KR102544838B1 - 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물및 이의 약물학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식I로 표시되는 2-알콕시벤젠 포르밀 아릴아민계 (2-alkoxy benzene formyl arylamine) 화합물에 관한 것이며 이중 R, G, X, Y, Z는 발명내용중 상세한 설명과 일치하다. 상기 계열의 화합물은 스핑고미엘린 신타아제 (sphingomyelin synthase, SMS)의 활성을 억제할 수 있고 스핑고미엘린 수준 이상 증가에 인한 질병치료에도 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물과 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이를 유효 활성 주성분으로 하는 약물 조성물들이 스핑고미엘린 수준 이상 증가에 인한 질병의 예방과 치료하는 약물 중에서의 용도를 포함한다. 상기 스핑고미엘린 수준 이상 증가에 인한 질병은 죽상동맥경화증, 지방간, 비만, II형 당뇨병등 대사증후군을 포함한다.

Description

2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물및 이의 약물학적 용도{2-ALKYLOXY BENZENE FORMYL ARYLAMINE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은 의약화학분야에 속하며 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물 및 이의 약물학적 용도에 관한 것으로, 특히2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물 및 이의 스핑고미엘린 신타아제 억제제중의 용도 및 죽상동맥경화증, 지방간, 비만, II형 당뇨병 예방 또는 치료약물 중에서의 용도에 관한 것이다.
중국은 경제사회의 발전과 인구 노령화에 따라 심혈관계 질환의 발병률과 사망률이 근년에 현저히 높아지고 있는 추세로서 암을 제외한 두 번째 사망의 원이 되었으며 이미 인류건강을 위협하는 주요 질병의 하나로 되었다고 보고하였다. 연구는 죽상동맥경화증 (atherosclerosis, AS)은 여러 심혈관계 질환의 주요 병적 기저중의 하나이기 따라서 죽상동맥경화증을 억제하는 약물의 연구는 현재 약물 개발하는 분야의 초점으로 되었다고 보고했다. 연구는 또 죽상동맥경화증이 대, 중 동맥 내막에서 콜레스테롤, 지질과 같은 황색물질을 분비하고 이로 인해 혈전형성, 혈액공급기능상실을 일으킨다고 보고했다. 비록 이의 분자병리학은 완전히 밝혀지지 않았지만 업계에서 공인하는 알려진 여러 요인 중 이상지질혈증은 죽상동맥경화증 형성의 제일 중요한 요소이며 또한 아테롬과 동맥경화증의 형성 및 지질성분의 이상 표현과 밀접한 관련이 있는 것으로 간주하고 있다. 일반적으로 이상지혈증은 지질대사 또는 전사이상으로 인해 혈장중 지질이 정상 수치보다 높고 혈액 점도가 높아져 저밀도 리포 단백질 (low-density lipoprotein, LDL)과 초저밀도 리포 단백질 (very low-density lipoprotein, VLDL) 수준이 높아지거나 고밀도 리포 단백질 (high-density lipoprotein, HDL) 수준이 낮아지는 것으로 나타난다. 따라서 LDL을 낮추거나 HDL을 높여 혈지를 조절하는 작용을 할 수 있다. 이로 인해 고지혈증 치료제는 임상에서 죽상동맥경화증을 치료하는 중요한 약으로 되었다.
임상에서 사용하고 있는 고지혈증 치료제는 주로 스타틴, 파이브레이트, 담즙산 결합수지, 니코틴산등이 있다. 이중 스타틴 약물은 콜레스테롤 생합성 과정 중 건효소인 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A 환원 효소 (HMG Co-A reductase)를 억제하고 혈장 중 LDL 콜레스테롤 수준을 낮추어 관심병의 발병률을 낮출 수있다 (Linsel-Nitschke P, Tall AR. Nat . Rev . Drug . Discov, 2005, 4,193-206). 그러나 연구에 의하면 프라바스타틴 (paravastatin) 또는 아토르바스타틴 (atorvastatin)으로 관상 동맥성 심장질환 환자를 치료 한 후 비록 LDL 콜레스테롤 수준이 다양한 수준으로 낮아졌지만 여전히 높은 심혈관계 질환 발병률을 나타내었다 (Cannon CP, Braunwald E, et a1. N Engl J Med, 2004, 350: l495-l504). 따라서 단순히 LDL 콜레스테롤 수준을 낮추는 방식의 치료 효과는 일정한 한계를 보였다. 이외 연구에 의하면 스타틴 약물은 횡문근융해증과 같은 심각한 부작용을 나타내었다.
연구의 진전에 따라 다양한 죽상동맥경화증 치료 기능이 있는 약물 표적물질들이 제시 되었다. 예를 들면 스핑고미엘린 신타아제 억제제, PPAR 아고니스트, 콜레스테롤 에스테르 수송단백질 (CETP)억제제, 아포리포단백질 주입 (apolipoprotein infusion), 간장 X수용체 아고니스트와 인지질 전달단백질 (PLTP)억제제등이 있다. 이들 중 스핑고미엘린 (Sphingomyelin, SM)과 이의 대사효소는 지질단백질의 변화를 유도하는 동시에 일련의 세포 과정을 매개하며 죽상동맥경화증 발생발전과정에서 중요한 역할을 담당함을 알 수 있다.
연구에 따르면 스핑고미엘린은 다양한 경로를 통해 죽상동맥경화증을 유발한다. 예를 들면 1) 트리글리세리드 (TG)의 지방 분해를 억제 (Park TS, Panek RL, et al. Atherosclerosis. 2006,189(2): 264-72.); 2) 아테로제닉 남은 지질단백 (atherogenic remnant lipoprotein)의 승인을 지연 (Schlitt A, Hojjati MR, et al. J Lipid Res. 2005,46(2):196-200.); 3) HDL이 매개하는 콜레스테롤의 역전이에 영향을 주어 콜레스테롤의 제거 장애를 일으키고 (Sano O, Kobayashi A, et al. J Lipid Res.2007,48(11):2377-84; Marmillot P, Patel S, et al. Metabolism. 2007,56(2):251-9.); 4) 세라미드와 SM의 합성 또는 분해된 해당 산물은 세포증식, 세포활성화, 세포사멸의 조절인자로서 죽상경화판의 성장과 안정에 영향을 준다 (Park, T.-S.; Panek, R. L.; et al. Circulation . 2004, 110, 3465-3471.). 5) 풍부한 SM을 함유한 LDL은 강한 응집력과 접착력을 가지고 있고 대식세포로 하여금 동맥벽에서 쉽게 응집하여 포말세포를 만들어 죽상동맥경화증을 촉진한다 (Fan Y, Shi S,et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010, 30: 2114-20.).
역학조사에 의하면 인간의 SM 수준과 죽상동맥경화증 (AS) 사이에 독립적 상관관계가 존재하고 혈장 SM 농도는 죽상동맥경화증의 독립적인 위험인자로서 죽상동맥경화증의 발전과정 평가에서 지표성 의미를 가지고 있으며 (Jiang, X.-C.; Paultre, F.;et al. Arterioscler . Thromb. Vasc . Biol . 2000, 20, 2614-2618; Zhiqiang Li; Maria J. Basterr;et al.Biochimica et Biophysica Acta . 2005,1735, 130-134.); 동물실험연구에서는 이미 SM의 드노보생합성계 억제는 apoE-KO 마우스의 혈장콜레스테롤과 트리글리세리드 수준을 능률적으로 억제하고 HDL 콜레스테롤 함량을 높여서 AS 병변의 발전을 막는다고 보고있으며 (Park, T.-S.; Panek, R. L.; et al.Circulation . 2004, 110, 3465-3471.); 따라서 본 분야에서는 혈장 스핑고미엘린의 감소 또는 스핑고미엘린의 합성 억제는 죽상동맥경화증의 발생발전을 지연 또는 차단하는 목적을 달성할 수 있는것으로 간주되고 있다.
또한, 연구에서는 스핑고미엘린 신타아제 (Sphingomyelin synthase, SMS)는 SM의 드노보생합성계 마지막 단계의 건효소로서 세라미드 (ceramide)와 포스파티딜콜린 (PC)의 SM 합성을 조절하는 것을 발견했다. 진일보 연구에서 SMS는 SM 수준을 직접 조절하고 SMS의 과발현은 죽상동맥경화증 병변 조직중 보편적인 현상이며 중상동맥경화증 병변 발생의 주요 지표중의 하나인 것을 발견했다 (Xian-cheng Jiang; Furcy Paultre;et al.Arterioscler . Thromb. Vasc Biol . 2000, 20, 2614-2618；Zhiqiang Li; Tiruneh K. et al. Biochimica et Biophysica Acta ,2007, 1771, 1186-1194.). 동물실험 결과는 SMS2와 apoE 이중 유전자 결손 마우스 대동맥궁의 죽상경화판이 현저히 감소하고 완두동맥 중 SM 등 지질 수준이 현저히 감소함과 동시에 정상적인 생리기능에 영향을 주지 않았다고 보고했다 (Fan Y, Shi S, et al. Arterioscler . Thromb . Vasc Biol, 2010,30:2114-20.). 이는 SMS 촉매를 이용한 SM의 합성은 스핑고미엘린 생물합성 순환주기의 제일 마지막 단계로서 억제를 통해 부작용을 최소화한다. 따라서 이상의 연구결과로부터 SMS의 억제를 통해 스핑고미엘린 수준을 낮추는 것은 죽상동맥경화증 치료의 새로운 방법으로 될수 있고. SMS는 죽상동맥경화증 치료의 새로운 표적으로서 잠재적인 우월성을 가지고 있으며 SMS억제제는 새로운 죽상동맥경화증 치료 약물로 될 것이다.
