ble tilsatt for å lette omrør-ingen. Blandingen ble omrørt til 10<<>:>, vann (500 ml) ble tilsatt, det organiske sjikt ble fraskilt, vasket grundig med vann, tørket med vannfritt magneslumsu1 fat og inndampet til tørrhet. Residuet ble ornkrys ta 11 i se r t fra di klormetan/pet ro1eumsprit ' 60 -80" l , idet man fikk 5-benzyloksy-2-raetoksy-benzylbromid (146,8 g, 81 %), smp. 88-90". (c) Natrlumcyanid (16,12 g) ble oppløst i varmt dimetylsulfoksyd (250 ml). Til den varme oppløsning ble ovennevnte benzylbromid (100 g) tilsatt i porsjoner under omrøring; det fremkom en utfeining. Den avkjølte faststoff-masse ble behandlet med overskudd av vann (totalt volum 1,2 1), blandingen ble omrørt kraftig og utf einingen ble oppsamlet og ornkrysta11 i sert fra metanol ved tilsetning av vann, idet man fikk 5-benzyloksy-2-metoksyf enylacetoni t r 11 (72,2 g, 87 %) , smp. 63-65'"'. (d) Ovennevnte nitril (14,84 g) ble behandlet med 3,6-diklorpyr idazin og nat riumhydrid som beskrevet i eksempel 33(a), idet man fikk 1-(5-benzy1oksy-2-metoksyfeny1)-1-(6-k1or-3-pyridazinyD-acetonitril (13,8 g, 64 %), smp. 152-1561-"-'(dek.)
(fra kloroform/bensin).
(e) Ovennevnte klorpyridazin (12,83 g) ble oppløst i eddiksyre (70 ml) som inneholdt natriumacetat (5,76 g). Opp-løsningen ble kokt under tiibakeløp i 1 time, og til den varme blanding ble det tilsatt vann (70 ml). Blandingen ble avkjølt, utfeiningen oppsamlet, vasket og tørket, idet man fikk l-(5-benzy1oksy-2-me toksyf enyl)-l-(6-okso-3(1H)-pyr idaz inyl)-aceto-nitril (11,43 g, 94 %) , smp. 194-195'<::>'. (f) Ovennevnte nitril (11,00 g) ble oppløst i konsentrert saltsyre (50 ml) og eddiksyre (100 ml) og blandingen kokt under tiibakeløp i 20 minutter og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i konsentrert saltsyre (50 ml) og vann (50 ml) og kokt under tiibakeløp med omrøring i 6 timer. Fin-deling av den avkjølte oppløsning ga 4-metoksy-3-(6-okso-3(1H)-pyridaz inylmetyl)-f enolhydrokior id (2,36 g), smp. 175-182™. Et andre utbytte av produktet (4,6 g, total avkastning 8 2 %) ble oppnådd ved konsentrer ing av moder lutene. (g) Ovennevnte fenol (6,94 g) ble behandlet med L-3, 5-dinitro-N-1r i fluoracety1 tyrosin-ety1 es ter (eksempel l(m) som beskrevet i eksempel l(n), idet man fikk L-3,5-dinitro-O-mety1-3'-(6-okso-3(lH)~pyridazinylmetyl)-N-trifluoracetyltyronin-etylester (6,56 g, 36 %), smp. 170-172™ (fra ety1acetat/petro 1eumspr it (60-80™)). (h) Dimtroforbindelsen oppnådd ovenfor ble trinnvs redusert, bis-diazotert og jodert som beskrevet i eksempel 2(d), idet man etter rensning ved kolonnekromatograf i og ornkrys ta 11 i - sering fra vandig etanol fikk L-3,5-di jod-0-mety1-3'-(6-okso-3(1H)-pyr idaz inyIme ty1)-N-trifluoracetyltyron in-ety1es t er (2,00 g, 24 %), smp. 220-223™ (dek.). (i) Den ovennevnte dijodforbinde1se (1,82 g) ble behandlet med bortribromid og deretter med nat riumhydroksyd som beskrevet i eksempel 33(g), idet man fikk L-3,5-dijod-3'-(6-okso-3(1H)-pyridazinylmetyl)-tyronin (1,00 g, 67 %), smp. 258-262™ (dek.).
Eksempel 35
L- 3. 5- diklor- 3'-( 6- okso- 3( 1H)- pyr idaz inylmetyl)- tyronin
(a) Omsetning av L-3,5-dik1 or-N-1r i fluoracety1 tyrosin-metylester (eksempel 3(a)) med jodonium-perkloratet fra eksempel 33(d) ble utført som beskrevet i eksempel 33(e). Produktet ble behandlet med natriumacetat i eddiksyre som beskrevet i eksempel 33(f), idet man fikk L-3,5-dik1or-0-mety1-3'-(6-okso-3(1H)-pyr idaz inyIme ty1)-N-trifluoracetyltyron in-mety1 ester, smp. 157-160™ (fra etylacetat/petroleumsprit (60-80™)). (b) Dik1orforbinde1sen (1,04 g) ble behandlet med bor-tribromid fulgt av nat riumhydroksyd som beskrevet i eksempel 33(g), idet man fikk L-3,5-dik1 or-3'-(6-okso-3(1H)-pyridaziny1-metyl )-tyronin (0,69 g, 85 %), smp. 2 4 5'"' (dek.).
