CN101993382A - 芳香胺类衍生物或其类似物及其应用 - Google Patents
芳香胺类衍生物或其类似物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101993382A CN101993382A CN2009101944230A CN200910194423A CN101993382A CN 101993382 A CN101993382 A CN 101993382A CN 2009101944230 A CN2009101944230 A CN 2009101944230A CN 200910194423 A CN200910194423 A CN 200910194423A CN 101993382 A CN101993382 A CN 101993382A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- expressed
- alkyl
- optionally substituted
- heterocyclic
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C1)(CC1(C)C1=C(**)C=C*(*)C=C1)C(N)N(*)[Al]* Chemical compound CC(C1)(CC1(C)C1=C(**)C=C*(*)C=C1)C(N)N(*)[Al]* 0.000 description 3
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属药物化学领域，涉及芳香胺类衍生物或其类似物及其应用，尤其涉及一种用于治疗与鞘磷脂水平异常增加相关疾病的芳香胺类衍生物及其类似物及其制备方法，该类化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物。所述芳香胺类衍生物或其类似物具有式I、II或III的结构。本发明的芳香胺类衍生物及其类似物作为鞘磷脂合成酶抑制剂具有微摩尔级的抑制鞘磷脂合成酶的活性，可作为鞘磷脂合成酶的小分子抑制剂，抑制其合成鞘磷脂的活性，可进一步制成为靶向鞘磷脂合成酶的由鞘磷脂水平上调所引起的疾病，如动脉粥样硬化等的药物。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及芳香胺类衍生物或其类似物及其应用，尤其涉及一种用于治疗与鞘磷脂水平异常增加相关疾病的芳香胺类衍生物及其类似物及其制备方法，该类化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物。
背景技术
心脑血管疾病是危害人类健康的主要疾病之一。在我国，随着经济社会的发展和人口的老龄化，心脑血管病发病率与死亡率近年也显著增加，已经成为除肿瘤外总死因的第2位。而动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是许多心血管疾病的主要病理基础之一，因此，抗动脉粥样硬化药物的研究成为当前药物研发领域的热点。
随着生物化学和分子药理学的发展，各种血浆脂蛋白调节因子及其调节机制被认识，研究结果提出了多种抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标，如：鞘磷脂合成酶抑制剂、PPAR激动剂，胆固醇酯转移蛋白抑制剂，输注载脂蛋白，肝脏X受体激活剂，磷脂转移蛋白抑制剂等，特别是鞘磷脂合成酶(sphingomyelin synthase，SMS)这一新靶标的研究为动脉粥样硬化的预防和治疗提供了更多的选择，展现了广阔的前景，正越来越受到本领域研究者的重视。研究发现：动脉粥样硬化(AS)由胆固醇富集的脂蛋白(如LDL)与动脉壁相互作用引发。巨噬细胞提取胆固醇脂蛋白导致泡沫细胞形成是动脉粥样硬化发生、发展过程的中心事件。然而，LDL本身不具备从巨噬细胞产生泡沫细胞的能力。因此，一般认为LDL在动脉壁中发生诸如氧化反应等修饰作用，是导致巨噬细胞趋化性和巨噬泡沫细胞提取修饰后的LDL的原因。脂蛋白在内皮细胞下的基质中滞留、聚集，也是巨噬泡沫细胞形成及动脉粥样硬化发展的中心致病因素，而这一过程受鞘磷脂(sphingomyelin，SM)水平的直接影响(Li，Z.；Jiang，X-C.et.al.Biochimica etBiophysicaActa 2005，1735，130-134.)。鞘磷脂及鞘磷脂的代谢酶在动脉粥样硬化进程中扮演了重要的角色，包括引起脂蛋白的改变，和其介导的一系列细胞过程。动物研究显示：血浆SM水平与动脉粥样硬化的发展密切相关，载入动脉壁的SM在引起动脉粥样硬化病变脂蛋白(如LDL)中能被当地的鞘磷脂酶(Sphingomyelinase，SMase)水解，从而增加脂蛋白的聚集和巨噬泡沫细胞的形成。流行病学调查也显示，人类SM水平与动脉粥样硬化(AS)存在呈独立的相关性，血浆SM水平在评价动脉粥样硬化发展过程中具有指标意义(Xian-cheng Jiang et.al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2000，20，2614-2618)。SM有以下几种诱发动脉粥样硬化的性质：(1)脂蛋白中SM含量部分影响脂类代谢机制通过影响脂蛋白与卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin-cholesterol acyltransferase)和脂蛋白脂肪酶的结合性及活性；(2)SM-rich脂蛋白能够通过动脉壁的SMase转化为泡沫细胞的底物；(3)神经酰胺及SM合成或分解的相关产物是细胞增殖、激活、凋亡的调节因子，因此影响动脉粥样硬化斑块的生长与稳定。因此，SM合成的抑制可能会产生抗动脉粥样硬化效果(Park，T.-S.et.al.Circulation 2004，110，3465-3471)。动物研究显示全新SM生物合成的抑制能有效降低apoE-KO小鼠的血浆胆固醇及甘油三脂水平，升高HDL-胆固醇含量，从而阻止动脉粥样硬化病变的发展，这些研究结果均指示调节血浆SM的水平的降低可能成为治疗动脉粥样硬化的新靶标(Zhiqiang Li et.al.Biochimica et Biophysica Acta 2007，1771，1186-1194)。SMS是从头合成SM的最后步骤的关键酶。SM水平受SMS的直接调控，SMS的过度表达是动脉粥样硬化病变组织中的普遍现象。SMS调节神经酰胺(ceramide)与卵磷脂(PC)合成SM的通路，直接影响SM与PC在血浆中的浓度比，这是动脉粥样硬化病变发生的关键指标之一。SMS催化的反应处于磷脂生物合成循环的最后环节，抑制其反应活性可能引起潜在的毒副反应较小。以上研究结果提示了SMS作为抗动脉粥样硬化新靶标的潜在优越性，并且指示SMS抑制剂可能成为新一类的抗动脉粥样硬化的治疗药物。