그외 연구에 의하면 SMS2 결핍은 고지방 음식으로 유도되는 비만과 인슐린 저항을 막을 수있고 동시에 SMS2 결손 마우스의 간장 중 큰 성숙한 지방플래그는 관찰하기 어렵다. 이는 SMS2가 간장 지방플래그의 형성에 관여하고 비만과 II형 당뇨병의 발생을 유도함을 말한다 (Susumu Mitsutake, Kota Zama, et al. Journal of Biological Chemistry. 2011, 286(32), 28544-28555). SMS2 결핍으로 인한 혈장 중 SM의 감소는 동물 조직과 온 몸의 인슐린의 민감성을 개선할 수 있다 (Li Z, Zhang H,et al. Mol . Cell . Biol. 2011, 31(20): 4205-4218). 따라서 SMS 소분자 억제제는 비만, 지방간과 II형 당뇨병등 대사증후군을 예방하거나 치료 할 수 있다.
D609는 현재까지 보고된 SMS억제제 (Aimin Meng; Chiara Luberto; et al. Experimental Cell Research,2004, 292, 385-392.) 중의 하나이며 이 화합물의 효소 억제 활성이 약하고 (IC50 = 375
Figure 112017021396609-pct00001
) 화학구조상 크산티산염을 가지고 있어 구조가 아주 불안정 하며 (Bai, A.et al. J. Pharmacol . Exp . Ther . 2004, 309, 1051-1059) 반수명이 짧다. 한 연구에서는 상동성 모델링 방법을 통해 처음으로 hSMS1 (인간 SMS1형)의 3차원 단백질 모델을 만들었고 SMS의 기질 결합부위를 결정하였으며 생물학실험을 통해 검증하였다 (Calvin Yeang; Shweta Varshney; et al. Biochimica et Biophysica Acta, 2008,1781, 610-617.). 이외 이 3차원 단백질 모델과 검증된 효소와 기질 결합부위을 통해 SMS 소분자 억제제 화합물 D2를 발견했다 (Xiaodong Deng, Fu Lin, et al. European Journal of Medicinal Chemistry , 2014,73, 1-7). D2는 체외실험에서 D609보다 더 높은 SMS2 억제활성을 나타냈지만(IC50 = 13.5
Figure 112017021396609-pct00002
) 여전히 SMS2에 대한 억제활성을 계속 높여야 하고 독성 위험이 있는 사이아노기를 가지고 있으며 수용성과 안전성 같은 물리 화학적인 성질이 낮은 단점을 가지고 있다.
본 발명은 목적은 현기술의 문제점과 결함을 극복하기 위해 2-알콜시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물과 이의 약물학적 용도를 제공하고 구체적으로2-알콜시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물 및 이의 SMS억제제 제조중의 용도, 죽상동맥경화증, 지방간, 비만과 II형 당뇨병 예방 또는 치료 약물 제조중의 용도에 관한것 이다.
본 발명의 첫 번째 목적은 하기 화학식I로 표시되는 구조의 유리 알칼리 또는 염인 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물 또는 약물학적으로 허용되는 이의 염을 제공하고,
Figure 112017021396609-pct00003
화학식 I에서X, Y와 Z는 C원자 또는 N원자이지만, X, Y와 Z가 동시에 C원자인 것은 아니며; G는 페닐기, 치환된 페닐기와 나프틸기를 표시하고 Y와 X 또는 Y와 Z가 동시에 C원자에서 선택될 때 G는 치환된 페닐기 또는 나프틸기에서 선택되며, 특히 G가 치환된 페닐기일 때 이의 치환기들은 할로겐, 니트로기, 사이아노기, 트리플루오로메톡실기, 카르복시기, 에스테르기, 벤질옥시기, C1-C7의 알킬기 또는C1-C7의 알콕시기의 하나 또는 두개이고; R은 H, 할로겐, 니트로기 또는C1-C4의 알콕시기를 표시한다.
진일보로 G가 치환된 페닐기일 때 이의 치환기들은 o-F，m-F，p-F，o-Cl，m-Cl，p-Cl，o-Br，m-Br，p-Br，o-NO2，m-NO2，p-NO2，o-CN，m-CN，p-CN，o-OCF3，m-OCF3，p-OCF3，o-COOH，m-COOH，p-COOH，o-COOEt，m-COOEt，p-COOEt，o-OBn，m-OBn，p-OBn，o-OCH2CO2C2H5，m-OCH2CO2C2H5，o-OCH2COOH，m-OCH2COOH，C1-C7의 알킬기 또는 C1-C7의 알콕시기 중의 하나 또는 두개이다.
진일보로 이 화합물들은 화학식I-1~60에 묘사되었다:
Figure 112017021396609-pct00004
Figure 112017021396609-pct00005
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Figure 112017021396609-pct00021
Figure 112017021396609-pct00022
Figure 112017021396609-pct00023
본 발명의 화합물들은 알칼리기를 가지고 있어 산과 염을 형성할 수 있고 일반적인 방법으로 유도체의 염을 형성할 수 있다. 아세트산염, 구연산염, 푸마르산염, 말레인산염, 옥살산염, 말린산염, 구연산염, 호박산염, 주석산염, 젖산염, 장뇌술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 트리풀루오로아세트산염, 트리플레이트산염 등이 있고; 무기산염은 할로겐화수소산（불산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산）염, 술폰산염, 인산염, 질산염과 같은 유기산 염을 포함한다. 또는 아미노산 예를 들면 글루탐산 또는 아스파르트산과 글루탐산염 또는 아스파르트산염을 형성 할 수 있다. 바람직한 염은 염산염과 브롬화수소산염이다.
본 발명에서 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물의 용매화물도 본 발명의 보호 범위에 속하고 이의 용매는 바람직하게 물, 에탄올 또는 메탄올이다.
본 발명의 두 번째 목적은 화학식 I로 표시되는 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물이 SMS 소분자 억제제 제조 중에서의 용도를 제공 하는 것이다. 본 발명은 참고문헌에 보고된 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 형광정량 검사법을 통해 화학식 I로 표시되는2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물이 SMS억제제에 대한 억제활성을 검사하는 것이고 (Xiaodong Deng; Hong Sun; et al. Analytical Letters, 2012, 45:12, 1581-1589), 이는 이중의 NBD-세라미드와 NBD-스핑고미엘린의 함량변화로 SMS로 처리된 억제제의 촉매 활성 차이를 계산하는 것이다.
고성능액체크로마토그래피(HPLC) 형광정량 검사법을 이용한 활성 검사실험 결과 화학식 I로 표시되는 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물들은 서브 마이크로몰의 SMS 억제활성을 나타내며 또한 SMS를 억제하는 유효성분이기도 하다. 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 형광정량 측정법으로 측정한 SMS의 억제활성은 아래와 같다:
1）2-(2-플루오로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-1）의 5 μM농도에서의 억제률은 53.8%；
2）2-(3-플루오로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-2）의 5 μM농도에서의 억제률은 69.3%；
3）2-(3-니트로기벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-3）의 50 μM농도에서의 억제률은 64.6%；
4）2-(3-사이아노기벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-4）의 50 μM농도에서의 억제률은 66.0%；
5）2-((4-메톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-5）의 50 μM농도에서의 억제률은 23.0%；
6）2-(2-사이아노기벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-6）의 50 μM농도에서의 억제률은 50.0%；
7）2-(3-클로로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-7）의 5 μM농도에서의 억제률은 70.6%；
8）2-(3-브로모벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-8）의50 μM농도에서의 억제률은 67.1%；
9）2-(4-브로모벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-9）의 50 μM농도에서의 억제률은 14.7%；
10）2-((3-메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-10）의 50 μM농도에서의 억제률은 69.5%；
11）2-((2-메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-11）의 5 μM농도에서의 억제률은 71.3%；
12）2-((2-니트로기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-12）의 50 μM농도에서의 억제률은 35.5%；
13）2-((4-니트로기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-13）의 50 μM농도에서의 억제률은 11.8%；
14）2-((4-메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-14）의 50 μM농도에서의 억제률은 69.0%；
15）2-((4-사이아노기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-15）의 50 μM농도에서의 억제률은 15.0%；
16）2-((2-클로로-5-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-16）의 5 μM농도에서의 억제률은 75.7%;
17）2-((2,6-디클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-17）의 5 μM농도에서의 억제률은 77.2%;
18）2-((2-플루오로-3-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-18）의 5 μM농도에서의 억제률은 55.2%;
19）4-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)안식향산염（화학식I-19）의 10 μM농도에서의 억제률은 2.9%;
20）2-((4-트리플루오로메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-20）의 10 μM농도에서의 억제률은 3.9%;
21）2-((2-메틸기-5-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-21）의 10 μM농도에서의 억제률은 84.7%;
22）2-(3-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)페녹시기)아세트산에틸（화학식I-22）의 10 μM농도에서의 억제률은 15.3%;
23）2-((3-메톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-23）의 10 μM농도에서의 억제률은 59.8%;
24）2-((2-메톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-24）의 10 μM농도에서의 억제률은 89.4%;
25）2-((2,5-디메톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-25）의 10 μM농도에서의 억제률은 78.9%;
26）2-((2-벤질옥시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-26）의 10 μM농도에서의 억제률은 76.9%;
27）2-((2-에틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-27）의 10 μM농도에서의 억제률은 78.4%;
28）2-((4-에틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-28）의 10 μM농도에서의 억제률은 10.1%;
29）2-((2,6-디메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-29）의 10 μM농도에서의 억제률은 88.8%;
30）2-((2-에톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-30）의 10 μM농도에서의 억제률은 86.3%;
31）2-((2-메톡시기-5-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-31）의 10 μM농도에서의 억제률은 92.4%;
32）2-((2-클로로-6-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-32）의 10 μM농도에서의 억제률은 82.3%;
33）2-((2,5-디클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-33）의 10 μM농도에서의 억제률은 87.9%;