Eksempel 3 6
L- 3, 5- dijod- 3'-( 5- hyd r oksy- 2- pyr idyIme tyl)- 1yr on in
(a) 2-amino-5-metoksypyr idm (14,8 g, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge J.G. Lombardino, J. Med. Chem., 1981, 24, 39) ble oppløst i 60 % hydrobromsyre (150 ml), og til den avkjølte (-10-'), orar ør te oppløsning ble brom (47,47 g) tilsatt dråpevis. Til den resulterende gule suspensjon ble det tilsatt dråpevis nat rlumnitr i11 (20,53 g) i vann (40 ml), idet temperaturen ble holdt på under -5'"'. Blandingen ble omrørt til romtemperatur og etter 0,5 time avkjølt til 0'-', og en oppløsning av natriumhydroksyd (120 g) i vann (100 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble grundig ekstrahert med eter og de samlede eterekstrakter tørket med vannfritt natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (150 g). Eluering med diklormetan ga en olje (14,1 g, 63 %) som ble blandet med en mindre porsjon (3,4 g) og destillert under redusert trykk, idet man fikk 2-brom-5-metoksypyridin (16,4 g), kp. 76-78°/0,6 torr. (b) 2-brom-5-metoksypyridin (15,35 g) ble trinnvis behandlet med n-buty11 itium og 5-benzyloksy-2-metoksybenzaldehyd (16,47 g, eksempel l(i)) under betingelsene ifølge eksempel l(j). Den ubearbeidede karbmol (19,4 g) ble behandlet med eddiksyreanhydrid og pyridin som beskrevet i eksempel l(k). Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (550 g). Eluering med petroleumsprit (60-80°)/ety1acetat (2:1) og deretter ornkrys ta 1 1 i se r ing fra diklormetan/petroleumsprit ga l-(3-benzyloksy-6-metoksyfeny1)-l-(5-metoksy-2-pyridyl)-metylacetat (13,29 g, 50 %), smp. 105-110°. (c) Acetatet (11,78 g) ble hydrogenert i iseddik (60 ml) og konsentrert saltsyre (0,5 ml) med 10 % palladium på trekull (3,0 g). Når hydrogenopptaket hadde opphørt, ble blandingen filtrert, inndampet til tørrhet og delt mellom kloroform og mettet kaliumbi karbonat-opp løsning. Det organiske sjikt bie fraskilt, tørket med vannfritt nat rlumsulfat og inndampet til tørr-het. Residuet bie findelt med petroleumsprit/eter, idet man fikk 4-rne t oksy-3-( 5-me t oksy-2-pyr idy Ime ty 1 )-f eno 1 (4,72 g, 64 %), smp. 115-122°.
(d) Ovennevnte fenol ble behandlet med L-3,5-dinitro-N-tr i fluoracety1 tyrosin-ety1 es ter (eksempel l(m>) som beskrevet i eksempel l(n), idet man fikk L-3,5-dinitro-3'-(5-metoksy-2-pyridylmetyl)-0-me ty1-N-t r i fluorace ty1 tyr on in-ety1 es t e r (6,04 g, 68 %) som et gult skum etter kolonnekromatografi.
Funnet: C, 51,89; H, 4,13; N, 8.47. CM-/H^sFsN^O a.
Fordrer: C, 52,09; H, 4,05; N, 9,00 %).
(e) Din11roforbinde1 sen (7,70 g) ble trinnvis redusert, bis-diazotert og jodert som beskrevet i eksempel 2(d). Rensning ved utpressing-ko1onnekrornatog rafi ved middels trykk ga L-3,5-dijod-3'-(5-metoksy-2-pyridylmetyl)-0-metyl-N-trifluoracetyltyronin-etylester (0,85 g, 9 %), smp. 108-110° (fra vandig e tano1) . (f) Dijod-forbindelsen (0,72 g) ble oppløst i diklormetan (10 ml) og tilsatt dråpevis til en avkjølt (0°) omrørt oppløsning av bortribromid (27,6 g) og diklormetan (4 ml); det ble dannet en brun utfeining. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer, fortynnet med diklormetan (50 ml) og forsiktig tilsatt til omrørt is/vann (300 ml). pH i de vandige blanding ble justert til 4 og blandingen ble grundig ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble inndampet til tørrhet og oppløst i 2 N natrlumhydroksyd (20 ml) og vann (30 ml). Oppløsningen ble oppvarmet på dampbad i 10 minutter, behandlet med trekull, filtrert og behandlet med eddiksyre til pH 5. Utfelningen ble oppsamlet, vasket og tørket, idet man fikk L-3,5-di jod-3'-(5-hydr oksy-2-py r idy Ime ty 1) - tyr onin (0.43 g, 74 %), smp. 277'"'
(dek.).
Eksempel 37
L- 3. 5- dijod- 3'-( 4- hydroksvbenzvl)- tyronin
(a) 2,4'-dimetoksyd i feny1metan (103 g, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge A.M. Choudhury et. al., J. Chem. Soc. C., 1970, 2543) i tr i f 1uor edd iksyre (70 ml) og eddiksyreanhydr id (150 mi) bie tilsatt i løpet av 1 time tii en omrørt suspensjon av jod-tr is-tr i fluoracetat (105 g) i eddiksyreanhydrid (150 ml) ved 18-20°. Etter 40 minutter ble løsningsmidlene inndampet og residuet oppløst i metanol (150 ml) og helt i en omrørt opp-løsning av kaliumbromid (150 g) i vann (600 mi). Den faste utfeining ble oppsamlet og tørket, idet man fikk ubearbeidet 4,4'-dimetoksy-3 , 3 ' -b i s - ( 4 - rne t oksybenzy 1 ) -dif enyl j od on iumb r om i d (56 g , 2 7 %), smp. 110° (dek.). (b) Ovennevnte jodoniumbr omid (25 g), L-3,5-dijod-N-1r i-fluoracety1 tyrosin-mety1este r ( 20,52 g, eksempel 2(a)), trietylamin (12 ml) og kobber-bronse (1 g) ble omrørt i metanol ved romtemperatur i 19 timer. Blandingen ble filtrert, inndampet til tørrhet, oppløst på nytt i toluen og vasket trinnvis med 1 N kallumhydroksyd og vann. Den organiske oppløsning ble tørket med vannfritt magneslumsu1 fat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved ko1onnekromatografi på silikagel under eluering med kloroform, idet man fikk L-3,5-dijod-3'-(4-metoksybenzy1)-0-mety1-N-1r i f 1uoracety1 tyronin-mety1 ester (3,51 g, 12 %), smp. 89-92° (fra kloroform/petro1eumspr 11) . (c) Dijod-forbindelsen (3,37 g) ble behandlet trinnvis med bortribromid og natrlumhydroksyd som beskrevet i eksempel 33(g), idet man fikk L-3,5-dijod-3'-(4-hydroksybenzy1)tyronin (1,3 g, 64 %), smp. 251-25 3°.