有关鞘磷脂合成酶(SMS)的研究目前主要集中在生物学方面，即SMS的活性改变对脂质代谢及动脉粥样硬化病变的影响。2004年首次有研究报道鞘磷脂合成酶(SMS)的一级序列(Klazien Huitema et.al.EMBO Journal 2004，23，33-44)。SMS三维结构至今未能解析出来。SMS有两个天然底物：鞘磷脂和神经酰胺。通过广泛筛选已发现一个小分子抑制剂D609(Aimin Meng et.al.Experimental Cell Research2004，292，385-392)，但由于该化合物的酶抑制活性较弱(IC50＝375μMol/L)，且因化学结构上含有原磺酸酯结构而高度不稳定(Bai，A.et.al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，309，1051-1059.)，给结构优化和研究SMS的生物作用带来困难。目前缺乏能提供研究SMS抑制剂对动脉粥样硬化的作用及其作用机理所需的稳定的强效抑制剂，SMS抑制剂对动脉粥样硬化的作用尚未证实。因此寻找高活性的SMS小分子抑制剂对深入研究SMS抑制剂的抗动脉粥样硬化作用和研发新作用类型的抗动脉粥样硬化药物具有重大的理论意义和经济价值。
发明内容
本发明的目的是提供新的芳香胺类衍生物，其具有式I结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
n表示为0或1；
Het表示为亚芳基、杂亚芳基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
M表示为H、CN、
氧叉、COOH、SO3H或SO3CH3；
Ar表示为亚芳基或杂亚芳基，每一个均可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉；
R3表示为H、C1-C4烷基、叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基。
本发明优选的式I化合物，包括Ar是苯撑基，
R1-Het-是
本发明优选的式I化合物，具有式I A所示的结构：
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
G是氢、烷基、芳基、杂环芳香基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
X选自一个化学键、L、W-L、L-W或L-W-L，其中W在存在的情况下，是S、O、C＝O或N(R1)，这里R1选自氢、烷基、羟烷基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基；
L在存在的情况下，为C1-C4烷撑基；
n是0或1；
M表示为H、CN、
氧叉、COOH、SO3H、SO3CH3；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，每一个均可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉；
R3表示为H、C1-C4烷基、叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基。
本发明优选的式I化合物，包括M是氰基，
R3是H
本发明优选的式(I A)化合物，具有式(I A-1)结构：
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
G是芳基、杂环芳香基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
X选自一个化学键、L、W-L、L-W或L-W-L，其中W在存在的情况下，是S、O、C＝O或N(R1)，这里R1选自氢、烷基、羟烷基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基；
L在存在的情况下，为C1-C4烷撑基；
n是0或1；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，每一个均可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、
3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉。
本发明优选的式(I A)化合物，具有式(I A-2)结构：
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
G是芳基、杂环芳香基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
X选自一个化学键、L、W-L、L-W或L-W-L，其中W在存在的情况下，是S、O、C＝O或N(R1)，这里R1选自氢、烷基、羟烷基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基；
L在存在的情况下，为C1-C4烷撑基；
n是0或1；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，每一个均可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉。
本发明优选的式(I A)化合物，具有式(I A-3)结构：
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
G是芳基、杂环芳香基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
X选自一个化学键、L、W-L、L-W或L-W-L，其中W在存在的情况下，是S、O、C＝O或N(R1)，这里R1选自氢、烷基、羟烷基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基；
L在存在的情况下，为C1-C4烷撑基；
n是0或1；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，每一个均可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉。
本发明优选的式(I A)化合物，具有式(I A-4)结构：
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
G是芳基、杂环芳香基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
X选自一个化学键、L、W-L、L-W或L-W-L，其中W在存在的情况下，是S、O、C＝O或N(R1)，这里R1选自氢、烷基、羟烷基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基；
L在存在的情况下，为C1-C4烷撑基；
n是0或1；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，每一个均可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉。
本发明中，与式I具有相似生物化学类似物，具有式II结构
或其药学上可接受的盐，
其中：