34）2-(2-(4-클로로부톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-34）의 10 μM농도에서의 억제률은 85.5%;
35）2-(2-(5-클로로펜톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-35）의 10 μM농도에서의 억제률은 91.3%;
36）2-(2-(6-클로로헥시로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-36）의 10 μM농도에서의 억제률은 91.5%;
37）2-((2-헥시로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-37）의 10 μM농도에서의 억제률은 90.2%;
38）2-((2-헤프티로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-38）의 10 μM농도에서의 억제률은 90.5%;
39）2-((5-클로로-2-헥시로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-39）의 5 μM농도에서의 억제률은 85.5%;
40）2-((5-클로로-2-헤프티로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-40）의 5 μM농도에서의 억제률은 87.1%;
41）2-((3-트리플루오로메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-41）의 10 μM농도에서의 억제률은 10.0%;
42）2-((2-트리플루오로메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-42）의 5 μM농도에서의 억제률은 65.5%;
43）2-((2-메틸기-5-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-43）의 5 μM농도에서의 억제률은 74.8%;
44）2-((2-메틸기-3-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-44）의 5 μM농도에서의 억제률은 47.0%;
45）2-((나프탈렌-1-일)메톡시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-45）의 10 μM농도에서의 억제률은 78.0%;
46）4-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)벤조산（화학식I-46）의 10 μM농도에서의 억제률은 2.6%;
47）2-(2-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)페녹시기)아세트산（화학식I-47）의 10 μM농도에서의 억제률은 7.4%;
48）2-(3-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)페녹시기)아세트산（화학식I-48）의 10 μM농도에서의 억제률은 3.0%;
49）2-((5-클로로-2-(3-메톡시프로폭시기))벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-49）의 10 μM농도에서의 억제률은 75.3%;
50）2-((5-클로로-2-(2-메톡시에톡시기))벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-50）의 10 μM농도에서의 억제률은 54.2%;
51）2-((5-클로로-2-(2-모르폴리노에톡시기))벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-51）의 10 μM농도에서의 억제률은 24.9%;
52）2-벤질옥시기-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드（화학식I-52）의 100 μM농도에서의 억제률은 60.1%;
53） 2-벤질옥시기-N-(피리미딘-5-일)벤즈아미드（화학식I-53）의 10 μM농도에서의 억제률은 38.4%;
54）5-클로로-2-((2,6-二클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-54）의 10 μM농도에서의 억제률은 42.3%;
55）5-클로로-2-((2-클로로-5-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-55）의 10 μM농도에서의 억제률은 31.7%;
56）4-클로로-2-(2-클로로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-56）의 10 μM농도에서의 억제률은 20.0%;
57）2-(2-클로로벤질옥시기)-5-니트로기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-57）의 10 μM농도에서의 억제률은 1.7%;
58）4-브로모-2-(2-클로로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-58）의 10 μM농도에서의 억제률은 19.4%;
59）2-(2-클로로벤질옥시기)-5-메톡시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-59）의 10 μM농도에서의 억제률은 7.2%;
60）2-(2-클로로벤질옥시기)-4-메톡시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-60）의 10 μM농도에서의 억제률은 13.3%。
본 발명의 진일보 목적은 화학식 I로 표시되는 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물 및 이의 염 또는 용매화물이 스핑고미엘린 수준이상 증가에 인한 죽상동맥경화증, 지방간, 비만, II형 당뇨병과 같은 질병의 예방과 치료 약물중의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 본 발명에서 공개한 화합물들과 현기술의 SMS 소분자 억제제 D609와 D2의 비교를 통해 실험적으로 증명했는데 이 화합물들의 SMS2억제활성은 D609와 D2보다 현저히 높고; 수용성과 안정성과 같은 물리화학성질도 D609와 D2보다 좋았으며, 이 화합물들은 잠재적인 독성그룹을 가지고 있지 않아 잠재적인 독성이 적고 SMS 수준 이상 증가에 인한 죽상동맥경화증, 지방간, 비만과 II형 당뇨병과 같은 질병을 치료하는 약물이 될 수 있다.
상기 약물 중 한 가지 또는 여러 가지 약제학적으로 허용이 되는 운반체를 함유할 수 있는데 상기 운반체는 약학분야의 통상적인 희석제, 부형제, 충전체, 결합제, 습윤제, 붕해제, 흡착증강제, 계면활성제, 흡착운반체, 윤활제등을 포함하는데 필요시 향미제와 감미제 등을 포함 할 수 있다.
본 발명의 유리한 효과는 제공하는 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물들이 구조가 새로운 SMS 억제제로서 서브 마이크로 몰의 SMS억제 활성을 가지고 우수한 실재적 가능태와 가망성을 가지고 있어 죽상동맥경화증, 지방간, 비만과 II형 당뇨병 치료 약물로 진일보 제조 가능하다.
실시예1 ：2-((2,6- 디클로로 ) 벤질옥시기 )- N -(피리딘-3-일)벤즈아미드 ( 화학식I - 17)의 제조
1. 2-벤질옥시기 벤조산 메틸 (화합물3a) 의 합성
Figure 112017021396609-pct00024
실온에서 11.4 g (75 mmol, 1.0 eq)의 살리실산메틸을 200 mL의 아세톤에 녹이고 균일하게 교반한 다음 여기에 15.52 g (112.5 mmol, 1.5 eq)의 탄산칼륨을 넣고 천천히 13.5 g (78.75 mmol, 1.02 eq)의 브롬화벤질을 적가 한다. 적가 후 온도를 올려 3시간 동안 환류가열 시켰다. TLC로 원료 소실을 확인 한 다음 가열을 중지했다. 온도를 실온 까지 냉각한 다음 감압 하에 고체를 여과하여 제거하고 필터 케이크를 아세톤으로 두 번 세척하며 얻은 여액을 합친 후 농축하여 무색투명한 오일형태의 화합물 18.06 g (수율 99.4%)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI) (m/z): 243.1(M+H)+。
2. 2-벤질옥시기 벤조산 (화합물4a)의 합성
Figure 112017021396609-pct00025
18.17 g (75 mmol, 1.0 eq)의 2-벤질옥시기 벤조산 메틸에스터 (화합물 3a)를 75 mL의 메탄올에 녹이고 균일하게 교반한 다음 실온에서 75 mL 수산화나트륨 수용액 (4 mol/L)을 적가 한다. 적가 후 실온에서 4.5시간 동안 반응하고 반응용액이 투명해지고 TLC로 원료 소실이 확인되면 반응을 종료한다. 메탄올은 감암 증류하여 제거하고 차가운 물에서 수용액의 pH가 5-6되게 거기에 2 M 염산수용액을 적가하면 백색의 고체가 석출된다. 석출된 고체는 여과하고 감압 건조하여 15.0 g의 백색고체 (수율 87.6%)를 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI) (m/z): 227.1(M-H)-。
3. 2-벤질옥시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물6a)의 합성
Figure 112017021396609-pct00026
건조한 완-넥 플라스크에 0.55 g (2.4 mmol, 1.2 eq)의 2-벤질옥시기 벤조산 (화합물 4a)을 넣고 이어서 7.25 mL 이염화이황을 넣는다. 5분 동안 교반한 다음 2방울의 피리딘을 넣는다. 반응 용액의 온도를 올려 환류가열 2.5시간 동안 한 다음 TLC로 원료 소실을 확인한다. 감압 증류하여 이염화이황을 제거하고 옅은 노랑 색의 밀랍모양의 화합물 5a를 얻었다. 얻은 조성물은 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다.
0.19 g (2 mmol, 1.0 eq)의 3-아미노피리딘을 10 mL 건조한 염화메틸렌에 녹이고 거기에 0.32 mL (4 mmol, 2.0 eq)의 피리딘을 넣고 균일하게 교반한다. 차가운 물에서 거기에 상기반응에서 얻은 화합물 5a의 염화메틸렌 용액을 천천히 적가 한다. 적가 후 온도를 실온까지 올린 후 2시간 동안 반응시킨 다음 반응 액을 물로 2번 세척하고 포화염화나트륨 용액으로 2번 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 0.53 g의 옅은 황색의 고체를 얻었다. PE: EA = 2:1의 혼합 용매로 조생성물을 재결정으로 정제하여 백색 분말상태의 고체 0.28 g (화합물 6a)을 얻었다 (수율 46.7%). 구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다: m.p 107.6-108.9 oC. MS(ESI)(m/z): 305.2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 10.36 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H).
4. 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)의 합성
Figure 112017021396609-pct00027
5.01 g (16.46 mmol, 1.0 eq)의 2-벤질옥시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물 6a)을 85 mL의 메탄올에 녹이고 거기에 10% Pd/C을 넣는다. 실온에서 3 대기압의 수소기체 하에 2시간 동안 반응했다. 여과하여 Pd/C을 제거하고 여액을 농축하여 3.47 g의 백색분말상태의 고체 (화합물 7)을 얻었다 (수율 98.6%). 구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다: MS(ESI) (m/z): 215.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.65 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H).
5. 2-((2,6-디클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드
(화학식I-17)의 합성
0.21 g (1.0 mmol, 1.0 eq)의 2-히드록시기-N(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물 7)을 6 mL 아세톤에 녹이고 이어서 0.28 g (2.0 mmol, 2.0 eq)의 탄산칼륨과 0.24 g (1.0 mmol, 1.0 eq)의 2,6-디클로로 브롬화 벤질 (화합물 8-1q)을 넣었다. 한 시간 동안 반응 시킨 후 감압 농축하여 아세톤을 제거하였다. 혼합물에 물을 넣고 아세트산에틸로 추출하고 얻은 유기 층을 포화염화나트륨 용액으로 2번 세척하고 다시 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 0.34 g의 황갈색 오일형태의 물질을 얻었다. 얻은 조생성물을 PE: EA=2:1의 이동상 조건에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 분말상태의 고체 (화학식I-17) 0.24 g을 얻었다 (수율 64.9%). 구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다: m.p 115.0-116.4 oC. MS(ESI) (m/z): 373.0(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.16 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H).