Alternativt ble ti11e1 forbinde1 sen fremstilt som følger:
(d) Til Grignard-reagenset fremstilt ut fra 4-bromanisol (286 g) og magnesium-dreiespon (38,5 g) i tørt tetrahydrofuran (480 ml) ble en oppløsning av 5-hydroksy-2-metoksy-benzaldehyd (100 g) i tørt tetrahydrofuran (1 liter) tilsatt dråpevis under kraftig omrøring. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer, avkjølt og dekomponert med mettet ammoniumklorid-oppløsning. Det organiske sjikt ble fjernet og det vandige sjikt ekstrahert med etylacetat (to ganger). De samlede organiske faser ble vasket med vann, tørket med vannfritt magneslumsulfat og inndampet tii tørrhet. Residuet ble omrørt med vann (4 liter) og det brungule faststoff oppsamlet og tørket, idet man fikk ubearbeidet 1-(5-hyd roksy-2-me toksyfenyl)-1-(4-me t oksy-f enyi)-metanol (170 g, 99 %), smp. 62-68°. Denne karbinol (85 g) ble oppløst i etanol (700 ml) og 10 % palladium på trekull (10 g) ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i et Parr-apparat ved 45<<;:>' inntil hyd r o g en-opp t ak e t opphørte. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet til tørrhet og residuet filtrert gjennom en kolonne som inneholdt silikagel, under eluering med diklormetan, idet man fikk 2,4'-d ime t ok sy-5-hyd rok syd i f eny1me t an (46 g, 58 %), smp. 56-58° (fra petro1eumspr it (60-80°)). (e) Den fenol som ble oppnådd ovenfor, ble behandlet med L-3,5-dmitro-N-trifluoracetyltyrosin-etylester (eksempel 1 (m) ) som beskrevet i eksempel l(n), og det resulterende dinitrotyronin (smp. 98-100°) omdannet til dijod-forbinde1 sen (smp. 94-97°) som beskrevet i eksempel 2(d). Avdekking av denne dijod-forbinde1 se som beskrevet i eksempel 33(g) ga L-3,5-dijod-3'-(4-hydroksybenzy1)tyronin, i enhver henseende identisk med den prøve som ble oppnådd under (c) ovenfor. Eksempel 38 L- 3. 5- dijod- 4-( 4'- hydroksy- 3'-( 4- hydroksvbenzyl)- f enylt i o)-fenylalanin (a) Behandling av 2,4'-dimetoksyd i fenyImetan med bly-tiocyanat og klor som beskrevet i eksempel 4(a), ga 2,4'-di-metoksy-5-1iocyanodi fenyImetan som en olje som ikke krystalliserte.
(Funnet: C, 67,16; H, 5,31; N, 5,01; S, 10,91.
Fordrer: C, 67,34; H, 5,30; N, 4,91; S; 11,21 %).
(b) En oppløsning av tiocyanatet (40,82 g) og natriumhydroksyd (21 g) i vann (120 ml) og dioksan (120 ml) ble kokt under tiibakeløp under nitrogen i 7 timer. Blandingen ble avkjølt, surgjort til pH 3 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med kloroform. Den organiske oppløsning ble tørket med vannfritt
magnesiuæsu1 fat og inndampet, idet man fikk disulfidet, som ble oppløst i eddiksyre (150 mi; og konsentrert saltsyre (15 ml). Pu i ve r f o r rn i g sink (23 g) ble tilsatt og blandingen kokt under tiibakeløp med omrøring i 2 timer. Blandingen ble filtrert, fortynnet med vann (1 1) og ekstrahert med kloroform, og den organiske oppløsning ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, idet rnan fikk 4-rae t eoksy- 3-( 4-me t oksybenzy 1 ) -1 i of eno i (36,3 g, 97 %), smp. 78<<::>'.
(c) Tiofenolet ble omsatt med L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetyl tyrosin (eksempel l(m)) som beskrevet i eksempel 4(d), idet man f i kk L-3,5-dinitro-4-(4'-me toksy-3'-(4-me toksybenzy1)-f eny1-11 o )-N-1 r i f luo r ace ty 1 f eny 1-a 1 an in-e ty 1 es t e r (73 %), smp. lOO-lKO'"'
(fra eter/petro1eumspr it) .
Cd) Din itro-forbinde1 sen (5,0 g) ble redusert, bis-diazctert og jodert som beskrevet i eksempel 4(e). Rensning ved u t p r e s s ing s-ko1onnek r oma t og raf i på silikagel ga L-3,5-di jod-4-(4'-me t oksy-3'-(4-me t oksybenzy1)fenyltio)-N-trifluor-acetyl f eny 1 a 1 an in-e ty 1 e s te r (2,7 g), smp. 122-123'"'. (e) Dijod-forbinde1 sen (2,2 g) ble behandlet trinnvis med bortribromid og deretter med natriumhydroksyd som beskrevet i eksempel 33(g), idet man fikk L-3,5-dijod-4-(4'-hydroksy-3'-(4-hyd r oksybenzy 1 )-f eny 11 i o )-f eny 1 a 1 an in (1,45 g), smp. 281-282'"'.
Eksempel 3 9
L- 3 . 5~ dijod- 3'-( 1-( 4- hyd rksvfenyl)- e tyl)- tyr on in
(a) Til en omrart oppløsning av Gr ignard-reagenset fremstilt ut fra 4-bromanisol (29,58 g) og magnesium-dreiespn (3,89 g) i tetrahydrofuran (90 ml) ble det tilsatt 5-benzyloksy-2-metoksyacetofenon (16,21 g, eksempel 9(g)) i tart tetrahydrofuran (120 ml) ved 20'"' i lapet av 3 timer. Etter 1 time ble mettet ammoniumklorid-opp1øsning (200 ml) tilsatt, det organiske sjikt ble fjernet og det vandige sjikt ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble tørket med vannfritt nat riumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble ekstrahert med kokende pet ro 1eumsprit (60-80™, 3 x 200 ml), og ved avkjeling ble l-(5-benzyloksy-2-metoksyfeny1)-1-(4-metoksyfeny1)etano1 (12,19 g,
53 %) oppnådd, smp. 97-100™.
(b) En suspensjon av karbonolen (12,04 g) i etanol (75 ml) som inneholdt 10 % palladium på trekull (1,0 g), ble hydrogenert på et Par r-apparat. Når opptaket av hydrogen var fullstendig, ble blandingen filtrert, inndampet til tørrhet og residuet findelt med diklormetan/petro1eumspr it (60-80™), idet man fikk 4-metoksy-5-(1-(4-metoksyfenyl)etyl)fenol (7,12 g, 85 %), smp. 81-8 3™. (c) Denne fenol (8,40 g) ble omsatt med L-3,5-dinitro-N-tr ifluoracety1 tyrosin-ety1 es ter (eksempel l(m)) som beskrevet i eksempel l(n). Rensning av produktet ved kromatografi på silikagel under eluering med kloroform ga L-3,5-dinitro-3'-(1- t 4-me t ok sy-f enyl)-et<y>l)-0-me t<y1->N-tr i fluoracet<y>lt<yro>n in-e t<y>1e s t e r (9,6 g, 45 %) som et ikke-krysta11insk glass.