R4、R5表示为H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
Q表示为NH、S、O。
或与式I具有相似生物化学类似物，具有式III结构
或其药学上可接受的盐，
其中：
R6表示为H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
Y表示为N、NH、O、S；
E表示为NH、O、S；
当Y是O时Ra不存在；
当Ra存在时Ra表示为C1-C4烷基、环烃基、芳基或杂环芳基；
Rb表示为H、C1-C4烷基、环烃基、芳基或杂环芳基。
本发明化合物含有碱性基团可与酸成盐，采用普通手段可以形成衍生物的盐。
常见盐有有机酸盐、无机酸盐等。通常比较常用的有机酸盐有枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；无机酸盐有氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。
例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸、三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
本发明芳胺类衍生物的溶剂合物也属本发明的保护范围，其溶剂优选为水、乙醇或甲醇。
本发明的第二个目的是提供本发明芳胺类衍生物的制备方法。
本发明式I化合物的制备方法是将式IV化合物与式V化合物在溶剂中反应得到产物，其反应式如下：
其中，式IV化合物中R1、Het、n、的定义及式V化合物中Ar、R2的定义与式I化合物相同，式I中M、R3的结构取决于反应所加试剂的不同。
化合物IV、V可以自市场中购得或用常规方法合成得到。
上述制备方法所选用的溶剂有多种选择，均可选用如甲醇、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、二甲苯、甲苯、二甲亚砜、三乙胺等有机溶剂；其反应温度在-30-+100℃。
通式I所述的化合物，可以采用常见的分离方法进行纯化，如柱层析、重结晶等。
本发明的第三个目的是提供利用本发明芳香胺类衍生物及其盐类和溶剂合物为活性成分的治疗与鞘磷脂水平增加相关疾病如动脉粥样硬化和血脂异常的药物。
本发明通过实验证实，本发明公开的化合物对血浆鞘磷脂的合成表现出肯定的抑制效应，抑制鞘磷脂合成酶的活性明显优于阳性对照药物D609。
本发明公开的化合物较阳性对照药物D609理化性质更稳定。可以作为治疗与鞘磷脂水平增加相关疾病如动脉粥样硬化和血脂异常的活性成分。
在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。其中在临床上以口服给药方式最佳。用药剂量为每日0.0001-200mg/kg体重。
具体实施方式
采用下述反应式：
反应式1
实施例1.合成2-(对甲苯氨基甲基)苯酚(化合物1)
250mL圆底烧瓶中加入水杨醛2.08mL(0.02mol)，对甲苯胺2.14g(0.02mol)，甲醇30mL，室温搅拌5min，析出淡黄色固体，分批加入硼氢化钠共2.27g(0.06mol)，并以冰乙酸调节pH在6左右，加毕，室温搅拌反应1h，加入大量水，析出白色固体，过滤，干燥得3.9g(0.0182mmol，91.4％)。
产物熔点m.p.：124-125℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.274(s，3H，CH3)，4.394(s，2H，CH2)，6.760-6.781(d，2H，HAr)，6.847-6.899(dd，2H，HAr)，7.044-7.065(d，2H，HAr)，7.128-7.147(d，1H，HAr)，7.194-7.235(m，1H，HAr).
反应式2
实施例2.合成2-苯基-2-苯胺基乙腈(化合物2)
100mL圆底烧瓶中加入苯甲醛1.1mL(10.7mmol)，苯胺1.0mL(10.7mmol)，乙腈30mL，加入碘0.27g(1.07mmol)，三甲基硅氰(TMSCN)2.15mL(16.1mmol)，室温搅拌6h，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得固体1.13g(7.38mmol，69.0％)。
产物熔点m.p.：85-86℃
1H NMR(500MHz CDCl3)：δ＝4.03(s，1H，NH)，5.43(s，1H，CH(CN)(NH))，6.78(d，J＝10Hz，2H，HAr)，6.91(t，J＝7.5Hz，1H，HAr)，7.25-7.29(m，2H，HAr)，7.42-7.48(m，3H，HAr)，7.605(d，J＝5Hz，2H，HAr)。
13C NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝50.26，114.32，118.16，120.31，127.25，129.34，129.54，129.57，133.98，144.68。
ESI-MS：m/z 209(M+1).
实施例3.合成2-苯胺基-2-吡啶-3-乙腈(化合物3)
以3-吡啶甲醛和苯胺为原料参考实施例2方法合成。
产物熔点m.p.：96-98℃
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝4.13(br，1H，NH)，5.51-5.52(d，1H，CH(CN)(NH))，6.79-6.81(t，2H，H-py)，6.93-6.96(t，1H，HAr)，7.28-7.31(m，2H，HAr)，7.42-7.44(q，1H，HAr)，7.97-7.98(d，1H，HAr)8.70-8.71(t，1H，H-py)，8.88-8.88(d，1H，H-py)。
实施例4.合成2-苯胺基-2-对-甲苯基乙氰(化合物4)
以对甲基苯甲醛和苯胺为原料参考实施例2方法合成。
产物熔点m.p.：85-87℃
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.39(s，3H，CH3)，δ＝4.02(br，1H，NH)，5.38(s，1H，CH(CN)(NH))，6.76-6.78(d，2H，HAr)，6.90(t，1H，HAr)，7.25-7.29(m，4H，HAr)，7.47-7.48(d，2H，HAr)。
实施例5.合成2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-苯胺基乙腈(化合物5)
以香草醛和苯胺为原料参考实施例2方法合成。
产物熔点m.p.：107-108℃
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝3.94(s，3H，CH3)，δ＝5.35(s，1H，NH)，5.73(s，1H，CH(CN)(NH))，6.78-6.79(d，2H，HAr)，6.89-6.92(m，1H，HAr)，6.96-6.98(d，1H，HAr)，7.07(d，1H，HAr)，7.10-7.12(dd，1H，HAr)，7.25-7.30(m，3H，HAr).