실시예2 ： 화학식I -1，Ⅰ-2，Ⅰ-3，Ⅰ-4，Ⅰ-5，Ⅰ-6，Ⅰ-7，Ⅰ-8，Ⅰ-9，Ⅰ-10，Ⅰ-11，Ⅰ-12，Ⅰ-13，Ⅰ-14，Ⅰ-15，Ⅰ-16，Ⅰ-18，Ⅰ-19，Ⅰ-20의 제조
Figure 112017021396609-pct00028
Figure 112017021396609-pct00029
실시예1중 부분구조합성 화학식 I-17의 제5 단계 반응 조건과 같은 방법으로 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물 7)과 상업적으로 구매 가능한 대응하는 치환된 브롬화벤질들을 출발물질로 하여 (화합물 8-1a~8-1t) 화학식 I-1~I-16과 화학식 I-18~I-20을 얻었다, 구체적으로:
2-(2-플루오로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-1）；
2-(3-플루오로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-2）；
2-(3-니트로기벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-3）；
2-(3-사이아노기벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-4）；
2-((4-메톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-5）；
2-(2-사이아노기벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-6）；
2-(3-클로로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-7）；
2-(3-브로모벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-8）；
2-(4-브로모벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-9）；
2-((3-메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-10）；
2-((2-메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-11）；
2-((2-니트로기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-12）；
2-((4-니트로기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-13）；
2-((4-메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-14）；
2-((4-사이아노기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-15）；
2-((2-클로로-5-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-16）；
2-((2-플루오로-3-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-18）；
4-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)안식향산염（화학식I-19）；
2-((4-트리플루오로메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-20）。
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식 I-1 m.p 101.6-102.5oC. MS(ESI) (m/z): 323.2(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.56 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 9.8, 8.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H).
화학식 I-2 m.p 102.8-104.2oC. MS(ESI) (m/z): 323.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.40 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 5.27 (s, 2H).
화학식 I-3 m.p 138.2-141.1oC. MS(ESI) (m/z): 350.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.43 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).
화학식 I-4 m.p 150.2-152.6oC. MS(ESI) (m/z): 330.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.41 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
화학식 I-5 m.p 114.9-118.4oC. MS(ESI) (m/z): 335.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
화학식 I-6 m.p 122.8-125.2oC. MS(ESI) (m/z): 330.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.32 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H).
화학식 I-7 m.p 125.1-125.6oC. MS(ESI) (m/z): 339.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.40 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H).
화학식 I-8 m.p 151.4-152.4oC. MS(ESI) (m/z): 384.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.39 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 3H), 7.35 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H).
화학식 I-9 m.p 147.2-148.7oC. MS(ESI) (m/z): 384.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.36 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 7.35 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).
화학식 I-10 m.p 151.9-153.6oC. MS(ESI) (m/z): 319.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.37 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
화학식 I-11 m.p 95.9-98.0oC. MS(ESI) (m/z): 319.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.37 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (ddd, J = 17.3, 11.2, 4.7 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
화학식 I-12 m.p 110.7-112.9oC. MS(ESI) (m/z): 350.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.42 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H).
화학식 I-13 m.p 142.4-144.6oC. MS(ESI) (m/z): 350.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.43 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).
화학식 I-14 m.p 133.3-137.6oC. MS(ESI) (m/z): 319.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
화학식 I-15 m.p 139.1-140.5oC. MS(ESI) (m/z): 330.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.40 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H).
화학식 I-16 m.p 118.0-119.2oC. MS(ESI) (m/z): 357.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.41 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H). 화학식 I-16의 염산염m.p 167.3-169.0oC.
화학식 I-18 m.p 149.8-150.6oC. MS(ESI) (m/z): 357.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.33 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H).
화학식 I-19 m.p 93.7-97.0oC. MS(ESI) (m/z): 377.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.42 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 3H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화학식 I-20 m.p 144.6-147.8oC. MS(ESI) (m/z): 373.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.41 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 4H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H).
실시예3 ：화학식 I-21，Ⅰ-22，Ⅰ-23，Ⅰ-24，Ⅰ-25，Ⅰ-26의 제조
1. 화합물8-2a~8-2d의 합성
Figure 112017021396609-pct00030
1.10 g (8 mmol, 1.0 eq)의 2-메톡시기벤즈알데히드 (화합물 10c)를 12 mL 무수 에탄올에 녹이고 여기에 0.32 g (8 mmol, 1.0 eq)의 96% NaBH4를 가한다. 실온에서 3시간 동안 반응을 시킨 후 물을 넣어 반응을 종료시킨다. 에탄올은 감압 증류하여 제거하고 거기에 15 mL의 물을 넣은 다음 아세트산 에틸 (20 mL*2)로 추출한다. 얻은 유기 층을 포화염화나트륨 용액으로 2번 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축하여 1.02 g의 무색투명한 오일상태의 물질 (화합물 13c)를 얻었다 (수율 92.3%). 상기 반응과 동일한 방법으로 화합물 10a, 10b와 10c로부터 화합물 13a, 13b와 13d를 각각 합성했다.
1.02 g (7.38 mmol, 1.0 eq)의 화합물 13c를 40 mL의 CH2Cl2에 녹이고 차가운 물에서 0.84 mL (8.90 mmol, 1.2 eq)의 PBr3을 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 올린 후 1시간 동안 반응을 한 다음 소량의 포화 NaHCO3용액으로 세척하고 다시 포화염화나트륨으로 2번 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조 한 다음 1.15 g의 발그레한 색깔 오일상태의 물질 (화합물 8-2c)을 얻었다 (수율 77.5%). 얻은 조생성물은 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다. 상기 반응과 동일한 방법으로 화합물 13a, 13b와 13c로부터 화합물 8-2a, 8-2b와 8-2d를 각각 합성했다.
2. 화학식I-21，Ⅰ-23，Ⅰ-24 및 Ⅰ-25의 합성
Figure 112017021396609-pct00031
0.32 g (1.5 mmol, 1.0 eq)의2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물 7)를 9 mL의 아세톤에 녹이고 이어서 0.42 g (3.0 mmol, 2.0 eq)의 탄산칼륨과 0.30 g (1.5 mmol, 1.0 eq)의 2-메톡시기브롬화벤질 (화합물 8-2c)을 넣고 1시간 동안 반응시킨다. 아세톤은 감압 증류하여 제거하고 물을 넣고 아세트산에틸로 추출한 다음 유기 층을 포화염화나트륨으로 2번 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 갈색 오일상태의 물질을 얻었다. 얻은 조생성물은 PE: EA=2:1의 이동상 조건에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 0.27 g의 백색분말상태의 고체 (화학식I-24)를 얻었다 (수율 76.2%).
상기 반응과 동일한 방법으로 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)와 대응하는 치환된 브롬화벤질 (화합물8-2a, 8-2b와8-2d)로부터 화학식 I-21, 화학식 I-23과 화학식 I-25를 얻었다. 구체적으로: 2-((2-메틸기-5-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-21）；2-((3-메톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-23）；2-((2,5-디메톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-25）.
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-21 m.p 156.2-157.7oC. MS(ESI) (m/z): 337.0 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). 화학식I-21의 염산염m.p 156.2-157.7oC.
화학식I-23 m.p 168.6-171.0oC. MS(ESI) (m/z): 335.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.37 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
화학식I-24 m.p 136.4-137.6oC. MS(ESI) (m/z): 335.0 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.93 (td, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
화학식I-25 MS(ESI) (m/z): 365.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.38 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 15.2, 4.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 3H).
3. 화합물8-2e와8-2f의 합성
Figure 112017021396609-pct00032
1.47 g (12 mmol, 1.0 eq)의 3-히드록시기벤즈알데하이드 (화합물 9b)를 30 mL의 아세톤에 녹이고 이어서 3.30 g (24 mmol, 2.0 eq)의 탄산칼륨과 1.34 mL (12 mmol, 1.0 eq)의 브로모아세트산에틸을 넣고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 아세톤은 감압 증류하여 제거하고 물을 넣고 아세트산에틸 (10 mL*2)로 추출한 다음 유기 층을 포화염화나트륨으로 2번 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 황색 투명한 오일상태의 물질을 얻었다. 얻은 조생성물은 PE: EA=6:1의 이동상 조건에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1.50 g의 옅은 황색 투명한 오일상태의 물질 (화합물 10e)를 얻었다. 상기 반응과 동일한 방법으로 살리실알데히드 (화합물 9a)와 브롬화벤질을 출발물질로 화합물 10f를 합성하였다.
실시예 3중 화합물 8-2a~8-2d의 제1단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물 10e와 10f로부터 NaBH4로 환원하고 삼브롬화인으로 브롬화하여 화합물 8-2e와 8-2f를 얻고 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
4. 화학식I-22와Ⅰ-26의 합성
Figure 112017021396609-pct00033
실시예 1중 화학식 I-17의 제5단계의 합성조건과 같은 방법으로 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)와 대응하는 치환된 브롬화벤질 (화합물8-2e와8-2f)을 출발물질로 하여 화학식 I-22와 화학식 I-26을 각각 얻었다. 구체적으로: 2-(3-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)페녹시기)아세트산에틸（화학식I-22）；2-((2-벤질옥시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-26）.
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-22 MS(ESI) (m/z): 407.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.11 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 10.4, 5.9 Hz, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화학식I-26 MS(ESI) (m/z): 411.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.10 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 7.08 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.13 (s, 2H).