(Funne t : C. 53,76; H, 4,44; N, 6,14. C ::.N,:.0 a. o Fordrer: C, 5 4,80; H, 4,44; N, 6,61 %). (d) Din itro-forbinde1 sen (9,2 g) ble redusert, bis-diazotert og jodert som beskrevet i eksempel 2(d). Rå-produktet (4,84 g) , oppnådd etter kolonnekromato<g>raf i på silikagel, ble opplast i tart diklormetan (70 ml) og behandlet med bor-tribromid som beskrevet i eksempel l(h). Produktet ble renset ved kolonne-kromato<g>raf i på silikagel (230 g) under eluering med toluen/- aceton (8:1), idet man fikk L-3,5-dijod-3'-(1-(4-hydroksyfeny1)-etyl ) -N-trif luoracetyl tyronin-etylester (1,62 g), smp. 128-138°. (e) Dendijod-feno1 som ble oppnådd ovenfor (1,48 g), ble opplast i etanol (6 ml) , og en oppløsning av nat riumhydroksyd (0,50 g) i vann (1 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 2 timer, filtrert, oppvarmet på et dampbad i 10 minutter og den varme oppløsning justert til pH ca. 5 med iseddik. Vann ble tilsatt (totalt volum 100 ml), og ved av-kjøling ble det dannet en utfelning, som ble oppsamlet og vasket, idet man fikk L-3,5-di jod-3'-(1-(4-hydroksyfeny1)ety1)-tyronin (0,80 g, 65 %), smp. 204-208°.
Ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter ble også følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 40 L-N-acetyl-3,5-dijod-3'-(4-hydr oksybenzy1)-tyronin, smp. 133-135°.
Eksempel 41
Nat r ium-3,5-dibrom-3'-(6-okso-3(1H)-pyridazinyIme ty1)tyro-etanat, smp. 205-207° (dek.).
Eksempel 4 2 D-3,5-d i brom-3'-(6-okso-3(1H)-pyr idazinylmetyl)tyronin, smp. 253-255°.
Eksempel 4 3
DL - 3 , 5 - d i b r om - 3 ' - ( 6-oks o - 3 ( 1H) - py r i da z inylmetyl) -Ot-metyl - tyronin, smp. 2 8 8'"' (dekomp.).
(Funnet: C. 44,63; H, 3,45; N, 7,41; Cl, 28,74, C;- ;,.H.,. ^Br^NsOs . 0 . GH..:0
Fordrer: C, 44,77; H, 3,60; N, 7,46; Cl, 28,37 %).
Eksempel 4 4
DL- 3. 5- dibr om- 3'-( 6- okso- 3(! H)- pyridazinylmetyl)- tyromn
(a) i) 3 , 5-d ibr om-4-jodbenzoni t r 11 (smp. 170-175<*>"') ble fremstilt ut fra 4-amino-3,5-dibrombenzonitr i 1 ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 14(a).
ii) 4-metoksy-3-(6-okso-3(lH)-pyr idaz inylmetyl)fenol ble utfelt fra en vandig oppløsning av ubearbeidet 4-metoksy-3-(6-okso-3(1H)-pyr idaz myImety1)f eno1-hyd roki or id (eksempel 34(f)). Den ble deretter vasket og tørket, idet man fikk et brungult faststoff, smp. 95-98™.
lii) Denne fenol (2,55 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natr iumhydr id (1,00 g av en 50 % dispersjon i olje) i tørt dimetylforrnamid ved 40™. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, 3,5-dibrom-4-jodbenzonitr i 1 (4,00 g) tilsatt
og reaksjonsb1and ingen omrørt ved 60™ i 1,5 timer, hvoretter den ble avkjølt og helt i vann. Den vandige blanding ble så ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstrakter ble samlet og vasket med vann, tørket og inndampet, idet man fikk en brun olje, som størknet ved fmdeling med diklormetan og pe t r o 1 eumspr i t . Dette faststoff ble ornkrysta11 i sert fra metanol/vann, idet man fikk 3,5-dibrom-4-(4-metoksy-3-(6-okso-3(lH)-pyridazinylmetyl)-fenoksy)benzonitril (2,53 g, 46,5 %), smp. 214-216™.
iv) Til en oppløsning av dette nitril (0,50 g) i tørt diklormetan (10 ml) avkjølt til -70™, ble det tilsatt en opp-løsning av di isobutylaluminiumhydrid i toluen (3 ml, 25 vekt% oppløsning), og den resulterende blanding ble omrørt i 45 minutter. Den ble deretter helt i iskald 2 N vandig saltsyre
under kraftig omrøring. Etter 20 minutter ble kloroform (50 ml) tilsatt og blandingen filtrert tinder fjerning av uoppløselig materiale. Fasene ble ekstrahert to ganger med kloroform, og de organiske ekstrakter ble blandet, vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet bie kromatog rafert på silikagel med toluen og eddiksyre (25:1) som elue r ing smid 1er. Fraksjonene ble inndampet til tørrhet, azeotropert med vann og residuet omkrystalli-sert fra ety1acetat/petro1eumsprit, idet man fikk 3,5-dibrom-4-(4-me toksy-3-(6-okso-3(1H)-pyridaz inyIme ty1)fenoksy)benzaldehyd (0,21 g, 42 %), smp. 183-184°.
v) En oppløsning av dette benzaldehyd (0,35 g), vannfritt nat riumacetat (0,09 ) og N-acety1glyem (0,13 g) i eddiksyreanhydr id (5 ml) ble omrørt ved 100° under nitrogen i 19 timer. Den mørkebrune oppløsning ble deretter inndampet til tørrhet og findelt med vann, idet man fikk et lysebrunt faststoff. Dette faststoff ble behandlet med 2 N vandig natriumhydroksyd (5 ml) og etanol (10 ml) ved 50° i 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt og brakt til pH 6 ved tilsetning av iseddik. Oppløsningen ble konsentrert under fjerning av etanol, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble blandet, vasket med vann og deretter tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på silikagel med k1oroform/i seddik (20:1) som elueringsmidde1, idet man fikk a-acetamido-l3-(3 , 5-d ibrom-4- ( 4-me tok sy-3- ( 6-okso-3( 1H) -pyr ida-zinyImety1)fenoksy)feny1-1-propensyre som et brungult faststoff (0,120 g, 30 %), smp. 2 40-243°.
Bearbeidelse av dette mellomprodukt (eller alternativt mellomproduktet fra (ii i) ) ved standard-fremgangsmåter gir t i 11e1 f orb inde1 sen.