反应式3
实施例6.合成2-(2-(苯甲氧基)苯基)-2-(2-甲氧基苯胺基)乙腈(化合物6)
步骤1：合成2-苯甲氧基苯甲醛
250mL的三颈瓶中分别加入10g(81.9mmol)水杨醛，8.29g(81.9mmol)三乙胺、50mL CH2Cl2和14.01g(81.9mmol)溴苄。室温搅拌过夜。TLC显示原料完全反应后，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，得白色固体15.97g，产率92％。
步骤2：合成2-(2-(苯甲氧基)苯基)-2-(2-甲氧基苯胺基)乙腈(化合物7)
在装有尾气吸收装置的100mL三颈瓶中加入1g(4.72mmol)2-苯甲氧基苯甲醛，用10mL无水乙腈溶解。分别加入0.58g(4.72mmol)邻甲氧基苯胺、0.56g(5.66mmol)TMSCN和0.12g(0.472mmol)碘室温搅拌过夜。加入适量乙酸乙酯，用食盐水洗涤3次，蒸馏水洗涤3次，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂。用EtOAc∶PE(1∶10)柱层析纯化，得到白色固体1.38g，产率85％。
产物熔点m.p.：151-152℃
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝4.0-4.4(m，1H，NH)，5.181(dd，1J＝11.78Hz，2J＝15.4，2H，OCH2Ar)，5.622(s，1H，CH(CN)(NH))，6.725(d，J＝7.79Hz，2H，HAr)，6.868(t，J＝7.38Hz，1H，HAr)，7.037(dd，1J＝7.63Hz，2J＝7.78Hz，2H，HAr)，7.227(t，J＝7.81Hz，2H，HAr)，7.319-7.409(m，6H，HAr)，7.532(d J＝7.83Hz，1H，HAr)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝45.65，55.45，70.48，110.04，111.91，112.64，118.71，119.33，121.25，121.40，123.05，127.26，128.09，128.65，128.85，130.83，134.93，136.24，147.65，155.98.
ESI-MS：m/z 315(M+1).
IR：2225.31cm-1.
实施例7.合成2-(2-(苯甲氧基)苯基)2-对氯苯胺基乙腈(化合物7)
实施例6步骤1所得产物和对氯苯胺为原料按实施例6步骤2方法合成。
产物熔点m.p.：144-145℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.136(t，2H，OCH2Ar)，δ＝5.557(s，1H，CH(CN)(NH))，6.621-6.643(d，2H，HAr)，7.031-7.063(t，2H，HAr)，7.159-7.181(d，2H，HAr)，7.340-7.419(m，6H，HAr)，7.504-7.522(t，1H，HAr).
实施例8.合成2-(2-(苯甲氧基)苯基)-2-苯胺基乙腈(化合物8)
实施例6步骤1所得产物和苯胺为原料按实施例6步骤2方法合成。
产物熔点m.p.：132-133℃
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝4.281(m，1H，NH)，5.181(dd，1J＝11.78Hz，2J＝15.4，2H，OCH2Ar)，5.622(s，1H，CH(CN)(NH))，6.725(d，J＝7.79Hz，2H，HAr)，6.868(t，J＝7.38Hz，1H，HAr)，7.037(dd，1J＝7.63Hz，2J＝7.78Hz，2H，HAr)，7.227(t，J＝7.81Hz，2H，HAr)，7.319-7.409(m，6H，HAr)，7.532(d J＝7.83Hz，1H，HAr)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝46.32，70.59，112.75，114.48，120.12，121.48，127.35，128.24，128.74，128.89，129.47，130.99，136.08，155.94。
ESI-MS：m/z 315(M+1).
IR：2227.59cm-1.
实施例9.合成2-(2-(苯甲氧基)苯基)-2-(2-羟甲基苯胺基)乙腈(化合物9)
实施例6步骤1所得产物和邻羟甲基苯胺为原料按实施例6步骤2方法合成。
产物熔点m.p.：123-124℃
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝4.569(s，2H，CH2OH)，5.187(s，2H，OCH2Ar)，5.64(s，1H，CH(CN)(NH))，6.812(t，J＝7.5Hz，1H，HAr)，6.873(d，J＝8Hz，1H，HAr)，7.028-7.053(m，2H，HAr)，7.083(d，J＝6.5Hz，1H，HAr)，7.271-7.423(m，7H，HAr)，7.525(dd，1J＝1.5Hz，2J＝7.5Hz，1H，HAr).