실시예4 ： 화학식I -27，Ⅰ-28，Ⅰ-29，Ⅰ-30，Ⅰ-31，Ⅰ-32와Ⅰ-33의 제조
1. 화합물8-3a~8-3g의 합성
Figure 112017021396609-pct00034
0.3 g (2 mmol, 1.0 eq)의 2-에틸기벤조산 (화합물 12a)을 16 mL 건조한 THF에 녹이고 차가운 물에서 4 mL (4 mmol, 2.0 eq)의 1.0 M BH3/THF용액을 적가 한다. 혼합물의 온도를 실온으로 올린 후 3시간 동안 반응 한 다음 THF를 감암 증류한다. 차가운 물에서 1.0 M 염산을 기체가 나오지 않을 때까지 가한다. 혼합물을 아세트산에틸 (10 mL*2)로 추출하고 합친 유기 층을 포화NaHCO3용액으로 2번 세척하고 포화염화나트륨용액으로 2번 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조 한 다음 농축하여 옅은 황색 오일형태의 물질 (화합물 13g)을 얻었다. 조생성물은 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다. 상기 환원반응과 같은 방법으로 화합물 12b~12g에 대하여 각각 환원하여 대응하는 벤질알코올 중간체 화합물 13h~13m을 얻었다.
실시예 3중 화합물8-2a~8-2d의 제1 단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물 13g~13m로부터 삼브롬화인으로 브롬화하여 화합물 8-3a~8-3g를 얻고 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
2. 화학식I-27，Ⅰ-28，Ⅰ-29，Ⅰ-30，Ⅰ-31，Ⅰ-32와Ⅰ-33의 합성
Figure 112017021396609-pct00035
실시예 1중 화학식 I-17의 제5단계의 합성조건과 같은 방법으로 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)와 대응하는 치환된 브롬화벤질 (화합물8-3a~8-3g )을 출발물질로 하여 화학식 I-27~ I-33을 얻었다. 구체적으로: 2-((2-에틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식 I-27）；2-((4-에틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-28）;2-((2,6-디메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-29）；2-((2-에톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-30）；2-((2-메톡시기-5-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-31）；2-((2-클로로-6-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-32）；2-((2,5-二클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-33）.
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-27 MS(ESI) (m/z): 333.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.06 (s, 1H), 9.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 13.9, 6.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화학식I-28 m.p 164.8-167.1oC. MS(ESI) (m/z): 333.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.17 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
화학식I-29 MS(ESI) (m/z): 333.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.07 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.31 (s, 6H). 화학식I-29의 염산염 m.p 145.7-148.5oC.
화학식I-30 MS(ESI) (m/z): 349.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
화학식I-31 m.p 119.0-122.8oC. MS(ESI) (m/z): 369.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.39 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
화학식I-32 MS(ESI) (m/z): 357.0 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H). 화학식I-32의 염산염 m.p 177.3-179.1oC.
화학식I-33 MS(ESI) (m/z): 372.9 (M+H)+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.18 - 11.07 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.65 - 8.48 (m, 2H), 7.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H). 화학식I-33의 염산염 m.p 185.0-186.9oC.
실시예5 ： 화학식I -34，Ⅰ-35，Ⅰ-36，Ⅰ-37，Ⅰ-38，Ⅰ-39와Ⅰ-40의 제조
1. 화합물8-4a~8-4e의 합성
Figure 112017021396609-pct00036
2.00 g (16 mmol, 1.0 eq)의 살릴실 알코올 (화합물 11a)을 100 mL 아세토나이트릴에 녹이고 이어서 5.20 g (37.6 mmol, 2.35 eq)의 탄산칼륨과 4.00 g (24 mmol, 1.5 eq)의 n-브로모헥산을 넣었다. 반응 혼합물을 60oC에서 10시간 동안 반응한 다음 여과하여 고체를 제거하고 얻은 여액을 농축한다. 얻은 조생성물은 PE: EA=25:1에서PE: EA=9:1의 이동상 조건에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1.80 g의 옅은 황색 투명한 오일상태의 물질 (화합물 13q)를 얻었다 (수율 54.1%). 상기 반응과 동일한 방법으로 화합물 11a와 1-브로모-4-클로로부탄, 1-브로모-5-클로로펜탄, 1-브로모-6-클로로헥산, n-브로모헵탄과 각각 반응하여 화합물 13n~13p와 화합물 13r를 합성하였다.
실시예 3중 화합물8-2a~8-2d의 제1 단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물 13n~13r로부터 삼브롬화인으로 브롬화하여 화합물 8-4a~8-4e를 얻고 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
2.화학식I-34，Ⅰ-35，Ⅰ-36，Ⅰ-37과Ⅰ-38의 합성
Figure 112017021396609-pct00037
실시예 1중 화학식 I-17의 제5단계의 합성조건과 같은 방법으로 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)와 대응하는 치환된 브롬화벤질 (화합물8-4a~8-4e )을 출발물질로 하여 화학식 I-34~ I-38을 얻었다. 구체적으로: 2-(2-(4-클로로부톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-34）；2-(2-(5-클로로펜톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-35）；2-(2-(6-클로로헥시로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-36）；2-((2-헥시로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-37）；2-((2-헤프티로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-38）.
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-34 MS(ESI) (m/z): 411.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.96 (s, 1H), 9.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 10.2, 5.0 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H). 화학식I-34의 염산염 m.p 127.4-128.1oC.
화학식I-35 MS(ESI) (m/z): 425.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.95 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H).
화학식I-36 MS(ESI) (m/z): 439.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.90 - 10.79 (m, 1H), 9.06 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 4H), 1.43 - 1.31 (m, 4H). 화학식I-36의 염산염 m.p 113.7-115.4oC.
화학식I-37 MS(ESI) (m/z): 405.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.04 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 - 6.83 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.27 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 21.4 Hz, 4H), 0.76 (s, 3H).
화학식I-38 MS(ESI) (m/z): 419.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.00 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.23 - 1.06 (m, 6H), 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
3. 화합물8-4f와8-4g의 합성
Figure 112017021396609-pct00038
4.70 g (30 mmol, 1.0 eq)의 5-클로로살리실알데히드 (화합물 9c)를 150 mL의 아세토나이트릴에 녹이고 이어서 10.35 g (75 mmol, 2.5 eq)의 탄산칼륨과 7.43 g (45 mmol, 1.5 eq)의 n-브로모헥산을 넣었다. 반응 혼합물을 60oC에서 10시간 동안 반응한 다음 여과하여 고체를 제거하고 얻은 여액을 농축하여 옅은 황색 투명한 오일형태의 물질 (화합물 10g)을 얻었다. 상기 반응과 동일한 방법으로 화합물 9c와 n-헵탄을 반응시켜 화합물 10h를 얻었다. 실시예 3중 화합물8-2e와 8-2f의 제3 단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물 10g와 10h로부터 NaBH4로 환원하고 삼브롬화인으로 브롬화하여 화합물 8-4f와 8-4g를 얻고 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
4. 화학식I-39와Ⅰ-40의 합성
Figure 112017021396609-pct00039
실시예 1중 화학식 I-17의 제5단계의 합성조건과 같은 방법으로 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)와 대응하는 치환된 브롬화벤질 (화합물8-4f와 8-4g )을 출발물질로 하여 화학식 I-39와 I-40을 얻었다. 구체적으로: 2-((5-클로로-2-헥시로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-39）；2-((5-클로로-2-헤프티로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-40）.
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-39 MS(ESI) (m/z): 439.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.18 (s, 1H), 9.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 12.2, 5.7 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H), 1.22 (dt, J = 7.1, 4.7 Hz, 4H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 화학식I-39의 염산염 m.p 155.3-158.0oC.
화학식I-40 MS(ESI) (m/z): 453.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.16 (s, 1H), 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.11 (m, 6H), 0.80 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 화학식Ⅰ-40의 염산염 m.p 156.9-159.2oC.
실시예6 ： 화학식I -41，Ⅰ-42，Ⅰ-43，Ⅰ-44와Ⅰ-45의 제조
1. 화합물13u의 합성
Figure 112017021396609-pct00040
실시예 3중 화학물 13a~13d의 제1 단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물10i을 출발물질로 하고NaBH4로 환원하여 화합물 13u을 얻고 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
2. 화학식I-41의 합성
Figure 112017021396609-pct00041
0.20 g (0.75 mmol, 1.5 eq)의 Ph3P와 0.12 mL (0.75 mmol, 1.5 eq)의 DEAD를 10 mL의 건조한 THF에 녹이고 차가운 물에서 5 mL의 THF에 녹인 0.11 g (0.5 mmol, 1.0 eq)의 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)을 적가하고 이어서 5 mL의 THF에 녹인 0.1 g (0.55 mmol, 1.1 eq)의 화합물 13u을 적가 하였다. 적가 후 실온에서 2시간 동안 반응 한 후 THF를 감압 증류하여 제거하였다. 농축액에 15 mL의 아세트산에틸과 10 mL의 물을 넣고 염산으로 pH 2되게 조절한 다음 아세트산에틸 층을 분리하고 다시 수층을 NaOH용액으로 pH 8~9되게 중화했다. 생성된 고체를 여과하여 백색 분말상태의 고체를 얻었다. 얻은 조생성물은 PE: EA=2:1의 이동상 조건에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 0.04 g의 백색 분말상태의 고체를 얻었다 (수율 21.5%).
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-41 m.p 70.2-72.9oC. MS(ESI) (m/z): 373.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.41 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 5.31 (s, 2H).
3.화학식I-42，Ⅰ-43과Ⅰ-44의 합성
Figure 112017021396609-pct00042
실시예 6중 화학식 I-41의 제2단계의 합성조건과 같은 방법으로 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)와 대응하는 치환된 벤질알코올을 출발물질로 하여 화학식 I-42~I-44을 얻었다. 구체적으로: 2-((2-트리플루오로메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화학식I-42)；2-((2-메틸기-5-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-43）；2-((2-메틸기-3-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-44）.