(b) MetansulfonyIklor id (3,6 g) ble tilsatt til en opp-løsning av 3-brom-4-hydroksy-5-nitrobenzaldehyd (7,7 g) i tørt pyridin (100 ml), og blandingen ble oppvarmet under tiibakeløp i 10 minutter. En oppløsning av 4-metoksy-3-(6-okso-3(1H)-pyrida-zinyImety1)feno1 (fremstilt som i eksempel 44(a)) (6,6 g) i tørt pyridin (50 ml) ble så tilsatt og den resulterende mørke blanding oppvarmet under tiibakeløp i 1,5 timer, hvoretter den fikk av-
kjoles til romtemperatur. Løsningsmidlet ble så inndampet og residuet oppløst i diklormetan (150 ml), vasket med vandig 2 M saltsyre (100 ml), vann (100 ral), vandig mettet natrlumbikarbo-na t -opp I ø sn mg (2 x 100 ml) og vann (4 x 100 rai) og deretter tørket og inndampet til tørrhet. Det oransje residuum ble opplost i IMS, behandlet med trekull og filtrert. Ved tilsetning av vann (200 ral) og avkjøling ble det dannet en utf eining som ble filtrert fra og tørket. Dette faststoff ble ornkrysta11 i sert fra ety1acetat/petro1eums<p>r11, idet man fikk 3-brom-5-n11ro-4-(4-me toksy-3-(6-okso-3(1H)-pyridazinylmetyl)f enoksy)-benza1dehyd (5,2 g, 40 %) som et gult faststoff, smp. 188-190°.
Bearbeidelse av dette mellomprodukt ved standard fremgangsmåter gir ti11e1 forbinde1 sen.
Strukturene av forbindelsene syntetisert i eksempler 33-44 er gitt nedenfor.
Eksempel A
En sirup-utformning for oral administrering fremstilles ut f ra ved oppløsning av den aktive bestanddel og konserveringsmidler i propy1 englyko1 en, tilsetning av sorbitolen, smaksstoffer, søtningsstoffer, blanding og justering av volumet til 100 ml med vann .
Eksempel B
En oppløsning for injeksjon (0,5 mg/ml) fremstilles ut fra
Den aktive bestanddel oppløses i natr iumhydroksydet, volumet justeres til 80-90 ml med vann og pH justeres til 1G ved dråpevis tilsetning av saltsyren. Til slutt tilsettes nat riumklor idet, volumet justeres til 100 ml med vann og den filtrerte oppløsning fylles i ampuller eller små flasker. Sluttproduktet kan sterili-seres ved filtrering eller ved autoklav.
Eksempel C
En 0,1 mg tablett for oral administrering fremstilles ut fra f ø lgende:
Den aktive bestanddel males og blandes med den mikro-krystallinske cellulose, nat riums11ve 1 ses-glyko1 latet og laktosen i en passende blandeinnretning. Magnesiumstearatet tilsettes, blandingen blandes slik at man oppnår ensartethet og blandingen komprimeres til en tablett. Eventuelt forsynes tabletten med den vandige belegningshinne inneholdende farge.
Ek se rap el D
En stikkpille for rektal administrering fremstilles ved at man danner en smelte av forbindelsen ifølge eksempel 33 (100 mq) og "suppocire" A.M. (1900 mg), heller den smeltede masse i egnede former og lar den få avkjøles.
Biologiske data
(a) Dose rlnqsoppløsninger
Forbindelser med struktur (I) ble oppløst i det minimale volum som var mulig av N NaOH, og fortynnet i 0,01 M NaOH/0,154 M NaCl eller 50 % po 1yety1 englyko1 (Koch-Light; rn.v.=400) i destillert vann. Sluttkonsentras joner ga den fordrede dose pr. kg i 1 ml for i n t r arausku lær injeksjon og i 5 ml for oral dosering.
( b ) Målinger av mi t okond r i e- Ot- q 1 yc er of os f at- dehyd r oqenase ( GPDH;
EC 1. 1. 9 9, 5)
Aktiviteten av GPDH i 100 ul porsjoner av forynnede vevs-homogenater ble bestemt ved 37™ i henhold til fremgangsmåten ifølge Fried, G.H., Greenberg, N, and Antopol, W., (Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 1961, 107, 523-525). I denne analyse ble GPDH anvendt til katalyser ing av reduksjonen av 2-p-jod-3-nitro-5-f eny 1-te t razo 1 iurnkl o r id (I.N.T.) til det tilsvarende formazan med sn-glycero1-fosfat. Formazanet ble ekstrahert med etylacetat og dets absorbens bestemt ved 490 nm. Aktiviteten i hvert vev ble målt i duplikat ved to fortynninger og korrigert for ikke-spesifikk reduksjon av I.N.T. funnet i fravær av sn-glycero1-3 - fosfat.
(c) Metabolsk hastighet
Metabolsk hastighet ble målt ved hjelp av en kalibrert, trykk-aktivert innretning som leverte små, kjente volumer av oksygen til en rotte i et lukket kammer som inneholdt natron-kalk for absorpsjon av utpustet C0=;. Temperaturen ble holdt på 29±0,3™. Alternativt anvendes senkningen av oksygen-konsentra-sjonen i luft som strømmer gjennom et dyrekammer ved kjent
hastighet, som et mål på dyrets oksygenforbruk.
(d) Virkning på p1asma- ko1 estero1
Total-plasma-ko1estero1-nivåe r ble bestemt ved anvendelse av et ko1estero1-oksydase-analysesett, for eksempel CHOD-jodid-ko1 or imetr i-analysese11et fra Merck.
(e) V i r kn i nq på pias rna- 1 r i q 1 ve e r i d - n ivåe r
Plasma-1r iglyce rid-nivåer ble målt under anvendelse av enzymatiske fargetester (Merck's GPO-PAP-system-metode).
RESULTATER
(i) Virkning på GPDH- nivåer og metabolsk hastighet
Etter 7 daglige orale eller intramuskulære doser på mellom 0,1 og 50 mg/kg ble forbindelsene ifølge eksempler 1-4, 8, 12, 16-18, 20, 25, 33-38 og 42 funnet å ha øket den basale metabolske hastighet hos eutyroide rotter med rundt 20 % og å ha øket lever-GPDH-nivåene mellom 3- og 5-dobbelt uten noen betydelig virkning på hjerte-GPDH-nivåene. Det ble ikke observert noen betydelige toksiske bivirkninger under disse forsøk.