ESI-MS：m/z 345(M+1).
IR：2224.88cm-1.
实施例10.合成4-((2-(苯甲氧基)苯基)(氰基)甲氨基)苯甲酰胺(化合物10)
实施例6步骤1所得产物和对氨基苯甲酰胺为原料按实施例6步骤2方法合成。
产物熔点m.p.：151-152℃
1H NMR(500MHz，DMSO)：δ＝5.237(s，2H，OCH2Ar)，6.056(d，J＝8.5Hz，1H，CH(CN)(NH))，6.809(d，J＝8.5Hz，2H，HAr)，6.992(d，J＝8.5Hz，1H，HAr)，7.063(t，J＝7.5Hz，1H，HAr)，7.203(d，J＝8Hz，1H，HAr)，7.276-7.315(m，2H，HAr)，7.412(t，J＝7.75Hz，1H，HAr)，7.454(d，J＝7Hz，2H，HAr)，7,559(d，J＝7.5Hz，1H，HAr)，7.719(d，J＝8.5Hz，2H，HAr).
13C NMR(500MHz，DMSO)：δ＝43.57，69.49，112.23，112.98，118.98，120.86，122.45，123.57，127.16，127.67，128.26，128.39，128.94，130.61，136.68，148.49，155.48，167.67.
ESI-MS：m/z 358(M+1).
IR：2230.14cm-1.
实施例11.合成4-((2-(苯甲氧基)苯基)(氰基)甲氨基)苯甲酸甲酯(化合物11)
实施例6步骤1所得产物和对氨基苯甲酸甲酯为原料按实施例6步骤2方法合成。
产物熔点m.p.：147-149℃
1H NMR(500MHz，CDCl3)：3.87(s，3H，CH3)5.14-5.19(q，2H，OCH2Ar)，δ＝5.69(s，1H，CH(CN)(NH))，6.66-6.68(d，2H，HAr)，7.04-7.06(q，2H，HAr)，7.32-7.42(m，6H，HAr)，7.52-7.54(dd，1H，HAr)，7.90-7.92(d，2H，HAr).
反应式4
实施例12.合成2-(氰基(2-甲氧基苯胺基)甲基)苯甲酸苯酯(化合物12)
步骤1：2-甲酰基苯基苯甲酸脂
250mL的三颈瓶中分别加入水杨醛10g(81.9mmol)，苯甲酰氯11.5g(81.9mmol)，K2CO333.9g(245.7mmol)，丙酮100ml，室温搅拌，TLC监测反应完全，稀盐酸调节pH至中性，减压浓缩除去丙酮，水相以乙酸乙酯萃取，有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，干燥，得白色固体15.8(74.5mmol，91％)。
步骤2：2-(氰基(2-甲氧基苯胺基)甲基)苯甲酸苯酯的合成
以步骤1所得产物和邻甲氧基苯胺为原料按实施例6步骤2方法合成。
产物熔点m.p.：114-115℃
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝3.74(s，3H，OCH3)δ＝4.71(s，1H，NH)，5.56(s，1H，CH(CN)(NH))，6.73-6.77(m，3H，HAr)，6.80-6.83(m，1H，HAr)，7.36-7.43(m，2H，HAr)，7.51-7.54(t，1H，HAr)，7.58-7.60(m，1H，HAr)，7.74-7.76(t，1H，HAr)，8.09-8.10(d，J＝4Hz，1H，HAr).
反应式5
实施例13.合成2-(2-(叔丁基二甲基硅基)苯基)-2-对甲基苯胺乙腈(化合物13)
步骤1：2-(叔丁基二甲基硅基)苯甲醛的合成
250mL的三颈瓶中分别加入水杨醛10g(81.9mmo1)，叔丁基二甲基氯硅烷12.34g(81.9mmol)，Et3N 9.12g(90.1mmol)，二氯甲烷50ml，室温搅拌，TLC监测反应完全，加入50ml水洗涤，有机相分别以水，饱和食盐水各洗涤2次，无水硫酸镁干燥，浓缩，得油状产物16.3g直接用于下步反应。
步骤2：2-(2-(叔丁基二甲基硅基)苯基)-2-对甲基苯胺乙腈的合成
以步骤1所得产物和对甲基苯胺为原料按实施例6步骤2方法合成
产物熔点m.p.：84-85℃
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.25(s，3H，CH3Si)，0.31(s，3H，CH3Si)，0.98(s，9H，t-BuSi)，2.27(s，3H，CH3)，4.05-4.07(d，1H，NH)，5.53-5.55(d，1H，CH(CN)(NH))，6.65-6.67(d，2H，HAr)，6.90-6.92(d，1H，HAr)，7.01-7.06(m，3H，HAr)，7.28-7.31(m，1H，HAr)，7.51-7.52(dd，1H，HAr)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝-4.176，-3.963，18.251，20.495，25.787，45.998，114.317，118.822，121.719，124.861，128.945，129.971，130.697，142.610，153.281。
ESI-MS：m/z 354(M+1).