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-42 m.p 73.6-75.1oC. MS(ESI) (m/z): 373.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H).
화학식I-43 MS(ESI) (m/z): 353.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.20 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). 화학식I-43의 염산염 m.p 177.8-178.9oC.
화학식I-44 m.p 98.6-100.5oC. MS(ESI) (m/z): 353.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.37 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
4. 화학식I-45의 합성
실시예 6중 화학식 I-41의 제2단계의 합성조건과 같은 방법으로 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)와1-나프틸기 메탄올을 출발물질로 하여 화합물2-((나프탈렌-1-일)메톡시기)- N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화학식I-45)을 얻었다.
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-45 m.p 91.4-93.9oC. MS(ESI) (m/z): 355.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.31 (d, J=2.3, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 2H), 7.95 (dd, J=13.3, 5.3, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.64 - 7.43 (m, 4H), 7.23 (dd, J=8.3, 4.7, 1H), 7.13 (t, J=7.4, 1H), 5.72 (s, 2H).
실시예7 ： 화학식I -46，Ⅰ-47과Ⅰ-48의 제조
1. 화학식I-46과Ⅰ-48의 합성
Figure 112017021396609-pct00043
0.63 g (1.67 mmol, 1.0 eq)의 화학식 I-19를 7.5 mL 메탄올에 녹이고 차가운 물에서 7.5 mL LiOH 수용액 (0.45 mol/L)을 천천히 가한다. 실온에서 12시간 동안 반응을 하고 메탄올을 감압 증류하여 제거한다. 차가운 물에서 조생성물에 1 mol/L의 염산수용액을 가하여 pH 2~3되게 한다. 생성된 고체는 여과하고 건조하여 0.49 g의 백색 분말상태의 고체 (화합물 I-46)를 얻었다 (수율 84.5%).
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
m.p. 256.6-258.0 oC . MS (ESI) (m/z): 349.0(M+H)+. 347.0(M-H)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.98 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H).
Figure 112017021396609-pct00044
0.20 g (0.49 mmol, 1.0 eq)의 화학식 I-22를 3.0 mL 메탄올에 녹이고 차가운 물에서 3.0 mL LiOH 수용액 (0.45 mol/L)을 천천히 가한다. 실온에서 0.5시간 동안 반응을 하고 메탄올을 감압 증류하여 제거한다. 차가운 물에서 조생성물에 1 mol/L의 염산수용액을 가하여 pH 3~4되게 한다. 생성된 고체는 여과하고 건조하여 0.10 g의 백색 분말상태의 고체 (화합물 I-48)를 얻었다 (수율 53.8%).
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
m.p 203.6-205.9oC. MS(ESI) (m/z): 379.0(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.42 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.02 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.63 (s, 2H).
2. 화학식I-47의 합성
Figure 112017021396609-pct00045
실시예 3중 화합물 8-2e와 8-2f의 제3단계의 합성조건과 같은 방법으로 우선 화합물9a와 브로모아세트산에틸이 친핵성 치환 반응을 하여 화합물 10j를 얻고 다시 NaBH4로 환원하고 삼브롬화인의 브롬화하여 화합물 8-5를 얻고 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112017021396609-pct00046
실시예 1중 화학식 I-17의 제5단계의 합성조건과 같은 방법으로 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)와 치환된 브롬화벤질 (화합물 8-5)을 출발물질로 하여 화합물 14를 얻었다. 다시 실시예 7중 화학식 I-48의 제1단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물 14를 LiOH로 가수분해하여 화학식 I-47을 얻었다.
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
m.p 179.9-183.8oC. MS(ESI) (m/z): 379.0(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.14 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.77 (s, 2H).
실시예 8： 화학식I -49，Ⅰ-50과Ⅰ-51의 제조
1. 화합물8-6a과8-6b의 합성
Figure 112017021396609-pct00047
실시예 3중 화합물 13a~13d의 제1단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물 9c를 NaBH4로 환원하여 화합물 11b를 얻었다.
상기 반응에서 얻은 0.48 g (3 mmol, 1.0 eq)의 4-클로로-2- (히드록시메틸기)페놀 (화합물11b)을 7.5 mL DMF에 녹이고 이어서 2.49 g (18 mmol, 6.0 eq)의 탄산칼륨과 2.75 g (18 mmol, 6.0 eq)의 1-브로모-3-메톡시기프로판을 넣는다. 100oC에서 10시간 동안 반응하고 거기에 20 mL 물을 가하고 아세트산에틸 (15 mL*2)로 추출한다. 유기 층을 포화염화나트륨요액으로 2번 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 황색 투명한 오일형태의 물질을 얻었다. 얻은 조생성물은 PE: EA=10:1의 이동상 조건에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 0.33 g의 옅은 황색 투명한 오일형태의 물질 (화합물 13w)을 얻었다 (수율 48%). 상기 반응과 같은 방법으로 화합물 11b와 1-브로모-2-메톡시기에탄을 출발물질로 하여 화합물 13x를 합성하였다.
실시예 5중 화합물 8-4a~8-4e의 제1단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물13w와 13x를 출발물질로 하고 삼브롬화인과 브로화반응을 하여 화합물 8-6a와8-6b를 각각 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다.
2. 화학식I-49와Ⅰ-50의 합성
Figure 112017021396609-pct00048
실시예 1중 화학식 I-17의 제5단계의 합성조건과 같은 방법으로 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)와 치환된 브롬화벤질 (화합물 8-6a와 8-6b)을 출발물질로 하여 화학식 I-49와 I-50을 얻었다. 구체적으로: 2-((5-클로로-2-(3-메톡시프로폭시기))벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-49）；2-((5-클로로-2-(2-메톡시에톡시기))벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-50）.
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-49 MS(ESI) (m/z): 427.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.36 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.87 (p, J = 6.2 Hz, 2H).
화학식I-50 MS(ESI) (m/z): 413.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H).
3. 화학식I-51의 합성
Figure 112017021396609-pct00049
3.14 g (20 mmol, 1.0 eq)의5-클로로-2-히드록시기벤즈알데하이드 (화합물 9c)를 100 mL 아세톤에 녹이고 이어서 11.0 (80 mmol, 4.0 eq)의 탄산칼륨과 3.62 (48 mmol, 2.4 eq)의 메톡시메틸기클로로 (MOMCl)을 넣는다. 30oC에서 1시간 동안 반응하고 여과한 다음 여액을 농축한다. 얻은 조생성물은 PE: EA=25:1의 이동상 조건에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1.50 g의 무색투명한 오일형태의 물질 (화합물 10k)을 얻었다 (수율 37.3%).
실시예 3중 화합물 8-2e와 8-2f의 제3단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물10k를 NaBH4로 환원하여 화합물 13y를 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 직접 다음 반응에 사용하였다.
0.80 g (3.0 mmol, 1.5 eq)의 Ph3P와 0.48 mL (3.0 mmol, 1.5 eq)의 DEAD를 20 mL의 건조한 THF에 녹이고 차가운 물에서 10 mL의 THF에 녹인 0.43 g (2.0 mmol, 1.0 eq)의 2-히드록시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 (화합물7)을 적가하고 이어서 10 mL의 THF에 녹인 0.41 g (2.0 mmol, 1.1 eq)의 화합물 13y을 적가 하였다. 적가 후 실온에서 2시간 동안 반응 한 후 THF를 감압 증류하여 제거하였다. 얻은 황갈색 오일상태의 조생성물은 PE: EA=2:1의 이동상 조건에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 0.74 g의 백색의 고체 (화합물 15)를 얻었다 (수율 92.5%).
0.53 g (1.32 mmol, 1.0 eq)의 화합물 15를 24 mL 메탄올에 녹이고 차가운 물에서 0.24 mL 농염산을 적가 한다. 적가 후 55oC에서 10시간 동안 반응하고 메탄올을 감압증류하여 0.39 g의 백색 고체 (화합물 16)를 얻었다 (수율 83.0%).
0.13 g (0.50 mmol, 1.5 eq)의 Ph3P와 0.08 mL (3.0 mmol, 1.5 eq)의 DEAD를 2 mL의 건조한 THF에 녹이고 차가운 물에서 1 mL의 THF에 녹인 0.12 g (0.33 mmol, 1.0 eq)의 화합물 16을 적가하고 이어서 1 mL의 THF에 녹인 0.04 g (0.33 mmol, 1.0 eq)의 2-모르폴리노에탄올을 적가 하였다. 적가 후 실온에서 2시간 동안 반응 한 후 THF를 감압 증류하여 제거하였다. 얻은 황색 오일상태의 조생성물은 PE: EA=1:1의 이동상 조건에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 40 mg의 백색 필랍모양의 고체 (화학식 I-51)를 얻었다 (수율 25.3%).
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-51 MS(ESI) (m/z): 468.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.02 (s, 1H), 8.32 - 8.18 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 16.4, 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 4H).
실시예 9： 화학식I -52와 화학식I -53의 제조
Figure 112017021396609-pct00050
실시예 1중 화합물 5a에서 화합물 6a의 합성하는 제3단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물5a를 출발물질로 하고 2-아미노피리딘과 5-아미노피리미딘와 반응하여 화학식 I-52와 I-53을 얻었다. 구체적으로: 2-벤질옥시기-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드（화학식I-52）；2-벤질옥시기-N-(피리미딘-5-일)벤즈아미드（화학식I-53）.
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-52 m.p 112.3-114.9oC. MS(ESI) (m/z): 305.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.58 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.12 (dt, J = 12.3, 4.1 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H).
화학식I-53 m.p 145.3-148.9oC. MS(ESI) (m/z): 306.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.53 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.68 (dd, J=7.6, 1.6, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (ddd, J=16.5, 10.5, 5.3, 4H), 7.10 (t, J=7.5, 1H), 5.24 (s, 2H).