(i i) Virkning på total- plasma- kolesterol- og tr iq1ycer id- nivåer
Forbindelsen ifølge eksempel 1, L-3,5-dibrom-3'-(6-okso-3(lH)-pyridylmetyl)-tyronin, reduserte t o ta 1-p1asma-kolesterol-nivåer hos hunder med opptil 42 % og øket den metabolske hastighet med 10-20 % uten at det påvirket hjertevirksomheten etter 7 daglige intravenøse doser på 1-10 mg/kg.
Forbindelsen ifølge eksempel 3, L-3,5-dikl or-3'-(6-okso-3(1H)-pyridylmetyl)-tyronin reduserte total-plasma-kolesterol-nivåene hos hunder med opp til 55 % uten at det påvirket den metabolske hastighet eller hjertevirksomheten etter 7 daglige intravenøse doser på 8,5 mg/kg.
Forbindelsen ifølge eksempel 33, L-3,5-dibrom-3'-(6-okso-3(lH)-pyridaz inylmetyl)-tyronin: (a) reduserte total-serum-kolesterolen hos eutyroide rotter med 40 % etter 7 daglige intravenøse doser på 0,1 mg/kg, uten at det påvirket den metabolske hastighet eller hjertevirksomheten. I det samme forsøk senket forbindelsen LDL-kolesterol og forholdet mellom LDL- og HDL-kolesterol; (b) hadde ingen virkning på hjertevirksomheten eller den metabolske hastighet hos hypotyroide rotter etter 7 daglige mtramuskulære doser på 0,02 mg/kg; (c) reduserte tota 1-p1asma-ko1estero1 hos eutyroide rotter som var blitt foret med kolesterol, med 13 % etter 7 daglige orale doser på 0,01 mg/kg; og med 28 % etter 7 daglige orale doser på 0,1 mg/kg; (d) reduserte total-p1asma-ko1 es tero1 hos hypotyroide rotter som var blitt foret med kolesterol, med 60 % etter 14 daglige orale doser på 0,01 mg/kg; (e) redusete p1asma-1r iglyeerid-konsentras joner hos eutyroide rotter som var blitt foret med kolesterol, med 71 % etter 21 daglige orale doser på 0,1 mg/kg; (f) reduserte p1asma-1r iglycerid-konsentras joner hos eutyroide rotter somvar blitt foret med normal kost, med 71 % etter 21 daglige orale doser på 1 mg/kg; (g) reduserte p1asma-1r iglycerid-konsent ras joner hos hypotyroide rotter •som var blitt foret med kolesterol, med 73 % etter 21 daglige orale doser på 0,1 mg/kg.
Virkningen av en rekke på hverandre følgende daglige orale doser av forbindelsene ifølge eksempler 2, 20, 34, 36, 37 og 42 på tota 1-p1asma-ko1estero1 hos hypotyroide rotter som var blitt foret med kolesterol, er vist i følgende tabell:
Ingen åpenbare tegn på toksisitet ble observert i noen av de ovennevn te tester.

Claims (8)

  1. i . r re ro 9 a n g s ra åte f o r f r e msti 11 ing av en forbindelse rn e d struktur CI)
    hvor R <5-> er -CH^ CR^R^NR^ <R> ^ eller YCOR <*>' ; R'" er hydrogen eller Ca. -*-alky 1 ; R <3> er hydrogen eller -COR™; R"' er hydrogen eller Ca.-<a.-alky 1 ; R <r> " <;> er hydrogen, Ca.-^.-alkyl eller Ca. a-alkanoyl ; R' <:> ' er hydroksy, Ca. -^.-alkoksy eller -NR^R''^ ; Y er en binding eller d-a-alkylen; R' ' og R'"' er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen, halogen, Ca. *i.-alkyl , nitro eller amino, X er oksygen, svovel eller CR-.-?; R"' er hydroksy eller en bioforløper for dette; <pa>.<o> er hydrogen eller C a. •-«■+-a 1 ky 1 ; og Ar er 4-hydroksyfenyl, 5-hyd roksy-2-pyr idy1, 6-okso-3(1H)-pyridyl, eller en 6-okso-3(1H)-pyr idaziny1gruppe, eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav, karakterisert ved at:(a) man omsetter en forbindelse med struktur (III)
    hvor R <1> ° er som angitt for struktur (I), Ar' er S-okso-3(1H)-pyridyI. 6-okso-3-(1H>-pyridazinyl eller en beskyttet Ar-gruppe, X er oksygen eller svovel og G <z> er en beskyttet fenolisk hydroksygruppe, med en forbindelse med struktur (IV)
    hvor G'• er CHO, CN, CH=Ha 1 , en R <1-> gruppe eller en beskyttet RJ- - gruppe, R' er halogen eller hydroksy, én av R' <:> ' og R'- <1> ' er nitro og den andre er brom eller nitro og Hal er halogen;(b) man omsetter en forbindelse med struktur (V)
    hvor G <=-> og R <:1> ° er som angitt for struktur (III), Ar' er en beskyttet Ar-gruppe og Aer et anion av en sterk syre, med en forbindelse med struktur (IVA)
    hvor G:l er som beskrevet for struktur (IV) og R <7> " og R'"' er de samme eller forskjellige og hver kan være hydrogen, halogen. Ci „:i.-alkyl eller nitro;(c) man omsetter en forbindelse med struktur (VA)
    hvor F. <10> og G35 er som angitt for struktur (III), Ar' er en beskyttet Ar-gruppe og Kal er halogen, med en forbindelse med struktur (. IVC )
    hvor Alk er C:1.-./+-alkyl og G <:> |- er som angitt for struktur (IV); (d) man omsetter en forbindelse med struktur (III) med en forbindelse med struktur (IVD)
    hvor Hal er halogen, G <:l> er NO^ eller CN og R <7> " og R <e> ' er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen, halogen eller d-^-alkyl;(e) man omsetter en forbindelse med struktur (VI) hvor Ar' er en beskyttet Ar-gruppe, R% m er som angitt for struktur 'III) og Hai er halogen, med en forbindelse med struktur ( I VE)
    hvor G <1> er som beskrevet for struktur (IV) og R7' og R <ra> er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen, halogen eller Ci ^-aikyl; (f) man omsetter en forbindelse med struktur (VI) med en forbindelse med struktur (IVF)
    hvor R";" og R° er de samme eller forskjellige og hver er hydrogen eller Ci ■--<■.,.-alkyl og G <1> er som angitt for struktur (IV);(g) man omsetter en forbindelse med struktur (VII)
    hvor , 0X er NQ~*, CHO, CM, CH^ Hal, en R1- -gruppe eller en beskyttet R* -gruppe, Hal er halogen; G35 er hydroksy eller en beskyttet hydroksy-gruppe , R <1-0> ' er CN, CHO eller CO-C-i. *-aikyl og X. R' " og Rm er som beskrevet for struktur (I), med en forbindelse med struktur (VIII) eller en forbindelse med struktur (IX)
    hvor Gr-; og G"' er som beskrevet i det foregående og G" <:>> er klor eller br om;(h) man omsetter en forbindelse med struktur (X)
    hvor G <3-> er en beskyttet R1 -gruppe ; R~' og R <&> er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen eller halogen; X er oksygen eller svovel, R'° er hydrogen eller d-^ -alkyl og Ar' er 6-okso-3(1H)-pyridy1, 6-okso-3(1H)-pyridazmy1 eller en beskyttet Ar-gruppe, med en syre, og deretter, hvis nødvendig, (i) omdannes en G3-gruppe til en R <3-> gruppe eller en beskyttet R <1-> gruppe; (ii) omdannes en G":'-gruppe til en hydroksy-gruppe eller en beskyttet hydroksy-gruppe; (iii) omdannes en R*0* -gruppe til en R'1 °-gruppe; ( iv) omdannes en R™'- eller Re9-gruppe tii en annen R"'- eller Ra-q;-nppe ; (v) fjernes eventuelle beskyttende grupper; i (vi) dannes et farmasøytisk tilfredsstillende salt.