IR：2233.76cm-1.
反应式6
实施例14.合成2-苯基苯并[d]噁唑(化合物14)
100mL圆底烧瓶瓶中加入2-氨基酚1g(9.2mmol)，苯甲醛0.93mL(9.2mmol)，甲醇40mL。搅拌下加热，控制油浴温度60℃反应2h，TLC监测原料基本反应完全，减压蒸除溶剂，加入DDQ2.29g(10.1mmol)，加二氯甲烷30mL溶解，室温搅拌0.5h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)纯化，得固体，以乙醚洗涤，干燥得产品1.32g(6.8mmol，73.5％)。
产物熔点m.p.：108-109℃
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.35-7.37(m，2H，HAr)，7.53-7.55(m，3H，HAr)，7.58-7.60(m，1H，HAr)，7.77-7.79(m，1H，HAr)，8.26-8.28(m，2H，HAr)。
实施例15.合成4-(苯并[d]噻唑2-基)-N，N-二甲基苯胺(化合物15)
以2-氨基硫酚和N，N-二甲基苯胺为原料按实施例14方法合成。
产物熔点m.p.：181-183℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.063(s，6H，CH3)，6.745-6.767(d，2H，HAr)，7.286-7.324(t，1H，HAr)，7.418-7.454(t，1H，HAr)，7.832-7.852(d，1H，HAr)，7.960-7.999(t，3H，HAr).
ESI-MS：m/z 255(M+1)
反应式7
实施例16.合成2-苯基-2，4-二氢-1H-苯并[d][1，3]噁嗪(化合物16)
100mL圆底烧瓶中氮气保护下加入2-氨苯基甲醇1.23g(10mmol)，苯甲醛1.06g(10mmol)，甲苯10ml，回流反应6h，冷却，析出白色固体，过滤，乙醚洗涤，得纯品白色固体1.44g(6.83mmol，68.3％)。
产物熔点m.p.：123-125℃
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.1-4.4(br，1H，NH)，4.95(d，J＝14.67Hz，1H，CH2)，5.13(d，J＝14.64Hz，1H，CH2)，5.59(s，CH(NH)Ar)，6.72(d，J＝8Hz，1H，HAr)，6.85(t，J＝7.5Hz，1H，HAr)，6.98(d，J＝7.25Hz，1H，HAr)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H，HAr)，7.37-7.44(m，3H，HAr)，7.58(d，J＝7.75Hz，2H，HAr).
ESI-MS：m/z 212(M+1).
反应式8
实施例17.合成3-p-甲苯基-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪(化合物17)
步骤1：2-(对甲苯氨基甲基)苯酚
按实施例1方法合成
步骤2：合成3-p-甲苯基-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪
100mL圆底烧瓶中氮气保护下加入2-(对甲苯氨基甲基)苯酚1.07g(5mmol)，多聚甲醛0.44g(15mmol)，二氧六环10ml，加热到100℃反应6h，反应液减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)纯化，得固体，以乙醚洗涤，干燥得产品0.97g(4.31mmol，86.2％)。
产物熔点m.p.：86-87℃
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.255(s，3H，CH3)，4.592(s，2H，CH2)，5.323(s，2H，CH2)，6.785-6.802(d，1H，HAr)，6.855-6.887(m，1H，HAr)，6.991-7.102m，6H，HAr)。
实施例18.本发明的化合物对SMS的抑制作用
首先，将SD大鼠肝脏组织在SMS肝匀浆buffer中粉碎，离心去除沉淀，得到肝匀浆液，稀释至适当的浓度，-78℃下保存备用。然后，将化合物溶解到一定量的DMSO中，满足实验时取出10μL加到筛选实验中，使药物浓度达到100μmol/L备用。测试方法为：取200μL的肝匀浆液、413μL三蒸水、70μL SMSassay buffer、10μL药物，37℃水浴中放置半小时，取出，加入PC in ethanol(20mg/mL)3μL和NBD-Ceramide in ethanol(0.5mg/mL)4μL，继续37℃下放置2小时。然后取出，加入700μL的萃取液(CHCl3∶CH3OH 2∶1)，振摇，8000rpm离心12min。取出有机层，N2吹干，加入少量的CHCl3溶解，点样到筛选板上。在CHCl3∶CH3OH∶NH4OH＝14∶6∶1的展开体系中薄层层析，最后在荧光扫描仪上观察实验结果，并进行荧光点强度分析。对各化合物测定设定五个不同浓度，观察各浓度下的抑制作用，以相对阴性对照抑制50％NBD-SM生成时的化合物浓度定义为IC50值。各化合物测定3遍，进行数理统计分析求得IC50值。各化合物的SMS抑制活性数据见表1。
表1芳香胺类衍生物的SMS抑制活性
化合物 IC50(μmol/L)
D609 375a
化合物1 70
化合物2 ＞100
化合物3 ＞100
化合物4 ＞100
化合物5 ＞100
化合物6 15
化合物7 ＞100
化合物8 30
化合物9 55
化合物10 90
化合物11 45
化合物12 60
化合物13 25
化合物14 ＞100
化合物15 ＞100
化合物16 ＞100
化合物17 ＞100
a阳性对照为参考文献值。
Claims (11)
1.式(I)结构的芳香胺类衍生物或其类似物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
n表示为0或1；
Het表示为亚芳基、杂亚芳基、环烃基或杂环基，所述基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
M表示为H、CN、
氧叉、COOH、SO3H或SO3CH3；
Ar表示为亚芳基或杂亚芳基，所述基团可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉；
R3表示为H、C1-C4烷基、叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基。
2.根据权利要求1所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物中，Ar是苯撑基；
R1-Het-是
3.根据权利要求1所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物为式(IA)化合物：
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
G是氢、烷基、芳基、杂环芳香基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
X选自一个化学键、L、W-L、L-W或L-W-L，其中W在存在的情况下，是S、O、C＝O或N(R1)，其中R1选自氢、烷基、羟烷基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基；
L在存在的情况下，为C1-C4烷撑基；
n是0或1；
M表示为H、CN、
氧叉、COOH、SO3H或SO3CH3；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，每一个均可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉；
R3表示为H、C1-C4烷基、叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基。
4.根据权利要求3所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物具有式(I A-1)结构：
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
G是芳基、杂环芳香基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