실시예10 ： 화학식I -54， 화학식I -55， 화학식I -56， 화학식I -57， 화학식I -58， 화학식I -59와 화학식I-60의 제조
Figure 112017021396609-pct00051
0.86 g (5 mmol, 1.0 eq)의 5-클로로살리실산 (화합물 1a)을 7 mL 메탄올에 녹이고 차가운 물에서 용액에 0.90 g (7 mmol, 1.4 eq)의 이염화이황을 적가 한다. 적가 후 반응혼합물을 환류가열 7시간 동안 한 다음 온도를 실온까지 냉각시킨다. 메탄올을 감압 농축하여 0.90 g의 옅은 황색 오일형태의 물질 (화합물 2b)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다. 상기 반응과 같은 방법으로 4-클로로살리실산 (화합물 1b), 5-니트로기살리실산 (화합물 1c), 4-브로모살시실산 (화하물 1d)와 5-메톡시기살리실산 (화합물 1e)로부터 대응하는 살리실산메틸화합물2c~2f.
실시예 1중 화합물 2a에서 화합물 3a의 합성하는 제1단계의 합성조건과 같은 방법으로 상기 반응에서 얻은 화합물2b~2f와 상업적으로 구매 가능한 4-메톡시기살리실산메틸 (화합물 2g)을 출발물질로 하여 치환된 브롬화벤질과 각각 반응하여 화합물 3b~3h. 실시예 1중 화합물 3a에서 화합물 4a를 합성하는 제2단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물 3b~3h를 가수분해 하여 화합물 4b~4h. 실시예 1중 화합물 4a에서 화합물 6a를 합성하는 제3단계의 합성조건과 같은 방법으로 화합물 4b~4h을 출발물질로하여 연이어 아실화제 클로로화와 아미드화를 거쳐 화학식 I-54~I-60. 구체적으로: 5-클로로-2-((2,6-二클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-54）；5-클로로-2-((2-클로로-5-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-55）；4-클로로-2-(2-클로로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-56）；2-(2-클로로벤질옥시기)-5-니트로기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-57）；4-브로모-2-(2-클로로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-58）；2-(2-클로로벤질옥시기)-5-메톡시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-59）；2-(2-클로로벤질옥시기)-4-메톡시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-60）.
구조 확인을 진행 하였고 검사 결과는 아래와 같다:
화학식I-54 m.p 129.2-131.9oC. MS(ESI) (m/z): 407.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.27 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H).
화학식I-55 m.p 153.3-154.7oC. MS(ESI) (m/z): 391.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.51 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
화학식I-56 m.p 117.6-121.7oC. MS(ESI) (m/z): 373.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.32 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 4.6, 1.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H).
화학식I-57 m.p 175.7-177.9oC. MS(ESI) (m/z): 384.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.56 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H).
화학식I-58 m.p 117.6-120.1oC. MS(ESI) (m/z): 417.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.32 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (qdd, J = 15.9, 7.5, 1.4 Hz, 4H), 5.33 (s, 2H).
화학식I-59 m.p 97.3-99.8oC. MS(ESI) (m/z): 369.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.36 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
화학식I-60 m.p 122.1-124.4oC. MS(ESI) (m/z): 369.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.05 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
실시예11 ： 화학식I -16，Ⅰ-21，Ⅰ-24，Ⅰ-27，Ⅰ-29，Ⅰ-32，Ⅰ-33，Ⅰ-34，Ⅰ-36，Ⅰ-39，Ⅰ-40과 Ⅰ-43의 염산염의 제조
1. 화학식I-24의 염산염의 합성
0.33 g (1.0 mmol, 1.0 eq)의 화학식 I-24의 10 mL 건조한 아세트산에틸에 녹이고 차가운 물에서 용액에 1.2 mL (1.5 mmol, 1.5 eq)의 HCl (g) 의 아세트산에틸용액 (c = 1.25 mol/L)을 적가 한다. 10분 동안 반응한 다음 건조하여 0.24 g의 백색분말 상태의 고체를 얻었다 (64.9%).
화학식 I-24의 염산염 m.p 154.4-157.2oC.
2. 화학식I-27의 염산염의 합성
0.42 g (1.26 mmol, 1.0 eq)의 화학식 I-27의 13 mL 건조한 아세트산에틸에 녹이고 차가운 물에서 용액에 1.5 mL (1.75 mmol, 1.5 eq)의 HCl (g)의 아세트산에틸용액 (c = 1.25 mol/L)을 적가 한다. 10분 동안 반응한 다음 건조하여 0.33 g의 백색분말 상태의 고체를 얻었다 (70.8%).
화학식 I-27의 염산염 m.p 158.0-161.3oC.
3. 화학식I-40의 염산염의 합성
0.23 g (0.5 mmol, 1.0 eq)의 화학식 I-40의 5 mL 건조한 아세트산에틸에 녹이고 차가운 물에서 용액에 0.6 mL (0.75 mmol, 1.5 eq)의 HCl (g)의 아세트산에틸용액 (c = 1.25 mol/L)을 적가 한다. 10분 동안 반응한 다음 건조하여 0.16 g의 백색분말 상태의 고체를 얻었다 (수율: 64.0%). 화학식 I-40의 염산염 m.p 156.9-159.2 oC.
상기와 같은 방법으로 각각 화학식 I-16，Ⅰ-21，Ⅰ-29，Ⅰ-32，Ⅰ-33，Ⅰ-34，Ⅰ-36，Ⅰ-39와 Ⅰ-43의 염산염들을 얻었다.
실시예12 ： 2- 알콕시기벤젠 포르밀 아민계 화합물의 체외에서 스핑고미엘린 신타아제2에 대한 억제작용 측정
실험실용 장비와 재료
1. 전열항온수조 (상하이 헝이 과학기술 주식회사)
2. 소용돌이 혼합기 (상하이 진커 실업 주식회사, No.XW-80A)
3. 고속도 원심 분리기 (No. Eppendorf 5804R)
4. 고성능액체크로마토그래피 (HPLC) Agilent 1100 (Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA)，4개 용매펌프, 진공가스빼기, FLD 형광 검출기 설치
5. HPLC칼럼：Agilent C18 RP (250 mm × 4.6 mm 5μm)
6. DMPC. Santa Cruz (USA)에서 구매하고 에탄올로 녹여서 농도가 40 mM되게 만든다.
7.C6-NBD-세라미드(6-((N-(7-니트로기벤즈-2-옥사-1,3-디아졸-4-일)아미노)헥산오일)-스핑고신). Santa Cruz (USA)에서 구매하고 에탄올에 녹여서 농도가 1.16 mM되게 만든다.
8. C6-NBD-SM (N-(N-(7-니트로-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-근)- 엡실론-아미노헥산오일)스핑고실포스포릴 콜린). Sigma-Aldrich (USA)에서 구매하고 에탄올에 녹여서 농도가 1 mg/mL되게 만든다.
9. 모든 유기용매는 상하이 시노팜 시약회사에서 구매하였다. 메탄올은 HPLC등급; 물은 Milli-Q펌프를 통해 여과하고 탈이온한 다음0.22 μM 의 한외여과막을 통한 것을 사용. 기타 생물 소모품은 국산을 사용하였다.
10. SMS 세포분쇄액 추출 버퍼 (버퍼 1)의 제조: (50 mM 트리히드록시메틸기 아미노메탄 염산염 pH 7.4, 5% 무수 자당, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산) 1.2114 g의 트리히드록시메틸기 아미노메탄 염산염 (Tris(hydroxymethyl)aminomethane hydrochloride, Tri-HCl)을 100 mL 증류수에 녹이고 84 mL 0.1 mol/L의 염산을 넣고 혼합액을 200 mL되게 만든다. 무수 자당 10 g과 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 54.45 mg을 취해서 상기 혼합액에 녹인다.
11. SMS 테스트 버퍼 (버퍼 2)의 제조: (100 mM 히드록시에틸기 피페라진에탄술폰산, 30 mM MnCl2, 3% 탈지방산 소혈청알부민): 1.1916 g의 히드록시에틸기 피페라진에탄술폰산 (4-(2-hydroxyethyl)-1-peperazineethanesulfonic acid, Hepes), 0.2969 g의MnCl2·4H2O과 0.3 g의 탈지방산 소혈청알부민 (fatty acid free BSA, Bovine serum albumin)을 증류수에 녹이고 일정부피를 50 mL되게 만든다.
12. 시험 중인 화합물 용액의 제조: 정확하게 시험 중인 화합물을 각각 1~2 mg씩 취하고 우선 적당한 량의 DMSO를 넣어 정확하게 6 mM의 저장 용액을 만든다. 일정한 용량의 시험 중인 화합물의 저장 용액을 취하고 다시 적당한 용량의 DMSO를 넣고 시험 화합물을 희석하여 필요한 농도의 용액을 만든다.
13. SMS2 고발현된 곤충세포 세포분쇄액은 푸단대학 생물의학 연구원 쉬얜후이 그룹에서 제조하였다.
13.1 2-알콕시기벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물의 스핑고미엘린 신타아제2에 대한 억제활성 검사
250 μL의 3차 증류수, 30 μL의 버퍼2, 4 μL의 SMS2 고발현된 곤충세포 세포분쇄액 (총 단백질 함량 0.5 μg/μL)와 10 μL의 시험 중인 화합물의 DMSO용액 또는 브랭크의 DMSO용액을 1.5 mL의 eppendorf시험관에 넣고 소용돌이 혼합 30초 한 다음 37 수조에서 30분간 배양한다. 이어서 3 μL 의 DMPC에탄올용액 (40 mM)과 3 μL의 C6-NBD-세라미드 에탄올용액 (1.16 mM)을 넣고 소용돌이 혼합 30초 한 다음 37 수조에서 2시간 동안 배양한다. 꺼내서 600 μL의 무수 에탄올을 넣고 소용돌이 혼합 1분간 한다. 10000 rpm에서 원심 분리 10분간 하고 다시 꺼내 600 μL의 상청액을 취해 고성능액체크로마토그래피 분석을 위해 4 에 저장한다.
참고문헌 (Xiaodong Deng; Hong Sun; et al. Analytical Letters, 2012, 45:12, 1581-1589)에 보고된 고성능액체크로마토그래피 형광정량 측정법으로 상기에서 얻은 샘플들을 분석하였다. 브랭크조, 양성 대조군 (화합물 D2)및 시험 중인 화합물조 중의C6-NBD-SM 와 C6-NBD-세라미드에 대응하는 HPLC 그래프상의 피이크 넓이 Asm치와 Acer치를 분석하고 기록하였다. 매개 화합물은 3번 평행 측정하였다. 아래의 공식에 따라 시험 중인 화합물들의 억제률을 계산하였다:
Figure 112017021396609-pct00052
상기의 방법대로 화학식 I-1~I-60의 체외 SMS2억제활성하였고 활성 결과는 아래와 같다:
1） 2-(2-플루오로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-1）의 5 μM농도에서의 억제률은 53.8%；
2）2-(3-플루오로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-2）의 5 μM농도에서의 억제률은 69.3%；
3）2-(3-니트로기벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-3）의 50 μM농도에서의 억제률은 64.6%；
4）2-(3-사이아노기벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-4）의 50 μM농도에서의 억제률은 66.0%；
5）2-((4-메톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-5）의 50 μM농도에서의 억제률은 23.0%；
6）2-(2-사이아노기벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-6）의 50 μM농도에서의 억제률은 50.0%；
7）2-(3-클로로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-7）의 5 μM농도에서의 억제률은70.6%；
8）2-(3-브로모벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-8）의 50 μM농도에서의 억제률은67.1%；
9）2-(4-브로모벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-9）의 50 μM농도에서의 억제률은14.7%；
10）2-((3-메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-10）의 50 μM농도에서의 억제률은69.5%；
11）2-((2-메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-11）의 5 μM농도에서의 억제률은 71.3%；
12）2-((2-니트로기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-12）의 50 μM농도에서의 억제률은 35.5%；
13）2-((4-니트로기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-13）의 50 μM농도에서의 억제률은 11.8%；
14）2-((4-메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-14）의 50 μM농도에서의 억제률은 69.0%；
15）2-((4-사이아노기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-15）의 50 μM농도에서의 억제률은 15.0%；
16）2-((2-클로로-5-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-16）의 5 μM농도에서의 억제률은 75.7%;
17）2-((2,6-디클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-17）의 5 μM농도에서의 억제률은 77.2%;
18）2-((2-플루오로-3-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-18）의 5 μM농도에서의 억제률은 55.2%;
19）4-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)안식향산염 （화학식I-19）의 10 μM농도에서의 억제률은 2.9%;
20）2-((4-트리플루오로메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-20）의 10 μM농도에서의 억제률은 3.9%;
21）2-((2-메틸기-5-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-21）의 10 μM농도에서의 억제률은 84.7%。
22）2-(3-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)페녹시기)아세트산에틸 （화학식I-22）의 10 μM농도에서의 억제률은 15.3%;
23）2-((3-메톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-23）의 10 μM농도에서의 억제률은 59.8%;
24）2-((2-메톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-24）의 10 μM농도에서의 억제률은 89.4%;
25）2-((2,5-디메톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-25）의 10 μM농도에서의 억제률은 78.9%;
26）2-((2-벤질옥시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-26）의 10 μM농도에서의 억제률은 76.9%;
27）2-((2-에틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-27）의 5 μM농도에서의 억제률은 78.4%;
28）2-((4-에틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-28）의 10 μM농도에서의 억제률은 10.1%;
29）2-((2,6-디메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식-29）의 10 μM농도에서의 억제률은 88.8%;
30）2-((2-에톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-30）의 10 μM농도에서의 억제률은 86.3%;
31）2-((2-메톡시기-5-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-31）의 10 μM농도에서의 억제률은 92.4%;
32）2-((2-클로로-6-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-32）의 10 μM농도에서의 억제률은 82.3%;
33）2-((2,5-디클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-33）의 10 μM농도에서의 억제률은 87.9%;
34）2-(2-(4-클로로부톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-34）의 10 μM농도에서의 억제률은 85.5%;
35）2-(2-(5-클로로펜톡시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-35）의 10 μM농도에서의 억제률은 91.3%;
36）2-(2-(6-클로로헥시로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-36）의 10 μM농도에서의 억제률은 91.5%;
37）2-((2-헥시로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-37）의 10 μM농도에서의 억제률은 90.2%;
38）2-((2-헤프티로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-38）의 10 μM농도에서의 억제률은 90.5%;
39）2-((5-클로로-2-헥시로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-39）의 5 μM농도에서의 억제률은 85.5%;
40）2-((5-클로로-2-헤프티로시기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-40）의 5 μM농도에서의 억제률은 87.1%;
41）2-((3-트리플루오로메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-41）의 10 μM농도에서의 억제률은 10.0%;
42）2-((2-트리플루오로메틸기)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-42）의 5 μM농도에서의 억제률은 65.5%;
43）2-((2-메틸기-5-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-43）의 5 μM농도에서의 억제률은 74.8%;
44）2-((2-메틸기-3-클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-44）의 5 μM농도에서의 억제률은 47.0%;
45）2-((나프탈렌-1-일)메톡시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-45）의 10 μM농도에서의 억제률은 78.0%;
46）4-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)벤조산 （화학식I-46）의 10 μM농도에서의 억제률은 2.6%;
47）2-(2-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)페녹시기)아세트산 （화학식I-47）의 10 μM농도에서의 억제률은 7.4%;
48）2-(3-((2-(피리딘-3-일카르바모일기)페녹시기)메틸기)페녹시기)아세트산 （화학식I-48）의 10 μM농도에서의 억제률은 3.0%;
49）2-((5-클로로-2-(3-메톡시프로폭시기))벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-49）의 10 μM농도에서의 억제률은 75.3%;
50）2-((5-클로로-2-(2-메톡시에톡시기))벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-50）의 10 μM농도에서의 억제률은 54.2%;
51）2-((5-클로로-2-(2-모르폴리노에톡시기))벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-51）의 10 μM농도에서의 억제률은 24.9%;
52）2-벤질옥시기-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 （화학식I-52）의 100 μM농도에서의 억제률은 60.1%;
53） 2-벤질옥시기-N-(피리미딘-5-일)벤즈아미드 （화학식I-53）의 10 μM농도에서의 억제률은 38.4%;
54）5-클로로-2-((2,6-二클로로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-54）의 10 μM농도에서의 억제률은 42.3%;
55）5-클로로-2-((2-클로로-5-플루오로)벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-55）의 10 μM농도에서의 억제률은 31.7%;
56）4-클로로-2-(2-클로로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-56）의 10 μM농도에서의 억제률은 20.0%;
57）2-(2-클로로벤질옥시기)-5-니트로기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-57）의 10 μM농도에서의 억제률은 1.7%;
58）4-브로모-2-(2-클로로벤질옥시기)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드（화학식I-58）의 10 μM농도에서의 억제률은 19.4%;
59）2-(2-클로로벤질옥시기)-5-메톡시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-59）의 10 μM농도에서의 억제률은 7.2%;
60）2-(2-클로로벤질옥시기)-4-메톡시기-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드 （화학식I-60）의 10 μM농도에서의 억제률은 13.3%.
2. 2-알콕시기 벤젠포르밀 아릴아민계 화합물Ⅰ-1~Ⅰ-60의 SMS2에 대한 반최고치억제농도 (IC50)의 측정
시험 중인 화합물 6 mM의 DMSO 저장용액을 희석하여 5개의 농도 기울기 용액을 만든다. 각 농도의 용액을10 μL씩 취하여 측정 시스템에 넣고 실시예 12의 제1단계의 방법대로 샘플을 만든다. 시험 화합물 5개 농도의 Asm치를 측정하고 5개 농도 하에서의 억제률을 각각 계산한 다음 반최고치억제농도를 구한다. 매개 화합물은 3번 평행 측정하였다. 화학식 I-1~I-60의 SMS2에 대한 반최고치억제농도 (IC50)는 아래의 표1과 같다.
표1. 화학식I-1~Ⅰ-60의 SMS2에 대한 반최고치억제농도
Figure 112017021396609-pct00053
Figure 112017021396609-pct00054
Figure 112017021396609-pct00055
Figure 112017021396609-pct00056
Figure 112017021396609-pct00057
a 참고문헌치. b실험측정치.

Claims (7)

  1. 스핑고미엘린 신타아제의 억제제로서 하기 화학식 (I) 구조로 표시되는 2-알콕시벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
    Figure 112022099980542-pct00061

    (I)
    상기 화학식 (I)에서,
    X는 질소 원자이고, Y 및 Z는 탄소 원자이며;
    G는 치환된 페닐기와 나프틸기에서 선택되고, 상기 치환된 페닐기는 o-F, m-F, o-Br, m-Br, C1-C7의 알킬기 및 C1-C7의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나, 또는 o-F, m-F, o-Cl, m-Cl, o-Br, m-Br, C1-C7의 알킬기 및 C1-C7의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 둘 이상의 치환기로 치환되며,
    R은 수소 원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용되는 염은 염산염 또는 브롬화수소산염인 2-알콕시벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    죽상동맥경화증, 지방간, 비만, 및 II형 당뇨병으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 스핑고미엘린 수준 이상 증가에 인한 질병의 치료에 사용되는 2-알콕시벤젠 포르밀 아릴아민계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
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