  2. 2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur (I) eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt av denne som beskrevet i krav 1, karakterisert ved at man avdekker en forbindelse med struktur (II)
    hvo r G <1> er en beskyttet R <1-> gruppe som angitt for struktur (I); R' , R <fH>> , R <10> og X er som angitt for struktur (I); G'~" er hydroksy eller en beskyttet hydroksygruppe; Ar' er 6-okso-3(1H)-pyridyl, 6-okso-3(1H)-pyridaziny1 eller en beskyttet Ar-gruppe; og deretter hvis nødvendig danner et farmasøytisk tilfreds-still ende salt.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav l(b), karakterisert ved at Aer tris-trifluoracetat eller perklorat.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav l(h), karakterisert ved at syren er en Lewis' syre.
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at Lewis-syren er aluminiumtrik1 or id.
  6. 6. Fremgangsmåte ifølge hvilket, som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at den anvendes for fremstilling av en forbindelse med struktur (I) som er: 3 , 5-di jod-3' -E6-okso-3( 1H)-pyridylmetyl3 tyronin, 3 , 5 - d i b r orn - 3 ' - C 6 - ok s o- 3 ( 1H) - py r i dy Ime ty 1 3 ty r on in , 3,5-diki o r -3' -C 6-okso-3(1H)-pyridylmetyl]tyronin, 3 , 5 - d i jod - 3 ' - [ 6-oks o - 3 (' 1H) -pyr idas inylmetyl ] tyronin , 3,5-dib r orn-3' -[6-oks o-3 <1H)-pyridaz inyIme ty131yr onin, eller 3 , 5 -d ik 1 o r - 3 ' - [ 6 - oks o - 3 ( 1H) - py r i daz my irne ty i 3 ty r on i n , eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav.
  7. 7. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at man bringer sammen en forbindelse med struktur (I) eller et.farmasøytisk tilfredsstillende salt derav som angitt i krav 1, og en farmasøytisk tilfredsstillende bærer.
  8. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at forbindelsen med struktur (I) er: 3,5-dijod-3'-[6-okso-3(1H)-pyr i dyIme ty13 tyron in, 3,5-dibrom-3'-C6-okso-3(1H)-pyr idyIme tylItyronin, 3,5-diklor-3'-E6-okso-3(1H)-pyridyIrne ty13 tyr on in, 3,5-dijod-3'-E6-okso-3(lH)-pyridazinyIme ty13 tyron in, 3,5-dibrorn-3'-C6-okso-3(lH)-pyridazinylmetyl3 ty r on in , eller 3,5-diklor-3'-E6-okso-3(1H)-pyr idaz inylmetyl3 tyr on in, eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav.
NO860159A 1985-01-18 1986-01-17 Fremgangsmaate for fremstilling av tyroninderivater. NO860159L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858501372A GB8501372D0 (en) 1985-01-18 1985-01-18 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860159L true NO860159L (no) 1986-07-21

Family

ID=10573093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860159A NO860159L (no) 1985-01-18 1986-01-17 Fremgangsmaate for fremstilling av tyroninderivater.

Country Status (24)

Country Link
US (3) US4766121A (no)
EP (1) EP0188351B1 (no)
JP (1) JPH07103070B2 (no)
KR (1) KR930011302B1 (no)
CN (1) CN1010310B (no)
AT (1) ATE61581T1 (no)
AU (1) AU577917B2 (no)
CA (1) CA1319148C (no)
DE (1) DE3678000D1 (no)
DK (1) DK164592C (no)
ES (1) ES8800157A1 (no)
FI (1) FI860229A (no)
GB (1) GB8501372D0 (no)
GR (1) GR860122B (no)
HU (1) HU194807B (no)
IE (1) IE58867B1 (no)
IL (1) IL77605A (no)
JO (1) JO1439B1 (no)
NO (1) NO860159L (no)
NZ (1) NZ214843A (no)
PH (1) PH22691A (no)
PT (1) PT81844B (no)
ZA (1) ZA86319B (no)
ZW (1) ZW886A1 (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5371284A (en) * 1987-09-03 1994-12-06 Schering Corporation Phenyl acetylenic acetals
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ATE159515T1 (de) * 1992-07-21 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-derivate als hypocholesterämische mittel
GB9401891D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
AU6277396A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US6266622B1 (en) * 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5883294A (en) * 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
HUP0200248A3 (en) 1999-03-01 2002-11-28 Pfizer Prod Inc Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them as active ingredient and their use
US6344481B1 (en) * 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
DK1033364T3 (da) 1999-03-01 2005-06-06 Pfizer Prod Inc Cyanholdige oxamidsyrer og -derivater som thyroideareceptorligander
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6627660B1 (en) 1999-11-16 2003-09-30 New River Pharmaceuticals Inc. Stabilized thyroxine compounds
EP1127882A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
EP1268422A1 (de) * 2000-03-23 2003-01-02 Bayer Aktiengesellschaft Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können
US6664291B2 (en) * 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
SK13762002A3 (sk) * 2000-03-31 2004-01-08 Pfizer Products Inc. Malonámové kyseliny a ich deriváty ako ligandy tyreoideálnych receptorov
US6620830B2 (en) * 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
DE10024939A1 (de) * 2000-05-19 2001-11-29 Bayer Ag Neue Diphenylmethanderivate für Arzneimittel
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
JP2004517851A (ja) * 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
KR20040027927A (ko) 2001-08-24 2004-04-01 카로 바이오 아베 심장 및 대사 장애의 치료를 위해 주요 환이 치환된갑상선 수용체 길항근
GB0120691D0 (en) * 2001-08-24 2001-10-17 Karobio Ab Novel Compounds
ES2253495T3 (es) 2001-09-26 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Acidos indol carboxilicos como ligandos de receptores tiroideos.