X选自一个化学键、L、W-L、L-W或L-W-L，其中W在存在的情况下，是S、O、C＝O或N(R1)，其中R1选自氢、烷基、羟烷基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基；L在存在的情况下，为C1-C4烷撑基；
n是0或1；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，每一个均可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉。
5.根据权利要求3所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物具有式(I A-2)结构：
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
G是芳基、杂环芳香基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
X选自一个化学键、L、W-L、L-W或L-W-L，其中W在存在的情况下，是S、O、C＝O或N(R1)，其中R1选自氢、烷基、羟烷基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基；L在存在的情况下，为C1-C4烷撑基；
n是0或1；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，每一个均可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉。
6.根据权利要求3所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物具有式(I A-3)结构：
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
G是芳基、杂环芳香基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
X选自一个化学键、L、W-L、L-W或L-W-L，其中W在存在的情况下，是S、O、C＝O或N(R1)，其中R1选自氢、烷基、羟烷基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基；
L在存在的情况下，为C1-C4烷撑基；
n是0或1；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，每一个均可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉。
7.根据权利要求3所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物为式(I A-4)所示的结构：
其中：
R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
G是芳基、杂环芳香基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意稠合或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
X选自一个化学键、L、W-L、L-W或L-W-L，其中W在存在的情况下，是S、O、C＝O或N(R1)，其中R1选自氢、烷基、羟烷基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基；L在存在的情况下，为C1-C4烷撑基；
n是0或1；
Ar是亚芳基或杂亚芳基，每一个均可被任意取代；
R2表示为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、COOH、COOMe、CONH2、o-Ph，m-Ph，p-Ph，CH2OH、CONH2、p-SO3H、p-SO2NH2、NO2、NMeCOMe、3，4-二氯、2，4，6-三溴或8-喹啉。
8.按权利要求1所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述类似物，具有式II化合物结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
R4、R5表示为H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
Q表示为NH、S、O。
9.按权利要求1所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述类似物，具有式III化合物结构，
或其药学上可接受的盐，
其中：
R6表示为H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
Y表示为N、NH、O、S；
E表示为NH、O、S；
当Y是O时Ra不存在；
当Ra存在时Ra表示为C1-C4烷基、环烃基、芳基、杂环芳基；
Rb表示为H、C1-C4烷基、环烃基、芳基、杂环芳基。
10.一种药物组合物，其特征在于含有1个或多个权利要求1-9任意所述有效剂量的化合物，以及可药用载体。
11.权利要求1-9所述的化合物在制备治疗人或动物体内鞘磷脂水平上调相关的动脉粥样硬化或血脂异常的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910194423.0A CN101993382B (zh) | 2009-08-21 | 2009-08-21 | 芳香胺类衍生物或其类似物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910194423.0A CN101993382B (zh) | 2009-08-21 | 2009-08-21 | 芳香胺类衍生物或其类似物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101993382A true CN101993382A (zh) | 2011-03-30 |
| CN101993382B CN101993382B (zh) | 2014-10-29 |
Family
ID=43784203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910194423.0A Expired - Fee Related CN101993382B (zh) | 2009-08-21 | 2009-08-21 | 芳香胺类衍生物或其类似物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101993382B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105348182A (zh) * | 2014-08-24 | 2016-02-24 | 复旦大学 | 2-烷氧基苯甲酰芳胺类化合物及其药物用途 |
| CN110093153A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-08-06 | 山东师范大学 | 一种定位高尔基体近红外荧光探针及其合成方法与应用 |
| JP2021512913A (ja) * | 2018-02-07 | 2021-05-20 | フダン ユニバーシティ | アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物およびその医薬用途 |
-
2009
- 2009-08-21 CN CN200910194423.0A patent/CN101993382B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105348182A (zh) * | 2014-08-24 | 2016-02-24 | 复旦大学 | 2-烷氧基苯甲酰芳胺类化合物及其药物用途 |
| WO2016029767A1 (zh) * | 2014-08-24 | 2016-03-03 | 复旦大学 | 2-烷氧基苯甲酰芳胺类化合物及其药物用途 |
| KR20170042631A (ko) * | 2014-08-24 | 2017-04-19 | 푸단 유니버시티 | 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물및 이의 약물학적 용도 |
| CN105348182B (zh) * | 2014-08-24 | 2018-04-13 | 复旦大学 | 2‑烷氧基苯甲酰芳胺类化合物及其药物用途 |
| KR102544838B1 (ko) * | 2014-08-24 | 2023-06-16 | 푸단 유니버시티 | 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물및 이의 약물학적 용도 |
| JP2021512913A (ja) * | 2018-02-07 | 2021-05-20 | フダン ユニバーシティ | アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物およびその医薬用途 |
| EP3750890A4 (en) * | 2018-02-07 | 2021-08-11 | Fudan University | ALCOXYBENZO FIVE-MEMBER (SIX-MEMBER) HETEROCYCLIC AMINE COMPOUND AND ITS PHARMACEUTICAL USES |
| JP7475049B2 (ja) | 2018-02-07 | 2024-04-26 | フダン ユニバーシティ | アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物およびその医薬用途 |
| CN110093153A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-08-06 | 山东师范大学 | 一种定位高尔基体近红外荧光探针及其合成方法与应用 |
| CN110093153B (zh) * | 2019-05-30 | 2022-02-08 | 山东师范大学 | 一种定位高尔基体近红外荧光探针及其合成方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101993382B (zh) | 2014-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2988741B1 (en) | Hydroxyindole carboxylic acid based inhibitors for oncogenic src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (shp2) | |
| Huang et al. | Synthesis and biological evaluation of ortho‐aryl N‐hydroxycinnamides as potent histone deacetylase (HDAC) 8 isoform‐selective inhibitors | |
| Xie et al. | Design, synthesis and biological evaluation of organophosphorous-homodimers as dual binding site acetylcholinesterase inhibitors | |
| Mohammadi-Farani et al. | Synthesis, docking and acetylcholinesterase inhibitory assessment of 2-(2-(4-Benzylpiperazin-1-yl) ethyl) isoindoline-1, 3-dione derivatives with potential anti-Alzheimer effects | |
| Ortar et al. | Tetrahydrolipstatin analogues as modulators of endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol metabolism | |
| ES2288802B1 (es) | Nuevos derivados de ftalimida como inhibidores de las histonas desacetilasas. | |
| JP7475049B2 (ja) | アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物およびその医薬用途 | |
| Shi et al. | Antitumor agents. 172. Synthesis and biological evaluation of novel deacetamidothiocolchicin-7-ols and ester analogs as antitubulin agents | |
| JP6092870B2 (ja) | メタ置換ビフェニル末梢に限局されたｆａａｈ阻害剤 | |
| CN101686979A (zh) | 脂肪酸酰胺水解酶的杂芳基取代的脲调节剂 | |
| Ali et al. | Synthesis, in vitro and in silico screening of 2-amino-4-aryl-6-(phenylthio) pyridine-3, 5-dicarbonitriles as novel α-glucosidase inhibitors | |
| Jaiswal et al. | Scaffold hopping-guided design of some isatin based rigid analogs as fatty acid amide hydrolase inhibitors: Synthesis and evaluation | |
| Keil et al. | Identification and synthesis of novel inhibitors of acetyl-CoA carboxylase with in vitro and in vivo efficacy on fat oxidation | |
| AU2007347428B2 (en) | Substituted carboxamides | |
| Ghafary et al. | Novel cinnamic acid–tryptamine hybrids as potent butyrylcholinesterase inhibitors: Synthesis, biological evaluation, and docking study | |
| WO2002096858A1 (en) | Cinnamide derivatives as kcnq potassium channel modulators | |
| Ghafary et al. | Design, synthesis, and evaluation of novel cinnamic acid-tryptamine hybrid for inhibition of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase | |
| Ren et al. | Design, synthesis and biological evaluation of α-aminophosphonate derivatives containing a pyrazole moiety | |
| CN101993382B (zh) | 芳香胺类衍生物或其类似物及其应用 | |
| PT98440B (pt) | Processo de preparacao de derivados de acetileno e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CN105753795B (zh) | 一种具有1,2,3‑三氮唑结构片段的生物碱化合物及其用途 | |
| Böck et al. | N‐Substituted Nipecotic Acids as (S)‐SNAP‐5114 Analogues with Modified Lipophilic Domains | |
| JP6279145B2 (ja) | ２，２’−ビスチアゾール系化合物、その製造方法及び使用 | |
| Arenz et al. | Synthesis of the first selective irreversible inhibitor of neutral sphingomyelinase | |
| TW200948805A (en) | Enol carbamate derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141029 Termination date: 20180821 |