EP1608629A1 (en) 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
WO2005051298A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US8779175B2 (en) 2004-10-25 2014-07-15 Synthonics, Inc. Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients
US20060141054A1 (en) * 2004-10-25 2006-06-29 Thomas Piccariello Metal coordinated compositions
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
JP4810862B2 (ja) * 2005-04-11 2011-11-09 Ｊｓｒ株式会社 オニウム塩、それを用いた感放射線性酸発生剤及びポジ型感放射線性樹脂組成物
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
MX2007014501A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.
US20060292194A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Thomas Lavin Treatment for burns and adipose deposits using thyroid hormone compound in a human
JP5000649B2 (ja) 2005-07-21 2012-08-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしてのピリダジノン誘導体
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
EP2066800A2 (en) 2006-08-04 2009-06-10 Decode Genetics EHF Aryl amino acid derivatives as inhibitors of lta4h (leukotriene a4 hydrolase) for treating inflammation
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
US8076334B2 (en) 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
CN110198719A (zh) 2016-11-21 2019-09-03 维京治疗公司 治疗糖原贮积病的方法
AU2018280118B2 (en) 2017-06-05 2021-07-15 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CA3094167A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
JP2022510691A (ja) 2018-12-05 2022-01-27 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症及び炎症の処置のための組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR289M (fr) * 1959-01-05 1961-02-24 Glaxo Lab Ltd Médicament utilisable dans le traitement de l'hypercholestérolémie et des états apparentés, a base de dérivés de la thyronine.
US3017428A (en) * 1959-08-18 1962-01-16 Univ California Antihypercholesterolemic thyronine derivatives
DE1200832B (de) * 1961-12-05 1965-09-16 Smith Kline French Lab Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dijodthyroninderivaten
US3149153A (en) * 1961-12-05 1964-09-15 Smith Kline French Lab 3'-substituted-3, 5-diiodothyronine and salts thereof
US3287396A (en) * 1963-01-11 1966-11-22 Smith Kline French Lab Phenyldesoxythyronines
GB1047082A (en) * 1963-02-01 1966-11-02 Pfizer & Co C Thyronine derivatives
US3477954A (en) * 1966-06-29 1969-11-11 Armour Pharma Phosphonium iodide complexes of thyroxine,methods of preparing same,and methods of preparing 3,5,3'-l-triiodothyronine therefrom
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US4826876A (en) 1989-05-02
IE860143L (en) 1986-07-18
PT81844A (en) 1986-02-01
IL77605A (en) 1990-02-09
FI860229A0 (fi) 1986-01-17
HUT40401A (en) 1986-12-28
DK164592B (da) 1992-07-20
CN86100894A (zh) 1986-09-03
JPH07103070B2 (ja) 1995-11-08
US4910305A (en) 1990-03-20
HU194807B (en) 1988-03-28
KR860005788A (ko) 1986-08-13
ATE61581T1 (de) 1991-03-15
EP0188351B1 (en) 1991-03-13
AU577917B2 (en) 1988-10-06
CN1010310B (zh) 1990-11-07
DK18586A (da) 1986-07-19
DE3678000D1 (de) 1991-04-18
NZ214843A (en) 1989-02-24
DK18586D0 (da) 1986-01-15
IL77605A0 (en) 1986-07-31
JPS61167643A (ja) 1986-07-29
IE58867B1 (en) 1993-11-17
EP0188351A3 (en) 1989-03-15
ES8800157A1 (es) 1987-11-01
PT81844B (pt) 1988-05-27
US4766121A (en) 1988-08-23
PH22691A (en) 1988-11-14
ES551005A0 (es) 1987-11-01
AU5221986A (en) 1986-07-24
ZW886A1 (en) 1987-05-13
EP0188351A2 (en) 1986-07-23
GB8501372D0 (en) 1985-02-20
GR860122B (en) 1986-05-19
FI860229A (fi) 1986-07-19
JO1439B1 (en) 1988-03-10
KR930011302B1 (ko) 1993-11-29
CA1319148C (en) 1993-06-15
ZA86319B (en) 1986-08-27
DK164592C (da) 1992-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO860159L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av tyroninderivater.
US5061798A (en) Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
Ali et al. Hydrazinyl arylthiazole based pyridine scaffolds: Synthesis, structural characterization, in vitro α-glucosidase inhibitory activity, and in silico studies
TW313567B (no)
CN103479654B (zh) 作为抗炎药的含硼的小分子
CN108473468A (zh) Ret的抑制剂
KR101560844B1 (ko) 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물
US20080076815A1 (en) Indole compounds as B3 androceptor agonist
NO157416B (no) Analogifremgagnsmaate for fremstilling av polycykliske aromatiske alkanolderivater med biocid virkning.
US11548853B2 (en) Isoquinoline compounds and their use in treating AhR imbalance
KR20210034082A (ko) 2,6-디아미노 피리딘 화합물
NO316913B1 (no) Benzotiadiazoler og derivater
Kolodziejczyk et al. A convenient method for O-alkylation of N-substituted tyrosines using a crown ether
JP2014527046A (ja) エストロゲン受容体βのモジュレーターとして有用なジフェニル置換シクロヘキサン誘導体
NO162556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser.
JP4762917B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
AU5964899A (en) Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands
Clinton et al. Derivatives of 4-amino-2-hydroxybenzoic acid. II
US20190322632A1 (en) Hri activators useful for the treatment of cardiometabolic diseases
CN109734719A (zh) 稠杂环化合物的制备方法
CN101993382A (zh) 芳香胺类衍生物或其类似物及其应用
US7432401B2 (en) Method for the preparation of 1,5-bis(4-hydroxy-3-metoxy-phenyl)-penta-1,4-dien-3-one and derivatives with antitumoral properties
DK159769B (da) Resorcinderivater og analogifremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater
CN106431855A (zh) 卤素或含氮基团取代的联苄类似物及其制备方法和用途
DK159650B (da) 1,1-diphenylpropan-1-ol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater